DK171485B1 - Indanderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf og mellemprodukter deraf - Google Patents

Description

DK 171485 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte indanderivater, deres fremstilling, hidtil ukendte mellemprodukter samt lægemidler med indhold deraf og mellemprodukter deraf.

Opfindelsen angår forbindelser med formlen (I): '•-€ζΧ, *1 *2 ' S / 10 hvor Rø betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-5 car-bonatomer. og hvor R·) og R2, som er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller R^ og R2 danner sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, en cycloalkylring med 3-6 carbonatomer, og som eventuelt indeholder et 15 oxygen-, svovl- eller nitrogenatom, og hvor A og B har sådanne værdier, så at en af substituen-teme A eller B vælges - i en gruppe med formlen: χ rr^x' R 0 X" 20 hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, Z betegner en ligekædet alkylenkæde -(CH2)n-, hvor n er et helt tal 0-5, eller en forgrenet alkylenkæde med 2-8 carbonatomer eller en gruppe -CH2-O-, X, X' og X", som er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom, en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, et halo-25 genatom, en hydroxylgruppe, trifluormethyl, nitro, amino, monoalkyl eller dialkylamino eller sulfoamino, og en anden af substituenterne A eller B vælges - i en gruppe med formlen V5'-; 30 idet R3 og R4, som er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller R3 og R4 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en heterocyklisk ring med 5 eller 6 led, som ud over nitrogenatomet højst indeholder yderligere ét heteroatom valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, idet nitrogenatomet 35 eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvilke forbindelser med formlen I kan forekomme i alle mulige enantiomere og diastereoisomere former og i form af additionssalte med syrer.

2 DK 171485 B1 Når R·). R£, R3, R4, Rø, R. X. X' og X" betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, men disse substituenter kan ligeledes betegne n-butyl, isobutyl eller n-pentyl.

5 Når R·) og R2 tilsammen danner en cycloalkylgruppe, drejer det sig om cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.

Når R-| og R2 tilsammen danner en cycloalkylgruppe indeholdende et oxygen-, svovl- eller nitrogenatom, drejer det sig henholdsvis om tetrahydropyran, tetrahydrothiapyran og piperidinyl.

10 Når Z betegner en gruppe -(CH2)n-, er n fortrinsvis 0 eller 1.

Når Z betegner en forgrenet alkylenkæde, drejer det sig fortrinsvis om en kæde, som er substitueret med en eller flere methyl- eller ethylgrupper. Det drejer sig fx om kæden 1,1-ethandiyl, 15 methyl-1 -ethandiayt-111, methyl-1 eller -2-propandiyl-1,2, eller ethyl-1-ethandiyl-1,2.

Når Rø, X, X' og X" betegner en alkoxygruppe, drejer det sig fortrinsvis om en methoxy- eller ethoxygruppe, men X, X‘ og X" kan ligeledes betegne propoxy, isopropoxy eller ligekædet, sekundær eller tertiær butoxy.

20 Når Rø, X, X’ og X" er halogenatomer, drejer det sig fortrinsvis om et chloratom, men X, X' og X" kan ligeledes betegne fluor, brom eller iod.

I værdierne monoalkyl og dialkylamino for X, X' og X" er alkylgrupperne fortrinsvis methyl eller 25 ethyl.

r3 09 r4 danner fortrinsvis sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, grupperne pyridinyl, piperazinyl, methylpiperazinyl, ethylpiperazinyl eller propylpiperazinyl, piperidinyl, morpholinyl eller pyrrolidinyl.

30

Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl-syre, asparagensyre, alcansulfonsyrer såsom methansulfonsyre, arylsulfonsyrer såsom ben-35 zensulfonsyre.

Opfindelsen angår især forbindelserne med formlen I, hvor grupperne A og B er i transkonfiguration, samt deres additionssalte med syrer, samt sådanne hvor R3 og R4 i gruppen 3 DK 171485 B1 \ : r4- 5 begge betegner en methylgruppe eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner de heterocykliske grupper pyrrolidin, piperidin eller piperazin, eventuelt substitueret med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, samt deres additionssalte med syrer.

Opfindelsen angår også især forbindelserne med formlen I, hvor R i gruppen /-^x TS-KJ:r'8 R 0 X" betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller en ethylgruppe, Z betegner en gruppe (CH)n, hvor n er 0 eller 1, eller CH- eller -CH2O-, samt deres additionssalte med syrer,

15 I

CH3 samt sådanne, hvor R-| og R2 begge betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe eller sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en tetrahydropyrangruppe, samt deres additionssalte med syrer.

20

Opfindelsen angår også især forbindelserne med formlen I, hvor X, X’ og X". som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom, methyl, ethyl methoxy, ethoxy, nitro, sulfoamino, trifluormethyl eller et chloratom, samt deres additionssalte med syrer og navnlig: - (trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N- 25 methylbenzenacetamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-3-nitrobenzenacetamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-1-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-nitrobenzenacetamid, 30 - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-(4-trifluormethyl)- benzenacetamid, - (trans-(±))-2-(3,4-dichlorphenoxy)-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methylacetamid, - (trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(dimethylamino)-1H-inden-1-yl)-N- 35 methylacetamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(12-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-nitrobenzenacetamid (isomer A) samt deres additionssalte med syrer.

4 DK 171485 B1

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor grupperne A og B er i trans-konfiguration, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved. at man kondenserer forbindelsen med formlen II

s ‘OxP

R R2

N

hvor Rg, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor.

10 - enten med en amin med formlen III

HN-R5 (III)

R

15

hvor R har samme betydning som ovenfor, og R5 er en beskyttelsesgruppe for amingruppen såsom alkyl med 1-12 carbonatomer, acyl med 1-12 carbonatomer, halogenacyl med 1-12 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 1-13 carbonatomer eller trityl eller trihalogenalkyl med 1-12 carbonatomer og navnlig en benzylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV

20 R

'•<£0 - R1 R2 25 \ -'

hvori man aktiverer hydroxylgruppen, og som man kondenserer med en amin med formlen V

R,.

HN( · (V) 30 R,

hvor R3 og R4 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen VI

‘OcC"^ "

fl R2 R

X / N y ^ u » DK 171485 Bl 5

hvori man eliminerer beskyttelsesgruppen R5 for amingruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen VII

✓ 3 ' V 1 •-fri "v" (VM)

v /\ NHR

R, R, ,1 t i V / » _ ·» 10 som man behandler med en syre med formlen VIII eller et funktionelt derivat af denne syre X. ,—,

x'-TZe y-z-cooH

hvor Z, X, X' og X" alle har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med 15 formlen I, hvor A betegner gruppen /*3*\ \ ; R4' og B betegner gruppen R 0 X”

- eller med en amin med formlen V

25 ·

Xr4-'

til opnåelse af en forbindelse med formlen IX

- “l »2 \ /

35 hvori man aktiverer hydroxylgruppen, og som man behandler med en amin med formlen X

NH2R (X) 6 DK 171485 B1

hvor R har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen XI

Ji I /R3"n (χ|) s VxS< ) R1 R2 R ' \ / ^ ^ som man kondenserer med en syre med formlen VIII eller et funktionelt derivat af denne syre

X

10 x'-^P^-Z-COOH

X

hvor Z, X, X' og X" har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor A betegner gruppen -N-C-z is i * R * og B betegner gruppen / 3

-N

\ / 20 hvilke forbindelser med formlen I kan spaltes til opnåelse af de optisk aktive former, og som man om ønsket behandler med en uorganisk eller organisk syre til opnåelse af et salt.

Andre beskyttelsesgrupper end de ovenfor i forbindelse med R5 nævnte fremgår af Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, 1981, Wiley-lnter-25 science Publishers, John Wiley and Sons.

Under foretrukne betingelser for udførelsen af fremgangsmåden gælder: - Man benytter methansulfonylchlorid til aktivering af hydroxylgruppen i forbindelserne med 30 formlen IV og forbindelserne med formlen IX.

- I forbindelserne med formlen VI er beskyttelsesgruppen R5 en benzylgruppe, som kan elimineres med katalytisk hydrogenering. Katalysatoren, som man benytter, er fortrinsvis palladium.

- Aktiveringen af hydroxylgruppen i forbindelserne med formlen VIII til gennemførelse af kon-35 densationen med forbindelsen med formlen VII eller XI, sker fortrinsvis i nærværelse af car- bonyldiimidazol. Man kan ligeledes aktivere syrerne med formlen VIII i form af et syre-chlorid eller et blandet anhydrid.

- Forbindelserne med formlen I kan spaltes ved gængse metoder.

7 DK 171485 B1

Forbindelserne med formlen I, hvor grupperne A og B har cis-konfiguration, kan især fremstilles efter følgende skema: (II) (X) x^,-- (VIII) nh2r .sf'ϊι—r^HR *·-^λ)-(ζ)-οοοη 5 —» 6^JCI > i* h «Γχ1*

0H ræthansulfonyl-'^^><^ "" OMes X

R, chlorid Ri R, xl \l ,2 ' , a\ ; >\ ^

-^ R1^2 V

20 \ / 4 ^ ^

Forbindelserne med formlen I defineret ovenfor samt deres additionssalte med syrer har interessante farmakologiske egenskaber. De har især en stærk affinitet til opiatreceptoreme og især til K-receptoreme, og de har centralanalgetiske egenskaber. Nogle beslægtede forbindel-25 ser med analgetisk virkning kendes fra GB-A-2 096 607 og EP 5821.

De har ligeledes diuretiske, antiarytmi- og anticerebralischemiegenskaber samt hypotensive egenskaber.

30 Disse egenskaber retfærdiggør deres anvendelse i terapien, og opfindelsen angår ligeledes som lægemidler de omhandlede forbindelser I samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.

Opfindelsen angår specielt følgende lægemidler: 35 - (trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1 H-inden-1-yl)-N- methylbenzenacetamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-3-nitrobenzenacetamid, 8 DK 171485 B1 • (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-nitrobenzenacetamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolodinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-(4-trifluormethyl)-benzenacetamid, 5 - (trans-(±))-2-(3,4-dichlorphenoxy)-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N- methylacetamid, • (trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(dimethylamino)-1H-inden-1-yl)-N-methylacelamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-10 nitrobenzenacetamid (isomer A) samt deres additionssalte med syrer.

