BG61121B2 - Съединения,производни на индана,метод за получаване и междинни продукти при получаването,тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави - Google Patents
Съединения,производни на индана,метод за получаване и междинни продукти при получаването,тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави Download PDFInfo
- Publication number
- BG61121B2 BG61121B2 BG98525A BG9852594A BG61121B2 BG 61121 B2 BG61121 B2 BG 61121B2 BG 98525 A BG98525 A BG 98525A BG 9852594 A BG9852594 A BG 9852594A BG 61121 B2 BG61121 B2 BG 61121B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- carbon atoms
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- MGHNDJJPPOAIHK-UHFFFAOYSA-N 1H-inden-1-yl Chemical group C1=CC=C2[CH]C=CC2=C1 MGHNDJJPPOAIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKDNYQKDAXLFIL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VKDNYQKDAXLFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- AOZUATNZXGQECR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AOZUATNZXGQECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-AZXPZELESA-N n-methylacetamide Chemical group C[15NH]C(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-AZXPZELESA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHQIZLXEJZNBQI-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)C=CC2=C1 MHQIZLXEJZNBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXEUPGABAVOGIG-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)=CC2=C1 TXEUPGABAVOGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUXRHHQNUBKDBI-ZIAGYGMSSA-N (1r,2r)-n-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class N1([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC=C3C2)NC)CCCC1 KUXRHHQNUBKDBI-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- HRMRLUUZPLAPAS-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HRMRLUUZPLAPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSNGKYDJQSNLNF-UHFFFAOYSA-N 1H-inden-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.NC1C=CC2=CC=CC=C12 OSNGKYDJQSNLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFNXGCOLQGURLD-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C)N(CC)CC.C(C)(=O)O Chemical compound C(C)C(C)N(CC)CC.C(C)(=O)O LFNXGCOLQGURLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZPIWJBWKMNPKU-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)CC.C(C)CO.C(C)(=O)O Chemical compound C(C)N(CC)CC.C(C)CO.C(C)(=O)O FZPIWJBWKMNPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UGURLMCNLGTRCL-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UGURLMCNLGTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- LRBKCQVQRATIER-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroindene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)(Cl)C=CC2=C1 LRBKCQVQRATIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADUMSAQFHOBST-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)[CH]C2=C1 ZADUMSAQFHOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQCOYQBWHHOPI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-indene Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C=CC2 YXQCOYQBWHHOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMSVJNZBKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)CCC2=C1 BVMSVJNZBKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKNKQSIPELBEKH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-1h-indene Chemical compound C1CC=C2CC=CC2=C1 LKNKQSIPELBEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- NBYGXSQDWJJFEA-DTPOWOMPSA-N C(C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=C2C[C@H]([C@@H](C2=CC1)NC)N1CCCC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=C2C[C@H]([C@@H](C2=CC1)NC)N1CCCC1 NBYGXSQDWJJFEA-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- CURONEHKVCJHCM-UHFFFAOYSA-N acetamide;1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC(N)=O.CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CURONEHKVCJHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HZBOQOXQPRQKTF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylphenyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 HZBOQOXQPRQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- ZVQHHNPEHXDVFJ-UHFFFAOYSA-N but-2-enedioic acid;2,5-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound C1NCC=C1.OC(=O)C=CC(O)=O ZVQHHNPEHXDVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical class O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003114 inden-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединения с формула, в която r1 и r2, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома, или r1 и r2 образуват заеднос въглеродния атом, до който са свързани, циклоалкил, съдържащ между 3 и 6 въглеродни атома, и могат да съдържат евентуално хетероатом като кислороден, серен или азотен; и r6 и r7, еднакви или различни, означават халогенен атом, алкилов радикал или алкокси, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома, а и в са такива, че един от тях е от групата с формула в която r означава водороден атом или алкилна група с 1 до 5 въглеродни атома; z е линейна алкиленова верига-(сн2)n; n е число, което може да сеизменя от 0 до 5, или разклонена алкиленова верига с 2 до 8 въглеродни атома или групата -сн2-0, х,х' и х'', еднакви или различни, означават водороден атом, алкилов радикал или алкокси, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, халогенен атом, хидроксилов радикал, трифлуорметил, нитро, амино, моноалкилили диалкиламино или сулфоаминова група, а другите от субституентите а или в са избрани от групата с формулав която r3 и r4, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал с 1 до 5 въглеродни атома или r3 и r4 образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, хетероцикъл с5 или 6 звена, който в дадения случай съдържа друг хетероатом като кислород, азот или сяра, при което азотният атом е заместен евентуално с алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома; и
Description
в ЕР № 0258096 в описанието са дадени съединенията,производни на индана с формула I :
в която Βθ означава водороден атом, халогенен атом, алкилов радикал с 1 до 5 въглеродни атоми и че и В2 са еднакви или различни и означават водороден атом иди алкилов радикал с 1 до 5 въглеродни атома или и Е2 заедно с въглеродния атом, с който са свързани,°ц§кл^е5 циклоалкил, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома и имащи способността да съдържат евентуално един з
хетероатом, като например кислороден или серен или азотен и че
А и В са така наречени субституенти и А или В могат да бъдат в групите на формулата
Е може да бъде един водороден атом или алкилов радикал, съдържащ 1 до 5 въглеродни атома, χ е нисш алкиленов линеен радикал -(СН2)и -,в който μι θ число, което може да варира меаду 0 и 5 или че Z е нисш разклонен алкилен, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома или групата +(СН2)-0-, X, X» и X” еднакви или различни означават водороден атом, алкилов или алкоксилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, .халогенен атом , хидроксилов радикал, трифлуорометил, нитро, амино, моноалкил или диалкиламино или сулфоаминов радикал и че субституентите А и В могат да бъдат избрани в следната група на формулата;
Εθ и Ед - еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома или Ео и
Ед образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, един хетероцикъл на 5 или 6-място на веригата,включвайки евентуално хетероатом,като кислород, азот или сяра, азотният атом може да бъде заместен с алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома и че съединенията с формула (I) могат да бъдат във всички възможни форми на енантиомери и диастереоизомери и техните адиционни соли с киселини.
В настоящото изсбретение се описва метод за получаване на тези съединения,както и тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави.
Заявката за европейски патент, описана по-горе и пояснена в пример 9, е за /'транс (1)] 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден-1-ил / N-метил 3-нитро бензенацетамид и неговият хлорхидрат със следната формула:
о съединението е получено,като се излиза от / транс(^) / 2,3-дихидро N-метил 2-(1-пиродидинил)1Н-инден-1-амин, посочен в пример 1, стадий А на европейския патент, посочен по-горе.
В европейски патент 0260555 са посочени транс 1,2-диаминови бензоциклоалкенови производни,притежаващи свойства на аналгетици и/или диуретици.
