CN116003297A - 一种左旋肉碱的新制备方法 - Google Patents
一种左旋肉碱的新制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种左旋肉碱的新制备方法,以R‑(‑)3‑氰基‑2‑羟基丙基三甲胺氯代物为原料,溶解于无水甲醇中,低温下通入适量的氯化氢气体,保温反应生成亚胺酯盐酸盐。经水解反应后用氢氧化钠溶液中和至pH=6‑7,过滤掉生成的氯化钠杂质后,浓缩母液得到左旋肉碱的粗品,然后用已知的电渗析除盐的方法进行精制,得到合格的左旋肉碱成品。本方法制备左旋肉碱反应条件温和,收率较高,杂质较少,尤其适合大规模工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种左旋肉碱的新制备方法。
背景技术
左旋肉碱是一种广泛存在于人体的氨基酸,参与多种人体代谢过程,在体内主要作为载体将长链脂肪酸从线粒体膜外输送到膜内从而促进脂肪酸的β氧化,其结构式如下图所示:
已被英国、法国、美国以及世界卫生组织定位为“特定条件的必须营养品”,我国卫生部也将左旋肉碱列为营养强化剂。左旋肉碱属于维生素,在医药保健品以及饲料行业具有广阔的市场前景。
目前国内左旋肉碱的生产普遍采用的工艺是以1988年的日本专利JP63185947报道的合成方法:以S-环氧氯丙烷为起始原料,与三甲胺盐酸盐反应成S-3-氯-2-羟丙基三甲胺氯代物,再与氰化钠反应制得R-3-氰基-2-羟丙基三甲胺氯代物,然后用浓盐酸水解经过电渗析除盐得到左旋肉碱。目前生产中R-3-氰基-2-羟丙基三甲胺氯代物的水解都是采用经典的氰基水解方法,利用浓盐酸在回流状态下水解2-3小时,然后降温加碱中和。工艺比较成熟,但是缺点也很明显,氰基在酸性条件下水解不完全,收率低,杂质比较多,后处理困难,影响成品质量。因此针对左旋肉碱生产上存在的问题,开发出一种新的氰基水解方法提高收率具有较大的经济意义。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供一种左旋肉碱的新制备方法,本方法采用如下制备路线:
本方法包括如下步骤:
S1:以上述反应式中Ⅲ所示结构的R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物为原料,溶解于无水醇中,低温下加入适量的无水酸,保温反应生成式中Ⅱ结构的亚胺酯盐。
S2:在S1制得的反应体系中加入适量的水,回流反应将式中Ⅱ结构的亚胺酯盐水解成式中Ⅰ结构的肉碱;
S3:在S2制得反应体系中加入一定浓度氢氧化钠溶液中和至pH=6~7,然后过滤掉生成的盐,浓缩母液得到左旋肉碱的粗品,然后用已知的电渗析除盐的方法进行精制,得到合格的左旋肉碱成品。
作为本发明改进的技术方案,所述步骤S1中的醇可为甲醇、乙醇或异丙醇,优选甲醇。
作为本发明改进的技术方案,所述步骤S1中的无水酸可为氯化氢气体、二氯亚砜、浓硫酸,优选氯化氢气体。
作为本发明改进的技术方案,所述R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物∶无水酸∶无水醇的摩尔比为1∶1~1.1∶5~10。
作为本发明改进的技术方案,所述步骤S3中氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为10%~30%,优选30%。
有益效果:
本发明所提供的一种左旋肉碱的新制备方法,其反应条件温和,无需升至高温即可完成反应过程,并且所选用原料酸碱性不强,不会对环境造成影响,选用原料不含重金属离子或其他杂质离子,因此制得成品中杂质含量极低,根据此方法制得的左旋肉碱成品收率达到87%~92%以上,收率相较于传统方法有较大提升。
附图说明
图1为本发明所提供的左旋肉碱制备方法合成路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚,下面将结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本技术领域技术人员可以理解,除非另外定义,这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是,诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义,并且除非像这里一样定义,不会用理想化或过于正式的含义来解释。
实例1
500mL三口烧瓶投入53.6g(0.3mol) R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物,200mL甲醇,室温搅拌溶解,待固体溶清后,降温至0℃,0-5℃开始通入干燥氯化氢气体,时间1小时后,称量体系增重10g后,反应完毕停止通入氯化氢,继续反应1小时后,加入10g纯化水,升温至回流,回流反应2小时,降至室温,用30%氢氧化钠中和使pH=6-7,有大量白色固体析出,布氏漏斗过滤生成的氯化铵。母液浓缩至30mL,过滤出生成的氯化钠,滤液浓干得到45.8g L-肉碱,含量95%,收率90%.