De omhandlede lægemidler gør det især muligt at lette en smerte af vilkårlig oprindelse, fx en muskel-, led- eller nervesmerte.

15 Lægemidlerne kan ligeledes benyttes til behandling af tandpine, migræne, zona. til behandling af intense smerter, især sådanne, som ikke kan behandles med perifere antalgetiske midler, fx i løbet af en neoplasiproces, ved behandling af pancreatitis, nyre- eller galdekolik samt ved behandling af smerter efter operation eller trauma.

20 Dosen varierer især i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.

Fx kan den hos voksne variere mellem 20 og 400 mg aktivt stof pr. dag ad oral vej og mellem 5 og 100 mg pr. dag ad parenteral vej.

25

De omhandlede lægemidler finder også anvendelse til behandling af arythmi.

Enhedsdosen, som varierer efter det benyttede derivat, patienten og den pågældende lidelse, kan fx være fra 50 mg til 1 g pr. dag.

30

Ad oral vej kan den aktive bestanddel indgives i en daglig dosis på 200-800 mg, fx til behandling af ventrikulær eller supraventrikulær arythmi eller forbindelsesstedsarythmi fra 3 til 12 mg pr. kg legemsvægt.

35 De omhandlede lægemidler kan også benyttes til behandling af ødematøse syndromer, hjerteinsufficiens, visse former for fedme, cirrhosis, til behandling af alvorlige og genstridige ødemer, især sådanne i forbindelse med kongestiv hjerteinsufficiens og 1il langtidsbehandling af arteriel hypertension.

9 DK 171485 B1

Den daglige dosis af aktiv bestanddel varierer. Den kan fx være 60-100 mg pr. dag ad oral vej.

Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de omhandlede lægemidler.

5

De farmaceutiske præparater kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller anvendes lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.

Præparaterne kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs 10 benyttede farmaceutiske former som fx uoversukrede eller oversukrede piller, gelatinekapsler, granulat, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme, gele og aerosolpræparater. De fremstilles efter gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi-arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bære-15 stoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.

Desuden kan udgangsforbindelseme med formlen II, hvor R-| og f?2 betegner et hydrogenatom eller alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, fremstilles ved oxidation af den tilsvarende inden.

20

De andre forbindelser med formlen II og især sådanne, hvor og R2 danner en tetrahydropyrangruppe, fremstilles efter følgende skema: [i-rpi-j Xj-iCH^-O-CCH^-Xj r- 25 ^ (X. ha logena tcm, ( især chlor eller 1 |

( brCin } I

35 Opfindelsen angår også som hidtil ukendte mellemprodukter forbindelserne med formlen IV, VI, VII, IX og XI, hvor Rg ikke betegner et hydrogenatom.

Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.

10 DK 171485 B1

Eksempel 1: (Tran$-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl- benzenacetamid og dets chlorhydrat

TrinA: 5 (Trans-(±))-2,3-dihydro-1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-ol

Man sætter langsomt 10,8 ml pyrrolidin til 6,75 g 2,3-epoxyindan (beskrevet af Mousseron m.fl., Bulletin de la Société Chimique de France, 1946, side 629-630) i 10,8 ml afmineraliseret vand. Temperaturen stiger til 65®C, og man omrører opløsningen 1 time 30 minutter ved denne temperatur. Man tilsætter 20 ml afmineraliseret vand ved reaktionens afslutning og destille-10 rer overskuddet af pyrrolidin under formindsket tryk, får en olieagtig fase og en vandig fase, mættet med natriumchlorid ved 20°C, tilsætter 1 ml 32%'s natriumhydroxidopløsning og ekstra-herer med ether. Man tørrer, inddamper ved destillation under formindsket tryk, renser den opnåede olie ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat tilsat 5% triethylamin) og får 8,81 g af den forventede forbindelse.

15

Trin B: (Trans-(±))-2m3-dihydro-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-amin

Man afkøler til -20°C en blanding indeholdende 8,71 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 87 ml methylenchlorid og 13,8 ml triethylamin og indfører ved denne temperatur en opløsning 20 indeholdende 6,6 ml methansulfonylchlorid og 8,7 ml methylenchlorid. Man omrører 20 minutter ved -20eC, lader genantage en temperatur på 0eC, vasker med isvand og ekstraherer vaskevæskerne med methylenchlorid. Man tørrer de organiske faser, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 13,36 g af en harpiks svarende til trans-(±)-methansulfonatet af 2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-ol. Resten behandles i en autoklav med en vandig 35-25 40%'s opløsning af monomethylamin. Man opvarmer til 80eC i 20 timer (trykket stabiliseret til 3 bar). Man afkøler til 20°C, optager i 100 ml ether, mætter med natriumchlorid, dekanterer og vasker den organiske fase med mættet saltvand. Man tørrer, behandler med aktivt kul, filtrerer, skyller og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 6,98 g af en harpiks, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat, methanol og triethyl-30 amin (85:10:5)). Der fås 3,71 g af den forventede forbindelse.

Trin C: (Trans-(±))-3,4-dichlor-N-{2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methylbenzen-acetamid og dets chlorhydrat 35 Man omrører i 1 time 2,66 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre, 2,11 g carbonyldiimidazol og 20 ml tetrahydrofuran og tilsætter derefter langsomt en opløsning af 2,16 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 5 ml tetrahydrofuran. Man omrører 3 timer 30 minutter og destillerer tetrahydrofuran under formindsket tryk, optager resten i 100 ml ether, vasker med en mættet natriumcarbo- 11 DK 171485 B1 natopløsning og derefter med mættet saltvand, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 4,68 g af den forventede forbindelse i form af base.

Fremstilling af chlorhydrat 5 Man opløser ved 50X den ovenfor fremstillede forbindelse i 10 ml 99%'s ethanol og tilsætter i varmen 3 ml ethanolisk opløsning af vandfrit hydrogenchlorid (titreringsværdi = 5,75 N). Man filtrerer straks i varmen, skyller med ethanol ved 50X, indleder en krystallisation ved 30°C og lader krystalliserer ved henstand ved 20°C i 2 timer. Man suger fra, skyller med ethanol og med ether, tørrer under formindsket tryk og får 3,815 g af det forventede chlorhydrat. Smp. = 10 242eC.

Eksempel 2: (Trans-(±))-3,4-dichlor-N-{2,3-dihydro-1-{1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets fumarat 15 TrinA: (Trans-(±))-2,3-dihydro-1-<methyl-(phenylmethyl)-amino)1H-inden-2-ol Man omrører ved 95eC i 1 time 10,06 g 2,3-epoxyindan, 50 ml afmineraliseret vand og 15 ml N-methylbenzylamin. Man afkøler til 20X, tilsætter 50 g is, filtrerer ved 0-5X den opnåede gummi, skyller med vand og genopløser i 250 ml ethylacetat. Man ekstraherer i rækkefølge 20 med 70 ml, 50 ml og 30 ml 2N saltsyre, vasker de vandige faser med ethylacetat, sætter 150 ml ethylacetat til de saltsure ekstrakter, bringer pH-værdien på 9-10 ved hjælp af 25 g natrium-bicarbonat, omrører og tilsætter derpå 0,5 ml natriumhydroxidopløsning. Man dekanterer, gen-ekstraherer med ethylacetat, vasker med saltvand, tørrer, behandler med aktivt kul, skyller og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 17,29 g harpiks, som man optager i 60 ml 25 n-hexan, og man indleder en krystallisation ved 20eC, udriver, suger fra, skyller med n-hexan og tørrer og får 15,95 g af den forventede forbindelse med smp. 64°C.

Trin B: (Trans-(±))-1-(2,3-dihydro-2-{methyl-(phenylmethyl)-amino)-1H-inden-1-yl)-pyrrolidin 30 a) Man afkøler til -20X en opløsning indeholdende 13,95 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 98 ml methylenchlorid og 23 ml triethylamin og indfører en opløsning af 8,5 ml me· thansulfonylchlorid og 21 ml methylenchlorid. Man omrører 30 minutter ved -20°C, bringer på 0X i løbet af 5 minutter, vasker med isvand, tørner, inddamper til tørhed under formindsket tryk. og får 20,48 g af en olie svarende til methansulfonatet af (trans-(±))-2,3-dihydro-1-35 (methyl-(phenylmethyl)-amino)-1 H-inden-2-ol.

b) Man omrører ved 85X 20,48 g af forbindelsen ovenfor i 60 ml pyrrolidin og 60 ml afmineraliseret vand. Man omrører emulsionen ved 65X i 1 time 30 minutter, afdestillerer overskuddet af pyrrolidin under formindsket tryk og optager resten i en blanding af vand og is.

12 DK 171485 B1

Man frafiltrerer den opnåede gummi, renser den med vand, opløser den i ether, fradekanterer vandet, tørrer etheropløsningen og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 15,39 g af en harpiks.

5 Trin C: (Trans-(±))-1-{2,3-dihydro-2-<methylamino)-1H-inden-1-yl)-pyrrolidin Man blander 15,39 g af den i trin B opnåede forbindelse, 230 ml ethanol, 15,5 ml saltsyre og 9,25 g palladium (10%) på aktivkul. Man foretager hydrogenering i 2 timer 30 minutter under omrøring og 1800 mbar hydrogentryk. Man frafiltrerer katalysatoren og aktivkullet, skyller med 10 methanol, inddamper filtratet under formindsket tryk og får en olie. Man tilsætter ether, omrører, gør alkalisk med 15 ml 32%'s natriumhydroxidopløsning under opretholdelse af en temperatur på 20eC, omrører, dekanterer, genekstraherer den vandige fase med ether, tørrer de organiske faser og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 9,85 g af den forventede forbindelse.

15

Trin D: (Trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-1-<1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets fumarat

Man omrører 1 time ved 20-25°C 2,66 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre, 2110 g carbonyldiimida-20 zol og 25 ml tetrahydrofuran og tilsætter derpå 2,16 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 10 ml tetrahydrofuran, omrører 3 timer 30 minutter ved 20-25°C og afdestillerer tetrahydrofuran under formindsket tryk. Man optager resten i ether, vasker med en mættet natriumbicarbonat-opløsning og derefter med mættet natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 5,048 g flydende harpiks svarende til det forventede råprodukt i 25 form af base.