Настоящата заявка съдържа нови производни на индана, техният метод за получаване, техните междинни продукти, тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави
(I) в която Е^ и Eg,еднакви и различни,означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома или и Eg образуват заедно с въглеродния атом,с който са свързани, един циклоалкил, съдържащ се между 3 и 6 въглероден атом и възможност да съдържа евннтуадно хетероатом като кислород или сяра или азот и
Εθ и Е?, еднакви иди различни,означават халогенен атом, алкилов радикал или алкокси, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома и А и В са така наречени субституенти А или В и са избрани в групата фор мула
- Д/ - ΟΙ II е о
Е представлява водорзден атом или алкилов радикал, съдържащ от до 5 въглеродни атома, Ζ. е линеен алкиден -(CHg) - и представлява число между 0 и 5 и разклонен алкилен, съдържащ от 2 до 8
И въглеродни атома или групата -CHg-O-, X, X’ и X , еднакви или различни, означават водород, алкилов радикал или алкокси съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, халогенен атом, хидроксилов радикал, трифлуорометил, нитро, амино, моноалкил или диалкиламино или сулфоамино и субституентите А или В,избрани в групата от фор мулата
Е3 и Е4, еднакви или различни,означават водороден атОхМ иди алкидов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома иди Eg и Е^ образуват заедно с азотния атом, към който са свързани в хетероцикъл на 5 или б място съдържа евентуално друг хетероатом, като например кислород, азот или сяра, азотният атом може да бъде субституиран с алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, за предпочитане Βθ и Е? означават водороден атом , още В означава пиролидинов радикал и А означава 3,5-бис(1,1-диметилетил) 4-хидрокси
N-метил бензамид, N-метил 3-нитробензен ацетамид или 3,4-дихлоро N-метил бензен ацетамид, тези две последни вещества могат да бъдат при необходимост чисти енантиомери, още А означава 3,4-дихлор N-метил бензенацетамид и В означава групата метил (2-фенидетил)амино или (2-фурилметил)метиламино иди 4-(2-метоксифенил)1пиперазинил, Eg и Е? могат да означават водороден атом и хлорен атом. В означава пиролидинов радикал и А означава N-метил 3-нитро бензенацетамидна група.
Съединенията с формула (I) могат да бъдат във всички възможни техни стереоизомерни форми и техните хидрати и адиционни с киселина соли на тези съединения и техните хидрати както транс(£
3,4-дихлор N-/ 2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н пирод-1-и^) 1Н-инден-1-ил / N-метил бензен ацетамид под формата на свободна основа или хлорхидрат.
Адиционните соли с минерални иди органични киселини могат да бъдат например солите,образувани със солна киселина, бромоводородна киселина.,, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, мравчена киселина, бензолна киселина, малеинова кисе лина, фумарова киселина, суксцинова киселина, винена киселина, лимонова киселина, оксалова киселина, глиоксалова киселина, асларгинова киселина, алкансулфоневи такива като .метансулфонова киселина и арилсулфонова киселина, наречена бензенсулфонова киселина.
Съединенията, както и техните соли, могат да бъдат представени под формата на хидрати или под формата на анхидриди. Същи: са описйни и в примерите за хлорхидрат хидрати и безводни хлорхидра ти.
Изобретението се отнася до съединения с формула (I), характеризиращи се с групите А и В и че са в транс конфигурация , както и техните хвдрати и техните адиционни соли с киселини и че тези характеристики са представени с групата
Kg и К4 образуват с азотния атом,с който са свързани, пи ролидинов хетероцикъл и техните хидрати и техните присъединителни соли с киселини.
Изобретението също се отнася до съединения с формула (I), характеризиращи се с групата представена още както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини и че Kj_ и Kg и двата означават водородни атоми, и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.
Изобретението съдържа също съединения с формула (1),при които Κθ и Κφ,еднакви и различни, означават водороден атом или хлор, както и техните хидрати и техните присъединителни соли с киселини, по-специално -(15,25)М-/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Н-инден-1-ил / Kt-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия безводен хлорхидрат,
-транс (+Ж-/ 5,6-дихлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Нинден-1-ил / N-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат,
- транс(+Ж-/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Н-ин8 ден-1-илЖ-метил 3-нитро
Изобретението също вещества с формула I като характеризиращ се с това,
бензен ацетамид и неговия хидрохидрат се отнася и до метод за получаване на групите А и В са в транс конфигурация, че се кондензира веществото с формула (II)
Εθ, Е?, Е^ и Е2 притежават всичките значения дадени по-горе с амин с формула III hn-e5
Е (III)
Е притежава всичките посочени по-горе значения и Eg е защитна група от действието на амина и по-специално бензилна група за
(IV) чи£то действие на хидроксилната група е активирано и че се кондензира с амин с формула V
(V) в която Eg и Е^ имат значенията,дадени преди това по-горе за получаване на веществото с формула (VI):
(VI)
при който се отстранява защитната група Kg при действието на амина за получаване на вещество с формула (VII):
(ΥΠ) и че се обработва с киселина с формула (VIII) или производно,дейс тващо като тази киселина:
X' Z—COOH
I il в която ζ , X, X и X имат всичките значения за получаване на веществото с формула (1),в която А означава групата
и В означава групата
(V) било с амин с формула
НКС '
V за получаване на вещество с формула (IX)
като се ч
\
I / ✓
(IX)
действа в която активизира действието на хидроксилната група и че взаимос амин с формула (X) nh2e
Е има предходните значения за получаване на (XI) (X) вещество с формула
производно, действащо като тази киселина:
-Z.-COOH (ΥΠΙ) получаване в която Z , X, X* и X имат предходните значения за на веществото с формула (I), в която А означава групата
- V-C-Z-7 I II
Е 0
X
-X*
X
и В означава групата:
Описаните съединения с формула (I) могат да бъдат разделени за получаване на оптимално активни форми и на такива обработени при желание с минерална или органична киселина за получаване на сол.
Методът съгласно изобретението е за предпочитане при тези условия,при които:
Метансулфонилхлоридът е полезен за активиране действието на хидроксигрупата за вещества с формула (IY) и за вещества с формула (IX).
При вещества с формула (YI) защитната група Е5 е бензилов радикал, който може да бъде отстранен от водороден катализатор. Полезен катализатор е за предпочитане паладий.
Действието на хидроксигрупата се активира при съединения с формула (YIII) за осъществяване на кондензацията със съединения с формула (YII) или (XI) ефективно от присъствието на карбонилдиимидазод. Възможно е равномерно активиране на киселините с формула (YIII) под формата на киселинен хлорид или анхидридна смес.
Веществата с формула (I) могат да бъдат разделени на следните методи:
Вещества с формула (I), при които групите А и. В са в с конфигурация и могат да бъдат получени по-специално по следната
Съединенията, съгласно настоящата заявка и техните хидрати форми и/или техните соли притежават интересни фармацевтични свойства. Те притежават по-специално силен афинитет за рецепторни опиати и по-специално за рецепторите К и са със свойства на главни анадгетици.
Съединенията на настоящото изобретение и техните хидратни форми и/или техните соли притежават и друга активност като антиаритмици и активност на диуретици. Те могат да бъдат използвани с много добра активност при лечение на церебрална исхемия. Тези свойства допринасят за тяхното приложение като терапевтици и настоящото изобретение има за задача известен процент от съединенията на настоящата заявка, както в техните хидрати и техните адиционни соЛи с киселини, да намерят приложение като лекарствени средства като фармацевтични акцептори.
Между лекарствените средства, обект на изобретението, за предпочитане са лекарствени средства,които са със структура на новите производни на индана,отговарящи на формула (I), в която
А и В са в транс конфигурация, тези,при които Eg и Е^ образуват с азотния атом, към който са свързани пиролидинов хетероцикъл, тези,в които групата
Е 0 означава в която
Kj. И Kg означават водороден атом, в които Eg и Е? са еднакви и двата означават водороден атом иди и двата радикала оз начават хлорен атом, както и техните хидрати и техните адиционни содз с киселини.