实例2
500mL三口烧瓶投入53.6g的(0.3mol) R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物,200mL甲醇,室温搅拌溶解,待固体溶清后,降温至0℃,0-5℃开始滴加45g(0.34mol)二氯亚砜,滴加时间小1时,保温反应1小时,反应完毕,加入10g纯化水,升温至回流,回流反应2小时,降至室温,用30%氢氧化钠中和使pH=6-7,有大量白色固体析出,布氏漏斗过滤生成的盐。母液浓缩至30mL,过滤出生成的氯化钠,滤液浓干得到46.2g L-肉碱,含量96.1%,收率91.8%.
实例3
500mL三口烧瓶投入53.6g的(0.3mol) R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物,200mL甲醇,室温搅拌溶解,待固体溶清后,降温至0℃,0-5℃开始滴加16.7g(0.17mol)浓硫酸,滴加时间小1时,保温反应1小时,反应完毕,加入10g纯化水,升温至回流,回流反应2小时,降至室温,用30%氢氧化钠中和使pH=6-7,有大量白色固体析出,布氏漏斗过滤生成的盐。母液浓缩至30mL,过滤出生成的氯化钠,滤液浓干得到44.7g L-肉碱,含量94.3%,收率87.2%.
实施例4(现有合成方法的对比实验)
500mL三口烧瓶投入53.6g的(0.3mol) R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物,室温下加入30%盐酸110g,升温至80℃,在此温度下保温水解5小时,降温至10℃,过滤除去氯化铵,浓缩近干,加入80g水,用30%氢氧化钠中和使pH=6-7,有大量白色固体析出,布氏漏斗过滤生成的盐。母液浓缩至干得到36.9g L-肉碱,含量86%,收率72%.
以上仅为本发明的实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种左旋肉碱的新制备方法,其特征在于,其反应式如下:
包括如下步骤:
S1:以上述反应式中Ⅲ所示结构的R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物为原料,溶解于无水醇中,低温下加入适量的无水酸,保温反应生成式中Ⅱ结构的亚胺酯盐;
S2:在S1制得的反应体系中加入适量的水,回流反应将式中Ⅱ结构的亚胺酯盐水解成式中Ⅰ结构的肉碱;
S3:在S2制得反应体系中加入一定浓度氢氧化钠溶液中和至pH=6~7,然后过滤掉生成的盐,浓缩母液得到左旋肉碱的粗品,然后用已知的电渗析除盐的方法进行精制,得到合格的左旋肉碱成品。
2.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的新制备方法,其特征在于,所述步骤S1中的醇可为甲醇、乙醇或异丙醇,优选甲醇。
3.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的新制备方法,其特征在于,所述步骤S1中的无水酸可为氯化氢气体、二氯亚砜、浓硫酸,优选氯化氢气体。
4.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的新制备方法,其特征在于,所述R-(-)3-氰基-2-羟基丙基三甲胺氯代物∶无水酸∶无水醇的摩尔比为1∶1~1.1∶5~10。
5.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱的新制备方法,其特征在于,所述步骤S3中氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为10%~30%,优选30%。
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