CN103483323B - 艾瓦那非 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾瓦那非中间体A和中间体B,以及艾瓦那非中间体A、B和艾瓦那非的合成方法。艾瓦那非的合成方法包括如下步骤:式(I)化合物在-10~5℃时与2-甲胺基嘧啶反应得艾瓦那非中间体A;然后在0~3℃时与3-氯-4-甲氧基苄胺搅拌反应0.2~0.4小时得艾瓦那非中间体B;将艾瓦那非中间体B与L-脯氨醇在室温条件下搅拌反应18~22小时得艾瓦那非。其中艾瓦那非中间体A和B,以及式(I)化合物的结构式如下:本发明的艾瓦那非中间体A、B结构简单,产品质量好;合成方法的成本低;整个过程的合成路线短,反应步骤少,不仅缩短了反应时间,还提高了艾瓦那非中间体A、B以及艾瓦那非的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及艾瓦那非中间体及其合成方法、艾瓦那非的合成方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
艾瓦那非(Avanafil),其化学名称为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,化学式为:
艾瓦那非是一种强效、高度选择性的磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂,是Vivus公司从日本田边三菱制药公司转让的研究项目,用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。临床试验数据表明,Avanafil与安慰剂相比治疗勃起充分,插入阴道比率高,勃起时间足够长以及成功完成性交的比率较高。除口服剂型外,Vivus公司还在开发Avanafil的尿道给药剂型,用于对口服剂型无反应的患者。
现有技术中有关艾瓦那非的文献有中国发明专利(公开号:CN1527701A),它涉及了一种PDE5抑制剂即艾瓦那非的合成方法,该合成方法的具体化学反应式如下:
虽然该合成方法最终得到了艾瓦那非,但是该合成方法的步骤繁琐,反应操作复杂,反应中需要的试剂较多,不仅导致合成成本高,合成时间较长,还严重影响产品的收率。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷,提供一种合成路线短,成本低,产品收率高的艾瓦那非中间体及艾瓦那非的合成方法。
本发明的第一个目的在于提供一种艾瓦那非中间体A,所述艾瓦那非中间体A的具体结构式如下所示:
其中R1,R2,R3是各自独立的氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基或羧基,当R1,R2,R3中一个或多个是氢时,R1,R2,R3中的至少有一个是氰基、卤素、巯基、烷硫基或烷氧基磺酰基;R4,R5和R6是各自独立的氢、烷基、环烷基、被任意取代的烷基、烯基、环烯基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、硝基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂芳基或杂环,其中杂芳环或杂环部分具有1-3个氮、氧或硫原子。
作为优选,所述的艾瓦那非中间体A的具体结构式如下:其中R1,R2是各自独立的氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基或羧基。
进一步优选,所述的艾瓦那非中间体A为2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具体结构式如下:
该中间体的熔点为149℃~154℃,元素分析:分子式:C10H7Cl2N5O,理论计算值为C:42.28%,H:2.48%,N:24.65%,实际测定值为C:42.15%,H:2.35%,N:24.85%。
进一步优选,所述的艾瓦那非中间体A为2,4-二甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具体结构式如下:
该中间体的熔点为172℃~175℃,元素分析:分子式:C12H13N5OS2,理论计算值为C:46.89%,H:4.26%,S:20.86%,N:22.78%,实际测定值为C:46.54%,H:4.21%,S:21.01%,N:22.89%。
进一步优选,所述的艾瓦那非中间体A为4-溴-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具体结构式如下:
该中间体的熔点为163℃~168℃,元素分析:分子式:C11H10BrN5OS,理论计算值C:38.84%,H:2.96%,S:9.43%,N:20.59%,实际测定值为C:38.69%,H:2.88%,S:9.51%,N:20.55%。
本发明的第二个目的在于提供一种艾瓦那非中间体A的合成方法,所述的合成方法包括如下步骤:室温条件下,将原料式(I)化合物溶于溶剂形成第一反应液,将2-甲胺基嘧啶和有机碱溶于溶剂形成第二反应液,将第一反应液降至-10℃~5℃,在此温度范围内将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后,缓慢升温至室温,分离提纯后得艾瓦那非中间体A,其中式(I)化合物的结构式如下:
R1,R2是各自独立的氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基或羧基。
