JP2006503107A - 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−2−H−ナフト[1,2−f]インドール−4−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−2−H−ナフト[1,2−f]インドール−4−カルボキサミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化110】
Description
nおよびmはそれぞれ独立に0、1または2であり;
Jは、NR1またはC(R1)(R2)から選択され;
Kは、NR3またはC(R3)(R4)から選択され;
Lは、NR5またはC(R5)(R6)から選択され;
Xは、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−S(O)k−、−N(R14)−C(O)−NH−または−S(O)k−N(R14)であり;
kは0、1または2であり;
R1およびR10はそれぞれ独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C2−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アリールC1−6アルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アリールC2−6アルケニル、
(14)アリールC2−6アルキニル、
(15)水素、
(16)ヒドロキシルおよび
(17)シアノ
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(6)ならびに上記の項(8)および(10)のアルキル部分ならびに上記の項(13)のアルケニル部分ならびに上記の項(14)のアルキニル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、オキソ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される置換基によって置換されていても良く;
上記の項(7)、(9)、(11)および(12)ならびに上記の項(8)、(13)および(14)のアリール部分ならびに上記の項(10)のHET部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アリールC1−6アルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アリールC1−6アルコキシ、
(o)CNおよび
(p)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(g)および(p)ならびに上記の項(k)のアルキル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(h)、(i)、(j)、(l)および(m)ならびに上記の項(k)および(n)のアリール部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C2−6アルキニル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C1−6アルコキシ、
(8)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(9)アリール、
(10)アリールC1−6アルキル、
(11)BETおよび
(12)−C1−6アルキル−HET
からなる群から選択され;
上記の項(3)〜(8)ならびに上記の項(10)および(12)のアルキル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13、N(R14)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
項(9)および(11)ならびに項(10)の前記アリール部分ならびに項(12)の前記HET部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニルおよび
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(g)は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
あるいはR1およびR3またはR3およびR5が一緒に結合して、二重結合を形成していても良く;
R7は、
(1)水素、
(2)OR13、
(3)C1−4アルキル、
(4)アリールおよび
(5)アリールC1−4アルキル
からなる群から選択され;
上記の項(3)および上記の項(5)のアルキル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(4)および上記の項(5)のアリール部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニルおよび
(f)C2−6アルキニル
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
各Y1、Y2およびY3は独立に、
(1)水素、
(2)−O−R9、
(3)−S(O)k−R9(kは0、1または2である)、
(4)−C−W−R9(WはOまたはS(O)kである)、
(5)−N(R15)2、
(6)−S(O)k−N(R15)2、
(7)−N(R15)−S(O)k−N(R15)2、
(8)NO2、
(9)−C(O)−R15、
(10)−C(O)O−R15、
(11)−CN、
(12)ハロ、
(13)−O−S(O)k−R15および
(14)1〜6個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルキル
からなる群から選択され;
ただし、Y2が水素であり、Y3が−C(O)−R15であり、R15がC1−6アルキルであり、かつXが−C(O)である場合、R10はC1−6アルキルではなく;
ただし、Y2が−C(O)−R15であり、Y3が水素であり、R15がC1−6アルキルであり、かつXが−C(O)である場合、R10はC1−6アルキルではなく;
ただし、Y2およびY3がいずれも水素であり、Xが結合であり、かつR10がHETである場合、前記HETはO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員芳香族または非芳香族単環式環と定義され;
R8は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C1−6アルキル−C(O)OHおよび−C1−6アルキル−C(O)O−C1−6アルキルからなる群から選択され;前記C1−6アルキル部分は、ハロによってモノ、ジまたはトリ置換されていても良く;あるいはR8および−XR10が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記のスピロ基:
R9は、水素、C1−12アルキルおよびアリールからなる群から選択され;C1−12アルキルおよびアリールは、1から置換基の最大数までのハロで置換されていても良く;
各R11、R12およびR16は独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C1−6アルコキシおよび
(6)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
上記の項(3)〜(5)は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR12、N(R13)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
あるいはR16はさらに水素であっても良く;
各R13およびR14は独立に、水素およびC1−4アルキルからなる群から選択され、前記C1−4アルキルは1から置換可能な位置の最大数までのハロで置換されていても良く;
各R15は独立に、水素、C1−6アルキル、アリールおよびC1−12アルコキシカルボニルからなる群から選択され;前記C1−6アルキルおよびC1−12アルコキシカルボニルは、1から置換可能な位置の最大数までのハロで置換されていても良く、前記アリールは1から置換可能な位置の最大数までの、ハロおよび1〜3個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルキルで置換されていても良い。
JがNR1であり;
KがNR3であり;
LがC(R5)(R6)であり;
R3およびR5が一緒に結合して、二重結合を形成している式Iの化合物の一つの属を包含する。
R1がフェニルまたはピリジルであり;前記フェニルまたはピリジルが独立に
(a)ハロ、
(b)OCH3、
(d)CH3、
(e)CN
からなる群から選択される置換基でモノまたはジ置換されていても良い化合物の下位属が含まれる。
Xが結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
R14が水素またはメチルである式Iおよび式Iaの化合物が包含される。
Xが結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
Y1が水素であり;
R1がハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルであり;
R7がメチルであり;
R11が水素であり;
R12が水素であり; R14が水素またはメチルであり;
R16が水素であり;
R10がそれぞれ独立に
(1)C1−4アルキル、
(2)C2−4アルケニル、
(3)C2−4アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)HET、
(9)−C1−4アルキル−HET、
(10)アリールオキシ、
(11)アロイルオキシ、
(12)アリールC2−4アルケニル、
(13)アリールC2−6アルキニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(5)ならびに上記の項(7)および(9)のアルキル部分ならびに上記の項(12)アルケニル部分ならびに上記の項(13)アルキニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(6)、(8)、(10)および(11)ならびに上記の項(7)、(12)および(13)のアリール部分ならびに上記の項(9)のHET部分が、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)および上記の項(i)のアルキル部分が、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分は、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い式Iおよび式Iaの化合物が包含される。
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R1はハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニル;
R10はそれぞれ独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C2−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アリールC1−6アルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アリールC2−6アルケニル、
(14)アリールC2−6アルキニル、
(15)水素、および
(16)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(6)ならびに上記の項(8)および(10)のアルキル部分ならびに上記の項(13)のアルケニル部分ならびに上記の項(14)のアルキニル部分は、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(7)、(9)、(11)および(12)ならびに上記の項(8)、(13)および(14)のアリール部分ならびに上記の項(10)のHET部分は、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アリールC1−6アルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アリールC1−6アルコキシおよび
(o)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(g)および上記の項(k)のアルキル部分は、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(h)、(i)、(j)、(l)および(m)ならびに上記の項(k)および(n)のアリール部分は、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;各R13およびR14は独立に、水素および1〜3個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルキルからなる群から選択され;
R16および各R11は独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)メチル、
(4)メトキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)ハロ、
(4)メチル、
(5)−NO2、
(6)−CN、
(7)モノ、ジまたはトリハロ置換メチル
からなる群から選択され;
Xは、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−S(O)k−、−N(R14)−C(O)−NH−または−S(O)k−N(R14)である。
nは0または1であり、
R1は、ハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルであり;
R10は、
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C2−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アリールC1−6アルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アリールC2−6アルケニル、
(14)アリールC2−6アルキニル、
(15)水素および