Fremstilling af fumarat

Man opløser den rå base i 50 ml 99%'s ethanol, filtrerer, skyller med ethanol, tilsætter 1,25 g fumarsyre og opvarmer til opløsning. Saltet krystalliserer ved afkøling, og man suger fra, skyl-30 ler med 99%'s ethanol og med ether, tørrer ved 65°C under formindsket tryk og får 4,908 g forbindelse, som man først omkrystalliserer af isopropanol tilsat 5% vand og derefter af 99%'s ethanol, og der fås 4,038 g af den forventede forbindelse. Smp. = 140°C.

13 DK 171485 B1

Eksempel 3: (Trans-{±))-dichlor-N-(2,2\ S.S’.S’.e’-hexahydro^-il-pyrrolidinylj-spiro-flH-inden-M'-(4H)-pyran)-3-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat Trin A: 5 2,3,5,6-tetrahydro-spiro-pyran-4-(4H)-1'-inden

Man sætter 250 ml tetrahydrofuran og 250 ml hexamethylphosphortriamid til 53 g 50%’s natri-umhydrid i olie, som i forvejen er vasket med petroleumsether, og derpå indfører man uden at overskride 0X 58 g inden i 50 ml tetrahydrofuran. Man lader temperaturen stige til 15X og tilsætter i løbet af 30 minutter ved 16X ±1X under omrøring 71,5 g beta-chlorethylether i 50 10 ml tetrahydrofuran, og man omrører yderligere 1 time 30 minutter, og derefter hælder man forsigtigt i 1 liter 2N saltsyre indeholdende ca. 500 g is. Man ekstraherer med isopropylether og vasker med vand. Man tørrer, omrører med dyrekul og aluminiumoxid, suger fra, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 100 g olie, som man optager i 200 ml petroleumsether, hvorefter man indleder en krystallisation, isafkøler i 3 timer, suger fra, vasker med iskoldt pe-15 troleumsether og får 55 g produkt. Man Inddamper moderludene til tørhed, optager i 40 ml me-thylenchlorid, chromatograferer på silicagel og får 25 g produkt, som man omkrystalliserer af petroleumsether til opnåelse af 14 g af den forventede forbindelse. Smp. = 83X.

Tin B: 20 2‘,3'-epoxy*2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(pyran-4-(4H)-1'-indan

Man sætter ved 15X 6,3 mg m-chlorperbenzoesyre til 5,58 g af den i trin A opnåede forbindelse i 60 ml methylenchlorid. Man afkøler en smule for ikke at overskride 30X, og efter 30 minutters forløb udkrystalliserer m-chlorbenzoesyre. Man lader henstå 1 time, hælder i en blanding af vand og natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med methylenchlorid, vasker 25 med en natriumbicarbonatopløsning, tørrer og inddamper til tørhed. Den opnåede rest krystalliseres af methylenchlorid og isopropylether. Man suger fra, vasker med isopropylether, tørrer ved 80X og får 4,23 g af den forventede forbindelse. Smp. = 157X.

Trin C: 30 Chlorhydrat af (trans-(±))-2,2', 3,3', 5\6’-hexahydro-3-(1 -pyrrolidinyl)-spiro-(1 H-inden-1,4'-(4H)-pyran)-2-ol

Man opvarmer til 60-70X 11,66 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 10 ml afmineraliseret vand og 12,6 ml pyrrolidin, holder derefter temperaturen på 50X under omrøring i 15 minutter, afkøler til 30°C, fortynder med 100 ml isvand, filtrerer, skyller den opnåede gummi og skyller 35 med vand. Man optager gummien i ether, fradekanterer vandet, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 12,8 g af den forventede forbindelse. Man ekstraherer de vandige moderlude med ether, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 3,63 g af den forventede forbindelse.

14 DK 171485 B1

Fremstilling af chlorhydrat

Man opløser 16,43 g af den opnåede forbindelse i 15 ml ethanol og tilsætter derpå 11 ml af en ethanolisk saltsyre (5,75N). Chlorhyddratet krystalliserer ud, og man fortynder langsomt under omrøring suspensionen med 55 ml ether, suger fra, skyller med en blanding af ethanol og 5 ether, derefter med ether, tørrer under formindsket tryk ved 60-65°C og får 13,65 g af den forventede forbindelse. Smp. = 183°C.

Trin D:

Methansulfonat af (trans-(±))-2,2\ 3,3', 5’,6’-hexahydro-3-(1-pyrrolidinyl)-spiro-(1H-inden-10 1,4’-(4H)-pyran)-2-ol

Man indfører 9,25 ml triethylamin i en opløsning af 6,19 g af den i trin C fremstillede forbindelse i 40 ml methylenchlorid. Man afkøler til -15eC og tilsætter en opløsning af 3,1 ml me-thansulfonylchlorid (0.04M) i 20 ml methylenchlorid, omrører 30 minutter ved -l5eC ±2°C, bringertemperaturen på 0eC, hælder i 100 ml vand ved 10eC, dekanterer, ekstraherer med methy-15 lenchlorid, vasker med vand, tørrer, tilsætter silicagel, omrører 5 minutter, filtrerer, skyller, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 7,45 g af en olie. Man opløser den i 30 ml ether ved 20®C, indleder en krystallisation, suger fra, skyller med ether, tørrer under formindsket tryk og får 5,15 g af den forventede forbindelse. Smp. = 136-137°C.

20 Trin E:

Dichlorhydrat af (trans-ft))^^', 3,3', 5\6'.hexahydro-M-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-spiro-(1H-inden-1,4*-(4H)-pyran)-3-amin

Man omrører ved 70°C i 18 timer 30 minutter i en autoklav 4,65 g af den i trin D fremstillede forbindelse og 9,3 ml 15-40%’s vandig opløsning af methylamin. Trykket stabiliseres på 1,2- 25 1,4 bar. Man afkøler og optager den opnåede blanding i 20 ml mættet saltvand og 100 ml ether. Man omrører ved 20°C til opløsning af gummien, man dekanterer, ekstraherer med ether, vasker med saltvand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Den opnåede tykke olie opløses i 10 ml n-hexan ved 40°C. Man indleder en krystallisation, frasuger ved 0-5eC, skyller med n-hexan, tørrer under formindsket tryk og får 3,26 g af den forventede for-30 bindelse. Smp. * 88®C.

Fremstilling af chlorhydrat

Man suspenderer 2,18 g base i 7 ml ethanol, tilsætter 3,5 ml vandfri ethanolisk saltsyre (5,75N) ved 20°C, filtrerer og sætter langsomt 10 ml ether til filtratet. Man frasuger de opnåede krystal-35 ler, skyller med en blanding af ethanol og ether og med ether, tørrer under formindsket tryk ved 60-65eC og får 2,74 g af den forventede forbindelse. Smp. = 270®C.

15 DK 171485 B1

Trin F: (Trans-<±))-3,4-dichlor-N-(2,2', 3,3', 5',6'-hexahydro-2-<1 -pyrrolidinyl)-spiro-{1 H-inden-1,4'-(4H)-pyran)-3-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 789 mg 3,4-dichlorphenyleddikesyre i 10 ml te-5 trahydrofuran, 624 mg carbonyldiimidazol og 1 g af den i trin E fremstillede forbindelse (base).

Der fås 1,443 g af den forventede forbindelse. Smp. = 131°C efter rensning med n-hexan.

Fremstilling af chlorhydrat

Man opløser 0,5 g base i 3 ml ethanol under tilbagesvaling, filtrerer i varmen, skyller med ko-10 gende ethanol og sætter 0,4 ml vandfri ethanolisk saltsyre (5,75N) til filtratet Man suger fra, skyller med 100% ethanol og med ether, tørrer under formindsket tryk ved 60-65eC og får 504 mg af den forventede forbindelse. Smp. = 230°C.

Eksempel 4: 15 (E)-butendioat af (trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,2', 3,3', 5',6’-hexahydro-3-(1-pyrrolidinyl)-spiro-(1 H-inden-1,4-(4H)-pyran)-2-yl)-N-methylbenzenacetamid TrinA: (Trans-(±))-2,2ø, 3,3', 5',6'-hexahydro-3-(methyl-(phenylmethyl)-amino)-spiro-{1H-inden-1,4’-(4H)-puran)-2-ol 20 Man arbejder som i trin A i eksempel 2 ud fra 10,1 g 2,3'-epoxy-2,3,5,6-tetrahydro-spiro-(py-ran)-4-(4H)-1’-indan i 10 ml methylbenzylamin og 50 ml afmineraliseret vand. Der fås 12,79 g af den forventede forbindelse, som umiddelbart benyttes til syntesens fortsættelse.

Fremstilling af chlorhydrat 25 Man opløser 4,40 g rå base i 15 ml 100% ethanol ved 20°C, filtrerer og tilsætter 4 ml vandfri ethanolisk saltsyre (5.75N) og fortynder med 24 ml ether ved 20eC. Man indleder en krystallisation ved 20eC, tilsætter 24 ml ether, frasuger ved 20°C, skyller med en blanding af ethanol og ether og derefter med ether, tørrer under formindsket tryk ved 60-65°C og får 4,2 g af den forventede forbindelse. Smp. * 192®C.

30

Trin B:

Methansulfonat af (trans-{±))-2,2', 3,3', 5',6'-hexahydro-3-{methyl-(phenylmethyl)-amino)· spiro-(1 H-inden-1,4'-(4H)-pyran)-2-ol

Man arbejder som i a) i trin B i eksempel 2 ud fra 12,79 g af den i trin A ovenfor fremstillede 35 forbindelse i 100 ml methylenchlorid, 16,5 ml triethylamin og 6,1 ml methansulfonylchlorid i 30 ml methylaminchlorid. Der fås 16,07 g af den forventede forbindelse.

16 DK 171485 B1

Trin C: (Trans-(±))-2,2\ 3,3', 5',6'-hexahydro-N-methyl-N-(phenylmethyl)-3-(1-pyrrolidinyl)-spiro-(1 H-inden-1,4’-<4H)-poyran)-2-amin

Man arbejder som i b) i trin B i eksempel 2 ud fra 16,07 g af den ovenfor fremstillede for-5 bindelse, 37 ml pyrrolidin og 37 ml afmineraliseret vand. Der fås 14,16 g af den forventede forbindelse, som umiddelbart benyttes til syntesens fortsættelse.