先将原料溶于溶剂中再加料在生产操作中有利于反应的进行,且加料时会放热,导致生成副产物,因此加料时需保持低温,要在-10℃~5℃的温度条件下进行,然后将温度升至室温使反应完全进行。将第二反应液滴加到第一反应液中的滴加温度为-10℃~5℃,优选为-5℃~5℃,滴加速度应控制在0.5~1mL/min,滴加速度控制不精确则会导致生成副产物。
作为优选,在上述艾瓦那非中间体A的合成方法中,所述式(I)化合物包括如下化合物:结构式为:
的2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯,结构式为:
的2,4-二甲硫基-5-嘧啶甲酰氯,结构式为:
的4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯。
在上述艾瓦那非中间体A的合成方法中,作为优选,所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环中的一种。进一步优选,所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种。
在上述艾瓦那非中间体A的合成方法中,作为优选,所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。所述的有机碱与2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯的摩尔比为(0.5~1.5):1。进一步优选,所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的一种。
在上述艾瓦那非中间体A的合成方法中,作为优选,所述的2-甲胺基嘧啶与式(I)化合物的摩尔比为(0.5~2.5):1。
本发明的第三个目的在于提供一种由艾瓦那非中间体A合成的艾瓦那非中间体B,所述的艾瓦那非中间体B的具体结构式如下:
其中R1和R2是各自独立的氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基或羧基,条件是,R1,R2中至少有一个是氰基、卤素、巯基、烷巯基或烷氧基磺酰基;R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9是各自独立的氢、烷基、环烷基、烯基、被任意取代的烯基、环烯基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、硝基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂芳基或杂环,其中杂芳环或杂环部分具有1-3个氮、氧或硫原子。
作为优选,所述的艾瓦那非中间体B的具体结构式如下:
其中R2选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基、羧基中的一种。
进一步优选,所述的艾瓦那非中间体B为2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具体结构式如下:
该中间体的熔点为153℃~156℃,元素分析:分子式:C18H16Cl2N6O2,理论计算值为C:51.56%,H:3.85%,N:20.04%,实际测定值为C:51.44%,H:3.90%,N:20.11%。
进一步优选,所述的艾瓦那非中间体B为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具体结构式如下:
该中间体的熔点为201℃~205℃,元素分析:分子式:C19H19ClN6O2S,理论计算值为C:52.96%,H:4.44%,S:7.44%,N:19.50%,实际测定值为C:52.88%,H:4.32%,S:7.25%,N:19.68%。
本发明的第四个目的在于提供一种艾瓦那非中间体B的合成方法,所述的合成方法包括如下步骤:选取上述艾瓦那非中间体A溶于有机溶剂形成第一反应液,将3-氯-4-甲氧基苄胺和有机碱溶于溶剂形成第二反应液,将第一反应液降至0℃~3℃,在此温度范围内将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后搅拌0.2小时~0.4小时,升温至室温搅拌反应0.8小时~1.2小时,待反应结束后分离提纯得艾瓦那非中间体B。
与合成艾瓦那非中间体A一样,该合成方法先将原料溶于有机溶剂中再加料在生产操作中有利于反应的进行,且加料时会放热,导致生成副产物,因此加料时需保持低温,要在0℃~3℃的温度条件下进行,然后将温度升至室温搅拌使反应完全进行。
在上述艾瓦那非中间体B的合成方法中,作为优选,所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜、乙腈中的一种。进一步优选,所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺中的一种。
在上述艾瓦那非中间体B的合成方法中,作为优选,所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种,所述的有机碱与3-氯-4-甲氧基苯基甲胺的摩尔比为(0.5~2):1。进一步优选,所述的有机碱为二异丙基乙胺。
本发明的第五个目的在于提供一种艾瓦那非的合成方法,所述的合成方法包括如下步骤:
