ES2478448T3 - Derivados de N-(imidazopirimidin-7-il)heteroarilamida y su empleo como inhibidores de PDE10A - Google Patents

Derivados de N-(imidazopirimidin-7-il)heteroarilamida y su empleo como inhibidores de PDE10A Download PDF

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Luca Gobbi
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Matthias Koerner
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Jens-Uwe Peters
Markus Rudolph
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 es fenilo o tienilo, dichos fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, haloalcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, -OC(O)-alquilo C1-7, -OCH2C(O)-alcoxi C1-7 y fenilo; R2 es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 7 eslabones que tiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos con independencia entre N y O, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por , halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-7, alquenilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-C(O)-, hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, 15 (alquilo C1-7)-C(O)-, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y amino opcionalmente sustituido por heteroarilo, en el que dos sustituyentes de R2, junto con dicho heteroarilo al que están unidos, pueden formar un anillo bicíclico de 9 ó 10 eslabones; R3 y R3' son con independencia hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, haloalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo, cianocicloalquilo, heterociclilo o arilo, dicho alquilo C1-7 está opcionalmente sustituido por haloalcoxi C1-7, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 y cicloalquilo y dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-7, o R3 y R3', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol, 2-metil- 2,4,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol o 2-oxa-7-aza-espiro[3.3]heptano, dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-7 o heteroarilo; R8 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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ensayo basado en la proximidad de centelleo (Scintillation Proximity Assay, SPA) similar al que ya se ha descrito previamente (Fawcett, L. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97(7), 3702-3707, 2000).
El ensayo de la PDE10A humana de longitud completa se realiza en placas de microvaloración de 96 hoyos. La
5 mezcla reaccionante de 50 µl contiene tampón 20 mM HEPES de pH = 7,5/10 mM MgCl2/0,05 mg/ml (Sigma, nº de cat. A-7906), 50 nM cGMP (Sigma, nº de cat. G6129) y 50 nM cGMP-[H3] (GE Healthcare, nº de cat. TRK392 S.A., 13,2 Ci/mmol), 3,75 ng/hoyo de la enzima PDE10A (Enzo Life Science, Lausen, Suiza, nº de cat. SE-534) con o sin un compuesto de ensayo específico. Se emplea un intervalo de concentraciones del inhibidor potencial para generar datos que permitan calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p.ej. IC50, la concentración
10 del competidor que inhibe en un 50 % la actividad de la PDE10A). La actividad no específica se ensaya sin la enzima. La reacción se inicia con la adición de la solución de sustrato (cGMP y cGMP-[H3]) y se deja que progrese a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se termina la reacción añadiendo 25 µl de esferillas de centelleo YSi-SPA (GE Healthcare, nº de cat. RPNQ010) en una solución 18 mM de sulfato de cinc (reactivo de interrupción). Después de agitar durante 1 h se centrifuga la placa a 170 g durante un minuto para que sedimenten las esferillas. A
15 continuación se leen las cuentas radiactivas en un lector de placas de centelleo Perkin Elmer TopCount.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen con preferencia un valor IC50 inferior a 10 µM, con preferencia inferior a 5 µM, con mayor preferencia inferior a 1 µM. En la tabla siguiente se recogen los datos de los compuestos de algunos ejemplos.