(16)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(6)ならびに上記の項(8)および(10)のアルキル部分ならびに上記の項(13)のアルケニル部分ならびに上記の項(14)のアルキニル部分は、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(7)、(9)、(11)および(12)ならびに上記の項(8)、(13)および(14)のアリール部分ならびに上記の項(10)のHET部分は、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アリールC1−6アルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アリールC1−6アルコキシおよび
(o)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
上記の項(d)〜(g)および上記の項(k)のアルキル部分は、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(h)、(i)、(j)、(l)および(m)ならびに上記の項(k)および(n)のアリール部分は、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各R13およびR14は独立に、水素および1〜3個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルキルからなる群から選択され;
R16および各R11は独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)メチル、
(4)メトキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)ハロ、
(4)メチル、
(5)−NO2、
(6)−CN、
(6)モノ、ジまたはトリハロ置換メチル
からなる群から選択され;
Xは、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−S(O)k−、−N(R14)−C(O)−NH−または−S(O)k−N(R14)である。
Xが、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
R13およびR14がそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され;
R10がそれぞれ独立に、
(1)C1−4アルキル、
(2)C2−4アルケニル、
(3)C2−4アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)HET、
(9)−C1−4アルキル−HET、
(10)アリールオキシ、
(11)アロイルオキシ、
(12)アリールC2−4アルケニル、
(13)アリールC2−6アルキニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(5)ならびに上記の項(7)および(9)のアルキル部分ならびに上記の項(12)のアルケニル部分ならびに上記の項(13)のアルキニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(6)、(8)、(10)および(11)ならびに上記の項(7)、(12)および(13)のアリール部分ならびに上記の項(9)のHET部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)および上記の項(i)のアルキル部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分が、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い化合物群が含まれる。
Xが、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
R13およびR14がそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され;
R10がそれぞれ独立に、
(1)C3−6シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)アリールC1−4アルキル、
(4)HET、
(5)−C1−4アルキル−HET、
(6)アリールC2−4アルケニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)ならびに上記の項(3)および(5)のアルキル部分ならびに上記の項(8)のアルケニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く:
項(2)、(3)、(6)のアリール部分ならびに上記の項(4)および(5)のHET部分は、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)および上記の項(i)のアルキル部分が、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分が、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い化合物の小群が含まれる。
R10がそれぞれ独立に、
(1)C3−6シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)アリールC1−4アルキル、
(4)HET、
(5)−C1−4アルキル−HET、
(6)アリールC2−4アルケニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)ならびに上記の項(3)および(5)のアルキル部分ならびに上記の項(8)のアルケニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2からなる群から選択されるから3個の置換基で置換されていても良く;
項(4)および(5)のHET部分が、C1−4アルキルおよびアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(2)、(3)、(6)のアリール部分が、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)および上記の項(i)のアルキル部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
(1)フェニル、
(2)ベンジル、および
(3)HET(HETは、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の芳香族または非芳香族単環式環である)
からなる群から選択され;
上記の基(1)〜(3)は、独立に
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシまたは1〜3個のハロ基で置換されていても良い、C1−4アルキル、
(c)1〜3個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルコキシ、
(d)NH2、
(e)ヒドロキシおよび
(e)フェニルまたはベンジル
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
R10は、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の芳香族または非芳香族単環式環であり;
R10はフェニルでモノ置換されており、ここで、フェニルは独立にハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。この実施形態内では、R10はオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルである。さらにこの実施形態内では、R10はオキサゾリルである。
B.P.=過酸化ベンゾイル、
Bn=ベンジル、
CCl4=四塩化炭素、
D=−O(CH2)3O−、
DAST=ジエチルアミン・三フッ化硫黄、
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート、
DIBAL=水素化アルミニウムジイソブチル、
DME=エチレングリコールジメチルエーテル、
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et3N=トリエチルアミン、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBA=メタクロロ過安息香酸
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NSAID=非ステロイド系抗炎症剤
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
PDC=ジクロム酸ピリジニウム
Ph=フェニル
1,2−Ph=1,2−ベンゼンジイル、
Pyr=ピリジンジイル、
Qn=7−クロロキノリン−2−イル、
Rs=−CH2SCH2CH2Ph、
r.t.=室温、
rac.=ラセミ、
THF=テトラヒドロフラン、
THP=テトラヒドロピラン−2−イル。
Me=メチル、
Et=エチル、
n−Pr=ノルマルプロピル、
i−Pr=イソプロピル、
n−Bu=ノルマルブチル、
i−Bu=イソブチル、
s−Bu=第2級ブチル、
t−Bu=第3級ブチル、
c−Pr=シクロプロピル、
c−Bu=シクロブチル、
c−Pen=シクロペンチル、
c−Hex=シクロヘキシル。
本発明の化合物は、一般的には、下記の合成図式に従って合成することができる。
(i)操作はいずれも室温または環境温度、すなわち18〜25℃の範囲で行った。
(ii)溶媒の留去は、浴温60℃以下にて減圧下で(600〜4000パスカル:4.5〜30mmHg)、ロータリーエバポレータを用いて行った。
(S)ヴィーラント−ミーシャーケトン(5g、28.05mmol)をエチレングリコール(140mL)に溶かし、室温で撹拌した。次に、4Åモレキュラーシーブス(約5g)、次にp−トルエンスルホン酸(5.34g、28.05mmol)を加えた。室温で23分間撹拌した後、反応液を氷水/飽和NaHCO3(150mL)の2:1混合物にゆっくり投入した。反応液をEtOAcで抽出し(100mLで4回)、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(8aR)−8a−ヒドロキシ−3,4,8,8a−テトラヒドロナフタレン−1,6(2H,7H)−ジオン−1−エチレンケタール5.77g(93%)を白色固体として得た。LCMS=223;(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ5.83(brd、J=1.8Hz、1H)、4.43〜3.94(m、4H)、2.49〜2.40(m、3H)、2.39〜2.27(m、2H)、1.95〜1.88(m、1H)、1.84〜1.78(m、1H)、1.76〜1.64(m、3H)、1.37(s、3H)。
(8aR)−8a−ヒドロキシ−3,4,8,8a−テトラヒドロナフタレン−1,6(2H,7H)−ジオン−1−エチレンケタール(4.8g、21.62mmol)をベンゼン200mLに溶かし、ベンゼン約50mLを大気圧で蒸留除去した。溶液を冷却して−40℃とし、ギ酸エチル(7.36mL,86.48mmol)を加え、次に水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁物;3.46g、86.48mmol)を加えた。次に、MeOH450mLを加え(発泡が認められた)、反応液を昇温させて室温とした。3時間撹拌後、反応液を冷却して0℃とし、H2O50mLをゆっくり加えた。得られた2相系を振盪し、有機層をH2Oで洗浄した(50mLで3回)。合わせた水層をジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、飽和KH2PO4でpH5.5〜6の酸性とした。水層をEtOAcで抽出した(200mLで5回)。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、(7E,8aS)−7−(ヒドロキシメチレン)−8a−メチル−3,4,8,8a−テトラヒドロナフタレン−1,6(2H,7H)−ジオン−1−エチレンケタール5.04g(93%)を橙赤色油状物として得た。LCMS=251;(M+1)+。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
(7E,8aS)−7−(ヒドロキシメチレン)−8a−メチル−3,4,8,8a−テトラヒドロナフタレン−1,6(2H,7H)−ジオン−1−エチレンケタール(4.1g、16.4mmol)を氷酢酸(40mL)に溶かし、p−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(2.8g、17.22mmol)および酢酸ナトリウム(1.41g、17.22mmol)を加えた。2時間室温で撹拌した後、反応液を10%NaHCO3(1リットル)にゆっくり投入し、EtOAcで抽出した(500mLで6回)。合わせた抽出液をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−1,4,4a,6,7,8−ヘキサヒドロ−5H−ベンゾ[f]インダゾール−5−オン−5−エチレンケタール2.26g(41%)を橙赤色固体として得た。LCMS=341;(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.47〜7.44(m、2H)、7.43(s、1H)、7.18〜7.16(d、J=8.5Hz、1H)、7.16〜7.14(d、J=8.7Hz、1H)、6.22(brd、J=2.2Hz、1H)、4.11〜4.01(m、4H)、3.20〜3.16(d、J=15.7Hz、1H)、2.54〜2.51(d、J=16Hz、1H)、2.51〜2.40(m、1H)、2.34〜2.28(m、1H)、1.88〜1.64(m、4H)、1.23(s、3H)。