Fremstilling af chlorhydrat

Man opløser under opvarmning til lunken temperatur 2,60 g rå base i 6,5 ml isopropanol og til-10 sætter ved 20*C 4 ml vandfri isopropanolisk saltsyre (4,4N), filtrerer, skyller med isopropanol og sætter 42 ml ether til filtratet. Man frasuger den opnåede gummi, skyller med ether, tørrer under formindsket tryk ved 62-65°C og får 2,82 g af den forventede forbindelse. Smp. = 150°C.

15 Trin D:

Dichlorhydrat af (trans-(±))-2,2‘, 3,3', 5‘,6'-hexahydro-N-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-spiro· (1 H-inden-1,4’-(4H)-pyran)-2-amin

Man arbejder som i trin C i eksempel 2 ud fra 12,35 g rå base fra trin C, 247 ml methanol og 17,3 ml saltsyre. Man benytter 7,4 g palladium (10%) på aktivkul til en hydrogenering ved 24-20 26eC under 1800 mbar af ca. 1 times varighed. Ved afsluttet reaktion frafiltrerer man aktivkullet og katalysatoren under nitrogenatmosfære, skyller med methanol og inddamper filtratet under formindsket tryk. Man opløser resten ved 20°C i 60 ml isopropanol, indleder en krystallisation ved 20°C, lader henstå 2 timer ved stuetemperatur, suger fra, skyller med isopropanol og derefter med ether, tørrer under formindsket tryk ved 65eC og får 8,80 g råprodukt. Man 25 opløser 5,48 g af dette produkt i 20 ml methanol, filtrerer, skyller med methanol, inddamper under formindsket tryk, optager i isopropanol og opløser i lunkenvarm tilstand. Man filtrerer i varmen, skyller med kogende isopropanol, indleder en krystallisation, suger fra, skyller med isopropanol og med ether, tørrer under formindsket tryk og får 5,16 g af den forventede forbindelse i vandfri tilstand i form af dichlorhydrat. Smp. = 235eC for det hydratiserede 30 chlorhydrat.

Trin E: (E)-butendioat af (trans-{±))-3,4-dichlor-N-(2,2\ 3,3', 5',6'-hexahydro-3-(1-pyrrolidinyl)-spiro-(1 H-inden-1,4'-{4H)-pyran)-2-yl)-N-methylbenzenacetamid 35 Man arbejder som i trin D i eksempel 2 ud fra 2,05 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre, 30 ml tetrahydrofuran, 1,62 g carbonyldiimidazol, 2,6 ml triethylamin og 3,27 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse. Der fås 4,61 g af den forventede forbindelse. Man renser 4,546 g ved 17 DK 171485 B1 chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og ethylacetat (1:1)). Man eliminerer opløsningsmidlet og får 3.71 g af den forventede forbindelse.

Fremstilling af fumarat 5 Man opløser 3,474 g renset base i 15 ml ethanol, tilsætter 941 mg fumarsyre og opvarmer til opnåelse af en opløsning Man filtrerer i varmen og skyller med kogende ethanol. Filtratet krystalliserer i varmen, man frasuger krystallerne ved 20°C, skyller med ethanol og ether, tørrer under formindsket tryk ved 60-65‘C og får 3,631 g af det forventede fumarat. Smp. = 152°C.

10 Man arbejder som i trin C i eksempel 1, idet man som udgangsmateriale benytter (trans-(±))- 2.3-dihydro-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-amin fra trin B i eksempel 1 og den tilsvarende syre og får forbindelserne ifølge eksempel 5-14.

Eksempel 5: 15 (Trans-(±))-NI-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-(trifluormethyl)-benzenacetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 0.650 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,796 g 4-tri-fluormethylphenyleddikesyre får man 0,673 g af det forventede chlorhydrat. Smp. = 245CC.

20 Analyse: C23H25F3N2O, HCI: 438,923 C% H% N% F% Cl% beregnet: 62,94 5,97 6,38 12,99 8,08 fundet: 62,7 6,2 6,1 12,9 7,2 25 Eksempel 6: (Trans-(±))-N-(2,3-dihydro-1-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-3-(trifluormethyl)· benzenacetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 0,432 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,530 g m-tri-fluormethylphenyleddikesyre, får man 0,786 g base og derefter 0,606 g af det forventede chlor-30 hydrat. Smnp. ca. 322eC (sønderdeling).

Analyse: C23H25F3N2O, HCI: 438,923 C% H% N% F% Cl% beregnet: 62,94 5,97 6,38 12.99 8,08 35 fundet: 62,8 6.1 6,3 13,0 8,2 DK 171485 B1 1$

Eksempel 7: (Trans-itH-N-^.S-dihydro^l-pyrrolidinylHH-inden-l-ylJ-N-methyl^trifluormethyl)-benzenacetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 0,432 g af den i trin B i eksempel B fremstillede forbindelse og 0,530 g o-tri-5 fluormethylphenyleddikesyre, får man 0,945 g base og derefter 0,751 g af det forventede chlorhydrat. Smp. ca. 260eC (sønderdeling).

Analyse: C23H25F3N2O, HCI: 438,923 C% H% N% F% Cl% 10 beregnet: 62,94 5,97 6,38 12,99 8,08 fundet: 62,6 6,0 6,1 13,3 8,4

Eksempel 8: (Trans-(±))-N-{2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-15 nitrobenzenacetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 1,73 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 1,88 g p-nitro-phenyleddikesyre, får man 3,7 g base og derefter 0,33 g af det forventede chlorhydrat. Smp. = 236'C.

20 Analyse: C22H25N3O3, HCI: 415,923 C% H% N% Cl% beregnet: 63,53 6,30 10,10 8,53 fundet: 63,4 6,2 9,9 8,6 25 Eksempel 9: (Trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolldinyl)-1H-lnden-1-yl)-N-methyl-3-nitrobenzenacetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 0,432 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,471 g m-ni-trophenyleddikesyre, får man 0,838 g base og derefter 0,58 g af det forventede chlorhydrat.

30 Smp. ca. 160°C.

Analyse: C22H25N3O3, HCI: 415,923 C% H% N% Cl% beregnet: 63,53 6,30 10.10 8,53 35 fundet: 63,6 6.4 10,1 8.5 19 DK 171485 B1

Eksempel 10; (Trans-(±))-N-(2t3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-2-nitrobenzenacetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 0,432 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,471 g o-ni-5 trophenyleddikesyre, får man 0,492 g af det forventede chlorhydrat. Smp. ca. 215eC.

Analyse: C22H25NO3, HCI: 415,923 C% H% N% Cl% beregnet: 63,53 6,30 10,10 8,53 10 fundet: 63,6 6,4 10,1 8,5

Eksempel 11: (Trans-(±))-N-{2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N*methyl-3,4I5-trimethoxybenzenacetamid og dets chlorhydrat 15 Idet man benytter 0,432 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,588 g 3,4,5-trimethoxyphenyleddikesyre, får man 1,070 g base og derefter 0,789 g af det forventede chlorhydrat. Smp. = 217eC.

Analyse: C25H32N2O4, HCI: 461,006 20 C% H% N% Cl% beregnet: 65,13 7,21 6,08 7,69 fundet: 65,0 7,3 5,9 7,4

Eksempel 12: 25 (Trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1'pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-4-N-dimethylbenzen-acetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 0,650 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,586 g p-to-lyleddikesyre, får man 1,10 g base og derefter 0,665 g af det forventede chlorhydrat. Smp. = 212CC.

30

Analyse: C23H28N2O, HCI: 384,948 C% H% N% Cl% beregnet: 71,76 7,59 7,28 9,21 fundet: 71,8 7,6 7,1 9,3 20 DK 171485 B1

Eksempel 13: (Trans-(±))-N-{2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 *yl)-3,4-dimethoxy-N-methyl-benzenacetamid og dets trans-butendioat

Idet man benytter 0,650 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,765 g 3,4-5 dimethoxyphenyleddikesyre, får man 1,14 g base. Til 1 g af denne forbindelse sætter man 0,35 g fumarsyre i 7 ml ethanol og får efter filtrering 0,886 g af det forventede salt. Smp. = 186°C.

Analyse: 024^(^203’ C4H4O4 : 510,583 10 C% H% N% beregnet: 65,87 6,71 5,49 fundet: 66,1 6,4 5,3

Eksempel 14: 15 (T rans-{±))-2-(3,4-dichlorphenoxy)-N-{2,3-dihydro-2-{1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)- N-methylacetamid og dets chlorhydrat

Idet man benytter 0,432 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse og 0,575 g 3,4-dichlorphenoxyeddikesyre, får man 0,790 g base og derefter 0,687 g af det forventede chlorhy-drat. Smp. = 196eC.

20

Analyse: C22H24CI2N2O2, HCI: 455,815 C% H% N% Cl% beregnet: 57,97 5,53 6,14 23,33 fundet: 58,0 5,5 6,2 23,0 25

Eksempel 15: (Trans-(±))-3,4-dichlor-N-{2,3-dihydro-2-{1-pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methyl-benzamid og dets chlorhydrat

Man sætter 0,670 g 3,4-dichlorbenzoesyrechlorid i ether til 0,650 g af den i trin A i eksempel 1 30 fremstillede forbindelse i ether og omrører 16 timer ved stuetemperatur. Man hælder i isvand, fraskiller etherfasen ved dekantering, vasker den med en mættet vandig natriumbicarbonatop-løsning og derefter med saltvand, ekstraherer med ether, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 1,2 g af den forventede forbindelse i form af base. Man opløser 1,1 g base i 25 ml ethanol, tilsætter 0,8 ml ethanolisk saltsyre (5,75N) og får 1,05 g af 35 det forventede chlorhydrat. Smp. = 260eC.

21 DK 171485 B1

Analyse: C21H22CI2N2O, HCI: 425,789 C% H% N% Cl% beregnet: 59,24 5,44 6,58 24,98 fundet: 59,0 5,5 6,6 24,7 5

Eksempel 16:

Trans-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-nitrobenzenacetamid (isomer A) og dets chlorhydrat Trin A: 10 Spaltning af trans-(±)-2,3-dihydro-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-amin . Isomer A:

Man sætter 12,1 g D-(+)-di-p-tolylvinsyre opløst i 22,5 ml methanol til en opløsning af 6,48 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse i 7,5 ml methanol og holder i kontakt i 4 timer ved 4*C. Man suger fra og får 5,293 g af saltet isomer A efter en ny omkrystallisation af me-15 thanol. Smp. = 170-178°C.

aø = +97,5° ± 5e (C = 0,26% H20).