20
Ejemplo
inhibición de la PDE10A IC50 [µmoles/l] Ejemplo inhibición de la PDE10A IC50 [µmoles/l]
2
0,9513 91 0,0061
3
0,097 92 0,0065
4
0,6709 93 0,0083
5
0,0268 94 0,0112
6
0,3841 95 0,0122
7
0,1404 96 0,0126
8
0,0647 97 0,0147
9
0,0446 98 0,0147
10
0,105 99 0,019
11
0,1053 100 0,0218
12
0,0188 101 0,022
13
0,0479 102 0,0279
14
0,1252 103 0,0287
15
0,7485 104 0,0296
16
0,0821 105 0,0366
17
0,0283 106 0,0433
18
0,1475 107 0,0519
19
0,5529 108 0,0817
20
0,6431 109 0,089
21
0,3136 110 0,2219
22
0,042 111 0,3644
23
0,0643 112 0,0013
24
0,3207 113 0,0026
25
0,324 114 0,0028
26
0,024 115 0,0051
27
0,1627 116 0,0051
28
0,2509 117 0,0062
29
0,0033 118 0,0119
30
0,0331 119 0,0133
32
0,0228 120 0,0137
34
0,035 121 0,0167
36
0,032 122 0,0169
38
0,0229 123 0,0173
39
0,0864 124 0,0177
43
0,8996 125 0,0187
44
0,8128 126 0,0247
45
0,0083 127 0,0259
46
0,7848 128 0,026
47
0,0152 129 0,0332
48
0,0035 130 0,0349
49
0,0019 131 0,0351
20
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Ejemplo
inhibición de la PDE10A IC50 [µmoles/l] Ejemplo inhibición de la PDE10A IC50 [µmoles/l]
50
0,0244 132 0,0486
51
0,0148 133 0,0522
52
0,0029 134 0,0576
53
0,0236 135 0,0641
54
0,0343 136 0,0997
55
0,0085 137 0,1173
56
0,0173 138 0,1305
57
0,023 139 0,1484
58
0,0273 140 0,1506
59
0,0211 141 0,1509
60
0,0806 142 0,1517
61
0,0235 143 0,162
62
0,0129 144 0,1984
63
0,0048 145 0,2105
64
0,0065 146 0,2123
65
0,0348 147 0,2345
66
0,0115 148 0,2439
67
0,0257 149 0,2602
68
0,0377 150 0,2634
69
0,0044 151 0,2875
70
0,0332 152 0,3022
71
0,0176 153 0,3053
72
0,4634 154 0,3148
73
0,0028 155 0,346
74
0,004 156 0,359
75
0,0049 157 0,3895
77
0,0063 158 0,427
78
0,1246 159 0,4508
79
0,2467 160 0,4585
80
0,4963 161 0,5471
81
0,7034 162 0,6236
82
0,0034 163 0,636
83
0,0034 164 0,725
84
0,0038 165 0,7759
85
0,004 166 0,8121
86
0,0052 167 0,8247
87
0,0055 168 0,8654
88
0,0057 169 0,9633
89
0,0061 170 0,9693
90
0,0061 171 0,9886
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, 5 cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones, suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que es ya familiar para los
10 expertos en incorporar los compuestos descritos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehiculares sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos, terapéuticamente compatibles e idóneos, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
15 Pueden ser materiales idóneos como vehículos no solo los materiales vehiculares inorgánicos, sino también los materiales vehiculares orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales vehiculares de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales. Los materiales vehiculares idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (en función de la naturaleza del
20 ingrediente es posible que no haga falta el uso de vehículos para el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales vehiculares idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehiculares idóneos para las soluciones inyectables son, por
21
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ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales vehiculares idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales vehiculares idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los
5 alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos pueden tomarse en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes, los agentes enmascarantes y los antioxidantes habituales.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, la edad y el estado general de salud del paciente individual y del modo de administración y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. Para los pacientes adultos se
15 toma en consideración una dosis diaria de 0,1 a 2000 mg, en especial de 1 a 500 mg. En función de la severidad de la enfermedad y del perfil farmacocinético exacto, el compuesto podría administrarse en una o en varias subdosis diarias, p.ej. de 1 a 3 subunidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente unos 0,1-500 mg, con preferencia 1-200 mg, de un compuesto de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma.
Ejemplos
25 Ejemplo 1 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
Cl O
Paso 1: 2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina Se añade la bromoacetofenona (2,71 g, 14 mmoles) a una solución de la 2,4-diaminopirimidina (1,00 g, 9 mmoles) en acetona (40 ml) y se calienta la mezcla a reflujo durante 5 h. Se filtra la suspensión enfriada, se lava el precipitado (acetona) y se agita durante 15 min en una mezcla de 10 ml de agua y 15 ml de NH4OH (del 25%). Se filtra la suspensión, se lava (agua) y se seca con vacío. Se usa el producto en bruto (1,9 g, rendimiento cuantitativo) en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e) = 211,1 [M+H+].