S1、室温条件下,将原料式(I)化合物溶于溶剂形成第一反应液,将2-甲胺基嘧啶和有机碱溶于溶剂形成第二反应液,将第一反应液降至-10℃~5℃,在此温度范围内将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后,缓慢升温至室温,分离提纯后得艾瓦那非中间体A;其中式(I)化合物的结构式如下:
R1,R2是各自独立的氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基、羧基中的一种;
S2、选取步骤S1中制得的艾瓦那非中间体A溶于有机溶剂形成第一反应液,将3-氯-4-甲氧基苄胺和有机碱溶于溶剂形成第二反应液,将第一反应液降至0℃~3℃,在此温度范围内将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后搅拌0.2小时~0.4小时,升温至室温搅拌反应0.8小时~1.2小时,待反应结束后分离提纯得艾瓦那非中间体B;
S3、选取步骤S2中制得的艾瓦那非中间体B溶于溶剂形成反应液,加入L-脯氨醇和有机碱,在室温条件下搅拌反应18小时~22小时,经过分离提纯得艾瓦那非。
本发明合成艾瓦那非的方法步骤少,操作条件简单,所用的原料和试剂价廉易得,通过三步反应就可得到艾瓦那非,且粗品不需要经过纯化,直接重结晶就可获得纯品。
在上述艾瓦那非的合成方法中,作为优选,步骤S3中所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。进一步优选,所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈中的一种。
在上述艾瓦那非的合成方法中,作为优选,步骤S3中所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。进一步优选,所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种。
在上述艾瓦那非的合成方法中,作为优选,步骤S3中所述的有机碱与L-脯氨醇的摩尔比为(0.8~1.2):1。
本发明合成方法的化学反应式如下:
综上所述,本发明具有以下优点:
1、本发明的艾瓦那非中间体A、B结构简单,产品质量好,可以作为优质的艾瓦那非中间体。
2、本发明合成艾瓦那非中间体A、B和艾瓦那非的方法中所用的原料价廉易得,所用的试剂均为价廉的常规试剂,合成成本低。
3、本发明先合成艾瓦那非中间体A,再合成艾瓦那非中间体B,不需要纯化直接获得中间体A和B,然后合成艾瓦那非,整个过程的合成路线短,反应步骤少,不仅缩短了反应时间,还提高了艾瓦那非中间体A、B以及艾瓦那非的收率和纯度,适合工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的液相色谱图。
图2为本发明艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的液相色谱图。
图3为本发明合成的艾瓦那非的液相色谱图。
图4、5为本发明艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的液相-质谱图。
图6为本发明艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的核磁共振氢谱图。
图7为本发明艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的红外吸收光谱图。
图8、9为本发明艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的液相-质谱图。
图10为本发明艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的核磁共振氢谱图。
图11为本发明艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的红外吸收光谱图。
图12、13为本发明合成的艾瓦那非的液相-质谱图。
图14为本发明合成的艾瓦那非的核磁共振氢谱图。
图15为本发明合成的艾瓦那非的红外吸收光谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图,对本发明的技术方案作进一步的描述,但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
室温条件下,取21.1g2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯加入到反应瓶溶于180mL二氯甲烷中形成第一反应液,将11.4g2-甲胺基嘧啶和10.6g三乙胺溶于100mL二氯甲烷中形成第二反应液,将第一反应液降温至-10℃,在此温度条件下缓慢将第二反应液滴到第一反应液中,滴加完毕后,缓慢升温至室温,加水300mL,分层,有机相分别用水100mL洗三次,用无水硫酸钠干燥,抽滤,有机相减压蒸干,得到油状物25.5g艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
将上述制得的25.5g艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶于80mL的N,N-二甲基甲酰胺中形成第一反应液,将16.2g3-氯-4-甲氧基苄胺和10g三乙胺溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中形成第二反应液,将第一反应液降温至0℃,在此温度条件下缓慢将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后搅拌0.5小时,缓慢升温至室温,再搅拌1.0小时,待反应结束后将反应液加入到水中,用乙酸乙酯萃取,有机相分别用水和饱和食盐水洗一次,干燥,抽滤,有机相减压蒸干,得到油状物41.5g艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