(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−1,4,4a,6,7,8−ヘキサヒドロ−5H−ベンゾ[f]インダゾール−5−オン−5−エチレンケタール(2.26g;6.65mmol)をTHF(65mL)に溶かし、6N HCl(4.43mL、26.6mL)を加えた。反応液を65℃で3.5時間加熱し、ゆっくり10%NaHCO3(150mL)に投入した。混合物をEtOAcで抽出し(250mLで4回)、合わせた抽出液をブラインで洗浄し(200mLで2回)、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−1,4,4a,6,7,8−ヘキサヒドロ−5H−ベンゾ[f]インダゾール−5−オン1.97mg(100%)を褐色油状物として得た。LCMS=297;(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.50(s、1H)、7.49〜7.45(m、2H)、7.20〜7.16(m、2H)、6.31(brd、J=2Hz、1H)、2.96〜2.88(m、2H)、2.72〜2.62(m、2H)、2.59〜2.53(m、2H)、2.14〜2.80(m、1H)、1.75〜1.64(qt、J=13.1Hz、J=4.3Hz、1H)、1.27(s、3H)。
(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−1,4,4a,6,7,8−ヘキサヒドロ−5H−ベンゾ[f]インダゾール−5−オン(0.44g、1.49mmol)をTHF(30mL)に溶かし、冷却して0℃とした。カリウムヘキサメチルジシラジド(0.5Mトルエン溶液40.51mL、20.28mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、1.5時間撹拌してから、2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(7.96g、20.28mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、飽和NH4Cl(50mL)およびH2O(50mL)で反応停止した。得られた混合物をEtOAcで抽出し(200mLで4回)、合わせた抽出液をH2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ層で濾過し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%から15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾール−5−イルトリフルオロメタンスルホネート1g(46%)を黄色固体として得た。LCMS=429;(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.51(s、1H)、7.50〜7.46(m、2H)、7.21〜7.19(m、2H)、6.33(brd、J=1.6Hz、1H)、5.93〜5.91(dd、J=6.3Hz、J=1.9Hz、1H)、2.97〜2.93(d、J=15.3Hz、1H)、2.77〜2.73(d、J=15.3Hz、1H)、2.54〜2.38(m、3H)、2.34〜2.25(m、1H)、1.26(s、3H)。
(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾール−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(1g、2.34mmol)をTHF(25mL)に溶かし、LiCl(298mg、7.02mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54mg、0.047mmol)を加え、次にトリブチル(ビニル)スズ(716μL、2.45mmol)を加えた。反応液をN2下に18時間還流し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)と10%NH4OH(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾール650mg(91%)をオフホワイト固体として得た。LCMS=307;(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.51〜7.47(m、2H)、7.45(s、1H)、7.18〜7.17(d、J=8.4Hz、1H)、7.17〜7.16(d、J=8.6Hz、1H)、6.40〜6.38(d、J=17.1Hz、J=10.8Hz、1H)、6.24(brd、J=2Hz、1H)、5.99〜5.97(d、J=5.3Hz、1H)、5.44〜5.40(dd、J=17.1Hz、J=1.6Hz、1H)、5.08〜5.06(dd、J=10.9Hz、J=1.8Hz、1H)、2.92〜2.89(d、J=15.5Hz、1H)、2.54〜2.51(d、J=15.5Hz、1H)、2.48〜2.42(m、1H)、2.39〜2.29(m、2H)、2.20〜2.13(m、1H)、1.16(s、3H)。
(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾール(710mg、2.32mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶かした。4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(381μL;2.55mmol)を加え、次にBCl3(1.0MCH2Cl2溶液5.8mL、5.8mmol)を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌し、飽和NH4Clで反応停止した。反応液をCH2Cl2(50mL)とH2O(50mL)との間で分配し、水層をCH2Cl2で抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を1N HCl(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から65%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物920mg(84%)を2種類のジアステレオマーの混合物として得た。キラルHPLC(キラルパック(ChiralPak)ADカラム;15%イソプロパノール/ヘプタン)による分離によって、(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸エチル562mg(61%)を無色固体として得た。LCMS=475;(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.49〜7.45(m、2H)、7.43(s、1H)、7.19〜7.17(d、J=8.5Hz、1H)、7.17〜7.15(d、J=8.4Hz、1H)、6.21(brs、1H)、5.75(brd、J=5.9Hz、1H)、4.22〜4.18(q、J=7.1Hz、2H)、2.90〜2.86(d、J=15.8Hz、1H)、2.81〜2.74(m、1H)、2.69〜2.60(m、1H)、2.53〜2.47(m、2H)、2.44〜2.22(m、4H)、1.97〜1.89(m、1H)、1.62〜1.54(m、1H)、1.30〜1.27(t、J=7.1Hz、3H)、1.24(s、3H)。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸エチル(106mg、0.224mmol)を、1:1:1THF:MeOH:H2O(15mL)に溶かし、LiOH・H2O(94mg,2.24mmol)を加えた。反応液を室温で60時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を1N NaOH(15mL)に溶かし、ジエチルエーテル(15mL)で洗浄した。水層を1N HClでpH=3の酸性とし、EtOAc(25mLで4回)で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸99mg(99%)をオフホワイト固体として得た。LCMS=447;(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.49〜7.46(m、2H)、7.44(s、1H)、7.20〜7.16(m、2H)、6.23(brs、1H)、5.79〜5.77(brd、J=5.7Hz、1H)、2.90〜2.85(d、J=15.8Hz、1H)、2.83〜2.76(m、1H)、2.74〜2.66(m、1H)、2.58〜2.53(dd、J=11.1Hz、J=9.1Hz、1H)2.54〜2.51(d、J=15.7Hz、1H)、2.48〜2.24(m、4H)、2.07〜1.99(m、1H)、1.67〜1.59(m、1H)、1.25(s、3H)。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸(7mg、0.0157mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶かし、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(12mg、0.0314mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(42.6mL、0.2355mmol)およびp−アニシジン(19.3mg、0.157mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液をH2O(5mL)で希釈し、振盪した。H2Oを傾斜法によって除去し、有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メトキシフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボキサミド7.7mg(89%)をオフホワイト固体として得た。LCMS=552(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.49〜7.45(m、2H)、7.43(s、1H)、7.42〜7.40(m、2H)、7.19〜7.15(m、3H)、6.90〜6.87(m、2H)、6.20(brs,1H)、5.78〜5.76(brd、J=6.2Hz、1H)、3.81(s、3H)、2.99〜2.93(m、1H)、2.93〜2.89(d、J=15.7Hz、1H)、2.81〜2.72(m、1H)、2.57〜2.53(d、J=15.8Hz、1H)、2.30〜2.25(m、4H)、2.25〜2.20(dd、J=11.2Hz、J=9.4Hz、1H)、2.13〜2.05(m、1H)、1.25(s、3H)。
実施例2段階Aの方法で製造した(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸(90mg、0.2mmol)のPOCl3(2mL)溶液に、ベンゾイックヒドラジド(benzoic hydrazide)(55mg、0.4mmol)を加え、混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷に投入した。氷/H2O浴で混合物を冷却しながら、それを濃NH4OHで塩基性とした(約pH8)。ブラインを混合物に加え、それをCH2Cl2で3回抽出した。Na2SO4で脱水した後、それを濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、8%EtOAc/CH2Cl2を展開液とする分取TLCによって精製して、標題化合物53.7mgを得た。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸(40.8mg、0.091mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液を冷却して0℃とし、それにオキサリルクロライド(70μL、2.0M、0.137mmol)を加え、次にピペットでDMF1滴を加えた。反応混合物を2時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと2回共留去した。高真空下で乾燥させた後、酸塩化物をCH2Cl2(1.0mL)に溶かし、それに2−アミノアセトフェノン塩酸塩(18mg、0.1mmol)と、次にEt3N(28μL、0.2mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌してから、10%NH4OH水溶液を加えた。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。粗取得物を、1:2アセトン:ヘキサンを展開液とする分取TLCによって精製して、標題化合物42mgを得た。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−(2−オキソ−2−フェニルエチル)カルボキサミド(17.4mg、0.031mmol)のPOCl3(0.5mL)溶液を100℃で3時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を氷/H2Oに投入し、氷浴で冷却しながら濃NH4OHでpH8の塩基性とした(非常に発熱的)。ブラインを加え、水層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、1:3アセトン:ヘキサン系を展開液とする分取TLCによって精製して、標題化合物12.2mgを得た。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−(2−オキソ−2−フェニルエチル)カルボキサミド(25.4mg、0.045mmol)のトルエン(1mL)溶液に、ローソン試薬(73mg、0.18mmol)を加え、混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、1:3アセトン:ヘキサン系を展開液とする分取TLCによって精製して、標題化合物18.4mgを得た。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸(16.7mg、0.037mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を冷却して0℃とし、それにオキサリルクロライド(28μL、2.0M、0.056mmol)を加え、次にDMF1滴をピペットで加えた。反応混合物を2時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと2回共留去させた。高真空下で乾燥した後、酸塩化物をTHF(0.5mL)に溶かし、ベンズアミドオキシム(16mg、0.12mmol)を加え、混合物を65℃で3時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、Bu4NF(1.0M THF溶液40μL)を加えた。反応液を終夜撹拌した。混合物を加熱して65℃とし、その温度で6時間維持し、室温で終夜撹拌した。追加のBu4NF(1.0M THF溶液40μL)を加え、反応液を65℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。粗取得物を、1:3アセトン:ヘキサン系を展開液とする分取TLCによって精製して、標題化合物14.1mgを得た。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(実施例47)(12mg、0.028mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、フェニルグリオキサール水和物(11mg、0.084mmol)および酢酸アンモニウム(22mg、0.28mmol)を加えた。混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、メタノールを減圧下に除去した。残留物をCH2Cl2に溶かし、それぞれ飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、粗取得物を、1:2EtOAc:ヘキサンを展開液とする分取TLCによって精製して、標題化合物5mgを得た。