35 Paso 2: (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Se añaden el TBTU (tetrafluorborato de (2-[1H-benzotri-azol-1-il]-1,1,3,3-tetrametiluronio, 180 mg, 0,56 mmoles) y la diisopropiletilamina (181 mg, 1,4 mmoles) a una solución del ácido 4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (ArtChem, 75 mg, 0,47 mmoles) en DMF (2 ml) y se agita la mezcla durante 30 min. Se añade la 2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin7-ilamina (100 mg, 0,48 mmoles) a la solución negra y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Debido a que la conversión es incompleta, se añaden cantidades adicionales de la (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, el TBTU y la diisopropiletilamina y se agita la mezcla durante 24 h más. Se recoge la mezcla reaccionante en acetato de etilo, se lava (agua), se seca (Na2SO4), y se concentra a presión reducida. Se obtiene el compuesto epigrafiado (17 mg, 10%) a partir del residuo por HPLC preparativa (254
45 nm, Agilent Zorbax XdB-C18, duración = 7 min, caudal: 30 ml/min, gradiente: 0,0 min: mezcla 95/5 de H2O/CH3CN; 0,5 min: mezcla 95/5 de H2O/CH3CN; 4,5 min: mezcla 5/95 de H2O/CH3CN; 6,9 min: mezcla 5/95 de H2O/CH3CN; 7 min: mezcla 95/5 de H2O/CH3CN). EM (m/e) = 353,2 [M+H+].
Ejemplo 2 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico
imagen19
imagen20
Se añaden la trietilamina y el cloruro de 5-etil-isoxazol-3-carbonilo a una solución de la 2-fenil-imidazo-[1,2a]pirimidin-7-ilamina (ejemplo 1, paso 1) en diclorometano y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se aísla 55 el compuesto epigrafiado (29 mg, 16%) a partir de la mezcla por HPLC preparativa (254 nm, Agilent Zorbax XdB-C18, duración = 7 min, caudal: 30 ml/min, gradiente: 0,0 min: mezcla 95/5 de H2O/CH3CN; 0,5 min: mezcla 95/5 de
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 a partir del ácido 4-cloro-2-etil-2H-pirazol-3carboxílico (ArtChem). EM (m/e) = 367,2 [M+H+].
5
Ejemplo 8
(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico
Cl HN
imagen25Nimagen26N
N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 a partir del ácido 4-cloro-2-propil-2H-pirazol-310 carboxílico (ArtChem).
EM (m/e) = 381,2 [M+H+].
Ejemplo 9
(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-butil-4-cloro-2H-pirazol-3-carboxílico
Cl HN
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imagen29N
N O N
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15
imagen31
EM (m/e) = 395,1 [M+H+].
Ejemplo 10 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico
Cl HN
imagen32Nimagen33N
N
N O N
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 a partir del ácido 4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3carboxílico (ArtChem). EM (m/e) = 381,3 [M+H+].
25 Ejemplo 11 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-sec-butil-4-cloro-2H-pirazol-3-carboxílico
Cl HN
imagen34Nimagen35N
N
N O N
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 a partir del ácido 2-sec-butil-4-cloro-2H-pirazol-3carboxílico (ArtChem). 30 EM (m/e) = 395,2 [M+H+].
Ejemplo 12 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-isobutil-2H-pirazol-3-carboxílico
Cl HN
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N
N O N
24
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E11711068
07-07-2014
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la ciclopropilmetilamina en el último paso. EM (m/e) = 416,4 [M+H+].
Ejemplo 59 4-ciclobutilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico
imagen52
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la ciclobutilamina en el último paso. EM (m/e) = 416,4 [M+H+].
Ejemplo 60 4-isopropilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico
imagen53
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la isopropilamina en el último paso. 15 EM (m/e) = 404,4 [M+H+].
Ejemplo 61 [2-(3-trifluormetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-amida del ácido 4-(azetidina-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3carboxílico
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N
O
FFN
O
FN
O imagen55HN N
N
N
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la 2-(3-trifluormetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina. La 2-(3-trifluormetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina se puede obtener de modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la 2-bromo-1-(3-trifluormetoxi-fenil)-etanona. EM (m/e) = 486,3 [M+H+].