将上述制得的41.5g艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶于200mL的四氢呋喃中形成反应液,再加入10gL-脯氨醇和10g三乙胺,室温下搅拌反应20小时,蒸除大部分四氢呋喃,再加入乙酸乙酯,然后分别用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干得45.0g粗产品,粗品再用乙酸乙酯/正庚烷重结晶,得到最终产品34.8g艾瓦那非。纯度为97.2%,收率为70.3%。
实施例2
室温条件下,取23.5g2,4-二甲硫基-5-嘧啶甲酰氯加入到反应瓶溶于200mL三氯甲烷中形成第一反应液,将11.46g2-甲胺基嘧啶和7.14g咪唑溶于100mL三氯甲烷形成第二反应液,将第一反应液降温至-8℃,在此温度条件下缓慢将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完毕后,缓慢升温至室温,加水300mL,分层,有机相分别用水100mL洗三次,用无水硫酸钠干燥,抽滤,有机相减压蒸干,得到油状物28.3g艾瓦那非中间体A2,4-二甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
将上述制得的28.3g艾瓦那非中间体A2,4-二甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶于80mL的乙腈中形成第一反应液,将16.6g3-氯-4-甲氧基苄胺和6.9g咪唑溶于20mL的乙腈中形成第二反应液,将第一反应液降温至3℃,在此温度条件下缓慢将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后搅拌0.4小时,缓慢升温至室温,再搅拌0.8小时,待反应结束后将反应液加入到水中,用乙酸乙酯萃取,有机相分别用水和饱和食盐水洗一次,干燥,抽滤,有机相减压蒸干,得到油状物40g艾瓦那非中间体B2-甲硫基-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
将上述制得的40g艾瓦那非中间体B2-甲硫基-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶于200mL的甲苯中形成反应液,再加入10.3gL-脯氨醇和6.9g咪唑,室温下搅拌反应18小时,蒸除大部分甲苯,再加入乙酸乙酯,然后分别用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干得43g粗产品,粗品再用乙酸乙酯/正庚烷重结晶,得到39g最终产品艾瓦那非。纯度为96.9%,收率为81.7%。
实施例3
室温条件下,取26.8g4-溴-2-甲硫基-5-嘧啶甲酰氯加入到反应瓶溶于200mL1,2-二氯乙烷中形成第一反应液,将11.46g2-甲胺基嘧啶和8.3g吡啶溶于100mL1,2-二氯乙烷中形成第二反应液,将第一反应液降温至-3℃,在此温度条件下缓慢将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完毕后,缓慢升温至室温,加水300mL,分层,有机相分别用水120mL洗三次,用无水硫酸钠干燥,抽滤,有机相减压蒸干,得到油状物30.3g艾瓦那非中间体A4-溴-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
将上述制得的30.3g艾瓦那非中间体A4-溴-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶于80mL的N,N-二乙基甲酰胺中形成第一反应液,将16.1g3-氯-4-甲氧基苄胺和7.8g吡啶溶于20mLN,N-二乙基甲酰胺形成第二反应液,将第一反应液降温至2℃,在此温度条件下缓慢将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后搅拌0.5小时,缓慢升温至室温,再搅拌0.9小时,待反应结束后将反应液加入到水中,用乙酸乙酯萃取,有机相分别用水和饱和食盐水洗一次,干燥,抽滤,有机相减压蒸干,得到油状物39g艾瓦那非中间体B4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。
将上述制得的39g艾瓦那非中间体B4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶于200mL的乙腈中形成反应液,再加入13.8gL-脯氨醇和9.5g吡啶,室温下搅拌反应19小时,蒸除大部分乙腈,再加入乙酸乙酯,然后分别用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗一次,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干得到粗产品46g,粗品再用乙酸乙酯/正庚烷重结晶,得到37g最终产品艾瓦那非。纯度为97%,收率为79.5%。