Настоящото изобретение преди всичко има за обект и лекарствени средства със следните наименования: -(1 ,2 )К4/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинид) 1Н-инден-1-ил / Ktметил 3-нитро бензенацетамид и неговия хлорхидрат анхидрид, - транс (+Ж-/ 5,6-дихлоро 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Н-инден· θ 1-ил / N-метил 3-нитро бензенацетамид и неговия хлорхидрат,
-транс (+) Ν-/ 5-хлоро -2,3-дихидро 2-(1-пироладинил) 1Н-инден1-ил / N-метид 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат, Лекарствените средства, предмет на настоящото изобретение, позволяват по-специално да се облекчат болките, които биха се го flвили, например естествена мускулна болка, на коляното или при н ерви.
Те могат да бъдат също полезни при лекуване яа болни зъби, при мигрени, при облекчаване на болки от херпеси, по-специално при периферни болки, като например при провеждане курс при нео плазмени процеси, при лечение на панкреаса при жлъчни смущения,
при нефритни смущения или при болки след операции или при болки след травми.
Дозирането се изменя в зависимост от начина на вземане предписаното лекарство, от предназначението при лекуване и от обекта на причината на заболяването. Например, при възрастни тя може да варира между 20 и 400 мг дневна доза при орално лечение и между 5 и 100 мг дневна доза при парентерално лечение.
Лекарствените средства съгласно изобретението могат да намерят приложение и при лекуване на аритмия. Употребяваната доза се изменя в зависимост от използваните производни и от предназначението и от причината на заболяването, дозата може да бъде например от 50 мг до 1 г дневно. При орално вземане началната активност може да бъде предписана от ежедневна доза 200 мг до 800 мг например за лечение на вентикуларна аритмия и свръхвентикуларна аритмия - от 3 ат до 12 мг от цялостното тегло.
Лекарствените средства съгласно изобретението могат също да бъдат използвани за лечение на синдромни отоци, сърдечна недостатъчност, някои затлъстявания при строги отоци, при сърдечна недостатъчност с прилив на кръв и при дълъг курс на лечение на артериална хипертония.
Ежедневната доза на начално действие е променлива. Тя мож< да бъде например от 60 до 100 мг при орално приемане.
Изобретението се отнася до състави, съдържащи фармацевтични средства, като активната субстанция на лекарствените средства е както е определена по-долу. Тези фармацевтични състави могат да бъдат предписани да се вземат през устната кухина, за ректално, парентерално или локално приложение.
Тези състави могат да бъдат твърди или течни и се приготвят под формата на фармацевтични заготовки,използвани в хуманната медицина като например обикновени таблетки или дражета, телове, гранули, супозитории, приготвяне на инжекции, помади, кремове, телове и приготвени аерозоли: те се приготвят по полезните методи. Към главните активни вещества могат да се добавят безвредни вещества обикновено употребявани във фармацевтичните състави, като талк, гума арабика, лактоза, скорбяла, магнезиев стеарат, какаово масло, разтворени във вода или не, вещества от въглища, произхождащи от животни или растения, парафинови производни, гликоли, разни омокрящи агенти, дисперсии или емулсии, консервиращи средства.
Веществата съгласно формула (II), в която Ед и Е2 са во_ дородни атоми или алкилови радикали, съдържащи от 1 до 5 въглеродни атоми, са получени при окислението на съответния инден.
Другите продукти съгласно формула (II) и тези,при които Ед и Е2 образуват тетрахидропиран, са получени съгласно следващата схема:
(Х4 = ХАЛОгененагом по-специА/мЮ ΆλοΡ име £АС>М
Изобретението съдържа също нови индустриални вещества, веществата с формула (IV), (VI), (VII), (DC), (XI), в която Εθ и Εγ не означават двата водородни атома.
Дадените следващи примери илюстрират изобретението без да го ограничават.
Пример 1: (1S, 2$) N-/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Нинден-1-ил / Ц-метил-З-нитро бензенацетамид и неговия хидриран хлорхидрат или анхидрид.
а) Свободна основа
Разбърква се при стайна температура смес от 381 мг 3-нитрофенил ацетат, 341 мг карбонил имидазол и 3 см° тетрахидрофуран и се добавят наведнъж 350 мг транс 2,3-дихидро N-метил 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден-1- амин изомер В (алфар = +10,5 °C = 1 % СНдОН) както е описан в заявката за европейски патент ЕР С ’ 258096,пример 16 А. Промива се с 3 см3 тетрахидрофуран и се разбърква получената суспензия през 30 часа при стайна температура. Дестилира се с безводен тетрахидрофуран под намалено налягане, преминава през 30 см етилацетат и се промива е 10 см воден разтвор на натриев бикарбонат и после с вода. Екстрахират се още веднъж промивните разтвори с етилацетат, подсушава се, филтрира се и се дестилира. Получават се 594 мг очакван продукт. Прави се хроматография на 564 мг върху силиций с елуент: диетилацетат в 2 % триетиламин и възстановени 502 мг от пречистеQ ния продукт.
б) Безводен хлорхидрат з Разтварят се 470 мг от пречистения продукт в 3 см наситен воден разтвор на етилацетат, филтрира се, премивава през етилацетат,наситен с вода (7 см3), и се добавят 0,3 см3 етанолов разтвор на хлорхвдрат 6,6 N.
Сгъстява се образуваната смола, отделят се получените кристали, минава се етилацетатът после през диетилетер. Изсушава се и се получават 447 мг от продукта под формата на хидратиран хлорхидрат.
Р = 140-142°С; алфар = + 74° + 1,5°(С = 0.9 % Н^О)
Двуцветност,циркуляраща в EtOH
| Мах | 206 мии | делта | епсилон = + | 19 |
| Мах | 216 | дедта | епсилон = + | 17,4 |
| Мах | 221 мм | дедта | епсилон = + | 15,5 |
Инфлексия 320 дедта епсилон =-Ю,05
Мах 265hw- делта епсилон =0,93
Мах 272ким. делта епсилон =-0,98
с) Несолнатиран хлорхидрат
Излиза се от 3,24 г gt същото вещество транс 2,3 -дихидро П-метил 2-(1-пиродидинил) 1Н-инден-1-амино изомер В и по начина, аписан по-горе,се изолира 6,9 г от очаквания продукт. Разтваря се този продукт при 20°С в 20 см3 в 2 % воден разтвор на диметокси етан и се добавят 3,5 см етанолов разтвор на кисел хлорхидрат. Започва кристализацията при нагряване. Кристализирането продължава при изстудяване 30 мин при температура от 0°до +5°С, следва изсушаване при 0°С, изплакване с помощта на диметоксиетан, а след това с диетил етер. Получава се изсушен при 80°С и понижено налягане 5,83 г хлорхидрат 5 220°С. Разтваря се продуко тът в 305 см 5 % воден разтвор на диметоксиетан, филтрира се, изплаква се и се концентрира под понижено на лягане,докато достигQ не до обем 70 см . После се изолира по същия начин 5,66 г несолватиран хлорхидрат Б = 220 - 222°С (алфа^ = + 7^2, с = 1 % в HgO).
Пример 2.
(IE, 2К) К-(2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1 Н-инден-1ил) N-метил 3-нитро бензенацетамид и неговия воден иди безводен сескихлорхидрат.
а) Свободна основа
Работи се както в пример 1 а) по-горе,като се излиза от 1,045 г транс 2,3-дихидро М-метил 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден^ 1-амин изомер А (адфаф =-10,5°С = 1 % в метанол), описан в при мер 16 А на заявка за европейски патент ЕР ; 258.096,получен 1,77 г чист продукт.