ベンゾイックヒドラジドを用い、実施例41段階Aに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(3R,4R,4aR,11aS)−N′−ベンゾイル−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボヒドラジドを原料とし、実施例42に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール(実施例43)(31.6mg、0.058mmol)を、封管中でベンジルアミン(1mL)に溶かし、混合物を150℃で13日間加熱した。それを冷却し、充填シリカゲルに乗せ、ジエチルエーテル(50mL)で溶離してベンジルアミンを除去し、次に5%MeOH/CH2Cl2で溶離して粗取得物を得た。3%MeOH/CH2Cl2を展開液とする分取TLCによってさらに精製を行って、標題化合物3.6mgを得た。
[(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−イル]メタノール
(11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸エチル(実施例1から)(505mg、1.064mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、水素化アルミニウムジイソブチル(1MCH2Cl2溶液2.13mL、2.13mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、ロッシェル塩で反応停止した。有機層を水、ブラインで抽出し、MgSO4で脱水した。粗生成物を、ヘキサン中の5%から100%酢酸エチルでの液体クロマトグラフィーによって精製して、(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(300mg、67%)および[(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−イル]メタノール(108mg、24%)を得た。
1H NMR(CDCl3、500MHz):δ9.607(s、1H)、7.458(m、2H)、7.408(s、1H)、7.164(m、2H)、6.226(s、1H)、5.764(s、1H)、2.854(d、J=15.8Hz、1H)、2.767〜2.692(m、2H)、2.531〜2.518(m、1H)、2.484(d、15.8Hz、1H)、2.410〜2.039(m、4H)、1.927(m、1H)、1.602(m、1H)、1.233(s、3H)。
1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.451(m、2H)、7.395(s、1H)、7.146(t、J=8.7Hz、2H)、6.190(s、1H)、5.716(s、1H)、3.845(dd、J=3.2,11.7Hz、1H)、3.660(dd、J=3.2,11.7Hz、1H)、2.813(d、J=15.6Hz、1H)、2.551(m、1H)、2.470(m、1H)、2.398〜2.246(m、5H)、2.057(m、1H)、1.757(m、1H)、1.520(m、1H)、1.210(s、3H)。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(実施例47)(144mg、0.334mmol)のメタノール(6mL)溶液に、グリオキサール(58.4mg、0.998mmol)および酢酸アンモニウム(528mg,6.68mmol)を室温で加えた。反応混合物を4日間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、粗生成物を塩化メチレン中の4%メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって2回、ヘキサン中の5%アセトンから100%アセトンとする勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって1回精製して、標題化合物54mgを得た。
1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.471(m、3H)、7.297(t、J=8.7Hz、2H)、6.209(s、1H)、5.905(d、J=6.0Hz、1H)、2.953(t、J=15.8Hz、1H)、2.915(m、2H)、2.752(m、1H)、2.643(d、J=15.8Hz、1H)、2.273〜2.518(m、4H)、1.601(m、1H)、1.497(m、1H)、1.278(s、3H)。
実施例49に記載の手順に従って、(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(実施例47)およびピルビックアルデヒド(pyruvic aldehyde)から、標題化合物を製造した。
ニトロベンゼン(0.4mL)中の(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(実施例47)(15mg、0.035mmol)および1,2−フェニレンジアミン(10mg)を、150℃で4時間加熱した。ニトロベンゼンを留去し、粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1EtOAc:ヘキサン)によって精製して標題化合物3.2mgを得た。
実施例51に記載の手順に従って、(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(実施例47)および2−アミノフェノールから、標題化合物を製造した。
実施例48からの[(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−イル]メタノール(17mg、0.039mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(10.1μL、0.058mmol)およびメタンスルホニルクロライド(36.4μL、0.047mmol)を加えた。0℃で2時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.515(m、2H)、7.444(s、1H)、7.197(t、J=8.7Hz、2H)、6.248(s、1H)、5.786(s、1H)、4.359(m、2H)、3.035(s、3H)、2.864(d、J=15.7Hz、1H)、2.580〜2.309(m、7H)、2.141(m、1H)、2.049(m、1H)、1.565(m、1H)、1.257(s、3H)。
段階Aからの[(11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−イル]メチルメタンスルホネート(120mg、0.234mmol)のDMF(2.0mL)溶液に、アジ化ナトリウム(20mg、0.375mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。それをH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去後、粗生成物をヘキサン中の5%から100%酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物90mgを得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.482(m、2H)、7.431(s、1H)、7.179(m、2H)、6.237(s、1H)、5.748(m、1H)、3.654(m、1H)、3.554(m、1H)、2.838(d、J=15.8Hz、1H)、2.222〜2.504(m、6H)、2.066(m、1H)、1.868(m、1H)、1.521(m、1H)、1.238(s、3H)。
段階Bからの中間体(90mg、0.208mmol)のTHF/H2O(2.08/0.23mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(107.6mg、0.171mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱し、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、MeOH/CH2Cl2中の5%2M NH3を展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物40mgを得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.968(bs、2H)、7.556(s、1H)、7.450(m、3H)、7.217(t、J=8.2Hz、2H)、6.118(s、1H)、5.777(s、1H)、3.052(m、2H)、2.854(m、1H)、2.538(m、1H)、2.429(m、3H)、2.252(m、3H)、2.037(m、2H)、1.487(m、1H)、1.226(s、3H)。
実施例47からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(11mg、0.0254mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.5mL)溶液に、3−フルオロベンジルアミン(4.80mg、0.381mmol)を室温で加えた。2時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(10.5mg、0.0381mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。NH4Clで反応停止し、CH2Cl2で希釈し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物をHPLCによって精製して、標題化合物を得た。
実施例54に記載の手順に従って、実施例47からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒドおよびベンジルアミンから、標題化合物を製造した。
実施例54に記載の手順に従って、実施例47からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒドおよび3−(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミンから、標題化合物を製造した。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.472(m、2H)、7.405(s、1H)、7.269(m、1H)、7.170(m、3H)、7.096(s、1H)、6.988(d、J=8.0Hz、1H)、6.471(t、JHF=74.2Hz、1H)、6.203(s、1H)、5.677(s、1H)、3.815(m、2H)、2.778(m、2H)、2.570(m、3H)、2.347(d、J=15.8Hz、1H)、2.264(m、4H)、1.852(m、1H)、1.556(m、1H)。
実施例54に記載の手順に従って、実施例47からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒドおよびアニリンから、標題化合物を製造した。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.588(s、1H)、7.456(m、2H)、7.215(m、4H)、6.914(t、J=8.1Hz、1H)、6.806(d、J=6.806.2H)、6.137(s、1H)、5.772(s、1H)、5.051(bs、1H)、3.305(m、2H)、2.829(d、J=15.8Hz、1H)、2.497(m、1H)、2.436(d、J=15.8Hz、1H)、2.365(m、1H)、2.278(m、1H)、2.156(m、1H)、2.006(m、1H)、1.662(m、1H)、1.240(s、3H)。
実施例54に記載の手順に従って、実施例47からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒドおよび3−フルオロアニリンから、標題化合物を製造した。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.620(s、1H)、7.438(m、2H)7.198(t、J=6.4Hz、2H)、7.087(m、1H)、6.388(m、2H)、6.311(m、1H)、6.121(s、1H)、5.771(s、1H)、4.817(bs、1H)、3.214(d、J=5.5Hz、2H)、2.778(d、J=15.8Hz、1H)、2.453(d、15.8Hz、1H)、2.408(m、2H)、2.352(m、2H)、2.297(m、2H)、2.095(m、1H)、1.985(m、1H)、1.683(m、1H)、1.238(s、3H)。
実施例54に記載の手順に従って、実施例47からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒドおよび4−ジフルオロメトキシアニリンから、標題化合物を製造した。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.861(bs、1H)、7.681(s、1H)、7.458(m、2H)、7.250(t、J=14.0Hz、2H)、7.160(t、J=8.0Hz、1H)、6.634〜6.336(m、3H)、6.129(s、1H)、5.791(s、1H)、3.265(d、J=4.6Hz、2H)、2.823(d、J=16.4Hz、1H)、2.514〜2.318(m、7H)、2.117(m、1H)、2.022(m、1H)、1.700(m、1H)、1.266(s、3H)。