Man optager saltet isomer A i 40 ml vand og 150 ml ether og tilsætter 40 ml natriumhydroxidopløsning. Man fraskiller ved dekantering den vandige fase, mætter med natriumchlorid og 20 ekstraherer med ether. Man tørrer, eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk og får 1,852 g af isomer A i form af base. Smp. < 50'C. aD = -10,5' ± 1' (c = 1% CH3OH.

. Isomer B: 25 Man inddamper til tørhed det methanol, som man har fået efter filtrering af saltet isomer A ovenfor, optager resten i vand, ether og natriumhydroxidopløsning som ovenfor og får efter ekstraktion med ether og eliminering af opløsningsmidlet 4,1 g base, som man opløser i 6 ml methanol, hvorpå man tilsætter en opløsning af 7,68 g L-(-)-di-p-tolylvinsyre i 20 ml methanol.

Man indleder en krystallisation, lader henstå 4 timer, suger fra og får efter omkrystallisation af 30 methanol 3,208 g af saltet isomer B. Smp. ca. 170'C. aø = -19,5' i 2' (c =0,5%, DMF).

Man optager saltet isomer B i vand og ether og tilsætter derpå natriumhydroxidopløsning som ovenfor. Efter ekstraktion med ether og eliminering af opløsningsmidlet under formindsket tryk 35 får man 1,1717 g isomer B i form af base. Smp. < 50'C. aø = +10,5' ± 1' (c = 1%, CH3OH).

22 DK 171485 B1

Trin B:

Man arbejder som i trin C i eksempel 1, idet man som udgangsmateriale benytter 0,649 g isomer A i form af base fremstillet i ovenstående trin og 0,707 g p-nitrophenyleddikesyre og får 1,361 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 0,957 g chlorhydrat. Smp. ca.

5 238eC.

<xD = +85° ± 1,5® (C = 1%, H20).

Analyse: C22H25N3O3, HCI: 415,923 C% H% N% Cl% 10 beregnet: 63,53 6,30 10,10 8,53 fundet: 63,4 6,3 10,1 8,5

Eksempel 17: N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-4-nitrobenzenacetamid 15 (isomer B) og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 1, idet man som udgangsmateriale benytter 0,649 g isomer B i form af base fremstillet i eksempel 16 trin A og 0,707 g p-nitrophenyleddikesyre og får 1,369 g af den forventede forbindelse i form af base og dernæst 0,982 g chlorhydrat. Smp. ca. 238°C.

20 aD = -80® ±1,5® (c = 1 %, H20).

Analyse: C22H25N303, HCI: 415,923 C% H% N% Cl% beregnet: 63,53 6,30 10,10 8,53 25 fundet: 63,5 6,3 10,2 8,7

Eksempel 18: (Trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-2,4-dinitro-N-methyl· benzenacetamid og dets chlorhydrat 30 Trin A:

Oxalat af (trans-(l))-2f3-dihydro-N-methyl-2(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-amin

Man opløser 1,94 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbindelse i 2 ml ethanol, tilsætter ved 60®C 1,35 g dihydratiseret oxalsyre, afkøler, suger fra og skyller med ethanol og derefter med ether. Der fås 2,3 g råprodukt, som man omkrystalliserer af methanol tilsat 5% vand.

35 Smp. = 215®C.

23 DK 171485 B1

Analyse: C% H% N% beregnet: 58,11 6,60 7,97 fundet: 58,0 6,7 7,7 5

Trin B.

(T rans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)-2,4-dinitro-N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 0,703 g oxalat fremstillet i trin A ovenfor og 0,588 10 g 2,4-dinitrophenyleddikesyre. Der fås 0,81 g råprodukt, som man chromatograferer på silica-gel (elueringsmiddel: ethylacetat og derefter ethylacetat tilsat 5% triethylamin). Der fås 0,359 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 0,332 g chlorhydrat. Smp. > 260eC (sønderdeling).

15 Analyse: C22H24N4O5, HCI: 460,92 C% H% N% Cl% beregnet: 57,32 5,47 12,16 7,69 fundet: 57,4 5,5 12,0 8,0 20 Eksempel 19: (Trans-(±))-3,5-bis-(trifluormethyl)-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1 H-inden-1-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 1 under anvendelse af 0,432 g af den i trin B i eksempel B fremstillede forbindelse og 3,5-bis-trifluormethylphenyleddikesyre og får det forventede chlor-25 hydrat med et udbytte på 68%. Smp. ca. 226°C (sønderdeling).

Analyse: C% H% N% F% Cl% beregnet: 58,86 4,97 5,52 22,49 6,99 30 fundet: 57,0 5,0 5,5 22,8 7,2

Eksempel 20: (Trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methyl-3,4,5-trimethoxy-benzamid og dets chlorhydrat

Man blander ved stuetemperatur 1 g oxalat fremstillet i trin A i eksempel 18 og 0,9 ml tri· 35 ethylamin i tetrahydrofuran og tilsætter 0,515 g 3,4,5-trimethoxybenzoesyrechlorid i 5 ml tetra-hydrofuran. Man omrører 16 timer, hælder i 30 ml iskoldt vand, dekanterer, vasker den organiske fase med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med saltvand, ekstraherer med ether, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 0,457 g af 24 DK 171485 B1 den forventede forbindelse i form af base med smp. 174eC, som man opløser i 1 ml ethanolisk saltsyre (ca. 1,68N), og man eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Man optager resten i 5 ml ether, indleder en krystallisation, suger fra og tørrer det forventede chlorhydrat ved 80°C under formindsket tryk. Smp. ca. 210°C.

5

Analyse: θ24Η30Ν2θ4, HCI: 446,979 C% H% N% Cl% beregnet: 64,49 6,99 6,27 7,93 fundet: 64,7 7,0 6,2 8,2 10

Eksempel 21: (Trans-(±))-3-(aminosulfonyl)-4-chlor-N-(2,3-dihydro-2-{1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methylbenzamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i eksempel 20 ud fra 0,907 g af den i trin B i eksempel 1 fremstillede forbin-15 delse og 4-chlor-3-aminosulfonylbenzoesyrechlorid. Man får det forventede chlorhydrat med et udbytte på 66%. Smp. > 260°C.

Analyse: C% H% N% S% Cl% 20 beregnet; 53,62 5,35 8,93 6,82 15,07 fundet: 53,4 5,6 8,6 6,7 14,8

Det som udgangsmateriale i eksemplet benyttede 4-chlor-3-aminosulfonylbenzoesyrechlorid fremstilles som følger: 25

Man opvarmer til tilbagesvaling under omrøring i 2 timer 1 g 3-sulfonyl-4-chlor-benzoesyre i 5 ml thionylchlorid. Man eliminerer under formindsket tryk overskuddet af thionylchlorid og får 1,098 g af den forventede forbindelse. Smp. = 158eC.

30 Eksempel 22: (Trans-(±))-3l4-dichlor-N-{2l3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N,a-dimethyl-benzacetamid isomer A og isomer B og deres chlorhydrater

Man omrører i 5 timer ved stuetemperatur 2,30 g a-methyl-3,4-dichlorphenyleddikesyre, 1,73 g forbindelse fra trin B i eksempel 1, 0,08 g dimethylaminopyridin og 2,55 g dicyclohexylcarbodii-35 mid i methylenchlorid. Man frafiltrerer det dannede urinstof, inddamper filtratet til tørhed under formindsket tryk, optager resten i ether, vasker med en mættet vandig natriumbicarbonatopløs-ning og derefter med saltvand, ekstraherer med ether, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 4 g råprodukt i form af base, som man chromatograferer på si- 25 DK 171485 B1 licagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin (98:2)). Der fås 1,05 g isomer A og 1,0 g isomer B.

. Isomer A: Fremstilling af chlorhydrat 5 Man sætter 0,6 ml ethanolisk saltsyre (5.75N) til 0,90 g isomer A i form af base i 8 ml ethanol.

Der fås 0,7 g af det forventede chlorhydrat efter omkrystallisation af isopropanol. Smp. = 174°C.

Analyse: C23H26CI2N2O, HCI: 453,839 10 C% H% N% Cl% beregnet: 60,87 6,00 6,17 23,43 fundet: 60,9 6,4 6,1 23,0 . Isomer B: Fremstilling af chlorhydrat 15 Man arbejder som i tilfælde af isomer A, idet man går ud fra 0,90 g isomer B i form af base, og man får 0,55 g af det forventede chlorhydrat. Smp. = 176°C.

Eksempel 23: (Trans-(±))-3I4-dichlor-N-(2I3*dihydro-2'{1-piperidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-20 methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat Trin A: (Trans-(±))-2,3-dihydro-1-piperidinyl)-1H-inden-2-ol I løbet af 5 minutter sætter man ved 50°C 50 ml piperidin og 50 ml vand til 21,25 g 2,3-epoxy-indan, og man holder 2 timer under omrøring ved denne temperatur. Man afkøler opløsningen 25 til 20°C, mætter med natriumchlorid, tilsætter 5 ml natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med ether. Man inddamper til tørhed under formindsket tryk., optager resten i 200 ml ethylacetat ved 40CC, filtrerer, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Man optager resten i isopropylether, filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås 26,82 g råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat tilsat 1% triethylamin).

30 Smp. ca. 82*C.

Trin B: (Trans-(±))-2,3-dihydro-N-methyl-2-piperidinyl-1H-inden-1-amin

Man afkøler til -20°C en opløsning indeholdende 4,34 g af den i trin A fremstillede forbindelse 35 og 3,7 ml triethylamin i 30 ml tetrahydrofuran, og man tilsætter i løbet af 7 minutter 1,9 ml me-thansulfonylchlorid opløst i 4 ml tetrahydrofuran, holder under omrøring i 15 minutter og lader blandingen antage en temperatur på 0°C. Man tilsætter 17 ml 33%'s ethanolisk opløsning af methylamin og omrører, idet man lader reaktionsblandingens temperatur stige til stuetempera· 26 DK 171485 B1 tur. Efter 25 timers omrøring eliminerer man opløsningsmidlet under formindsket tryk, og man optager resten i 10 ml saltvand, tilsætter 5 ml natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med ethylacetat. Man inddamper til tørhed og får 4,743 g råprodukt, som man opløser i 23 ml etha-nolisk saltsyre (1.68N), man indleder en krystallisation, suger fra, tørrer ved 70°C og får 5,12 g 5 af den forventede forbindelse. Smp. > 260eC.