б) Воден сески хлорхидрат
Излиза се от 1,688 г продукт,получен съгласно а),и се работи както в пример 1 б), получават се 1,699 г воден сескихлорхидрат.
Алфа^ = -71,5° + 1,5°С = 1 % HgO Двуцветност,циркулираща в EiOH
Мах 210 мж делта епсилон = -16,9 делта епсилон = -17
Мах 221.40« делта епяилон = -15,6
Инфлексия 323/ши. делта епсилон = -0,08
Мах 266ли* делта епсилон = -1
Мах 272м™ делта епсилон = -1
с) Безводен хлорхидрат
Работи се както в пример 1с) като се излиза от 0,43 г от изомер А, описан в пример 16 А на европейска заявка ЕР .258.096 g получават се 661 мг безводен хлорхидрат. Разтваря се в 27 см
5% воден разтвор на диметоксиметан и се получават след концентри ране до намаляване на обема: 432 мг безводен хлорхидрат Р = 220222°С
Алфаф = -76° + 1,5°С = 1 $BHgO .
Пример 3.
Транс(+) 3,5-бис (1,1-диметилетил) N-(2,3-дихидро 2-(1пиродидинил) 1Н-инден-1-ил / 4-хидрокси N-метид-бензамид и не говия хлорхидрат.
Разклаща се 1 час при стайна температура при инертна атмосQ фера 7 г кисел 3,5-дитербутил -4-хидрокси бензол и 7 см тионилхлорид. После се разклаща 15 мин при 60°С, отстранява се разтво ра под намалено налягане, отложения остатък от кристали на пентан се обезводняват и изсушават. Получават се 7 г киселинен хло рид.Охдавдат се до О°С 3 г транс(+) 2,3-дихидро К-метил-2-(1пиролидинил) 1Н-инден-1-амин в 30 см метиленхлорид и 1,93 см триетиламин и се добавят бавно 4,2 г киселинен хлорид, получен както е описан по-горе. Оставя се отново при стайна температура и се разклаща през 4 часа. Отстраняват се разтворите под намаленс налягане, разревда се с вода, екстракта от метилен хлорид се измива с вода, отстраняват серазтворите и се суши. Възстановяват се 6 г от необработения продукт, пречиства се хроматографски върху силиций (елуент: етилЕриетиламин 9-1 ацетат). Получават се 4 г очакван продукт под формата на основа. Тази основа се разтваря в 40 см етилацетат, добавя се разтвор, на си тен с киселинен хидрохлорид в етанол, изстудява се, изсушава се до сух продукт при 80°С под намалено налягане. След п^истване в изопропанол се получават 3,4 г хлорхидрат. Р > 260°С.
Пример 4. Транс (+)N-/ 5-хлор 2,3дихидро 2-(1-пиродццинил) 1Н-инден-1-ил / N-метил 3-нитробензен ацетамид и неговия хидрохлорид
Разбъркват се 1 час при стайна температура 912 мг кисел
Q мета-нитрофенид ацетат и 813 мг карбонилдиимидазол в 10 см тето рахидрофуран, добавят се 1,7 см° триетиламин после 1,55 г оксадат на транс (+) 5-хлор 2,3-дихидро N-метид 2-(1-пиридинил) 1Нинден 1-амин и се поддържа в продължение на 6 часа. Остранява се Q разтворът под намалено налягане, улавя се остатъкът в 30 см етидацетат, изплаква се органичната фаза с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се до въздушно суха концентрация и се събират 1,73 г от очаквания продукт под формата на основа. Раз- η
тварят се 1,45 г от тази основа в 10 см изопропанол при 20 С, добавят се 1 см етанолов разтвор на хлороводород и се концентрира бавно под намалено налягане. Разтваря се кри стадният продукт
Q в 10 см изопропанол, изсушава се, изстудява се в изопропанол, после в етер, суши се при 60°С и се получава 1,19 г очакван продукт, които рекристализира в етанол. Р = 223-225 °C.
| Анализи: | • 1 1 | |||||||
| Изчислен! | :С? | 58,67 | н % | 5,59 | N % | 9,33 | С % | 15,74 |
| Намерени: | 58,60 | 5,6 | 9,3 | 15,7 |
Пример 5. 15, транс N-/ 5- хлоро 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден-Х-ил / N-метил-З-нитробензен-ацетамид и неговия метан сулфонат.
А) Транс (-Ж-метил-5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) ΙΗ-инден 1-амин (изомер А)
Прибавят се при 20 °C 50 см8 етилов етер към 6,83 г оксалатна транс (+) К-метил 5-хлоро 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-ннден 1-амин (приготвен както в пример 31 на заявка за европейски патент,публикуван под № 0258096,и разтвор от 10 см вода. Прибавят се бавно 10 см калиева основа, разбърква се, декантира се, екстрахира се из етил етер, суши се до концентрация до сухо под намалено налягане и се отделят 4,25 г от основата. Разтварят се 4,19 г от тази основа в 20 см метанол и се добавя разтвор, съдържащ 6,62 г кисел L (-)ди-р-толил тартарат в 60 см8 метанол. Провежда се кристализация, поддържа се 16 часа 20°С, изстудява се 1 час, отстраняват се образуваните кристали, плакнат се в метанол, а после в етилетер и се получават след рекристализация из 2,8 г метанол изомерната сол А. Р = 180°С.
/ Алфа^ / = -33° + 1,5 (с = 1 % МР ).
D О
Вземат се 2,75 г от солта в 10 см вода и 50 см^ етер и се доQ бавят 3 см калиева основа. Отстранява се утайката, екстрахира се с етер, изсушава се и се концентрира до сухо под намалено налягане. Получава се 1,077 г от очаквания продукт / Адфа^/ - -9° + 2°(С = 0,5 % метанол ).
В) 15, транс Ъ1—/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-ппропадинил) 1Н-инден-1-ил / N-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия метансулфонат. Работи се както в пример 1а), използвайки 904 мг ки3 сел^гл-нитрофенил ацетат, 809 мг карбонилимидазол в 10 см тетрахидрофуран и 964 мг от аминовия изомер А (-), получен по преходпия стадий, в 3 см тетрахидрофуран. Получават се 1,59 г необработен, суров продукт, който се разтваря в етанол после в етер, сушат се кристалите при 60°С под намалено налягане и се събират 1,30 г метансулфонат след ре кристализация в етанол. Р=215-216°С. / алфа /+8¾0 + 2° (С = 1 I HgO ) €ζΓ s Двуцветност,циркулираща в Е-ЮН «н^х 227 делта епсилон=19,5 инфл. 295делта епсилон=0,2
- < ,
Пример 6. 1Е, транс К-(5-хдор 2,3-дихидро 2-(1-пиродидинил) 1Н-инден-1-ил / К-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия метансулфонат
Стадий А; Транс (+) метил 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиридинил) 1Н-инден-1-амин (изомер В). Концентрират се до сухо чистите метанолови води,получени след филтрирането на солта изомер А, получена по стадий А от пример 5. Улавят се отново водниятостатък, етерът и калиевата луга, както е дадено в пример 5 и получените 3,2 г от веществото под формата на основа, която се разтваря в 80 см3 метанол и 4,75 киселр (+) р-толил винен монохидрат. Започва кристализация, която привършва в продължение на 3 и половина часа при 20°С, премахва се влагата и се получават след рекри тадизЛране в метанол 328 г изомерна сол В.
Б = 180°С / алфа /= + 32°С + 1,5°(С = 1 % ДМБ ).