実施例54に記載の手順に従って、実施例47からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒドおよび3−ヒドロキシアニリンから、標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、500MHz):δ10.061(s、1H)、7.477(m、1H)、7.449(s、1H)、7.249(t、J=12.8Hz、2H)、7.117(m、2H)、6.915(d、J=8.0Hz、1H)、6.558(dd、J=1.8Hz、8.0Hz、1H)、6.221(s、1H)、5.860(m、1H)、2.898(d、J=15.8Hz、1H)、2.782(m、1H)、2.689(m、1H)、2.545(m、2H)、2.432(m、3H)、2.244(m、2H)、1.978(m、1H)、1.602(m、1H)、1.251(s、1H)。
実施例2段階Aからの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸(45mg、0.10mmol)のDMF(600μL)溶液を撹拌しながら、それにベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(66mg、0.15mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20mg、0.15mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.40mmol)およびNH4Cl(11mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物をN2下に室温で2時間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水で2回、次にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、3:2酢酸エチル−ヘキサンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物32mgを得た。
実施例61からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボキサミド(268mg、0.602mmol)の1,4−ジオキサン(4.5mL)溶液をN2下に撹拌しながら、それにNaOCl(10%から13%)(1.2mL)、2N NaOH水溶液(2.1mL)および水(2.1mL)を加えた。反応混合物を40℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物226mgを得た。
実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(10mg、0.024mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン(8.4μL、0.048mmol)を加え、次に3−フルオロベンゾイルクロライド(4.4μL、0.036mmol)を加えた。反応混合物をN2下に室温で35分間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、2N HCl水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を95:5塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物8mgを得た。
実施例63に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよびベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび3−クロロベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。トリエチルアミンを塩基として用いた。
実施例63に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび3−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。トリエチルアミンを塩基として用いた。
実施例63に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび4−フルオロベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび3−メチルベンゾイルクロライドから、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび塩化アセチルから、標題化合物を製造した。
実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(15mg、0.036mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中の混合物に、ベンズアルデヒド(5μL、0.047mmol)を加え、次に氷酢酸(2μL、0.036mmol)を加えた。N2下に室温で30分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(15mg、0.072mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を2N NaOH水溶液4mLで反応停止し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン中の10%から100%酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に2:3酢酸エチル−ヘキサンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによる第2の精製を行って、標題化合物9mgを得た。
実施例70に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび4−フルオロベンズアルデヒドから、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび3−フルオロベンズアルデヒドから、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順に従って、実施例62の(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび3−メチルベンズアルデヒドから、標題化合物を製造した。
実施例61からの(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボキサミド(20mg)のDMF(200μL)溶液に、塩化シアヌル(8mg)を加えた。反応混合物をN2下に室温で1.75時間撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中の10%から100%酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物13mgを得た。
実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(15mg、0.036mmol)のTHF(0.5mL)中の混合物に、4−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(11mg、0.054mmol)を加え、次にジイソプロピルエチルアミン(9μL、0.054mmol)を加えた。N2下に室温で約2時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。生成物を、95:5塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物12mgを得た。
実施例75に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS、11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよびベンゼンスルホニルクロライドから、標題化合物を製造した。
実施例75に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよびメタンスルホニルクロライドから、標題化合物を製造した。
実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(15mg、0.036mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液に、フェニルイソシアネート(4.1μL、0.038mmol)を加えた。N2下に室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。生成物を、塩化メチレン中の1%から100%メタノールを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に95:5塩化メチレン−メタノールを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによる第2の精製を行って、標題化合物13mgを得た。
実施例78に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび3−フルオロフェニルイソシアネートから、標題化合物を製造した。
実施例78に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび4−フルオロフェニルイソシアネートから、標題化合物を製造した。
実施例78に記載の手順に従って、実施例62からの(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミンおよび3−メチルフェニルイソシアネートから、標題化合物を製造した。
実施例1段階Fの方法で製造した(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾール100mgのCH2Cl2(2mL)溶液に、無水マレイン酸39mgと、次に1.0M BCl3のCH2Cl2溶液0.7mLを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を2:1ベンゼン−MeOH 3mLに溶かし、過剰のTMSCH2N2を加えた。混合物を終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。1:1ヘキサン−EtOAcを展開液とする分取TLCによって、標題化合物92mgを約2:1混合物として得た。20%エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルOJでのHPLCによってさらに精製して、透明なジアステレオマー(3R,4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチル29mgおよび(3S,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチル14.5mgを得た。質量スペクトラム(ESI)451(M+1)。1H NMR(500MHz、CD3CN)は特徴的なピークのみ。
実施例82に記載の手順に従って、実施例1段階Fの(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾールおよびフマル酸ジメチルから、標題化合物を製造した。溶離液を15%エタノール−ヘプタンとするキラルパックADでのHPLC精製によって、3種類の透明なジアステレオマーを得た。質量スペクトラム(ESI)451(M+1)。1H NMR(500MHz、C6D6)特徴的なピークのみ。
実施例82に記載の手順に従って、実施例1段階Fの(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾールおよびトリフルオロメチルアクリル酸から標題化合物を製造した。10%エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルOJでのHPLC精製によって、4種類の透明なジアステレオマーを得た。それのうちの2種類は4aSの立体化学を有し、2種類は4aRの立体化学を有していた。質量スペクトラム(ESI)447(M+1)。1H NMR(600MHz、C6D6)は特徴的なピークのみ。
実施例82に記載の手順に従って、実施例1段階Fからの(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾールおよびアクリル酸メチルから、標題化合物を製造した。5%エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルOJでのHPLC精製によって、2種類の透明ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム(ESI)393(M+1)。1H NMR(C6D6)は特徴的なピークのみ。
LiClO4(532mg)のEt2O(0.5mL)懸濁液に、実施例1段階Fからの(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾール100mgのEt2O(0.5mL)溶液を加え、次に無水トリフルオロメチルマレイン酸60mgを加えた。混合物は徐々に均一になり、それを室温で終夜(20時間)撹拌し、NaHCO3 5mLに投入し、EtOAc 5mLで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を2:1ベンゼン−MeOH 3mLに溶かし、過剰のTMSCH2N2を加えた。混合物を終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。3:1ヘキサン−EtOAcを溶離液とする分取TLCによって、実施例94の化合物である(3S,4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−4−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチル14mg、ならびに(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−4−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,1,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチルおよび(3S,4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチルの10:1混合物60mgを得た。その混合物の一部を、実施例103および104で用い、残りはさらに10%エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルセルOJでのHPLCによって精製して、実施例93の標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)519(M+1)。1H NMR(500MHz)は特徴的なピークのみ。