Analyse: C% H% N% Cl% beregnet: 59,4 7,98 9,24 23,38 10 fundet: 59,3 8,0 9,2 22,8

Trin C: (Trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(1 -piperid»nyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat 15 Man omrører i 1 time 0,533 g 3,4*dichlorphenyleddikesyre og 0,422 g carbonyldiimidazol i 5 ml tetrahydrofuran, tilsætter 0,6 ml triethylamin og derefter 0,606 g af den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse. Man omrører 16 timer, eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk, optager resten i 30 ml ethylacetat, vasker med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med en mættet natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under for-20 mindsket tryk. Der fås 0,981 g råprodukt.

Fremstilling af chlorhydrat

Man opløser den ovenfor fremstillede base i 5 ml ethanol, tilsætter 1,5 ml ethanolisk saltsyre (1,68N) og indleder en krystallisation. Man suger fra, skyller med ethanol og derefter med 25 ether, tørrer ved 80CC under formindsket tryk og får 0,656 g af den forventede forbindelse.

Smp. ca. 217eC.

Analyse: C% H% N% Cl% 30 beregnet 60,87 6,Oo 6,17 23,43 fundet: 60,7 6,0 6,0 23,3 27 DK 171485 B1

Eksempel 24: (Trans-(±))-2t3-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(4-methyl-1 -pipe razinyl)-1 H-inden-1-yl)- N-methylbenzenacetamid

Trin A: 5 (Trans-(±))-2,3-dihydro-1-methyl-1-piperazinyl)-1H-inden-2-ol

Man arbejder som i eksempel 23 trin A ud fra 14,57 g 2,3-epoxyindan og 12,4 ml N-methylpipe-razin. Der fås 6,447 g af den forventede forbindelse. Smp. = 132eC.

Trin B: 10 (T rans-(±))-2,3-dihydro-N-methyl-2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 H-inden-1 -amin og dets chlorhydrat

Man arbejder som i eksempel 23 trin B ud fra 4,64 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og får 5,58 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 6,79 g chlorhydrat. Sm. > 260°C.

15

Analyse: C% H% N% Cl% beregnet: 50,79 7,39 11,84 29,98 fundet: 51,3 7,4 11,8 28,5 20

Trin C: (T rans-{±))-3,4-dichlor-N-{2,3-dihydro-2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methylbenzenacetamid

Man arbejder som i trin C i eksempel 23 ud fra 0,720 g chlorhydrat fremstillet i trin B ovenfor 25 og 0,533 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre. Der fås 1,070 g af den forventede forbindelse i form af en base og derefter 0,886 g chlorhydrat. Smp. = 223°C .

Analyse: C23H27CI2N3O, 2 HCI: 505,318 C% H% N% Cl% 30 beregnet: 54,67 5,78 8,31 28,06 fundet: 54,5 5,9 8,2 27,5 28 DK 171485 B1

Eksempel 25: (Trans-(±))-3I4-clichlor-N-<2l3-dihydro-2-<dimethylamino)-1H-inden-1 -yl)-N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat Trin A: 5 (Trans-(±))-2,3-dihydro-1-(dimethylamino)«1H-inden-2-ol og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin A i eksempel 23, men efter ekstraktion med ether og eliminering af op-løsningsmidlerne under formindsket tryk optager man resten i ether, tilsætter 70 ml ethanolisk saltsyre (1,68N), indleder en krystallisation, lader henstå 2 timer, suger fra og skyller produktet med ethanol og derefter med ether. Der fås 15,15 g af den forventede forbindelse, som man 10 omkrystalliserer af isopropanol. Smp. = 184eC.

Trin B: (Trans-(±))-2,3-dihydro-N-methyl-2-(dimethylamino)-1H-inden-1-amin og dets oxalat

Man arbejder som i trin B i eksempel 23 ud fra 4,27 g fremstillet i trin A ovenfor og får 3,87 g 15 af den forventede forbindelse i form af base.

Fremstilling af oxalat

Man opløser 3,82 g base i 2 ml ethanol, tilsætter i varmen 2,67 g oxalsyre, suger fra, skyller med ethanol og derefter med ether og får 3,22 g af det forventede oxalat. Smp. = 170°C.

20

Analyse: C% H% N% beregnet: 55,37 6,50 8,61 fundet: 55,2 6,5 8,7 25

Trin C: (Trans-<±))-3l4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(dimethylamino)-1H-inden-1 -yl)-n-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 23 ud fra 0,650 g oxalat fremstillet i trin B ovenfor og 30 0,533 g 3,4-dichlorpenyleddikesyre. Der fås 0,834 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 0,683 g chlorhydrat. Smp. ca. 233°C (sønderdeling).

Analyse: 02(^22^2^0, HCI: 413,777 C% H% N% Cl% 35 beregnet: 58,06 5,60 6,77 25,70 fundet: 58,2 5,6 6,7 25,9 29 DK 171485 B1

Eksempel 26: (Trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-1,1-dimethyl-2-{1-pyrrolidinyl)-1H-inden-3-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets trans-butendioat Trin A: 5 Dimethyl-1,1-indenoxid

Man afkøler ved 7eC 5 g 1,1-dimethylinden fremstillet som angivet i "Boschond and R.K. Brown, Canadian J. of Chem. 42, 1718 (1964)" i 40 ml methylenchlorid, 75 ml 10%'s vandig natriumbicarbonatopløsning og 5,45 g natriumbicarbonat og tilsætter 11,57 g m-chlorperben-zoesyre, idet man holder temperaturen under 10eC. Man omrører derpå 22 timer ved stuetem-10 peratur, filtrerer, dekanterer, vasker den vandige fase med methylenchlorid, slår de organiske faser sammen, vasker dem med vandig 10%'s natriumthiosulfatopløsning og derefter med en vandig 10%'s natriumbicarbonatopløsning og dernæst med vand, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk og får 9,2 g af den forventede forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.

15

Trin B: (Trans-{±))-1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-2-indanol

Man sætter en blanding af 7 ml pyrrolidin og 7 ml vand til 9 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og opvarmer derefter reaktionsblandingen til 65eC i 2 timer. Man afkøler, 20 fortynder med 10 ml vand, eliminerer overskuddet af pyrrolidin under formindsket tryk, ekstra-herer med ethylacetat, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 10 g råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: n-hexan, ethylacetat og triethylamin (27:70:3)). Smp. = 86®C.

25 Trin C:

Mesylat af (trans-(±))-1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-2-indanol

Man afkøler til -20"C 4,8 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse, 50 ml tetrahydrofuran og 3,86 ml triethylamin og tilsætter dråbevis 1,8 g methansulfonylchlorid opløst i 6 ml tetrahydrofuran. Man lader genantage stuetemperatur og holder under omrøring i 64 timer. Man for-30 tynder med isvand og tilsætter 2 ml 0,1 N natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med saltvand, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 6,9 g forbindelse, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

Trin D: 35 (Trans-<±))-2,3-dihydro-N-methyl>2-(1-pyrrolidtnyl)-3l3-dimethyl-1H-inden-1-amin

Man opvarmer i 18 timer til 70®C (P = 1,5 bar) i en autoklav 6,9 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse i 15 ml vandig 35-40%'s methylaminopløsning. Efter afkøling fortynder man med saltvand, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer DK 171485 Bl 30 og inddamper under formindsket tryk. Der fås 6 g råprodukt, som man renser ved chromato-grafi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat, n-hexan og triethylamin (60:37:3)).

Trin E: 5 (Trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2t3-dihydro-1,1-dimethyl-2-{1-pyrrolidinyl)-1H-inden-3-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets trans-butodiat

Man arbejder som i trin D i eksempel 2 ud fra 0,570 g af den i trin C ovenfor fremstillede forbindelse og 0,668 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre. Der fås 1,232 g af den forventede forbindelse i form af base. 1,064 g af denne base omdannes til fumarat. Smp. = 170°C.

10

Analyse: C24H28CI2N2O. C4H4O4 : 547,483 C% H% N% Cl% beregnet: 61,43 5,89 5,12 12,95 fundet: 61,3 6.0 5,1 12,9 15

Eksempel 27: (T rans-(±))-N-(2,3-dihydro-1,1 -dimethyl-2-(1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-3-yl)-N-methyl- 4-nitrobenzenacetamid og dets trans-butodiat

Man arbejder som i trin D i eksempel 2 ud fra 0,489 g (trans-(±))-2,3-dihydro-N-methyl-2-(1-20 pyrrolidinyl)-3,3-dimethyl-1H-inden-1-amin fremstillet i trin D i forrige eksempel og 0,471 g p-ni-trophenyleddikesyre. Der fås 0,883 g af den forventede forbindelse i form af basse og derefter 0,433 g fumarat. Smp. = 161 °C.

Analyse: C24H29N3O3,1,25 C4H4O4 : 552,602 25 C% H% N% beregnet: 63,03 6,20 7,60 fundet: 62,8 6,3 7,5

Eksempel 28: 30 (Trans-(±))-N-(2,3-dihydro-1,1-dimethyl-3-(1-pyiTolidinyl)-1H-inden-2-yl)-N-methyl- 4-nitrobenzenacetamid og dets chlorhydrat Trin A: (Trans-WJ^.S-dihydro-l-fmethyMphenylmethylaminoH.S-dimethyl-IH-inden^-ol Man sætter 10,4 ml N-benzylmethylamin til 50 ml vand og 12,4 g 1,1-dimethylindenoxid frem-35 stillet som i trin A i eksempel 26 og opvarmer blandingen 3 timer ved 90-95°C. Man afkøler til 5°C, eliminerer ved dekantering den vandige fase, optager den organiske fase i ethylacetat og ekstraherer med 1N saltsyre. Man neutraliserer med en mættet vandig natriumbicarbonatop-løsning, ekstraherer med ethylacetat, tørner og eliminerer opløsningsmidlerne under formind- 31 DK 171485 B1 sket tryk. Der fås 10 g råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel (eluerings-middel: n-hexan og ethylacetat (8:2)). Der fås 8,86 g af den forventede forbindelse.