25
Ejemplo 62 1-etil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il-carbamoil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
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O
O H
Nimagen58N
N imagen59NN
N
Paso 1: 2H-pirazol-3,4-dicarboxilato de dietilo
30 En atmósfera de argón se añaden el clorhidrato de hidrazina monohidratada (1,91 g, 28 mmoles) y HCl (del 36,5% en agua, 2,8 ml) a una solución del 2-dimetilaminometileno-3-oxo-succinato de dietilo (6,8 g, 28 mmoles) en etanol (100 ml). Se calienta la mezcla a 60ºC (3 h). Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en diclorometano y se lava (agua). Se seca la fase orgánica (Na2SO4), se evapora el disolvente y se aísla el compuesto epigrafiado (1,81 mg, 31%) a partir de la mezcla por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano:acetato de etilo = de 100:0 a
35 60:40). EM (m/e) = 383,3 [M+H+].
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37
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NO
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O H
Nimagen89N N NN N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-isoxazol-5-il-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 443,4 [M+H+].
5
Ejemplo 132 1-metil-N-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)-1H-pirazol-5-carboxamida
O
N
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O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando el 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano 10 en el último paso. EM (m/e) = 444,3 [M+H+].
Ejemplo 133 1-metil-N4-fenil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
H
O
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O H
Nimagen94N N imagen95NN
N
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la anilina en el último paso. EM (m/e) = 438,2 [M+H+].
Ejemplo 134 20 1-metil-N4-(3-metiloxetan-3-il)-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
O
HN
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O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la 3-metil-oxetan-3-ilamina en el último paso. EM (m/e) = 432,3 [M+H+].
25
Ejemplo 135 N4,1-dimetil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-N4-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
N
N O HN
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la metil-piridin-2-ilmetil-amina en el 30 último paso. EM (m/e) = 467,3 [M+H+].
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64
Ejemplo 136 N4-((5-bromopiridin-2-il)metil)-N4,1-dimetil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
N N Br
O H
N
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N
N O N
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la (5-bromo-piridin-2-ilmetil)-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 547,1 [M+H+].
10 Ejemplo 137 1-metil-N-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-(3-(piridin-3-il)morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-5-carboxamida
O
N N
O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la 3-piridin-3-il-morfolina en el último paso. 15 EM (m/e) = 509,4 [M+H+].
Ejemplo 138 N4-tert-butil-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
H
O
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O H
Nimagen107N N imagen108NN
N
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la tert-butilamina en el último paso. EM (m/e) = 418,3 [M+H+].
Ejemplo 139 1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-N4-(1-(piridin-3-il)etil)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
N HN
O H
N
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N
N O N
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la metil-(1-piridin-3-il-etil)-amina en el último paso. EM (m/e) = 467,3 [M+H+]. Ejemplo 140
30 N4-((1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5dicarboxamida
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N
N+ N
O
HN
O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(2,5-dimetil-4-nitro-2H-pirazol-3il)-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 515,3 [M+H+].
5
Ejemplo 141 N5-(oxetan-3-il)-N4-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamida
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O
HN
O H
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N
HN imagen119NN N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la oxetan-3-ilamina en el último 10 paso. EM (m/e) = 405,3 [M+H+].
Ejemplo 142 N4-((6-cianopiridin-3-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
HN N
N O HN
imagen120NN
N
N O N
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando el 5-aminometil-piridina-2carbonitrilo en el último paso. EM (m/e) = 490,3 [M+H+].
20 Ejemplo 143 1-metil-N4-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
imagen121ON H
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O H
Nimagen123N N NN
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(5-metil-isoxazol-3-il)metilamina en el último paso. 25 EM (m/e) = 457,3 [M+H+].
Ejemplo 144 1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-N4-((6-(trifluormetil)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
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F
F
F N
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HN
O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(6-trifluormetil-piridin-3-il)metilamina en el último paso. EM (m/e) = 521,3 [M+H+].