実施例1段階Fからの(4aS)−1−(4−フルオロフェニル)−4a−メチル−5−ビニル−4,4a,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]インダゾール100mg、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン47mgおよびL−プロリン4mgのCH3CN(1mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液32μLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、追加の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン5mgおよびホルムアルデヒド5μLを加えた。5分後、白色沈殿が生成し、氷を加えることで混合物を反応停止し、濾過し、固体を冷水で洗浄した。固体沈殿を真空乾燥して、標題化合物の10:1混合物129mgを得た。t−ブチルメチルエーテルからの再結晶(2回)によって、(4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)93mgを得た。濾液の1:1ヘキサン−EtOAcを展開液とする分取TLCによって、追加の主要ジアステレオマー18mgおよび(4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)10mgを得た。質量スペクトラム(ESI)463(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)な特徴的ピークのみ。
実施例95からの(4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン890mgのDMSO(10mL)溶液に、水200μLを加え、次にLiOH81mgを加えた。混合物を120℃で4時間加熱し、冷却し、1N HCl 20mLに投入し、Et2O 20mLで3回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をベンゼン5mLおよびMeOH0.5mLに溶かし、2.0M TMSCH2N21.5mLで処理し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。ヘキサン中の2%EtOAcから100%EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ・ホライズン・システム(Biotage Horizon system)、40Sカートリッジ)によって、標題化合物650mgをジアステレオマーの1.6:1混合物として得た。50%イソプロパノール−ヘプタンを溶離液とするキラルパックADでのHPLCによって、混合物の一部140mgをさらに精製して、(4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸メチル76mgおよび(4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸メチル46mgを得た。質量スペクトラム(ESI)393(M+1)。1H NMR(500MHz、C6D6)は特徴的ピークのみ。
段階A:(4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸
(4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸メチルおよび(4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例97および98)の約1:1混合物25mgの1:1:1 THF−MeOH−H2O(1.5mL)溶液に、LiOHを加えた。混合物を45℃で終夜(18時間)撹拌し、冷却し、1N HCl 10mLで希釈し、EtOAc10mLで3回抽出した。合わせた有機を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物21mgをジアステレオマーの約1:1混合物として得た。質量スペクトラム(ESI)379(M+1)。
(4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸(ジアステレオマーの約1:1混合物、実施例99段階A)45mgのCH2Cl2(1mL)溶液を0℃とし、それにオキサリルクロライド(2.0M CH2Cl2溶液90μL)を加え、次にDMF(5μL)を加えた。ガス発生が停止するまで混合物を0℃で撹拌した。次に、浴を外し、撹拌を30分間続けた。その時点でのLC/MS分析で、原料がないことが示された。混合物を濃縮し、トルエン10mLと2回共濃縮し、CH2Cl21mLに再度溶解させた。2−アミノアセトフェノン(22mg)およびEt3N(36μL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を10%NH4OH水溶液10mLで希釈し、CH2Cl210mLで3回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。1:1ヘキサン−EtOAcを展開液とする分取TLCによって、標題化合物40mgをジアステレオマーの約1:1混合物として得た。質量スペクトラム(ESI)496(M+1)。
(4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)カルボキサミド(ジアステレオマーの約1:1混合物、実施例99段階B)38mgのオキシ塩化リン(1mL)溶液を加熱還流し、その温度で30分間撹拌し、氷を注意深く加えることで反応停止した。混合物を濃NH4OHで塩基性とし(発熱)、H2O5mLで希釈し、CH2Cl210mLで3回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。2:1ヘキサンEtOAcを展開液とする分取TLCによって、各標題化合物10mgを得た。質量スペクトラム(ESI)496(M+1)。1H NMR(600MHz、C6D6)は特徴的なピークのみ。
段階A:(4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド
(4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸メチルおよび(4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例97および98)の約1:1混合物105mgのTHF(3mL)溶液に0℃で、1.0M LiAlH4のTHF溶液0.3mLを滴下した。混合物を0℃で15分間撹拌し、浴を外し、混合物を30分間撹拌しながら室温まで昇温させ、その時点でのTLCによって原料がないことが示された。その混合物に、H2O11μL、次に15%NaOH水溶液11μL、次にH2O33μLを加えた。混合物を30分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl21mLに溶かした。2.0MオキサリルクロライドのCH2Cl2(2mL)溶液0.31mLに−78℃で、DMSO 36μLを加えた。混合物を−78℃で5分間撹拌し、アルコールのCH2Cl2(1mL)溶液を滴下し、撹拌を15分間続けた。Et3N(0.14mL)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌し、昇温させて室温とした。混合物を飽和NaHCO310mLに投入し、EtOAc15mLで抽出した。有機抽出液を1N NaHSO4、飽和NaHCO3およびブラインそれぞれ10mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物67mgを約1:1ジアステレオマーの混合物として得た。質量スペクトラム(ESI)363(M+1)。
段階Aからの(4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルバルデヒド(ジアステレオマーの約1:1混合物)87mgのMeOH(3mL)溶液に0℃で、酢酸アンモニウム(185mg)およびメチルグリオキサール(40%水溶液0.13mL)を加えた。混合物を加熱還流し、その温度で終夜撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、最少量のCH2Cl2−MeOHに溶かし、9:1CH2Cl2−MeOHを展開液とする分取TLCによって精製して、(4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−4−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール14mgおよび(4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−4−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール12mgを得た。質量スペクトラム(ESI)415(M+1)。1H NMR(500MHz、CD3OD)は特徴的なピークのみ。
(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−4−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチルおよび(3S,4S,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチルの約10:1混合物(実施例93参照)20mgのEtOAc(1mL)溶液に、PtO2(アダムス触媒)10mgを加えた。混合物にN2を流し、次にH2を流し、H2風船下に3時間撹拌したところ、その時点でのLC/MS分析で原料がないことが示された。混合物をセライトで濾過し、多量のMeOHで洗浄し、濃縮した。3:1ヘキサン−EtOAcを展開液とする分取TLCによって、(3R,4R,4aS,6aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−4−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,6a,7,8,11,11a−デカヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチル15.9mgおよび(3S,4S,4aR,6aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,6a,7,8,11,11a−デカヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−3,4−ジカルボン酸ジメチル1.2mgを得た。質量スペクトラム(ESI)521(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)は特徴的なピークのみ。
実施例103に記載の手順に従って、(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸メチル(実施例1)から、標題化合物を製造した。10%エタノール−ヘプタンを溶離液とするキラルパックADでのHPLCによる最終精製によって、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)477(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)は特徴的なピークのみ;δ3.04(dd、J=6Hz、17Hz、1H、H7)、2.93(d、J=16Hz、1H、H11)、2.73(m、1H、H4a)、2.57(m、1H、H3)、2.36〜2.46(m、2H、H7、H2)、2.33(dd、J=10.5Hz、11.5Hz、1H、H4)、1.66(m、1H、H6a)。
(3R,4R,4aR,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−カルボン酸(40.8mg、0.091mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液を冷却して0℃とし、それにオキサリルクロライド(70μL、2.0M、0.137mmol)を加え、次にDMF 1滴をピペットを用いてくわえた。反応混合物を2時間撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエンと2回共留去した。高真空下に乾燥させた後、その酸塩化物をCH2Cl2(1.0mL)に溶かし、それに2−アミノアセトフェノン塩酸塩(18mg、0.1mmol)、次にEt3N(28μL、0.2mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、10%NH4OH水溶液を加えた。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。粗取得物を、1:2アセトン:ヘキサンを展開液とする分取TLCによって精製して、標題化合物42mgを得た。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例63に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例70に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例78に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例78に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