Trin B: 5 Mesylat af (trans-fiH-l.l-dimethyl-S-benzylmethylamino^-indanol

Man afkøler til -20eC 8,7 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse i 80 ml methylen-chlorid og 13 ml triethylamin og tilsætter dråbevis 4,85 ml methansulfonylchlorid i 24 ml methy-lenchlorid. Man omrører 30 minutter ved -20CC, lader temperaturen stige til 3°C, tilsætter koldt vand, fraskiller den organiske fase, vasker den med vand, tørrer den og eliminerer opløsnings-10 midlerne under formindsket tryk. Der fås 13 g af den forventede forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.

Trin C: (Trans-<±))-1,1-dimethyl-2-benzylmethylamino3-pyrrolidinoindan 15 Ved stuetemperatur sætter man 30 ml pyrrolidin i 30 ml destilleret vand til 13 g af den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse. Man opvarmer 17 timer til 75°C, afkøler til stuetemperatur, afdamper overskuddet med pyrrolidin under formindsket tryk, mætter reaktionsblandingen med natriumchlorid, ekstraherer med acetylacetat, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 13,5 g råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel 20 (elueringsmiddel: n-hexan og ethylacetat (8:2)). Der fås 8,7 g af den forventede forbindelse.

Trin D: (T rans-{±))-1,1 -dimethyl-2-methylamino-3-pyrrolidinoindan

Man hydrogenerer i 14 timer (p = 185 mbar) 2,5 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse i 25 56,5 ml methanol, 4 ml 37%'s saltsyre i nærværelse af 1,7 g palladium (10%) på aktivkul. Man afdamper methanolet under formindsket tryk, optager i vand, neutraliserer med triethylamin, ekstraherer med ethylacetat, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk.

Man optager 0,7 g rest i 5 ml vand, tilsætter 6 ml 43%‘s natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med en vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed 30 under formindsket tryk.. Der fås 0,64 g af den forventede forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.

Trin E: (Trans-(±))-N-{2,3-dihydro-1,1-dimethyl-3-(1-pyrroHdinyl)-1H-inden-2-yl)-N-methyl-35 4-nitrobenzenacetamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 0,386 g af den i trin D ovenfor fremstillede forbindelse og 0,371 g p-nitrophenyleddikesyre. Der fås efter chromatografi af råproduktet på sili- 32 DK 171485 B1 cagel (elueringsmiddel: ethylacetat til 1% triethylamin) 0,585 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 0,483 g chlorhydrat. Smp. = 209°C.

Analyse: C24H29N3O3, HCI: 443,97 5 C% H% N% Cl% beregnet: 64,92 6,81 9,46 7,98 fundet: 64,9 6,9 9,5 7,8

Eksempel 29: 10 (Trans-{±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-1,1-dimethyl-3-{1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-yl)-N-methylbenzenacetamid og dets trans-butendioat

Man arbejder som i trin D i eksempel 2 ud fra 0,570 g af den i trin D i eksempel 28 fremstillede forbindelse og 0,668 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre og får 1,232 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 0,502 g fumarat. Smp. = 170°C.

15

Analyse: C24H28CI2N2, C4H4O4 : 547,483 C% H% N% Cl% beeregnet: 61,43 5,89 5,12 12,95 fundet: 61,3 6,0 5,0 12,9 20

Idet man arbejder efter den ovenfor angivne metode, fremstiller man forbindelserne ifølge nedenstående eksempler 30 og 31.

Eksempel 30: 25 (Trans-(±))-N-4>brom-2,3-dihydro-2-f1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-3,4-dichlor· N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat Trin A: 3-brom-1H-indeno(1,2-b)oxiren

Man arbejder som i trin A i eksempel 26 ud fra 13,2 g 7-brom-1H-inden og får 17,32 epoxyd, 30 som man umiddelbart benytter i det næste trin.

Trin B: (Trans-(±))-4-brom-2,3-dihydro-1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-ol og dets chlorhydrat Idet man arbejder som i trin B i eksempel 26 ud fra den ovenfor fremstillede forbindelse, får 35 man 7,88 g råprodukt, som man omdanner til chlorhydrat ved hjælp af 16 ml ethanolisk saltsyre (1.68N). Smp. = 229°C (sønderdeling).

33 DK 171485 B1

Trin C: (Trans-<±))-4-brom-2,3-dihydro-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-amin og dets chlorhydrat

Idet man arbejder som i trin C og D i eksempel 26 ud fra den ovenfor fremstillede forbindelse, 5 får man 4,12 g råprodukt i form af base, som man omdanner ti! chlorhydrat ved hjælp af 4 ml ethanolisk saltsyre (ca. 6,6N). Der fås 3,82 chlorhydrat. Smp. ca. 240°C.

Trin D: (Trans>(±)HVI-(4-brom-2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-3,4-dichlor-10 N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 0,533 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre, 0,421 g carbonyldiimidazol og 0,736 g chlorhydrat fremstillet i trin C ovenfor. Der fås 0,876 g forbindelse i form af base og derefter 0,587 g chlorhydrat. Smp. = 208°C.

15 Analyse: C22H23BrCI2N2Of HCI: 518,716 C% H% N% Cl% Br% beregnet: 50,94 4,66 5,40 20,50 15,40 fundet: 51,1 4,6 5,3 20,3 15,4 20 Eksempel 31: (Trans-ftjj-N-fS-chlor^.S-dihydro^-fl-pyrrolidinylMH-inden-l -yl)-3,4-dichlor-N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat Trin A: (Trans-(±))-4-chlor-1 H-indeno(1,2-b)oxiren 25 Man arbejder som i trin A i eksempel 26 ud fra 10,05 g 6-chlor-1H-inden og får 14,2 g af den forventede forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin

Trin B: (Trans-<±))-5-chlor-2,3-dihydro-1-(pyrrolidinyl)-1H-inden-2-ol og dets chlorhydrat 30 Man arbejder som i trin B i eksempel 26 ud fra den ovenfor fremstillede forbindelse og får 4,48 g af den forventede forbindelse i form af base, som man omdanner til chlorhydrat ved hjælp af 11 ml ethanolisk saltsyre (0.68N), og man får 3,52 g af det forventede chlorhydrat. Smp. = 159®C.

34 DK 171485 B1

Trin C: (Trans-Wj-S-chlor^.S-dihydro-N-methyW-il-pyrrolidinylj-IH-inden-l-amin og dets oxalat

Idet man arbejder som i trin C og D i eksempel 26 ud fra den ovenfor fremstillede forbindelse, 5 får man 3,83 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 4,38 g oxalat ved tilsætning af 2,3 g dihydratiseret oxalsyre. Smp. ca. 165°C.

Trin D: (Trans-(±))-N-(5-chlor-2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-3,4-dichlor-10 N-methylbenzenacetamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin C i eksempel 1 ud fra 0,533 g 3,4-dichlorphenyleddikesyre, 0,421 g carbonyldiimidazol og 0,772 g oxalat fremstillet i trin C ovenfor. Der fås 0,940 g af den forventede forbindelse i form af base og derefter 0,760 g chlorhydrat. Smp. = 228eC.

15 Analyse: C22H23CI3N2O, HCI: 476,36 C% H% N% Cl% beregnet: 55,72 5,10 5,91 22,90 fundet 56,0 5,2 5,9 29,6 20 Eksempler på farmaceutiske præparater Eksempel 32:

Man fremstiller tabletter efter recepten: - forbindelse ifølge eksempel 1 ................................................................................... 200 mg - tilsætningsstof.....................................................................................................ad 800 mg 25 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, talkum, stivelse, magnesiumstearat).

Eksempel 33:

Man fremstiller et vandigt injektionspræparat til intramuskulær brug efter recepten: 30 - forbindelse ifølge eksempel 25...................................................................................50 mg - sterilt opløsningsmiddel............................................................................................ad 5 ml 35 DK 171485 B1

FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE

1) Binding til opiat*K-receptor in vitro

Man benytter membranbundmaterialet, som er opbevaret ved -30'C (eventuelt i ca. 30 dage) og fremstillet ud fra lillehjerner fra marsvin.

5

Bundmaterialet suspendeeres i stødpuden Tris pH 7,7. Man fordeler fraktioner på 2 ml i hemo-lyseglas og tilsætter 3H-ethylketocyclazocin 1 nM og den forbindelse, som skal undersøges. (Produktet undersøges først ved 5x10’®M (tredobbelt)). Når det undersøgte produkt med mere end 50% fortrænger den aktivitet, som er specifikt bundet til receptoren, undersøges det igen i 10 en udstrækning på 7 doser til bestemmelse af den dosis, som med 50% inhiberer den radioaktivitet, som er specifikt bundet til receptoren. Man bestemmer således den 50% inhiberende koncentration.

Den ikke-specifikke binding bestemmes ved tilsætning af et produkt, som går under navnet U-15 50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31,2257) ved 10‘5M (tredobbelt). Man inkuberer ved 25°C

i 40 minutter, anbringer i vandbad ved 0°C i 5 minutter, filtrerer under vakuum, skyller stødpuden Tris pH 7,7 og tæller radioaktiviteten i nærværelse af scintillerende tritium.

Resultatet udtrykkes direkte som 50% inhiberende koncentration (CI5Q), dvs. den koncentration 20 af den undersøgte forbindelse, der, udtrykt i nM, er nødvendig til med 50% at fortrænge den specifikke radioaktivitet, som er fikseret til den undersøgte receptor.

36 DK 171485 B1

Resultater:

Forbindelse ifølge eksempel Cisn i nM

1 1,8 5 3 6 7,5 8 7,1 9 2,7 14 3,8 16 5 22 7,1 23 50 25 2,2 29 5,6 _31_ 4,4 5 2) Smertestillende virkning • Undersøgelse på varm plade

Hunmus på 22-24 g anbringes enkeltvis på en kobberplade, som holdes på 56°C. Reaktionen på smerten vises ved, at dyrene slikker forpoterne. Tiden for denne reaktion noteres, og man beholder kun de mus, som reagerer på mindre end 8 sekunder.