5
Ejemplo 145 N4-(1-cianociclopropil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
N H
imagen131O
N
O H
Nimagen132N N imagen133NN
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando el 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo 10 en el último paso. EM (m/e) = 427,2 [M+H+].
Ejemplo 146 N4-(isoxazol-3-ilmetil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
H imagen134O
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O
N H
Nimagen136N N NN
N
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-isoxazol-3-il-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 443,3 [M+H+]. Ejemplo 147
20 N4-((1H-tetrazol-5-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
HN
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N
O
N H
Nimagen140N N NN
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(1H-tetrazol-5-il)-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 444,4 [M+H+].
25
Ejemplo 148 1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-N4-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
imagen141HN N
O H
N
NN
N
N O N
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imagen148
67
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-piridin-4-il-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 453,3 [M+H+].
Ejemplo 149 N4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
N
N imagen149O
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HN
O H
Nimagen151N N NN
N Ejemplo 150 N5-(2-metoxietil)-N4-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamida
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O
HN
O H
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N
HN imagen158NN N
Ejemplo 151 N4-((4-cianotiazol-2-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
N
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S
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HN
O H
N
imagen162Nimagen163N
N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando el 2-aminometil-tiazol-4-carbonitrilo 15 en el último paso. EM (m/e) = 484,3 [M+H+].
Ejemplo 152 N4-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
HN N
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HN
O H
N
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N
N O N
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)metilamina en el último paso. EM (m/e) = 456,4 [M+H+].
25 Ejemplo 153 N4-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
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S imagen168NH
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NN
O H
Nimagen171N N NN N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 498,4 [M+H+].
Ejemplo 154 N4-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida Cl N
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HN
O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(6-cloro-piridin-3-il)-metilamina 10 en el último paso. EM (m/e) = 487,3 [M+H+].
Ejemplo 155 1-metil-N4-((5-metilpiridin-2-il)metil)-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
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HN
O H
N
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N
N O N
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(5-metil-piridin-2-il)-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 467,3 [M+H+].
20 Ejemplo 156 N4-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-N5-propil-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamida
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O
HN
O H
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N
HN imagen184NN N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, empleando la propilamina en el último paso. EM (m/e) = 391,2 [M+H+].
Ejemplo 157 1-metil-N4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
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O
N HN
O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(2-metoxi-piridin-3-il)metilamina en el último paso. EM (m/e) = 483,3 [M+H+].
Ejemplo 162 N4-bencil-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
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OHN
O H
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N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la bencilamina en el último paso. 10 EM (m/e) = 452,2 [M+H+].
Ejemplo 163
1-metil-N4-((2-metiltiazol-4-il)metil)-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
N
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HN
O H
Nimagen194N N NN
N
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(2-metil-tiazol-4-il)-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 473,2 [M+H+].
Ejemplo 164 20 1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-N4-((1-propil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
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N N
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HN
O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(1-propil-1H-pirazol-3-il)-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 484,4 [M+H+].
Ejemplo 165 N4-((2-ciclopropil-5-metiloxazol-4-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5dicarboxamida
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N N
N
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O H
N
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N
N O N
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando el 2-metil-2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol en el último paso. EM (m/e) = 468,3 [M+H+].
Ejemplo 170 N4-(benzo[d]oxazol-2-ilmetil)-1-metil-N5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,5-dicarboxamida
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N
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HN
O H
Nimagen211N N NN
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-benzooxazol-2-il-metilamina en 10 el último paso. EM (m/e) = 493,3 [M+H+].
Ejemplo 171 N4-((3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1-metil-N5-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-4,515 dicarboxamida
N
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O H
Nimagen216N N NN
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, empleando la C-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5il)-metilamina en el último paso. EM (m/e) = 486,5 [M+H+].