実施例78に記載の手順と同様にして、(3R,4R,4aS,11aS)−8−(4−フルオロフェニル)−11a−メチル−3−(トリフルオロメチル)−3,4,4a,5,6,8,11,11a−オクタヒドロ−2H−ナフト[1,2−f]インダゾール−4−アミン(実施例62)から、標題化合物を製造した。
糖質コルチコイド受容体の調節剤としての本発明の化合物の活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
hGRIリガンド結合アッセイのため、組換えバキュロウィルス発現受容体から細胞質ゾルを得た。凍結細胞ペレットを、「B」プランジャーを用いて、氷冷KPO4緩衝液(10mM KPO4、20mMモリブデン酸ナトリウム、1mM EDTA、5mM DTTおよびベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim)からの完全プロテアーゼ阻害薬錠)中でダウンス(dounce)ホモジナイザーで破砕した。得られたホモジネートを、JA−20ローターにて4℃で1時間にわたり、35000×gで遠心した。冷デキサメタゾンまたはリガンドの濃度を徐々に上昇させながら(10−11〜10−6)、4℃で24時間にわたり、 [1,2,4,6,7−3H]デキサメタゾンの最終濃度2.5nMで細胞質ゾルをインキュベートすることで、IC50値を測定した。ゲル濾過アッセイ(ガイスラー(Geissler)ら、私信)によって、結合したものと遊離のものを分離した。1mg/mLのBSAを含むKPO4緩衝液で予め平衡状態としたセファデクス(sephadex)G−25ビーズを含むゲル濾過プレート(ミリポア(Millipore))に、前記反応液の半量を加え、1000×gで5分間遠心した。反応プレートを1000×gで5分間遠心し、反応液を第2の96ウェルプレートに採り、シンチレーションカクテルを加え、(ワラック(Wallac))二重一致β−カウンタでカウンティングを行った。4パラメータ適合プログラムを用いて、IC50値を計算した。
Claims (31)
- 下記式Iの化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは水和物。
nおよびmはそれぞれ独立に0、1または2であり;
Jは、NR1またはC(R1)(R2)から選択され;
Kは、NR3またはC(R3)(R4)から選択され;
Lは、NR5またはC(R5)(R6)から選択され;
Xは、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−S(O)k−、−N(R14)−C(O)−NH−または−S(O)k−N(R14)であり;
kは0、1または2であり;
R1およびR10はそれぞれ独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C2−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アリールC1−6アルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アリールC2−6アルケニル、
(14)アリールC2−6アルキニル、
(15)水素、
(16)ヒドロキシルおよび
(17)シアノ
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(6)ならびに上記の項(8)および(10)のアルキル部分ならびに上記の項(13)のアルケニル部分ならびに上記の項(14)のアルキニル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、オキソ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される置換基によって置換されていても良く;
上記の項(7)、(9)、(11)および(12)ならびに上記の項(8)、(13)および(14)のアリール部分ならびに上記の項(10)のHET部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アリールC1−6アルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アリールC1−6アルコキシ、
(o)CNおよび
(p)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(g)および(p)ならびに上記の項(k)のアルキル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(h)、(i)、(j)、(l)および(m)ならびに上記の項(k)および(n)のアリール部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C2−6アルキニル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C1−6アルコキシ、
(8)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(9)アリール、
(10)アリールC1−6アルキル、
(11)BETおよび
(12)−C1−6アルキル−HET
からなる群から選択され;
上記の項(3)〜(8)ならびに上記の項(10)および(12)のアルキル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13、N(R14)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
項(9)および(11)ならびに項(10)の前記アリール部分ならびに項(12)の前記HET部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニルおよび
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(g)は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
あるいはR1およびR3またはR3およびR5が一緒に結合して、二重結合を形成していても良く;
R7は、
(1)水素、
(2)OR13、
(3)C1−4アルキル、
(4)アリールおよび
(5)アリールC1−4アルキル
からなる群から選択され;
上記の項(3)および上記の項(5)のアルキル部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(4)および上記の項(5)のアリール部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニルおよび
(f)C2−6アルキニル
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
各Y1、Y2およびY3は独立に、
(1)水素、
(2)−O−R9、
(3)−S(O)k−R9(kは0、1または2である)、
(4)−C−W−R9(WはOまたはS(O)kである)、
(5)−N(R15)2、
(6)−S(O)k−N(R15)2、
(7)−N(R15)−S(O)k−N(R15)2、
(8)NO2、
(9)−C(O)−R15、
(10)−C(O)O−R15、
(11)−CN、
(12)ハロ、
(13)−O−S(O)k−R15および
(14)1〜6個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルキル
からなる群から選択され;
ただし、Y2が水素であり、Y3が−C(O)−R15であり、R15がC1−6アルキルであり、かつXが−C(O)である場合、R10はC1−6アルキルではなく;
ただし、Y2が−C(O)−R15であり、Y3が水素であり、R15がC1−6アルキルであり、かつXが−C(O)である場合、R10はC1−6アルキルではなく;
ただし、Y2およびY3がいずれも水素であり、Xが結合であり、かつR10がHETである場合、前記HETはO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員芳香族または非芳香族単環式環と定義され;
R8は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C1−6アルキル−C(O)OHおよび−C1−6アルキル−C(O)O−C1−6アルキルからなる群から選択され;前記C1−6アルキル部分は、ハロによってモノ、ジまたはトリ置換されていても良く;あるいはR8および−XR10が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記のスピロ基:
R9は、水素、C1−12アルキルおよびアリールからなる群から選択され;C1−12アルキルおよびアリールは、1から置換基の最大数までのハロで置換されていても良く;
各R11、R12およびR16は独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C1−6アルコキシおよび
(6)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
上記の項(3)〜(5)は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR12、N(R13)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
あるいはR16はさらに水素であっても良く;
各R13およびR14は独立に、水素およびC1−4アルキルからなる群から選択され、1から置換可能な位置の最大数までのハロで置換されていても良く;
各R15は独立に、水素、C1−6アルキル、アリールおよびC1−12アルコキシカルボニルからなる群から選択され;前記C1−6アルキルおよびC1−12アルコキシカルボニルは、1から置換可能な位置の最大数までのハロで置換されていても良く、前記アリールは1から置換可能な位置の最大数までの、ハロおよび1〜3個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルキルで置換されていても良い。] - JがNR1であり;
KがNR3であり;
LがC(R5)(R6)であり;
R3およびR5が一緒に結合して、二重結合を形成しているものである請求項1に記載の化合物。 - R1がフェニルまたはピリジルであり;前記フェニルまたはピリジルが独立に
(a)ハロ、
(b)OCH3、
(d)CH3、
(e)CN
からなる群から選択される置換基でモノまたはジ置換されていても良いものである請求項1に記載の化合物。 - R1がハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルである請求項4に記載の化合物。
- Y1が水素である請求項3に記載の化合物。
- R16が水素である請求項3に記載の化合物。
- R12が水素である請求項6に記載の化合物。
- R7がメチルである請求項3に記載の化合物。
- Xが結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
R14が水素またはメチルである請求項1に記載の化合物。 - Xが結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
Y1が水素であり;
R1がハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルであり;
R7がメチルであり;
R11が水素であり;
R12が水素であり; R14が水素またはメチルであり;
R16が水素であり;
R10がそれぞれ独立に
(1)C1−4アルキル、
(2)C2−4アルケニル、
(3)C2−4アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)HET、
(9)−C1−4アルキル−HET、
(10)アリールオキシ、
(11)アロイルオキシ、
(12)アリールC2−4アルケニル、
(13)アリールC2−6アルキニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(5)ならびに上記の項(7)および(9)のアルキル部分ならびに上記の項(12)アルケニル部分ならびに上記の項(13)アルキニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(6)、(8)、(10)および(11)ならびに上記の項(7)、(12)および(13)のアリール部分ならびに上記の項(9)のHET部分が、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)および上記の項(i)のアルキル部分が、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分は、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いものである請求項1に記載の化合物。 - 下記式Ibの請求項1に記載の化合物。
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R1はハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニル;
R10はそれぞれ独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C2−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アリールC1−6アルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アリールC2−6アルケニル、
(14)アリールC2−6アルキニル、
(15)水素、および
(16)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(6)ならびに上記の項(8)および(10)のアルキル部分ならびに上記の項(13)のアルケニル部分ならびに上記の項(14)のアルキニル部分は、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(7)、(9)、(11)および(12)ならびに上記の項(8)、(13)および(14)のアリール部分ならびに上記の項(10)のHET部分は、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アリールC1−6アルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アリールC1−6アルコキシおよび