Р *·*
Отново се възстановяват 3,21 г от тази сол, работи се както е описано в пример 5 стадий А и се събират 1,267 г от очакваното вещество / алфа /р - +8,5° + 2°(С = 0,5 % метанол)
Стадий В: 1Е, транс М-/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден 1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия метан сулфонат.
Работи се както при стадий В на пример 5, но се излиза от 501 мг амин на изомер В и както е описано по-горе получените 859 мг от очаквания продукт под формата на основа,после очакваните 694 мг метансулфонат
Р = 215°-216°С /алфа /р = -87,5° + 2° (С = 1 % Н£0 ).
Двуцветност,циркулираща в Е^ОН апл. ах 226 делта епсилон = -20
Инфл. 290 делта епсилон = -0,2
Пример 7. Транс (+) 3,4-дихлор М-/ 2,3-дихидро 2-(2,5дихидро 1Н-пирол-1-ил) М-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат
Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-(2,5-дихидро 1Н -пирол-1-ил) 1Н-инден-2-од.
В 7,4 г от 1а, ба-дихидро 6Н - инден / 1,2-в) съдържащ кислород и разтворен в 5 см вода, се добавят разтвор от 10 г
2,5-дихидро 1Н-пирол (2-бутен диоат) при 20°С в 20 см8 вода в присъствие на 6 г натриев карбонат. Оставя се при 70°С и през 4 часа се оставя отново при стайна температура и се прибавят 15 см натриева луга. Етилацетатът се екстрахира, суши се и се концентрира до сухо под намалено налягане. Получават се 8,62 г суров, необработен продукт,който се хроматографира върху силиций (елуант: етилов ацетат и после етил-триетиламинов ацетат
98-2).
Стадий В :
Транс(+) 2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ид)1\Е-метил 1Н-ивден-1-амин динитрат
Смесват се при 20°С 3,03 г от веществото, получено съгласо о яз стадия А с 25 см тетрахидрофуран и 2,7 см триетиламин. Разтворът се изстудява до -20°С, добавят се на δ мин 1,4 см^ разто вор на метансулфонилхлорвд в 2 см тетрахидрофуран. Разбърква се в продължение на 15 мин, оставя се отново при 0°С, добавят се 20 СЛ? 33 % разтвор на етанолметидамин, разбърква се и се оставя отново при стайна температура, дестилира се тетрахидрофурана под намалено налягане, улавя се остатъкът в 30 см етилацетат, прибавят се 40 см натриева луга, разтваря се наполовина разбърква се, декантира се и се реекстрахира етиловиягацетат, концентрира се до сухо и се оползотворяват 3,27 г очакван проо дукт под формата на основа, която се разтваря в 10 см етилацео 3 яат, добавят се при +10 С.. 1,4 см разтвор на димяща азотна киQ с елина в 10 см етилацетат, декантира се, удавя са остатъкът, в
Q см етанол, затопля се, започва кристализацията, сушат се кристалите и се обезводняват при 20°С под намалено налягане и се получават 3,83 г очакван продукт, който се рекристализира из етанол. Р- = 172° - 173 °C.
Стадий С: транс (+) 3,4-дихдор М-(2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ил) 1Н-инден-1-ил / П-метил вензен ацетамид и неговия хлорхидрат.
Работи се както в пример 1, използвайки 533 мг 3,4-дихдор фенилацетат и 680 мг транс (+) 2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ил) М-метил 1Н-инден-1-амино динитрат получен съгласно стадий В. Получават се 954 мг очакван продукт под формата на основа после 530 мг хлорхидрат. Р = 237-239°С.
Анализ: θ£2^22 8^2^2θ* HCI
| Изчислено: | С % 60,36 Н % | 5,29' N % | 6,40 | CI % | 24,29 |
| Намерено | 60,3 | 5,2 | 6,3 | 24,0 |
Пример 8. транс (+) К-/5,6-дихлоро 2,3-дихидро 2-(1пиролидинил) 1Н-инден-1-ил / К-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.
Стадий А : транс (+) 4,5-дихлор КН-инден / 1,2-в / о Ч
Охлавдат се до -7 С 8 г от 5,6 дихлор 1Н-инден в 56 см метиленQ хлорид, 140 см от 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат и 12 г натриев бикарбонат и прибавяне на 15,6 г метахлорпербензоена киселина и в този момент температурата се повишава до 10°С. Разбъркват се после 16 часа при стайна температура,прибавят се 0,7 г натриев хипосулфит, екстрахира се метиленхлоридът, свързват се органичните фази, отстраняват се течностите под намалено налягане и се получават 9,2 г очакван продукт, който е полезен в следващ стадий.
Стадий В: транс (+) 5,6-дихлор 2,3-дихидро 1-(1-пиролидинил) 1Н-инден-2-ол
Добавят се на 20 минути смес от 10 см пиролидин. и 10 см вода към 12 г от продукта получен в стадий А, описан по-горе, после се загрява до 60°С през един час реакционната среда. Изстудява се, добавя се наситен воден разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, обезводнява се и се концентрира до сухо П)д намалено налягане. Получават се 14 г суров, необработен продукт, който се пречиства хроматографски върху силиций (елуент: етил-триетиламин ацетат 97-3). Р = 120 °C.
Стадий С: транс (+) 5,6-дихлор 2,3-дихидро К-метил 2-(1пиролидинил) 1Н-инден 1-амин.
Изстудява се до -20°С 5 г от продукта, приготвен в по-гор25
O Q ния стадий, 40 см тетрахидрофуран и 4 см триетиламин и се добавят на капки 17 см^ разтвор от метансулфонидхлорид в 3 см^ тетрахидрофуран. Разбърква се 15 минути при -20°C, оставя се отново на ОС, прибавят се 20 см метиламин и разтвор на етанол, разбърква се 22 часа и се концентрира до сухо. Разтваря се във вода, добавят се няколко капки от натриева луга, екстрахира се етиловиятацетат, измива се органичната фаза със солена вода, обезводнява се, отстраняват се разтворите под намалено налягане, Получават се 5,7 г вещество, което се пречиства чрез хроматография върху силиций (елуент: етил-метанол-триетиламин ацетат 80-10-10). Оставя се остатъка при 4°С и се събират 4,91 г от продукта кристали. Р = 55°С .
Стадий j) ; транс (+) М-/ 5,6-дихдор 2,3-дихидро 2-(1пиролидинил) 1Н*инден-1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.
Работи се както в пример 1, използвайки отначало 579 мг о
3-нитрофенил ацетат, '518 мг карбонилимидазол в 5 см тетрахидо рофуран и 800 мг продукт, приготвен в стадий С в 2 см тетрахвдрофуран. Получава се 1 г продукт под формата на основа, после с 1 г суров, необработен хлорхидрат се рекристализира в смес от изопропанод-хметанол,посде в етанол. Получават се 563 мг от веществото Р = 185-190°С.
| Анализ: ^22^24^^3^^3^3 | |||||||
| Изчислено: Намерено | С % | 54,5 |н % 54,4 j | 4,99 5,0 | II % | 8,67 8,6 | Ct % | 21,94 21,8 |
5,6-дихдор 1Н-инден,използван в пример 8,бе получен както следва:
Стадий А: 5,6-дихдор 2,3-дихидро 1Н-инден 1-он.