10

Dyrene deles i homogene grupper og behandles med den forbindelse, som skal undersøges, der indgives ad oral vej, idet en gruppe kun modtager bærestoffet. Tiden for reaktion på smerten måles atter 30-60 minutter efter behandlingen. Den aktive dosis DA-|qo er den dosis, som forøger reaktionstiden med 100% 30 minutter efter behandlingen, idet der tages hensyn til vari-15 ationer i reaktionstiden hos kontroldyrene.

For forbindelsen ifølge eksempel 1 er DA-iqo 50 mg/kg.

3) Undersøgelse af den hypotensive virkning på anæstiserede rotter 20 med normalt arterietryk

Hanrotter af stammen Sprague Dawley (CR) anæstiseres ad intraperitoneal vej med natrium-pentobarbital (60 mg/kg).

37 DK 171485 B1

En halsvene kateteriseres til injektion af forbindelsen, og en carotisarterie kateteriseres til registrering af arterietrykket.

Den forbindelse, som skal undersøges, opløses i 10%‘s ethanol og injiceres derefter i et rum-5 fang på 1 ml/kg.

Trykket noteres på tidspunkterne 5 minutter og 30 minutter efter injektionen af forbindelsen.

Tabellen nedenfor angiver variationerne udtrykt i % af arterietrykket efter indgift af den under-10 søgte forbindelse i forhold til kontroldyrenes oprindelige arterietryk.

Resultater:

Forbindelse Dosis 5 minutter efter 30 minutter efter ifølge eksempel mg/kg__indgift__indgift 1 10 -13 -19 1 -19 -23 4 10 -26 -14 5 10 -25 -10 1 - 20 - 20 8 1 - 25 - 27 14 1 -22 -26 _9_ 10 _-32_ -31 15 4) Måling af diuretisk aktivitet

Hanrotter af stammen Sprague Dawley på 180-200 g bringes til at faste 17 timer før forsøget, idet de modtager vand ad libitum.

Der benyttes hold på 8 dyr for hver undersøgt dosis. Rotterne modtager den forbindelse, som 20 skal undersøges, eller bærestoffet ad oral vej.

Urinrumfanget måles hver time i de 5 timer, som følger efter indgiften af forbindelsen. Ved afslutningen af denne periode samles urinerne, og aktiviteten af forbindelsen udtrykkes i den beregnede % variation i urinrumfanget svarende til perioden t^ h*(5h' DK 171485 Bl 38

De opnåde resultater er som følger:

Forbindelse Dosis % variation i ifølge eksempel mg/kg__urinrumfang_ 1 5 +188 5 5 +190 8 5 +130 2,5 + 124 14 5 +68 _9_ 10 _+74_ 5) Antiarythmivirkning på rotte 5 Man åbner luftrøret på hanrotter på 300-350 g, der er anæstetiseret ad intraperitoneal vej ved hjælp af 1,20 g/kg urethan, og man underkaster dem kunstigt åndedræt (40-50 indåndinger på 3 ml pr. minut).

Man anbringer nåle subcutant med henblik på registrering af rotternes elektrocardiogram på ba-10 sis af signalet i afledning Dll.

Man indgiver den forbindelse, som skal undersøges, ad intravenøs vej.

5 minutter efter indgiften af forbindelsen foretager man perfusion af halsvenen på rotterne med 15 10 pg/mn i form af 0,2 ml af en opløsning af aconit, og man noterer tidspunktet for optræden af forstyrrelser i hjerterytmen.

Resultaterne udtrykkes i % forlængelse af tidsrummet for optræden af forstyrrelser i hjerterytmen i forhold til kontroldyr og i afhængighed af dosen af den undersøgte forbindelse.

20

Resultaterne i nedenstående tabel viser, at visse af forbindelserne ifølge opfindelsen har gode antiarythmiegenskaber.

39 DK 171485 B1

Forbindelse Dosis % forlængelse af tidsrum ifølge eksempel mg/kg__ 1 10 +31,4 5 + 20,6 5 10 +15,6 8 5 +23 9 10 + 34,6 _ 5 _+32_ 5

Claims (17)

1. 40 DK 171485 B1
2. 1. Indanderivater med formlen (I) - \ / x / 10 hvor Rø betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-5 car-bonatomer, hvor R-j og R2, som er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en al-kylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller R-| og R2 danner sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, som eventuelt indeholder et oxy-15 gen-, svovl- eller nitrogenatom, og hvor A og B har sådanne værdier, at en af substituenterne A eller B er - gruppen med formlen i Λ
3. 20 R 0 X hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, Z betegner en li-gekædet alkylengruppe -(CH2)n-, idet n er et helt tal 0-5, eller en forgrenet alkylenkæde med 2-8 carbonatomer eller en gruppe -CH2-O-, og X, X' og X". som er ens eller forskellige, betegner 25 et hydrogenatom, en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, et halogenatom, en hy-droxylgruppe eller trifluormethyl, nitro, amino, monoalkyl eller dialkylamino eller sulfoamino, og den anden substituent A eller B er - gruppen med formlen ✓ R3' χ -r V / 30 .*4·' idet R3 og R4, som er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller R3 og R4 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en heterocyklisk ring med 5-6 atomer, som ud over nitrogenatomet højst indeholder yderligere ét heteroatom valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, idet nitrogenatomet eventuelt er substitu-35 eret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvilke forbindelser med formlen (I) kan foreligge i alle mulige enantiomere og diastereoisomere former og i form af additionssalte med syrer. 41 DK 171485 B1
4. 2. Forbindelserne med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at grupperne A og B har trans-konfiguration, idet deres additionssalte med syrer omfattes heraf.
5. 3. Forbindelserne med formlen (I) ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at R3 og R4 i 5 gruppen ^3 1 1 /3 \ -N \ *4-' begge betegner en methylgruppe eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, 10 danner en af de heterocykliske grupper pyrrolidin, piperidin eller piperazin, som eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, idet deres additionssalte med syrer omfattes heraf.
6. 4. Forbindelserne med formlen (I) ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at i gruppen 15 y R 0 betegner R et hydrogenatom eller methyl eller ethyl, og Z betegner en gruppe -(CH2)n-, hvor n er 0 eller 1, -CH-20 | ch3 eller -CH2-O-, idet deres additionssalte med syrer omfattes heraf.
7. 5. Forbindelserne med formlen (I) ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at R-j og R2 begge 25 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe eller sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en tetrahydropyranring, idet deres additionssalte med syrer omfattes heraf.
8. 6. Forbindelserne med formlen (I) ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at X, X' og X", som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, nitro, sulfo- 30 amino, trifluormethyl eller chlor, idet deres additionssalte med syrer omfattes heraf.
9. 7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved at være - (trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methylbenzenacetamid, 35 - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-1-yl)-N-methyl- 3- nitrobenzenacetamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1 -pyrrolidinyl)-1 H-inden-1 -yl)-N-methyl- 4- nitrobenzenacetamid, 42 DK 171485 B1 - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl-(4-trifluormethyl)-benzenacetamid, - (trans-(±))-2-(3,4-dichlorphenoxy)-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methylacetamid, 5 - (trans-(±))-3,4-dichlor-N-(2,3-dihydro-2-(dimethylamino)-1 H-inden· 1 -yl)- N-methylacetamid, - (trans-(±))-N-(2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl)-N-methyl- 4-nitrobenzenacetamid (isomer A) samt deres additionssalte med syrer
10. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), hvor grupperne A og B har trans-konfiguration, kendetegnet ved, at man kondenserer forbindelsen med formlen (II) . *6-ί^ΐΓΤ> 15 (») ,1 K2 hvor Rg, R·} og R2 har samme betydning som ovenfor - enten med en amin med formlen III 20 HN-R5 (III) R 25 hvor R har samme betydning som ovenfor, og R5 betegner en beskyttelsesgruppe for amin-gruppen såsom alkyl med 1-12 carbonatomer, acyl med 1-12 carbonatomer, halogenacyl med 1-12 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 1-13 carbonatomer eller trityl eller trihalogenalkyl med 1-12 carbonatomer og navnlig en benzylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV) R
11. 30 I 1 1 ^2 S / \ ✓ 35 hvori man aktiverer hydroxylgruppen, og som man kondenserer med en amin med formlen (V) H,NX ·. (V) Nr4'·' 43 DK 171485 B1 hvor R3 og R4 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (VI) .<jrX" v rCH2C6H5 <VI) ?1 R2 R ' / \ ✓ v r « 10 hvori man eliminerer beskyttelsesgruppen R5 for amingruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen (VII) R3'. / J ' ^ N ' \ ' h~t- I 15 (vii) NHR *1 /R2 \ / som man behandler med en syre med formlen (VIII) eller et funktionelt derivat af denne syre 20 X z_cooh <VIII> X hvor 2, X, X* og X" har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvor A betegner gruppen „ * -/ 3'λ v; og B betegner gruppen _ X fr'-S1·
12. 30 RO ^X" - eller med en amin med formlen (V) /r3'v (V) HfT Xr4-' 35 til opnåelse af en forbindelse med formlen (IX) 44 DK 171485 B1 * * hvori man aktiverer hydroxylgruppen, og som man behandler med en amin med formlen (X)
13. 10 NH2R (X) hvor R har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (XI) V 20 som man kondenserer med en syre med formlen (VIII) eller et funktionelt derivat af denne syre x' .!5~^>-z-cooh hvor Z, X, X' og X" har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med 25 formlen (I), hvor A betegner gruppen _ X R 0 ^^x" og B betegner gruppen ^
14. 30 -N<^ «4- ’ hvilke forbindelser med formlen (I) kan spaltes til opnåelse af de optisk aktive former, og som man om ønsket behandler med en uorganisk eller organisk syre til opnåelse af et salt. 35 9. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbin delse med formlen (I) ifølge krav 1-7 eller deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer. 45 DK 171485 B1
15. 10. Mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det er forbindelser med formlen (IV), (VI), (VII), (IX) og (XI), hvor R ikke betegner et hydrogenatom: '<£C - 1 *2 \ / /
16. 10 R3\ R<}rrv:' Ϊ1 R2 R 15
17. 20 NHR R1 R, \1 /2 \ / 0 R p > N * 30 vX.^"', "u •i ;· v -— - 35 hvor R, R-j, R2· R3. R4, R5 og Rg har samme betydning som i krav 1.