随机抽取本发明实施例中制备得到的艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺、艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的样品进行液相色谱检测。
如下是艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的样品的液相色谱检测。
检测条件:仪器:安捷伦1100高效液相色谱仪;
色谱柱:LunaC18,4.6mm×250mm,5μm;
柱温:25℃;
流速:1.0mL/min;
检测波长:210nm;
进样体积:5μL;
流动相A:0.1%磷酸水溶液;
流动相B:乙腈;
运行时间:30min。
检测后艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的液相色谱图如图1所示,分析结果如表1所示。
表1:本发明实施例中制得的艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品液相色谱分析结果
综上所述:采用本发明合成方法制得的艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的纯度较高,可达92.21%。
随机抽取本发明实施例中制备得到的艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的样品进行液相色谱检测。
如下是艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的样品的液相色谱检测。
检测条件:仪器:安捷伦1100高效液相色谱仪;
色谱柱:LunaC18,4.6mm×250mm,5μm;
柱温:25℃;
流速:1.0mL/min;
检测波长:254nm;
进样体积:5μL;
流动相A:0.1%磷酸水溶液;
流动相B:乙腈;
运行时间:30min。
检测后艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的液相色谱图如图2所示,分析结果如表2所示。
表2:本发明实施例中制得的艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品的液相色谱分析结果
综上所述:采用本发明合成方法制得的艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的的纯度较高,可达98.01%。
如下是艾瓦那非样品的液相色谱检测。
检测条件:仪器:安捷伦1100高效液相色谱仪;
色谱柱:LunaC18,4.6mm×250mm,5μm;
柱温:25℃;
流速:1.0mL/min;
检测波长:254nm;
进样体积:5μL;
流动相A:0.1%磷酸水溶液;
流动相B:乙腈;
运行时间:30min。
检测后艾瓦那非的液相色谱图如图3所示,分析结果如表3所示。
表3:本发明实施例中制得的艾瓦那非样品液相色谱分析结果
综上所述:采用本发明合成方法制得的艾瓦那非的纯度较高,可达97.20%。
本发明艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品的LC-MS液质联用检测的液相-质谱图如图4、5所示;本发明艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品的核磁共振氢谱图如图6所示;本发明艾瓦那非中间体A2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品的红外吸收光谱图如图7所示。其中ESI-LCMS:284.1[M+H]+;1H-NMR(CDCL3,400MHz):9.06(s,1H),8.77-8.76(d,2H,J=4.8),8.02(s,1H),7.30-7.28(t,1H,J=4.8),4.94-4.93(d,2H,J=4.4);IR(KBr),3309cm-1为酰胺键中N-H的伸缩振动吸收峰,3077cm-1为芳环上C-H伸缩振动吸收峰,2973cm-1和2921cm-1为亚甲基中C-H伸缩振动吸收峰,1650cm-1为酰胺键中C=O伸缩振动吸收峰,1562cm-1,1520cm-1为芳环上C=C伸缩振动吸收峰,1416cm-1为酰胺键中C-N伸缩振动吸收峰,1383cm-1为亚甲基中C-H弯曲振动吸收峰。
本发明艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品的LC-MS液质联用检测的液相-质谱图如图8、9所示;本发明艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品的核磁共振氢谱图如图10所示;本发明艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺样品的红外吸收光谱图如图11所示。其中ESI-LCMS:419.1[M+H]+;1H-NMR(CDCL3,400MHz):9.17-9.14(t,1H,J=5.6),8.76-8.74(d,2H,J=4.8),8.47(s,1H),7.65-7.63(t,1H,J=4.2),7.36-7.36(d,1H,J=2),7.29-7.26(t,1H,J=5.2),7.24-7.22(dd,1H,J=8.4),6.90-6.88(d,1H,J=8.4),4.81-4.80(d,2H,J=4.4),4.64-4.62(d,2H,J=5.6),3.89(s,3H);IR(KBr),3309cm-1为酰胺键中N-H的伸缩振动吸收峰,3247cm-1为芳环所连胺的N-H伸缩振动吸收峰,3057cm-1为芳环上C-H伸缩振动吸收峰,2943cm-1和2854cm-1为亚甲基中C-H伸缩振动吸收峰,1655cm-1为酰胺键中C=O伸缩振动吸收峰,1575cm-1,1506cm-1为芳环上C=C伸缩振动吸收峰,1433cm-1为酰胺键中C-N伸缩振动吸收峰,1266cm-1为醚中Ar-O伸缩振动吸收峰,1189cm-1为芳环所连胺的C-N伸缩振动吸收峰,1065cm-1为CH3-O伸缩振动吸收峰。