Загрява се 30 минути на обратно течение в 100 см^ тионил хлорид 20 г кисел 3-(3,4-дихлорфенид) пропион,получен както е описано B'MedLCIuw, (1973) 16(2) 101-106. Изпарява се хлорът от
Q тионила, добавя се остатъка от 20 см на метиленхлорвда и се изсипва в суспензия, съдържаща 20 г алуминиев хлорид в 150 см метилен хлорид. Разбърква се 1 час при стайна температура,пое ле 30 минути при 50°С, изсипва се реакционната среда върху лед, разбърква се през 30 минути, екстрахира се хлорът от мети лена, ие мива се с вода, обезводнява се, концентрира се до .сухо, улавя се етерният остатък, отстранява се, изсушава се и се получава 80 г очакван продукт. Р = 155°С.
Стадий В: 5,6-дихлор 2,3-дихидро 1Н-инден-1-ол
Изстудява се ДО 0°С 19,4 Г ОТ продукта, приготвен в стадий А в разтвор от 285 см метанол, добавят се 4,85 г натриев борхидрид, разбърква се 1 час, изпарява се метанолът, разтваря се във вода, отстранява се излишъка от водородно съединение от прибавянето на киселия хйорхидрат и екстрахиране на ацетата от етила. След отстраняване на разтворите под намалено налягане се получават 17,48 г очакван продукт, Р = 84°С.
Стадий С: 5,6-дихлор 1Н-инден.
Загряват се 2 часа обратен хладник 17, 48 г от продукта, ί / о получен по стадий В в 470 см , получен в присъствие на 1,63 г кисел паратолуенсулфон и 0,57 г 4-тербутилкатехол. Изплаква се о с вода, добавят се 10 см сода М и се екстрахира толуенът. Отстранява се разт&рът под намалено налягане, хваща се остатъкът в хексан, изсушава се и обезводнения^ сух продукт нристализира. Получават се 9 г очакван продукт. Р = 76°С.
Пример 9. Транс (+) 3,4-дихлор TJ-/ 2,3-дихидро 2-/ метил (2-фенилетил)амино / 1Н-инден-1-ил / N-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат
Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-(метил(2-фенил-етил)амин(7
1Н-инден-2-ол и неговия хлорхидрат.
Смесват се 5,68 г 1а,6а-дихидро бН-инде.но / 1,2-в / окси3 рея в 15 см вода, прибавят се 6,6 г Ν-метил-фенетиламин и се загряват до 50-55°С през 1 час. Оставя се отново на 20°С, з насища се с натриев хлорид, после се добавя 1 см натриева луга, екстрахира се етиловиягацетат, измива се със солена вода, обезводнява се и се отстраняват разтворите под намалено налягане. Получават се 13,21 г очакван продукт. Р = 158-162 °C.
Стадий В: транс 4+) 2,3-дихидро Д-метил 2-/ метил(2-фенилетил) амин / 1Н-инден-1-амин и неговия дихлорхидрат.
Работи се както в пример 7 стадий В,използвайки за начало
8,38 г хлорхидрат, получен по стадий А,и получените 8,44 г от продукт под формата на основа. Взема се отново 8,36 г от прозз з дукта в 30 см етилетер и 20 см етанол и се прибавят 10 см° етанолов разтвор на хлороводород, започва кристализация,спира при 20°С, кристалите се обезводняват, изплакват се със смес от етанолетер (1-1), после с етер, сушат се при 80°С под намалено налягане и се събират 7,6 г дихлорхидрат, който се рекристализира в изопропанол. Р = 234-237 °C.
Анализ:
| Изчислено: | С % | 64,59 | Н % | 7,42 | N % | 7,93 | ct % | 20,07 |
| Намерено: | 64,5 | 7,4 | 7,9 | 20,0 |
Стадий С: транс (+) 3,4-дихлор N-/ 2,3-дихидро 2-/ метил(2-фени лети л) амино / 1Н-инден-1^ид / К-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.
Работи се както в пример 4, използвайки 800 г кисел 3,43 дихлорфенил ацетат, 632 мг карбениддиимидазол в 8 см тетрахидз рофуран, 0,84 см триетаноламин,после 1,060 г дихлорхидрат, по28 лучен съгласно стадий В. Получава се 1,625 г под формата на основа. 1,424 г суров продукт се трансформира в хлорхидрат с помощта на 0,6 см3 етанолов разтвор на хлороводород (6,6 N). Оползотворяват се 1,0 г очакван продукт. Б = 200-202°С.
—......—..............
Анализ: С Н CI N 0, HCI
28 2 2
| Изчислено: | С % | 64,36 | Н 5,80 | N % | 5,56 | С£ % | 12,67 |
| Намерено: | 64,2 | 5,6 .....- — | 5,5 | 12,7 |
Пример 10: транс (+) 3,4-дихлор 2-/ (2-фурилметил) метиламино / 1Н-инден-1-ил / М-метил бензен ацетамид и неговия бутен-едиоат.
Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-/ метил (2-фурилметил) амино / 1Н-инден-2-ол и неговия хлорхидрат.
Работи се както в пример 9 стадий А,^използвайки излизане от 7 г, 1а,6а-дихцдро бН-индено / 1,2^в / оксирен в 10 см3 вода и 5,26 г N-метил фурилметиламин. Получават се 9,86 г продукт под формата на основа, която се хроматографира върху силиций (елуент: хлоретил метилен.ацетат 4,6). 406 мг се получават и
Q О се добавят в 20 сми етилацетат и 0,5 см разтвор на хлороводор од в етанол (6,6 TI). Получават се 412 нг очакван хлорхидрат. Б = 145-148 °C.
| Анализ: C^H^gOgNCI | ||||||
| Изчислено: Намерено: | С % | 64,401 Н % 64,4 | | 6,48 6,7 | 5,00 4,9 | CI %\ 12,67 1 12,7 ί i |
Стадий В: транс (+) 2,3-дихидро Щ-метил 2-/ метил (2-фур!
ме тил)амино / 1Н-инден-1-амин хлорхидрат.
^аботи се както в пример С стадий В, използвайки като начало 5,83 г от основата,получена в стадий А,и подучените напрано 3,69 г очакван хлорхидрат, който рекристализира в етанол. Р = 180-184°С.
Стадий С: транс (+) 3,4-дихлор Д-/ 2,3-дихидро 2-/ (2фурид метил)метиламино / 1Н-инден-1-ил / К-метил бензен ацетамид и неговия бутендиоат.
Работи се както в пример 4, използвайки 800 мг 3,4-дихлор фенилоцетна киселина; 632 мг карбонилдиимидазол в 8 см тетрахцдрофуран, 0,6 см триетиламин,после 1,14 г хлорхидрат, получен по стадий В. Получават се 1,606 г продукт под формата на основе Разтварят се 1,490 г от основата в 10 см етилацетат, прибавят се при 20°С 348 мг малеинова киселина, затопля се,за да се получи тотално разтваряне. Започва кристализация на горещо, охлаждат се кристалите и се изсушават при стайна температура, изплакват се в етилацетат, после в етер и се обезводняват при 20°С при намалено налягане и се оползотворяват 1,555 г очакван продукт, който се рекристализира в етанол. Р = 154 - 156°С.
Анализ: Cg^Hg^ CIgNgO = 559,4^
| Изчислено: | С % | 60,11( Н % | 5,04 % | 5,01 | CI % | 12,67 |
| Намерено: | 60,1 | 4,9 | 4,7 | 12,7 |
Пример 11. транс (+) 3,4-дихлор N-/ 2,3-дихидро 2-/ 4(2-метоксифенил) 1-пиперазинил) / 1Н-инден-1-ил) / К-метилбензенацетамид и неговия хлорхидрат.
Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-/ 4-(2-метоксифенил)1пиперазинил / 1Н-инден-2-ол и неговия хлорхидрат.