Ejemplo A Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg
(peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3,5 mg 7,0 mg polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg talco 1,3 mg 2,6 mg
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Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    R2
    5
    en la que
    R1 es fenilo o tienilo, dichos fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, haloalcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, -OC(O)-alquilo C1-7, -OCH2C(O)-alcoxi C1-7 y fenilo;
    10 R2 es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 7 eslabones que tiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos con independencia entre N y O, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por
    O R3
    CN R3' , halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-7, alquenilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-C(O)-, hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7,
    imagen1
    15 (alquilo C1-7)-C(O)-, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y amino opcionalmente sustituido por heteroarilo, en el que dos sustituyentes de R2, junto con dicho heteroarilo al que están unidos, pueden formar un anillo bicíclico de 9 ó 10 eslabones; R3 y R3’ son con independencia hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo C1-7, haloalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo, cianocicloalquilo, heterociclilo o arilo, dicho alquilo C1-7 está opcionalmente
    20 sustituido por haloalcoxi C1-7, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 y cicloalquilo y dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-7, o
    R3 y R3’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol, 2-metil25 2,4,5,7-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol o 2-oxa-7-aza-espiro[3.3]heptano, dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-7 o heteroarilo; R8 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7;
    o sus sales farmacéuticamente aceptables.
    30 2. Un compuesto de la fórmula (I’)
    imagen2
    imagen3
    (I’) en la que R1 es fenilo o tienilo, dichos fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
    con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, haloalcoxi 35 C1-7 y (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7;
    R2 es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 7 eslabones que tiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos con independencia entre N y O, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia
    O R3
    CN R3' entre el grupo formado por , halógeno,
    imagen4
    40 hidroxilo, nitro, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-C(O)-, hidroxialquilo C1-7, haloalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)alquilo C1-7, (alquilo C1-7)-C(O)-, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y amino opcionalmente sustituido por heteroarilo; en la que dos sustituyentes de R2, junto con dicho heteroarilo al que están unidos, pueden formar un anillo bicíclico de 9 ó 10 eslabones;
    R3 y R3’ son con independencia hidrógeno, alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por cicloalquilo, hidroxialquilo C1-7, 45 cianoalquilo C1-7, haloalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo o heterociclilo, o R3 y R3’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por halógeno, hidroxilo u oxo;
    75
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    R7’’ es alquilo C1-7, cicloalquilo o arilo.
  2. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, elegido entre el grupo formado por: (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico,
    5 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-bromo-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-etil-2H-pirazol-3-carboxílico,
    10 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-butil-4-cloro-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-sec-butil-4-cloro-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-cloro-2-isobutil-2H-pirazol-3-carboxílico,
    15 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-isobutil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-ciclopentil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-etil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 2-isopropil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-isoxazol-5-il-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico,
    20 1-etil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo,
    o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, elegido entre el grupo formado por: (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico,
    25 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico, 5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilcarbamoil)-3H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de metilo, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 1-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico,
    o sus sales farmacéuticamente aceptables.
    30 12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, en el que R2 es un heteroarilo de 6 eslabones elegido entre el grupo formado por:
    imagen9
    dicho heteroarilo está sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por bromo, cloro, metilo, metoxi, ciclopropilo, -C(O)NHCH2CF3,
    O
    imagen10
    35 y pirimidin-5-ilamino.
  4. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, elegido entre el grupo formado por: (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 3,6-dimetil-piridina-2-carboxílico, 2-cloro-N-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-iso-nicotinamida,
    40 (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 6-metoxi-piridina-2-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 4-bromo-3,6-dimetil-piridina-2-carboxílico, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 6-metil-piridina-2-carboxílico,
    45 2-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida] 3-[(2,2,2-trifluor-etil)-amida] del ácido pirazina-2,3-dicarboxílico, 2-(azetidina-1-carbonil)-N-(2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-nicotinamida, (2-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-amida del ácido 6-ciclopropil-3-(pirimidin-5-ilamino)-piridina-2-carboxílico, 2-metoxi-N-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)nicotinamida, 5-cloro-2-metil-N-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-pirimidina-4-carboxamida,
    50 2-metil-N-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-iso-nicotinamida, 2-cloro-6-metil-N-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-iso-nicotinamida,
    o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 14. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) definida en una cualquiera de las
    55 reivindicaciones 1-13, dicho proceso consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3
    80
    imagen11
    imagen12
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