(o)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(g)および上記の項(k)のアルキル部分は、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(h)、(i)、(j)、(l)および(m)ならびに上記の項(k)および(n)のアリール部分は、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;各R13およびR14は独立に、水素および1〜3個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルキルからなる群から選択され;
R16および各R11は独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)メチル、
(4)メトキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)ハロ、
(4)メチル、
(5)−NO2、
(6)−CN、
(6)モノ、ジまたはトリハロ置換メチル
からなる群から選択され;
Xは、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−S(O)k−、−N(R14)−C(O)−NH−または−S(O)k−N(R14)である。] - Y1、R11およびR16がそれぞれ水素である請求項12に記載の化合物。
- 下記式Icの請求項12に記載の化合物。
nは0または1であり、
R1は、ハロでモノまたはジ置換されていても良いフェニルであり;
R10は、
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C2−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アリールC1−6アルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アリールC2−6アルケニル、
(14)アリールC2−6アルキニル、
(15)水素および
(16)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(6)ならびに上記の項(8)および(10)のアルキル部分ならびに上記の項(13)のアルケニル部分ならびに上記の項(14)のアルキニル部分は、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(7)、(9)、(11)および(12)ならびに上記の項(8)、(13)および(14)のアリール部分ならびに上記の項(10)のHET部分は、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C2−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アリールC1−6アルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アリールC1−6アルコキシおよび
(o)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(g)および上記の項(k)のアルキル部分は、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(h)、(i)、(j)、(l)および(m)ならびに上記の項(k)および(n)のアリール部分は、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
各R13およびR14は独立に、水素および1〜3個のハロで置換されていても良いC1−4アルキルからなる群から選択され;
R16および各R11は独立に、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)メチル、
(4)メトキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)ハロ、
(4)メチル、
(5)−NO2、
(6)−CN、
(6)モノ、ジまたはトリハロ置換メチル
からなる群から選択され;
Xは、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−S(O)k−、−N(R14)−C(O)−NH−または−S(O)k−N(R14)である。] - Xが、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
R13およびR14がそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され;
R10がそれぞれ独立に、
(1)C1−4アルキル、
(2)C2−4アルケニル、
(3)C2−4アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)HET、
(9)−C1−4アルキル−HET、
(10)アリールオキシ、
(11)アロイルオキシ、
(12)アリールC2−4アルケニル、
(13)アリールC2−6アルキニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)〜(5)ならびに上記の項(7)および(9)のアルキル部分ならびに上記の項(12)のアルケニル部分ならびに上記の項(13)のアルキニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(kは0、1または2である)からなる群から選択されるから3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(6)、(8)、(10)および(11)ならびに上記の項(7)、(12)および(13)のアリール部分ならびに上記の項(9)のHET部分が、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)および上記の項(i)のアルキル部分が、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分が、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いものである請求項13に記載の化合物。 - Xが、結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、−C(O)−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−NH−であり;
R13およびR14がそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され;
R10がそれぞれ独立に、
(1)C3−6シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)アリールC1−4アルキル、
(4)HET、
(5)−C1−4アルキル−HET、
(6)アリールC2−4アルケニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)ならびに上記の項(3)および(5)のアルキル部分ならびに上記の項(8)のアルケニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く:
項(2)、(3)、(6)のアリール部分ならびに上記の項(4)および(5)のHET部分は、1から置換可能な位置の最大数までの、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)および上記の項(i)のアルキル部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良いものである請求項15に記載の化合物。 - R10がそれぞれ独立に、
(1)C3−6シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)アリールC1−4アルキル、
(4)HET、
(5)−C1−4アルキル−HET、
(6)アリールC2−4アルケニル
からなる群から選択され;
上記の項(1)ならびに上記の項(3)および(5)のアルキル部分ならびに上記の項(8)のアルケニル部分が、独立にハロ、OR13、N(R14)2からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていても良く;
項(4)および(5)のHET部分が、C1−4アルキルおよびアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(2)、(3)、(6)のアリール部分が、独立に
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−4アルキル、
(e)C2−4アルケニル、
(f)C2−4アルキニル、
(g)アリール、
(h)HET、
(i)アリールC1−6アルキル、
(j)アロイル、
(k)アリールオキシ、
(l)アリールC1−6アルコキシおよび
(m)CN
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
上記の項(d)〜(f)ならびに上記の項(i)のアルキル部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
上記の項(g)、(h)、(j)および(k)ならびに上記の項(i)および(l)のアリール部分が、1から置換可能な位置の最大数までの、独立にハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良いものである請求項16に記載の化合物。 - Y2がCF3である請求項3に記載の化合物。
- R10が
(1)フェニル、
(2)ベンジル、および
(3)HET(HETは、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の芳香族または非芳香族単環式環である)
からなる群から選択され;
上記の基(1)〜(3)が、独立に
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシまたは1〜3個のハロ基で置換されていても良い、C1−4アルキル、
(c)1〜3個のハロ基で置換されていても良いC1−4アルコキシ、
(d)NH2、
(e)ヒドロキシおよび
(e)フェニルまたはベンジル
からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いものである請求項18に記載の化合物。 - Y2が水素であり;Xが結合であり;R10がHETであり;HETが、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の芳香族または非芳香族単環式環である請求項3に記載の化合物。
- HETがオキサゾリルおよびイミダゾリルから選択される請求項20に記載の化合物。
- 医薬上許容され得る担体と組み合わせて請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物患者での糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態の治療方法であって、前記患者に、前記糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態を治療するために有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態が、組織拒絶、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖/アポトーシス、HPA軸の抑制および調節、高コルチゾール血症、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高脂血症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル病、肥満、代謝症候群、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨大細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、脈管神経症性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性禿髪症、脂肪組織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフラウス類天疱瘡、全身エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、I型反応性癩病、毛細管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、男性型多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚T細胞性リンパ腫、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、色素性網膜炎、認知パフォーマンス、記憶および学習増進、抑鬱、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、総合失調症、睡眠障害および不安からなる群から選択される請求項24に記載の方法。
- 前記糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態が、組織拒絶、クッシング症候群、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、花粉症、アレルギー性鼻炎、喘息、臓器移植、炎症性禿髪症、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡および抑鬱からなる群から選択される請求項24に記載の方法。
- 哺乳動物での糖質コルチコイド受容体の活性化、抑制、作働および拮抗効果を選択的に調節する方法であって、前記糖質コルチコイド受容体を調節するために有効な量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物での糖質コルチコイド受容体の部分的もしくは完全な拮抗、抑制、作働または調節を行う方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- R10がオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルである請求項29に記載の化合物。
- R10がオキサゾリルである請求項30に記載の化合物。
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