Работи се както в пример 9, използвайки 5,68 г от 1а,6адихидро бН-индено / 1,2-в /оксирен в 20 см8 вода и 10 г от 1(2-метоксифенид)пиперазин. Получават се 17,76 г от продукта под форма на основа, която се хроматографира върху силиций при
елуент етилацетат. Превръщат се 655 мг от чистия продукт в хлорхидрат. След рекристализация в етанол се оползотворяват 370 мг очакван хлорхидрат. Р = 152 - 154°С.
Стадий В: транс(+)2,3-дихидро М-метил 2-/ 4-(2-метоксифенид) 1-пиперазинил / 1Н-инден-1-амин хлорхидрат.
Работи се както в пример 7В, използвайки първоначално 9,58 г от продукта под формата на основа,получена по стадий А, и се получават направо 3,49 г от очаквания хлорхидрат. След екстрадиране на чистите течности на етилацетата и хроматографиране върху силиций (елуент: етил-метанол-триетиламин ацетат 85-10-5), се получават 5,81 г от основата, която се превръща в хлорхидрат. Р = 246-250°С.
Стадий С: транс (+)3,4-дихлор М-/ 2,3-дихидро 2-/ 4-(2метоксифенил) 1-пиперазинил / 1Н-инден-1-ил / М-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.
Работи се както в пример 4, използвайки 800 мг 3,4-дихдорфенил оцетна киселина, 632 мг от карбонилдиимидазол в 8 см^ от тетрахидрофуран, 1,01 г от хлорхидрат, получен по стадий В и 0,5 см от триетиламин. Получават се 1,94 г от продукта под формата на основа, която се превръща в 1,92 г хлорхидрат. След рекристализация в изопропанол, се оползотворяват 1,08 г очакван хлорхидрат. Р = 217-220°С.
Ана ля з: ΟβθΗ^ С1% N 30'2
| Изчислено; | С % | 63,09 | Н % | 5,75 | Н % | 7,49 | CI % | 18,9( |
| Намерено: | 62,1 | 5,9 | 7,2 | 19,1 |
Пример 12. Приготвените таблетки отговарят на следзащата формула
| -Продукт от пример 1 | 200 мг |
| -Безвредно вещество,с което се смесват лекарствата (ексипиент) | 800 мг |
(Подробност за ексипиент: лактоза, талк, амидон, магнезиев стеарат).
Пример 13. Приготвените инжекционни разтвори(по интра мускулен начин) отговарят на следната формула
кг съгласно при- стерилен разтвор мг см3
Фармакологични изпитания
1) Мярка на диуретична активност
Мъжки плъхове с тегла от 180 до 200 г на гладно се поставят за 17 часа на изпитания,като са получавали вода. Част от животни са обработени с тестова доза, плъховете са получили тестов продукт по интравенозен начин, разтвор от физиологичен серум на 0,9 % натриев хидрид с обем 1 мл/кг. Количеството урина за 1 час след приемането на продукта измерено. Урините се събират и активността на продукта е изразена в проценти,изчислени за количеството урина, отговаряща на отделните данни от изпитанията.
Получените резултати са следните:
| -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, ί ! i ! | Доза в мг/кг | Процентно изменение на количеството урина |
| j Продукт съгласно пример 1 | 0,3 | +1530 % |
| 1 | 1 | 00 о |
| | Продукт съгласно пример § на | 0,3 | +850 % |
| патентна зая; . EF .-258 096 | . 1 . ......... | +1880 % |
Заключение: Процентното увеличение на полученото количество урина с продукта от пример 1 на настоящата заявка при доза 0,3 мг/кг е сравнимо с това,получено с рацемичния продукт, описан в заявка за еврепейски патент ЕР 258 096 с доза 1 мг/кг.
Диуретичната активност на продукта съгласно настоящата заявка не се придружава от промяна на отстраняването на електролити. Шо следователно се движи съществено от изобилно отделяне на водниста урина.
Claims (14)
1. Съединения с формула (I) (I) в която Е^ и ^2 еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома или Е^ и %2 образуват заедно с въглеродния а том, до който те са свързани, циклоалкил, съдържащ между 3 и 6 въглеродни атома и могат да съдържат евентуално хетероа том, такъв като кислороден иди серен или азотен и Eg и Е? еднакви или различни означават халогенен атом, алкилов радикал или алкокси,съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома, и А и В са така наречени субституенти А или В е избран от групата с формула:
I п а о
Е означава водороден атом иди алкилов радикал,съдържащ от 1 до
5 въглеродни атоми, 2 е яи нейна алкиленова връзкаЦС!^) -, η е число,което може да се изменя от 0 и 5 или разклонена алкиленова верига, съдържаща от 2 до 8 въглеродни атома иди групировката
-СН^-0 -, X, X* и X еднакви иди различни означават водороден атом, алкилов радикал или алкокси,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, халогенен атом, хидроксилов радикал, трифлуорметил нитро, амино, моноалкид иди диалкиламино или сулфаамино и други от суб ституентите А или В е избран в групата от формула
Eg и Eg, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал,съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома,или Eg и Е4 образуват заедно с азотния атом, към който са свързани,хетероцикъди с 5 или S звена, позволявайки евентуално и друг хетероатом такива като кислород, азот иди сяра, Азотният атом може да бъде субституиран с алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, още Εθ и Εγ означават водороден атом и
- В означава пиролидинов радикал и А означава групата 3,5-бис(1,1· диметилетил) 4-хидрокси N-метид бензамид М-метил 3-нитробензен ацетамид иди 3,4-дихлор N-метил бензен ацетамид, тези двата последни продукта могат да бъдат при необходимост под формата на енатиомери,
- А означава радикал 3,4-дихлор М-метил бензен ацетамид и В означава метил (2-фенилетил)амино или (2-фурилметид) метид-амино и ли 4- (2-ме токсифени д )1 -пипера зини л,
-Εθ и Εφ са такива, че означават водороден атом, хлорен атом В означава пиролидинов радикал и А означава N-метил 3-нитробензенацетамид, и всичките техни енатиомерни форми иди диастереоизомерни форми и възможивее техни хидрати и техните адиционни соли с киселини и техните хидрати, така че транс(+) 3,4-дихлор М-/ 2,3-дихидро 2(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ил) 1Н-инден-1-ил / N-метил / бензен ацетамид са под формата на свободна основа или хлорхидрат.
2. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характе ризиращи се с това, че групите А и В са в транс конфигурация, така както техните хидрати и адиционни соли с киселини.
3. Съединения с формула (I) съгласно nps тенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че в групата \
/
Eg и Е^ образуват с азотния атом,към който са свързани тералидинов хетероцикъл, тъй както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.
4. Съединения с формула (I) съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това, че групата
If означава така както техните хидрати и техните адиционни соли и киселини.
5. Съединения с формула (I) съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че Е^ и Е2 означават и двата водородни атома,така както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.
6. Съединения с формула (I) съгласно която и да е от претенция от 1 до 5, характеризиращи се с това, че Εθ и Е? са еднак ви и различни означават водорзден или хлорен атом, тъй както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.
7. (15, 2$) М-/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден1-ид / N-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия безводен хлорхидрат.
8. Транс (+) М-/ 5,6-дихлор 2,3-дихидро 2-< (1-пиролидинил) 1Н-инден-1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и негови хлородрати.
9. Транс (+) N-/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролвдинил) 1Нинден-1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.