本发明艾瓦那非的LC-MS液质联用检测的液相-质谱图如图12、13所示;本发明艾瓦那非样品的核磁共振氢谱图如图14所示;本发明艾瓦那非样品的红外吸收光谱图如图15所示。其中ESI-LCMS:484.3[M+H]+;1H-NMR(CDCL3,400MHz):9.18-9.15(t,1H,J=5.6),8.77-8.75(d,2H,J=5.2),8.33(s,1H),7.42-7.40(t,1H,J=4.4),7.40-7.39(d,1H,J=2),7.28-7.2518(t,1H,J=5),7.24-7.21(dd,1H,J=8.4),6.90-6.87(d,1H,J=8.4),4.81-4.80(dd,2H,J=4.4),4.61-4.59(d,2H,J=5.6),4.27-4.26(m,1H),3.90(s,3H),3.86-3.78(m,1H),3.76-3.73(dd,1H,J=11.2),3.69-3.64(t,1H,J=9.8),3.58-3.51(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.71-1.64(m,1H);IR(KBr),3258cm-1为分子间氢键O-H伸缩振动吸收峰,3055cm-1为芳环上C-H伸缩振动吸收峰,2931cm-1和2862cm-1为吡咯环中C-H伸缩振动吸收峰,1639cm-1为酰胺键中C=O伸缩振动吸收峰,1589cm-1,1535cm-1,1483cm-1为芳环上C=C伸缩振动吸收峰,1426cm-1为酰胺键中C-N伸缩振动吸收峰,1329cm-1为吡咯环上C-O伸缩振动吸收峰,1259cm-1为醚键中Ar-O伸缩振动吸收峰,1189cm-1为芳环所连胺的C-N伸缩振动吸收峰,1054cm-1为醚键中CH3-O伸缩振动吸收峰。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (4)
1.一种艾瓦那非的合成方法,该合成方法的步骤为:
S1、室温条件下,将原料2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯溶于溶剂形成第一反应液,将2-甲胺基嘧啶和有机碱溶于溶剂形成第二反应液,将第一反应液降至-10℃至5℃,在此温度范围内将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后,升温至室温,分离提纯后得到艾瓦那非中间体A:2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺;其具体结构式如下:
所述艾瓦那非中间体A的熔点为149℃~154℃,元素分析:分子式:C10H7Cl2N5O,理论计算值为C:42.28%,H:2.48%,N:24.65%,实际测定值为C:42.15%,H:2.35%,N:24.85%;
S2、将上述制得的艾瓦那非中间体A溶于有机溶剂形成第一反应液,将3-氯-4-甲氧基苄胺和有机碱溶于溶剂形成第二反应液,将第一反应液降温至0至3℃,在此温度范围内将第二反应液滴加到第一反应液中,滴加完后搅拌反应0.2-0.4h,升温至室温搅拌反应0.8-1.2h,待反应结束后分离提纯得到艾瓦那非中间体B2-氯-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺;其具体结构式如下:
所述艾瓦那非中间体B的熔点为153℃~156℃,元素分析:分子式:C18H16Cl2N6O2,理论计算值为C:51.56%,H:3.85%,N:20.04%,实际测定值为C:51.44%,H:3.90%,N:20.11%;
S3、将上述制得的艾瓦那非中间体B溶于溶剂形成反应液,加入L-脯氨醇和有机碱,在室温条件下搅拌反应18至22小时,经过分离提纯得艾瓦那非。
2.根据权利要求1所述的艾瓦那非的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环中的一种,所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
3.根据权利要求1所述的艾瓦那非的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜、乙腈中的一种,所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
4.根据权利要求1所述的艾瓦那非的合成方法,其特征在于,步骤S3中所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种,所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
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