10. Метод за получаване на вещества с формула (I), чии го групи А и В са в транс конфигурация и се кондензира до вещество с формула (II);
(II)
Εθ, Е?, и Eg имат всичките значения,дадени преди това - било с амин с формула (III)
НМ - е5 (III)
Е има всичките значения,дадени преди това,и Е^е група,подпомагаща амина и именно бензиловага група,за да се получи веществото с формула (IV): п (IV) като се активизира-дГействието на хидроксилната и се кондензира с амин с формула (V):
(V) в кояво Eg и Е^ имат предшествуващите значения за получаване на (VI) като се елиминира защитното действие на амина от групировката
Eg на веществото с формула (VII):
(VII) и че взаимодейства с киселина с формула (VIII) или функционално производно на тази киселина:
- z - СООН (VIII) в която χ , х, х» и х” са с всичките предходни значения за по лучаване на вещество с формула (1),в която А означава групата:
и В групата
- N - С - Z
Е 0 било с амин с формула:
(V) за да се получи веществото (IX) ботва с амин с формула (X) nh2e в която
Е има предишните , се което нално на хидроксилната група и че се образа да кондензира с киселина с производно:
Z- соон (X) се получи вещество с формула(XI) (XI) форщула (¥111) или нейно функцио (YIII) в която ζ , χ, х’ и X” имат предходните значения за получаване на вещество с формула (I), в която А означава групата
N - С -2
I
Е
II (
<
и В означава групата описаните съединения с формула (I) жвзтат да бъдат раздвоени при получаването на оптичноактивните форми и ~ се третират, при желание с минерална или органична киселина до получаването на
СОЛ.
11. Лекарствени средства, вещества с формула (I) така, както са описани в която и да е от претенции от 1 до 6, както и техните хвдрати и техните фармацевтично приемливи соли с киселини.
12. Лекарствени средства вещества съгласно претенции 7,8 или 9 и техните фармацевтично приемливи соди.
13. Фармацевтични състави, съдържащи наименованието на основния, един от ’лекарствените средства, описани в претенции от 11 или 12.
14. Междинни продукти, вешества с формула (IV), (VI), (VIII), (IX),(XI), в които Εθ * и Е? не означават винаги двата водородни атома.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR888816605A FR2640625B2 (fr) | 1986-08-21 | 1988-12-16 | Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61121B1 BG61121B1 (bg) | 1996-11-29 |
| BG61121B2 true BG61121B2 (bg) | 1996-11-29 |
Family
ID=9373020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98525A BG61121B2 (bg) | 1988-12-16 | 1994-02-23 | Съединения,производни на индана,метод за получаване и междинни продукти при получаването,тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436244A (bg) |
| EP (1) | EP0374054B1 (bg) |
| JP (1) | JP2753591B2 (bg) |
| AT (1) | ATE95517T1 (bg) |
| AU (1) | AU630136B2 (bg) |
| BG (1) | BG61121B2 (bg) |
| CA (1) | CA2005626A1 (bg) |
| DE (1) | DE68909757T2 (bg) |
| DK (1) | DK626889A (bg) |
| ES (1) | ES2059805T3 (bg) |
| HU (2) | HU219446B (bg) |
| IE (1) | IE65151B1 (bg) |
| ZA (1) | ZA899616B (bg) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| DE19929076A1 (de) | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CA2983927A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | The Regents Of The University Of California | K-ras modulators |
| GB201601301D0 (en) * | 2016-01-25 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| MX2019012532A (es) | 2017-04-20 | 2019-12-02 | Univ California | Moduladores de k-ras. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1109080A (en) * | 1978-05-30 | 1981-09-15 | Hideo Kato | Indanamine derivatives |
| US4359476A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics |
| US4460600A (en) * | 1981-04-09 | 1984-07-17 | The Upjohn Company | Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics |
| GB2096607B (en) * | 1981-04-09 | 1985-02-27 | Upjohn Co | Aminocycloalkyl amides |
| US4360531A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-23 | The Upjohn Company | Substituted cycloalkanes |
| US4466977A (en) * | 1981-04-09 | 1984-08-21 | The Upjohn Company | N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics |
| ES2052593T3 (es) * | 1986-08-21 | 1994-07-16 | Roussel Uclaf | Procedimiento para preparar derivados del indano. |
| US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
| FR2608598B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
-
1989
- 1989-12-12 DK DK626889A patent/DK626889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 JP JP1322788A patent/JP2753591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 ZA ZA899616A patent/ZA899616B/xx unknown
- 1989-12-15 AU AU46802/89A patent/AU630136B2/en not_active Ceased
- 1989-12-15 IE IE402789A patent/IE65151B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 ES ES89403506T patent/ES2059805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 EP EP89403506A patent/EP0374054B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 AT AT89403506T patent/ATE95517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 HU HU631/89A patent/HU219446B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 DE DE89403506T patent/DE68909757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-15 CA CA002005626A patent/CA2005626A1/fr not_active Abandoned
-
1993
- 1993-07-22 US US08/096,034 patent/US5436244A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 BG BG98525A patent/BG61121B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00668P patent/HU211609A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU896631D0 (en) | 1990-02-28 |
| DK626889D0 (da) | 1989-12-12 |
| DE68909757D1 (de) | 1993-11-11 |
| EP0374054B1 (fr) | 1993-10-06 |
| HUT53094A (en) | 1990-09-28 |
| DE68909757T2 (de) | 1994-03-31 |
| ES2059805T3 (es) | 1994-11-16 |
| IE65151B1 (en) | 1995-10-04 |
| BG61121B1 (bg) | 1996-11-29 |
| IE894027L (en) | 1990-06-16 |
| ZA899616B (en) | 1991-02-27 |
| JP2753591B2 (ja) | 1998-05-20 |
| US5436244A (en) | 1995-07-25 |
| HU211609A9 (en) | 1995-12-28 |
| JPH02218653A (ja) | 1990-08-31 |
| AU4680289A (en) | 1990-06-21 |
| AU630136B2 (en) | 1992-10-22 |
| CA2005626A1 (fr) | 1990-06-16 |
| ATE95517T1 (de) | 1993-10-15 |
| HU219446B (hu) | 2001-04-28 |
| DK626889A (da) | 1990-06-17 |
| EP0374054A1 (fr) | 1990-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2235092C2 (ru) | Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений | |
| AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| JPH03176469A (ja) | イソインドロン誘導体 | |
| KR101907573B1 (ko) | 비대칭적 유레아 및 그 의학적 용도 | |
| KR102244216B1 (ko) | 티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도 | |
| PT98100A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos do acido 4-amino-butirico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2005526024A (ja) | インスリン分泌を阻害するための化合物及びそれに関連する方法 | |
| EP0396620B1 (en) | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds | |
| HU198014B (en) | Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2006079610A1 (en) | Nitrooxy sartan derivatives as angiotensin ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases | |
| JPH11513376A (ja) | 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤 | |
| BG61121B2 (bg) | Съединения,производни на индана,метод за получаване и междинни продукти при получаването,тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави | |
| EP0258096A2 (fr) | Dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermédiaires obtenus | |
| JPH02268172A (ja) | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DK168992B1 (da) | Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf | |
| CN113200947B (zh) | 苯并呋喃类化合物及其应用 | |
| FR2663929A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| DK160093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolderivater | |
| CN108069940B (zh) | 硫代乙酸化合物、组合物及其应用 | |
| JPH02250831A (ja) | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 | |
| FR2611713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5116856A (en) | Aminoethylthiazole and aminoethyloxazole derivatives | |
| RU2067095C1 (ru) | Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2198881C2 (ru) | α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ |