HU201730B - Process for producing indane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

8-3 és Ra azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkílcsoportot jelent, vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó és ezen a nitrogénatomon 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttaí helyettesített, telített heterociklusos csoportot alkotnak - előállítására a szerves kémiából jól ismert módszerekkel.

Az (I) általános képletű vegyületek erős affinitást mutatnak kábítószerekkel kezelt aceptrorokhoz, központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatásúak továbbá diuretikus, antiarritmiás, agyi antiischémiás és vérnyomáscsökkentő hatásúak.

HU 201730 Β

A találmány tárgya eljárás új indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben

Ró jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

Rl és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 1 oxigénatomot és 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és

A és B transz-helyzetúek és jelentésük olyan, hogy egyikük (ΧΠ) általános képletű csoportot - ebben a képletben

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkiléncsoport, amelyben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, vagy 2-4 szénatomos elágazó szénláncú alkiléncsoport, vagy pedig -CH2-O- képletű csoport,

X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil-, nitro-, vagy amíno-szulfonil csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy nem jelenthet mindhárom egyszerre hidrogénatomot - jelent, míg

A és B közül a másik jelentése (ΧΙΠ) általános képletű csoport - ebben a képletben

R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó és ezen a nitrogénatomon

1- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, telített heterociklusos csoportot alkotnak.

A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit.

A JP 77 07 949 számú japán közrebocsátási iratból a találmány szerinti vegyületekétől eltérő szerkezetű indanil-2-propionsav-származékok váltak ismertté. Ezek a vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak.

A 2 142 580 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból antiasztmatikus hatású indán- 1,3-diol-származékok ismertek.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, ha Rt, R2, R3, R4, R, X, X’ és X”jelentése alkilcsoport, akkor előnyösen ez a csoport metil-, etil-, n- propil- vagy izopropilcsoport lehet, de a felsorolt helyettesítők jelenthetnek n-butil- vagy izobutilcsoportot is.

Ha Rí és R2 együtt oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot jelent, akkor ez a csoport lehet például tetrahidropirán-csoport.

Ha Z jeletése -(CH2)n- általános képletű csoport, akkor n értéke előnyösen 0 vagy 1.

Ha Z jelentése elágazó láncú alkiléncsoport, akkor előnyösen egy vagy több metil- vagy etilcsoporttal helyettesített láncot jelent. Ilyen esetben tehát jelentése például 1,1-etán-diil-, 1-metil-1,2-etándiil-, 1- vagy

2- metil-l,2-propándiil- vagy 1-etil- 1,2-etándiilcsoport.

Ha X, X’ és X” jelentése alkoxicsoport, akkor ez a csoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, de X, X’ és X” jelenthet továbbá propoxi-, izopropoxivagy linerális, szekunder vagy tercier butoxicsoportot is.

Ha Ró, X, X’ és X” jelentése halogénatom, akkor ez az atom előnyösen klóratom, de X, X’ és X” jelenthet fluor-, bróm- vagy jódatomot is.

R3 és R4 előnyösen piridinil-, piperazinil-, metilpiperazinil-, etil-piperazinil-, propil-piperazinil-, piperidinil- vagy pirrolidinilcsoportot alkot azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak.

A savaddíciós sók képzéséhez felhasználhatunk ásványi vagy szerves savakat, így például hidrogénkloridot, hidrogén- bromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, propiönsavat, hangyasavat, benzoesavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, glioxilsavat, aszparaginsavat, valamint alkán-szulfonsavakat, például metánszulfonsavat, és aril-szulfonsavakat, például benzol-szulfonsavat.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél a (XIII) általános képletű csoportban R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített pirrolidin-, piperidin- vagy piperazincsoportot alkotnak. Előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sói is.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják továbbá azok a vegyületek, amelyeknél a (XII) általános képletű csoprotban R jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, Z jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport és ebben n értéke 0 vagy 1, -CH(CH3)- vagy -CH2O- képletű csoport, továbbá Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent vagy együtt tetrahidropiráncsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak. Előnyösek az említett vegyületeknek a savaddíciós sói is.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy klóratomot vagy metil- etil-, metoxi-, etoxi- , nitro-, amino-szulfonil- vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek. Előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sói is.

A leginkább előnyös találmány szerinti vegyületek [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinilj-lH-indén-l-ilj-N-metil-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid, (transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-1 - il] -N -metil-4-(trifluor-metil)-fenil-acetamid, [transz-(±)]-2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -p irrolidinil) 1 H-indén- l-il]-N-metil-acetamÍd, [transz-(±)]-3,4-diklór)-N-[2,3-dihidro-2-(dimetil-amino)-lH-indén-l-il]-N-metil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid (A. izomer).

Előnyösek a felsorolt vegyületek savaddíciós sói is.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) ál3

HU 201730 Β talános képletű vegyületet - a képletben Ré, Rí és R2 jelentése a korábban megadott a) valamely (III) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott és Rs jelentése amino-védőcsoport, célszerűen benzilcsoport

- addícionáltatunk, egy így kapott (VI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk és ezután valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R₃ és R.4 jelentése a korábban megadott

- kondenzáljuk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyület Rs amino-védőcsoportját eltávolítjuk, egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet valamely (Vili) általános képletű savval - a képletben X, X’, X” és Z jelentése a korábbban megadott - vagy az utóbbi valamelyik reakióképes származékával reagáltatunk és így A helyén (XIII) és B helyén (XII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy

b) valamely (V) általános képletű aminnal addícionáltatunk, majd egy így kapott (IX) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk és ezután valamely (X) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, ezután egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval

- a képletben Z, X, X’ és X” jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk és így A helyén (XII) általános képletű csoprotot és B helyén (ΧΠΙ) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval sót képzünk.

A találmány szerinti eljárás végrehajtásakor a következő előnyös körülményeket tartjuk be:

A (IV) és (IX) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának aktiválása céljából metánszulfonilkloridot használunk.

A (VI) általános képletű vegyületek Rs védőcsoportjának benzil-jelentése esetén az eltávolítást katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként előnyösen palládiumot használva.

A (VIII) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának aktiválását a (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel való kondenzálásához előnyösen karbonil-diimidazollal végezzük. A (VIII) általános képletű savak reakcióképes származékaiként előnyösen savkloridot vagy vegyes savanhidridet használunk.

Az (I) általános képletű vegyületek rezoválását szokásos módszerekkel végezhetjük.

(I) általános képletű vegyületek az A. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről erős affinitást mutatnak opiát receptorokhoz és különösen a K-receptorokhoz, továbbá központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatásúak.

Az (I) általános képletű vegyületek ugyanakkor diuretikus, antiaritmiás, agyi anitiischémiás és vérnyomáscsökkentő hatásúak is.

Ezekre a hatásaikra tekintettel az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállításában. Az ilyen gyógyászati ké4 szítmények esetében hatóanyagként különösen a következőkben felsorolt vegyületek.

[transz-(±)]-3,4-diklór)-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirtolidinil)-lH-indén-l-il]-metil-fenil-acetamid, [transz-(±)] -N-[2,3 -dihidro-2-( 1 -pirrolidin il)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-(trifluor-metil)-fenil-acetamid, [transz-(±)]-2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-l H-indén-1 -il]-N-metil-acetamid, [transz-(±)]-3,4-diklór)-N-[2,3-dihidro-2-(dímetil-amino)-lH-indén-l-il]-N-metil-acetamid, [transz-(+)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)- ΙΗ-indén-1 -il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid, (A. izomer).

Természetesen használhatjuk a felsorolt vegyületek helyett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat is.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények különösen előnyösen használhatók fel tetszőleges eredetű fájdalom, így például izomzati, artikuláris vagy idegrendszeri jellegű fájdalom csillapítására. Felhasználhatók továbbá fogfájás, migrén, herpesz, intenzív fájdalmak (különösen a perifériális fájdalomcsillapítókkal szemben ellenálló fájdalmak) kezelésére, így például neoplasztikus (azaz új szövetek képződésével járó) folyamatok kezelésénél, továbbá penkreatitis, nefritis, vagy epekólika kezelésére, valamint posztoperatív és poszttraumatikus fájdalmak csillapítására.

Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek dózisa számos tényezőtől, például a beadás módjától, a kezelendő tünettől és az adott kezelendő egyedtől függ.

Felnőtt esetében például a napi dózis 20 mg és 400 mg között változhat orális beadás esetén, illetve 5 mg és 100 mg között parenterális beadás esetén.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá aritmiák kezelésére is.

A szokásos dózis napi 50 mg és 1 g között változhat különböző tényezőktől függően, így például a konkrét esetben felhasznált hatóanyag milyenségétől, a kezelendő személytől és a kezelendő tünettől függően.

Orális beadás esetén a napi dózis 200 mg és 800 mg között változhat ventrikuláris, szupraventrikuláris és junkcionális aritmiák esetén, azaz a dózis testsúlykg-ra vonatkoztatva mintegy 3 mg és 12 mg közötti.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá ödémajellegű szindrómák, szívelégtelenség, bizonyos típusú kóros elhízás, cirhózis, súlyos és érzéketlen ödémák, különösen azonban a kongesztív szívelégtelenség és artériás magas vérnyomás hosszabb időn át történő kezelésére.

A hatóanyag napi dózisa változó. így például orális beadás esetén naponta 60-100 mg lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények beadhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, illetve lokálisan bőrre és nyálkahártyára történő toipkális alkalmazással.

HU 201730 Β

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, illetve a jelenleg a humán gyógyászatban használt tetszőleges formájúak lehetnek, így például szokásos módszerekkel előállíthatunk bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettákat, kapszulákat, granulákat, kúpokat, injektálható készítményekkel, kenőcsöket, krémeket, géleket és aeroszólokat. Ezekben a készítményekben a hatóanyag szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal együtt kerül felhasználásra. Az ilyen anyagokra példaképpen említhetjük a talkumot, gumiarábikot, laktózt, keményítőt, magnézium- sztearátot, kakóvajat, vizes vagy nem vizes hígítóanyagokat, növényi vagy állati eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és konzerválóanyagokat.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt, Rí és R2 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkílcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek a megfelelő indének oxidálásával állíthatók elő.

A többi (II) általános képletű vegyületek, közelebbről az Rt és R2 helyén együttesen tetrahidropiráncsoportot tartalmazó vegyületek a B. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban Xi jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.

Az Ró helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (IV), (VI), (VII), (IX) és (XI) általános képletű vegyületek új vegyületek.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-í-H-indén-l-il]-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A. lépés: transz-(±)]-2,3-dihidro-2-(l-pinolidinil)-1-H-indén-l-ol

6,75 g 2,3-epoxi-indán (Mousseron és munkatársai ismertetik a Societe Chimique de Francé, 1946. 629630 szakirodalmi helyen) 10,8 ml ionmentesített vízzel készült oldatához 10,8 ml pirrolidint adunk. A hőmérséklet 65 ’C-ra emelkedik. Az így kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 20 ml ionmentesített vizet adunk hozzá a reakció befejeződése után. Ezt követően a pirrolidin fölöslegét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, így olajos fázist és vizes fázist kapva. Ezeket 20 ’C-on nátrium-kloriddal telítjük, majd 1 ml 32%-os nátrium-hidroxidoldatot adagolunk és dietil-éterrel extrahálást végzünk. Szárítás és csökkentett nyomáson desztillálással végzett koncentrálás után a kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat % trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva. így 8,31 g mennyiségben kapjuk_a lépés címadó vegyületét.

B. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrol idinil)-1 H-indén-1 -amin

8,71 g A. lépés szerinti termék, 87 ml metilénklorid és 13,8 ml trietil-amin elegyét lehűtjük -20 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 6,6 ml metán-szulfonil-klorid 8,7 ml metilén- klorriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -20 ’Con 20 percen át keverjük, majd 0 ‘C-ra melegedni hagyjuk, jeges vízzel mossuk és a mosófolyadékot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott 13,36 g gyanta nem más, mint transz-(±)-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-2-ol-metánszulfonát. Ezt a gyantát autoklávban 35-40%-os vizes metil- amin-oldattal kezeljük úgy, hogy az elegyet 80 ’C-on melegítjük 20 órán át (a nyomás 3 bar értéken stabilizálódik). A reakcióelegyet ezt követően 20 ’C-ra visszahűtjük, majd felvesszük 100 ml dietil-éterrel. Az így kapott dietil-éteres oldatot nátrium-kloriddal telítjük, dekantáljuk és a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szüljük, öblítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 6,98 g mennyiségben gyantás anyagot kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 85:10:5 térfogatarányú elegyét használva. így 3,71 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

2,66 g 3,4-diklór-fenil-ecetsav, 2,11 g karbonildiimidazol és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át keverjük, majd lassan hozzáadjuk 2,16 g B. lépés szerinti tennék 5 ml tétrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml dietil-étenel felveszszük. Miután az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid- oldattal mostuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor 4,68 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában.

A hidrokloridsó előállítása

Az előzó bekezdés szerinti terméket 50 ‘C-on feloldjuk 100 ml 99’-os etanolban, majd ehhez a meleg oldathoz hozzáadunk 3 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. Még fonón azonnal végrehajtott szűrést követően a szűrletet 50 ’C-on etanollal öblítjük, majd 30 ’C-on a kristályosodást megindítjuk. Ezután az elegyet 20 ’C-on 2 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, etanollal, majd dietil-étenel átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,815 g mennyiségben az előállítani kívánt, 242 ’C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.

2. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-1 -(1 -pinolidiniI)-lH-indén- 2-il]-N-metil-fenil-acetamid és fumarátsója

A. lépés: [Transz-(±)]-2,3-dihidro-2-[metil-(fenil-metil)-amino]-1 H-indén-1 -ol ’C-on 10,06 g 2,3-epoxi-indán, 50 ml ionmentesített víz és 15 ml N-metil-benzil-amin elegyét 1 órán át keverjük, majd 20 ’C-ra lehűtjük és 50 g jeget adunk hozzá. A kivált gyantát 0 ’C és +5 ’C közötti hőmérsékleten kiszűrjük, vízzel átöblítjük és 5

HU 201730 Β

250 ml etil-acetátban újra oldjuk. Az így kapott oldatot egymás után 70 ml, 50 ml és 30 ml 2 n sósavoldattal extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal mossuk, a sósavas extraktumokhoz 150 ml etil-acetátot adunk, a pH-értéket 25 g nátriumhidrogén- karbonát keverés közbeni adagolásával 910-re beállítjuk és végül 0,5 ml nátrium-hidroxidot adagolunk. A kapott elegyet dekantáljuk, etil-acetáttal újra extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk aktív szénnel kezeljük, átöblítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 17,29 g gyantát felvesszük 60 ml n-hexánnal. A kristályosodást 20 °C-on indítjuk meg, majd eldörzsölés, elkülönítés, n-hexánnal végzett átöblítés és szárítás után 15,95 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, melynek olvadáspontja 64 °C.

B. lépés: [transz-(±)]-l-[2,3-dihidro-2-[metil-(fenil-metil)-amino]- ΙΗ-indén-1 -il]-pirrolidin

a) 13,95 g A. lépés szerinti termék, 98 ml metilén-klorid és 23 ml trietil-amin alkotta oldatot -20 °C-ra lehűtünk, majd hozzáadjuk 8,5 ml metánszulfonil-klorid metilén-kloridos oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -20 °C-on 30 percen át keverjük, majd hőmérsékletét 5 perc leforgása alatt 0 ’C-ra hozzuk. Jeges vízzel végzett mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján 20,48 g mennyiségben olajat kapunk, amely nem más, mint [transz(±)]-2,3-dihidro-l-[metil-(fenil-metil)-amino]-lH- indén-2-ol-metánszulfonát.

b) 20,48 g fenti köztiterméket 85 ’C-on 60 ml pirrolidin és 60 ml ionmentesített víz elegyében keverünk. Az emulziót ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot jeges vízzel felvesszük. A képződött gyantát kiszűrjük, vízzel átöblítjük és dietil-éterben feloldjuk. A vizet dekantáljuk és az éteres oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 15,39 g mennyiségben gyanta formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.

C. lépés: [transz-(±)]-l-[2,3-dihidro-2-(metil-amino)-1 H-indén-1 - il]-p irrolidin

Összekeverünk 15,39 g B. lépés szerinti terméket, 230 ml metanolt, 15,5 ml sósavat és 9,25 g 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet keverés 1800 mbar hidrogéngáz-nyomás alatt 2,5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet metanollal átöblítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajhoz keverés közben dietil-étert, majd 15 ml 32%-os nátrium-hidroxid- oldatot adunk, az adagolás során a hőmérsékletet 20 ’C-on tartva. Ezután keverést, dekantálást, a vizes fázist dietiléterrel végzett visszaextrahálását, a szerves fázisok szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlását követően 9,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

D. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-l-(1 -pírról idinil) -1 H-indén-2-il]-N-metil-fenil-acetamid és fumarát sója

2,66 g 3,4-diklór-fenil-acetsav, 2,10 g karbonildiimidazol és 25 ml tetrahidrofurán keverékét 20-25 ’C-on 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 2,16 g C. lépés szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 20-25 ’C-on 3,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd az így kapott oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk. Szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 5,048 g mennyiségben hígfolyós gyantát kapunk, amely megfelel az előállítani kívánt nyers terméknek annak szabad bázis formájában.

A fitmarátsó előállítása

A nyers szabad bázist feloldjuk 50 ml 99’-os etanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és etanollal átöblítjük, ezután pedig melegítés közben hozzáadunk 1,25 g fumarátsavat, az utóbbi oldása céljából. A só lehűtéskor kristályosodik ki. Elkülönítése után 99°-os etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük,_z csökkentett nyomáson pedig 65 ’C-on szárítjuk. így 4,908 g terméket kapunk, amelyet először 5 térfogat % vizet tartalmazó izopropanolból, majd ezután 99’-os etanolból átkristályosítunk. így 4,038 g mennyiségben a 140 ’C olvadáspontú előállítani kívánt sót kapjuk.

3. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,2’,3,3’,5^,,6’- hexahidro-2-( 1 -pirroíidinil)-spiro-[ 1 H-indén-1,4’ -(4H)-pirán]-3-il-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A. lépés: 2,3,5,6-Tetrahidro-spiro-pirán-4-(4H)-l’-indén g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz (amelyet előzetesen petroléterrel mostunk) hozzáadunk 250 ml tetrahidrofuránt és 250 ml hexametil-foszforsav-triamidot, majd ezt követően 0 ’C-t meg nem haladaó hőmérsékleten beadagoljuk 58 g indén tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet ezután 15 ’C-ra emelkedni hagyjuk, majd keverés közben 16x1 ’C hőmérsékleten 30 perc leforgása alatt beadagoljuk 71,5 g di(béta- klór-etil)-éter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keverést még

1,5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet óvatosan hozzáöntjük 1 liter 2 n sósavoldat és 500 g jég keverékéhez. Ezt követően diizopropil-éterrel extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, állati eredetű szénnel és ezután alumínium-oxiddal keverjük. Elválasztás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 100 g mennyiségben olajat kapunk, melyet 200 ml petroléterrel felveszünk. Ezután 3 órán át történő jeges hűtés útján a kristályosodást megindítjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, jéghideg petroléterrel mossuk. így 55 g mennyiségű terméket kapunk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml metilén-kloriddal felvesszük, a kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk. így 25 g terméket kapunk, melyet petroléterből átkristályosítunk. így 14 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 83 ’C.

B. lépés: 2’,3’-epoxi-2,3,5,6-tetrahidro-spiro-[pirán-4-(4H)-1 ’-indán] ’C-on 5,58 g A. lépés szerinti vegyület 60 ml metilén- kloriddal készült oldatához hozzáadunk 6,3

HU 201730 Β g 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott elegyet kissé lehűtjük úgy, hogy hőmérséklete 30 ’C-t ne haladjon meg. Fél óra elteltével a 3-klór-benzoesav kikristályosodik. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd víz és nátrium-hidrogén-karbonát keverékébe öntjük. Az így kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és diizopropil- éter elegyéből kristályosítjuk. Elkülönítés, diizopropil-éterrel végzett mosás és 80 ’C-on végzett szárítás után 4,23 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 157 ’C.

C. lépés: [transz-(+)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-2-(l-pirrolidinil)’Spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-3-ol-hidrokloridsó

11,66 g B. lépés szerinti termék 10 ml ionmentesített víz és 12,6 ml pirrolidin elegyével készült oldatát 6070 ’C-ra, majd 50 ’C- ra melegítjük, ezután pedig 15 percen át keverjük. 30 ’C-ra való visszahűtés után 100 ml jeges vízzel hígítást, majd szűrést és az elkülönített gyanta vízzel való átöblítését végezzük. A gyantát ezután felvesszük dietil-éterrel, a vizet dekantáljuk, majd szárítás és csökkentett nyomáson végezett szárazra párlás útján 12,8 g mennyiségű terméket kapunk. A vizes anyalúgot dietil- éterei extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így további 3,63 g terméket nyerünk ki.

A hidrokloridsó előállítása

A 16,43 g mennyiségű nyers szabad bázist feloldjuk 15 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 11 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. A hidrokloridsó kikristályosodik. A kapott szuszpenziót keverés közben lassan 55 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd a kristályokat elválasztjuk, etanol és dietil-éter elegyével, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 60-65 ’C-on szárítjuk. így 13,65 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 183 ’C.

D. lépési [transz-(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-2-(l- pirro lidini 1) - spiro[ 1 H-indén-1,4’ -(4H)-pirán]-3-ol-metánszulfonát

6,19 g C. lépés szerinti tennék 40 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 9,25 ml trietil-amint, majd az így kapott elegyet -15 ’C-ra lehűtjük és ezután hozzáadjuk 3,1 ml metánszulfonil-klorid (0,04 mól) 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -15±2 ’C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a hőmérsékletet 0 ’C-ra visszatérni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 10 ’C-os vízbe öntjük. Dekantálás, metilén-kloriddal végzett extrahálás, vizes mosás, szárítás, szilícium-dioxid adagolása, 5 percen át tartó keverés, szűrés, öblítés és csökkentett nyomáson végzett szárazra párlás útján 7,45 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt azután feloldjuk 20 ’C-on 30 ml dietil-éterben. A kristályosodást megindítjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,15 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 136-137 ’C.

E. lépés: [transz-(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-N-metil-2-( 1 -p irrolidinil) -spiro-(ΙΗ-indén-1,4’ -pirán)-3 -amin-dihidroklorid

4,65 g D. lépés szerinti termék és 9,3 ml 3540%-os vizes metil-amin-oldat elegyét 70 ’C-on autoklávban 18,5 órán át keverjük. A nyomás 1,2-1,4 bar értéken stabilizálódik. Lehűtése után a reakcióelegyet felvesszük 20 ml telített nátrium-klorid-oldat és 100 ml dietil-éter elegyével, majd 20 ’C-on keverjük a gyanta oldása céljából. Dekantálás, dietiléterrel végzett extrahálás, telített nátrium-klorid-oldattal végzett mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett szárazra párlás útján sűrű olajat kapunk, amelyet feloldunk 40 ’C-on 10 ml n-hexánban. A kristályosodást megindítjuk, majd a kristályokat 0-5 ’C hőmérsékleten elkülönítjük, n-hexánnal átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,26 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének megfelelő szabad bázist kapjuk, amelynek olvadáspontja 88 ’C.

A hidrokloridsó előállítása

2,18 g szabad bázist 7 ml etanollal szuszpendálunk, majd 20 ’C-on hozzáadunk szuszpenzióhoz 3,5 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. Szűrés után a szűrlethez lassan 10 ml dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, először etanol és dietil-éter elegyével, majd dietil-éterel átöblítjük és csökkentett nyomáson 60-65 ’C-on szárítjuk. így 2,74 g mennyiségben az előállítani kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 270 ’C.

F. lépés: [transz-(+)]-3,4-diklór-N-[2,2’,3,3’3’,6’-hexahidro-2-(l-pirrolidinil)-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-(3-il)-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa C. lépésben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 789 mg 3,4-diklór-fenil-acetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 624 mg karbonil-diimidazolt és 1 g mennyiségben a fenti E. lépés szerint előállított szabad bázist használva. így 1,443 g mennyiségben kapjuk a lépés címében szereplő szabad bázist, amelynek olvadáspontja n-hexánnal végzett tisztítás után 131 ’C.

A hidrokloridsó előállítása

0,5 g szabad bázist feloldunk 3 ml, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban, majd a kapott oldatot ίοσόη szűrjük és forrásban lévő etanollal átöblítjük. Ezután a szűrlethez hozzáadunk 0,4 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. Elválasztás, 100 ’C-os etanollal és dietil-éterrel végzett áröblítés és 60-65 ’C-os csökkentett nyomáson végzett szárítás után 504 mg mennyiségben az előállítani kívánt sőt kapjuk, amelynek olvadáspontja 230 ’C.

4. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-3-( l-pirrolidinil)-spiro-[ 1 H-indén-1,4-(4H)-pirán]-2-il]-N-metil-fenil-acetamid-(E)-butén-dí(karbon)sav-só

A. lépés: [transz-(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-3-[metil-(fenil-metil)-amino]-spiro-[ 1 H-indén-1,4-(4H)-pirán]-2-ol

A 2. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, 10,1 g 2,3- epoxi-2,3,5,6-tetrahidro-spiro[pirán-47

HU 201730 Β (4H)-l’-indán] 10 ml metil-benzil-amin és 50 ml ionmentesített víz elegyével készült elegyét használva, így 12,79 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a későbbi szintézislépésekhez.

A hidroklorid előállítása

4,40 g nyers bázist feloldunk 20 ’C-on 15 ml 100%-os etanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és hozzáadunk 4 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. 20 ’C-on 24 ml dietil-éterrel végzett hígítást követően a kristályosítást ugyanezen a hőmérsékleten megindítjuk. 24 ml dietil-éter adagolása után a kristályokat 20 ’C-on elválasztjuk, először etanol és dietil-éter elegyével, majd dietil-éterrel átöblítjük és 60-65 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 4,2 g mennyiségben az előállítani kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 192 ’C.

B. lépés: [transz-(±)]-2,3’3,3’,5’,6’-hexahidro-3-[metil-(fenil-metil-amino]-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-2-ol-metánszulfonát

A 2. példa B. lépésének a) részében ismertetett módon járunk el, kiidnulási anyagként 12,79 g A. lépés szerinti termék 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát,-16,5 ml trietil-amint és 6,1 ml metánszulfonil-kloríd 30 ml metil-amin-kloriddal készült oldatát használva. így 16,07 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.

C. lépés: [transz(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-N-metil-N-(fenil-metil)-3-( 1 -pirrolidinil)-spiro-[ 1H-indén-1,4’-(4H)-pirán]-2-amin

A 2. példa B. lépése b) részében ismertéttt módon járunk el az előző részben kapott termékből 16,07 g-ot, 37 ml pirrolidint és 37 ml ionmentesített vizet használva kiindulási anyagként. így 14,16 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő szintézislépésekben.

A hidrokloridsó előállítása

Melegítés közben 2,60 g nyers bázist feloldunk

6,5 ml izopropanolban, majd 20 ’C-on hozzáadunk 4 ml 4,4 n izopropanolos sósavoldatot. Szűrés és izopropanollal végzett öblítés után a szűrlethez 42 ml dietil-étert adunk, majd a kivált gyantás anyagot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 62-65 ’C-on szárítjuk. így 2,82 g mennyiségben az előállítani kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 150 ’C.

D. lépés: [transz-(+)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-N-metil-3-(l-pirrolidinil)-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-2-amin-dihidroklorid

A 2. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 12,35 g, a fenti C. lépésben kapott nyers bázist, 247 ml metanolt és 17,3 ml sósavat használva. A hidrogénezéshez 7,4 g 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, 24-26 ’C-on 1800 mbar nyomás alatt 1 órán át. A reakció befejeződése után a katalizátort nitrogénatmoszféra alatt kiszűrjük, majd metanollal átöblítést végzünk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ’C-on 60 ml 8 izopropanolban, majd 20 ’C-on a kristályosodást megindítjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd a kristályokat elkülönítjük, először izopropanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 65 ’C-on megszárítjuk. így 8,80 g mennyiségű nyers terméket kapunk. Ebből a termékből 5,48 g-ot feloldunk 20 ml metanolban, a kapott oldatot szűrjük, metanollal átöblítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanolban feloldjuk melegítés közben, majd a kapott oldatot még forrón szűrjük, forrásban lévő izopropanollal átöblítjük és kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat elválaszjuk, először izopropanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,16 g mennyiségben az előállítani kívánt vízmentes terméket kapjuk dihidrokloridsó formájában. A hidratált hidrokloridsó olvadáspontja 235 ’C.

E. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-3-(l-pirrolidinil)-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-2-il]-N-metil-fenil-acetamid-(E)-butén-disav-só

A 2. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2,05 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 20 ml tetrahidrofuránt, 1,62 g karbonil-diimidazolt, 2,6 ml trietil-amint és 3,27 g előző lépés szerinti köztiterméket használva. így 4,61 g menynyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket. Ebből 4,546 g-ot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az oldószer eltávolításakor 3,71 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket.

A fumarátsó’ előállítása

A tisztított szabad bázisból 3,474 g-ot feloldunk 15 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 941 mg fumársavat adunk melegítés közben, hogy oldat képződjék. Ezt az oldatot még forrón szűrjük, majd forrásban lévő etanollal átöblítjük. A szűrlet még forrón kristályosodni kezd. A kristályokat 20 ’C-on elkülönítjük, először etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 60-65 ’C-on szárítjuk. így 3,631 g mennyiségben az előállítani kívánt fumarátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 152 ’C.

Az 1, példa C. lépésében ismertetett módon eljárva, illetve kiindulási anyagként az 1. példa B. lépésében ismertetett módon előállított [transz-(±)]-2,3-dihidroN-metil-2-(l-puT0lidinil)- lH-indén-1 -amint és a megfelelő savat használva az 5-14. példák szerinti termékek állíthatók elő.

5. Példa [transz-(+)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-(trifluor-metil)-fenil-acteamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B. lépésében ismertett termékből 0,645 g-ot és 0,796 g 4-(trifluor-metil)-fenil-ecetsavat használva 0,673 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 245 ’C. Elemzési eredmények a C23H25F3N2O.HCL képlet (molekulatömeg 438,923) alapján:

számított: C%-62,94, H%-5,97 N%-6,38

F%-12,99 Cl%-8,08

HU 201730 Β talált: C%-62,7 H%-6,2 N%=6,1 F%=12,9 Cl%-7,2.

6. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-(trifluor-metil)-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B. lépése szerint előállított termékből 0,432 g és 0,530 g 3-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav alkalmazásával 0,786 g szabad bázist, majd 0,606 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 211 ’C körüli (bomlik). Elemzési eredmények a C23H25F3N2O.HCL (molekulatömeg

438,923) képlet alapján:

számított: C%-62,94, H%-5,97 N%-6,38

F%-12,99 Cl%-8,08 talált: C%-62,8 H%=6,1 N%=6,3 F%-13,0 Cl%-8,2.

7. példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-2-(trifluor-metil)-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,432 g és 0,530 g 2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav használatával 0,945 g szabad bázis, majd 0,751 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsó kapható, az utóbbi olvadáspontja 260 ’C körüli (bomlik). Elemzési eredmények a C23H25F3N2O.HCL (molekulatömeg

438,923) képlet alapján:

számított: C%- 62,94, H%-5,97 N%-6,38 F%-12,99 Cl%-8,08 talált: C%-62,6 H%-6,0 N%-6,1 F%-13,3 Cl%-8,4.

8. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 1,73 g és 1,88 g 4-nitro-fenil-ecetsav használatával 3,7 g mennyiségben szabad bázist, majd ezután 0,33 g mennyiségben a megfelelő hidrokloridsót kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 236 ’C. Elemzési eredmények a C22H25N3O3.HCL (molekulatömeg 415,923) képlet alapján:

számított: C%- 63,53, H%-6,30 N%-10,10 Cl%-8,53 talált: C%=63,4 H%-6,2 N%-9,9 Cl%=8,6.

9. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,432 g és 0,471 g 3- nitro-fenil-ecetsav használatával 0,838 g szabad bázist, majd ezután 0,58 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 160 ’C körüli. Elemzési eredmények a C22H25N3O3.HCL (molekulatömeg 415,923) képlet alapján:

számított: C%- 63,53, H%-6,30 N%-10,10 Cl%-8,53 talált: C%-63,6 H%-6,4 N%-10,l Cl%-8,5.

10. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-2-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,432 g és 0,471 g 2-nitro-fenil-ecetsav használatával 0,492 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt hidrokloridsót, amelynek olvadáspontja 215 ’C körüli. Elemzési eredmények a C22H25N3O3.HCL (molekulatömeg

415,923) képlet alapján:

számított: C%- 63,53, H%-6,30 N%-10,10 Cl%=8,53 talált: C%=63,6 H%-6,4 N%-10,l Cl%-8,5.

11. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B lépése szerinti termékből 0,432 g és 0,588 g 3,4,5- trimetoxi-fenil-ecetsav használatával 1,070 g szabad bázist, majd ezután 0,789 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 217 ’C. Elemzési eredmények a C25H32N2O4.HCL (molekulatömeg 461,006) képlet alapján:

számított: C%- 65,13, H%-7,21 N%-16,08 Cl%-7,69 talált: C%-65,0 H%-7,3 N%-15,9 Cl%-7,4.

12. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-4,N-dimetil-fenil-acetamid és hidroklordisőja

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,650 g és 0,586 g p-tolil-ecetsav használatával először 1,10 g szabad bázist, majd ezután 0,665 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 212 ’C. Elemzési eredmények a

C23H28N2O.HCL (molekulatömeg 384,948) képlet alapján:

számított: C%- 71,76, H%=7,50 N%=7,28 Cl%-9,21 talált: C%-71,8 H%=7,6 N%-7,1 Cl%-9,3.

13. Példa [transz-(+)]-N-[2,3-Dihidro-l-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-3,4-dimetoxi-N-metil-fenil-acetamid és fumarátsója

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,650 g és 0,765 g 3,4- dimetoxi-fenil-ecetsav használatával 1,14 g mennyiségben szabad bázist kapunk. Az utóbbiból 1 g-hoz hozzáadjuk 0,35 g fumársav 7 ml etanollal készült oldatát, majd szűrés után a kívánt sót kapjuk 0,886 g mennyiségben. A só olvadáspontja 186 ’C. Elemzési eredmények a C24H30N2O3.C4H4O4 (molekulatömeg 510,583) képlet alapján:

számított: C%- 65,87, H%-6,71 N%-5,49 talált: C%-66,1 H%-6,4 N%-5,3.

14. Példa [transz-(+)]-2-(3,4-Diklór-fenoxi)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,432 g és 0,575 g 3,4- diklór-fenoxi-ecetsav használatával 9

HU 201730 Β

0,790 g mennyiségben a szabad bázist, majd ezután 0,687 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk az utóbbi olvadáspontja 196 ’C. Elemzési eredmények a C22H24N2O2.HCL (molekulatömeg 455,815) képlet alapján:

számított: C%-57,07, H%=5,53 N%-6,14

Cl%-23,33 talált: C%-58,0 H%-5,5 N%-6,2 Cl%-23,0.

15. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-benzamid és hidrokloridsója

Az 1. példa szerinti B. lépésben kapott termékből 0,650 g dietil-éteres oldatához hozzáadjuk 0,670 g 3,4-diklór-benzoesav dietil-éteres oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobaőmérsékleten 16 órán át keverjük és ezután jeges vízbe öntjük. Az éteres fázist dekantálással elválaszjuk, először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és az, oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 1,2 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. 1,1 g szabad bázist feloldunk 25 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 0,8 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot adunk. így 1,05 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsó különíthető el. Elemzési eredmények a C21H22CI2N2O.HCL (molekulatömeg 425,789) képlet alapján:

számított: C%« 59,24, H%-5,44 N%-6,58

Cl%-24,98 talált: C%-59,0 H%-5,5 N%-6,6 Cl%-24,7.

16. Példa [transz-(±)]-N-(2,3-Dihidro-2-[l-pirrolidinil)-lH-indén-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid (A. izomer) és hidrokloridsója

A. lépés: transz-(±)-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolid in il)- ΙΗ-indén-1 -amin rezolválása

A. izomer:

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 6,48 g

7,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 12,1 g D-(+)-di(p-tolil)-borkősav 22,5 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet +4 ’C-on 4 órán át állni hagyjuk. Ezután 5,293 g mennyiségben A. izomert választhatunk el só formájában, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 170-178 ’C körüli.

[<x]d-+97,5’±5’ (c-0,26%, H₂O)

Az A. izomer sót felvesszük 40 ml nátrium-hidroxid-oldattal, a vizes fázist dekantálással elválaszjuk, nátrium-kloriddal telítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Ezt követően az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 1,852 g mennyiségben szabad bázisos formában kapjuk az A. izomert, amelynek olvadáspontja 50 ’C-nál kisebb.

[a]_D- -10,5’+Γ (c-1%, CH3OH).

B. izomer

A fentiekben említett A. izomer só kiszűrése után visszamaradó metanolos oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot víz, dietil-éter és nátrium-hidroxid elegyével az előzőekben ismertetett módon felvesszük. Dietil-éterrel végzett extrahálás és az oldószer elpá10 rologtatása után 4,1 g mennyiségben olyan bázist kapunk, amelyet feloldunk 6 ml metanolban, és a kapott oldathoz hozzáadjuk 7,68 g L-(-)-di(p-tolil)borkősav 20 ml metanollal készült oldatát. A kristályosítást megindítjuk, majd az oldatot 4 órán át állni hagyjuk. Elválasztás és metanolból végzett átkristályosítás után 3,208 g mennyiségben a B. izomer sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 170 ’C körüli.

[a]_D—19,5’±2’ (c-0,5%, DMF)

A B. izomer sót felvesszük víz és dietil-éter elegyében, majd az előzőekben ismertetett módon nátrium-hidroxidot adagolunk. Dietil-éterrel végzett extrahálás, majd az oldószer csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után 1,117 g mennyiségben a szabad bázis formájú B. izomert kapjuk, amelynek olvadáspontja 50 ’C-nál kisebb.

[α]ο=+10,5’±Γ (c-1%, CH3OH).

B. lépés

Az 1. példa C. lépésében ismertettt módon járunk el, kiinduíási anyagként 0,649 g A. izomert (az előző lépésben ismertetett módon előállított szabad bázis formájában) és 0,707 g 4-nitro-fenil-ecetsavat használva. így 1,361 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis fomájában, amelyből azután 0,957 g mennyiségű hidrokloridsó (olvadáspontja 238 ’C körüli) nyerhető.

[a]D-+85’±l,5’ (C-1%, H₂O)

Elemzési eredmények a C22H25N3O3.HCL (molekulatömeg 415,923) képlet alapján:

számított: C%-63,53, H%-6,30 N%-10,10

Cl%-8,53 talált: C%-63,4 H%-6,3 N%-10,l Cl%-8,5.

17. Példa

N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid (B. izomer) és hidrokloridsója

Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 16. példa A. lépésében ismertetett módon előállított szabad bázis formájában 0,649 g B.jzomert és 0,707 g 4-nitro-fenil-ecetsavat használva. így először 1,369 g mennyiségben a megfelelő szabad bázist majd ebből 0,982 g mennyiségben a megfelelő hidrokloridsót (olvadáspontja: 238 ’C körüli) kapjuk.

[a]D—80’±l,5’ (c-1%, H2O)

Elemzési eredmények a C22H25N3O3.HCL (molekulatömeg 415,923) képlet alapján:

számított: C%-63,53, H%-6,30 N%-10,10

Cl%-8,53 talált: C%-63,3 H%-6,3 N%-10,2 Cl%-8,7.

18. Példa [transz-(+)]-N- [2,3-Dihidro-2-( 1 -pirro li d in i 1) -1H-indén-l-il]-2,4-dinitro-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirro 1 idinil)- ΙΗ-indén-1 -amin-oxalátsó

Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 1,94 g-ot feloldunk 2 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 50 ’C-on 1,35 g dihidratált oxálsavat adunk. Hűtés, elkülönítés, majd először etanollal, ezután pedig dietil-éterrel végzett átöblítés után 2,3 g mennyiségben

-101

HU 201730 Β nyers terméket kapunk, amelyet 5 térfogat % vizet tartalmazó metanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 215 ’C. Elemzési eredmények:

számított C%-58,11 H%=6,60 N%=7,97 talált: C%-58,0 H%=6,7 N%-7,7.

B. lépés: (transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-( 1-pirrolidinil)-lH- indén-l-il]-2,4-dinitro-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított oxalátsóból 0,703 g-ot és 0,588 g 2,4-dinitro-fenil-ecetsavat használva. így 0,81 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként először etil- acetátot, majd 5 térfogat, % trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva. így először szabad bázisos formában 0,359 g terméket, majd ezután 0,332 g hidrokloridsót kapunk. Az utóbbi olvadáspontja magasabb 260 ’C-nál (bomlik).

Elemzési eredmények a C22H24N4O5.HCL képlet (molekulatömeg 460,92) alapján:

számított: C%-57,32, H%-5,47 N%-12,16

Cl%-7,69 talált: C%-57,4 H%«5,5 N%-12,0 Cl%-8,0.

19. Példa [transz-(±)]-3,5-Bisz(trifluor-metil)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -piirolidin il)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-feniI-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa C. lépésében ismertett módon járunk el, kiindulási anyagként az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,432 g-ot és 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenilecetsavat használva. így 68%-os hozammal kapjuk az előállítani kívánt hidrokloridsót, amelynek olvadáspontja 226 ’C (bomlik) körüli.

Elemzési eredmények:

számított: C%-58,86 H%-4,97 N%-22,49

F%-22,49 Cl%-6,99 talált: C%-57,0 H%-5,0 N%-5,5 F%-22,8 Cl-7,2.

20. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3,4,5-trimetoxi-benzamid és hidrokloridsója

Szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban összekeverünk a 18. példa A. lépése szerint előállított oxalátsóból 1 g-ot és 0,9 ml trietil-amint, majd az így kapott elegyhez hozzáadjuk 0,515 g 3,4,5-trimetoxibenzoesav 5 ml tetrahidrofurúnnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 30 ml jéghideg vízbe öntjük és dekantálunk. A szerves fázist először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 0,457 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázisos formában, amelynek olvadáspontja 174 ’C. Ezt a terméket ezután feloldjuk 1 ml 1,68 n etanolos sósavoldatban, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük 5 ml dietil-éterrel, majd a kapott oldatban a kristályosodást megindítjuk. Az előállítani kívánt hidrokloridsó kiválik, majd 80 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk.

Olvadáspontja 210 ’C körüli. Elemzési eredmények a C24H30N2O4. (molekulatömeg 466,979) képlet alapján:

számított: C%- 64,49, H%-6,99 N%-6,27 Cl%-7,93 talált: C%-64,7 H%=7,0 N%-6,2 Cl%-8,2.

21. Példa [transz-(±)]-3-(Amino-szulfonil)-4-klór-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-benzamid és hidroklorisója

A 20. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,907 g-ot és 4-kJór-3-amino-szulfonil-benzoesav-kloridot használva. így 66%-os hozammal az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 ’C-nál magasabb.

Elemzési eredmények:

számított: C%=53,62 H%-5,35 N%-8,93 S%-6,82 Cl%-15,07 talált: C%-53,4 H%-5,6 N%-8,6 S%-6,7 Cl%-14,8.

A példában kiindulási anyagként használt 4-klór3-amino-szulfonil-benzoesav-kloridot a következőképpen állítjuk elő:

g 3-amino-szulfonil-4-klór-benzoesav 5 ml tionil-kloriddal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson a fölös tionil-kloridot eltávolítjuk. így 1,098 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 158 ’C.

22. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N, alfa-dimetil-fenil-acetamid (A. izomer és B. izomer) és hidrokloridsója

2,30 g alfa-metil-3,4-diklór-fenil-acetsav, 1,73 g 1. példa B. lépése szerinti tennék, 0,08 g dimetil-aminopiridin és 2,55 g diciklohexil-karbodiimid keverékét szobahőmérsékleten metilén- kloridban 5 órán át keverjük. A képződött karbamidot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, dietil-éterrel visszaextraháljuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott 4 g mennyiségű nyers terméket (szabad bázis formájú) szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,05 g mennyiségben az A. izomer és 1,0 g mennyiségben a B. izomer különíthető el.

A. izomer: a hidrokloridsó előállítása

0,90 g, szabad bázisos formájú A. izomer 8 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,6 ml 5,75 n_etanolos sósavoldatot. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 0,7 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 174 ’C.

Elemzési eredmények a C23H26CI2N2O.HCI (molekulatömeg 453,839) képlet alapján:

számított: C%-60,87 H%-6,00 N%-6,17

Cl%-23,43 talált: C%-60,9 H%-6,4 N%-6,1 Cl%-23,0.

-111

HU 201730 Β

B. izomer a hidrokloridsó előállítása

Ugyanúgy járunk el, mint az A. izomernél, azaz 0,90 g szabad bázisos formájú B. izomerből kiindulva, így 0,55 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt hidrokloridsót, amelynek olvadáspontja 176 ’C.

23. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l-piperidini 1)-1 H-indén-1 -il] -N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-2-piperidinil-lH-indén-l-ol ’C-on 5 perc leforgása alatt 21,25 g 2,3-epoxi-indánhoz hozzáadunk 50 ml piperidint és 50 ml vizet, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott oldatot azután 20 ’C-ra lehűtjük, majd nátrium-kloriddal telítjük és 5 ml nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezt követően dietil-éterrel extrahálást végzünk, majd az extraktumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 40 ’C-on felvesszük 200 ml etil-acetáttal, majd az így kapott oldatot szűrjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük diizopropil-éteirel, majd a kapott oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 26,82 g mennyiségű nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat % trietilamint tartalmazó etil-acetátot használva. Olvadáspontja 82 ’C körüli.

B. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-piperidinil-1 H-indén-1 -amin

4,34 g A. lépés szerinti termék és 3,7 ml trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -20 ’C-ra lehűtjük, majd 7 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,9 ml metánszulfonil-klorid 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 0 ’C-ra melegedni hagyjuk. Ezt követően keverés közben beadagoljuk 17 ml metil-amin 33%-os etanolos oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. 25 órán tartó keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, 5 ml nátrium-hidroxidot adagolunk és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárazra pároljuk, majd a kapott 4,743 g nyers terméket feloldjuk 23 ml 1,68 n etanolos sósavoldatban. A kristályosodást megindítjuk, a kivált kristályokat elkülönítjük és 70 ’C-on szárítjuk. így 5,12 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 °C-nál magasabb.

Elemzési eredmények:

számított: C%-59,42 H%-7,98 N%-9,24

Cl%-23,38 talált: C%-59,3 H%-8,0 N%-9,2 Cl%-22,8.

C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(1 -p iperid in il)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-benzol-acetamid és hidrokloridsója

0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsav és 0,422 g karbonil-diimidazol 5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,6 ml trietilamint és 0,606 g fenti B. lépés szerinti terméket. 12

Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 30 ml etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,981 g mennyiségben nyers terméket kapunk.

A hidrokloridsó előállítása

A kapott szabad bázist feloldjuk 5 ml etanolban majd az oldathoz hozzáadunk 1,5 ml 1,68 n etanolos sósavoldatot. A kristályosodást megindítjuk, majd a kivált kristályokat elkülkönítjük, először etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 80 ’C-on szárítjuk. így 0,656 g mennyiségben a kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 217 ’C körüli.

Elemzési eredmények:

számított: C%-60,87 H%=6,00 N%-6,17

Cl%-23,43 talált: C%=60,7 H%=6,0 N%-6,0 Cl%-23,3.

24. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(4-metil-1 -piperazinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-fenil-acetamid

A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-l-(4-metil-l-piperazinil)- lH-indén-2-ol

A 23. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, 14,57 g 2,3- epoxi-indánból és 12,4 ml N-metilpiperazinból kiindulva. így 6,447 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 132 ’C.

B. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(4-metil-l-piperazinil)-ÍH-indén-l-amin és hidrokloridsója

A 23. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 4,64 g fenti A. lépés szerinti terméket használva. így 5,58 g mennyiségben a megfelelő szabad bázist, majd ezután 6,79 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 260 ’C-nál magasabb.

Elemzési eredmények:

számított: C%-50,79 H%-7,39 N%-11,84

Cl%-29,98 talált: C%-51,3 H%-7,4 N%-11,8 Cl%-28,5.

C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(4-metil-1 -piperazinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-fenil-ace tamid

A 23. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,720 g fenti B. lépés szerinti hidroklordisót és 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat használva. így először 1,070 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyből 0,866 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 223 ’C.

Elemzési eredmények a C23H27CI2N3O.2HCI (molekulatömeg 505,318) képlet alapján:

számított: C%-54,67 H%-5,78 N%-8,31

Cl%-28,06 talált: C%-54,5 H%-5,9 N%-8,2 Cl%-27,5.

-121

HU 201730 Β

25. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(dimetil-amino)-lH-indén-l-il]-N-metií-fenil-acetamid és hidrokloridsőja

A. lépés: [transz-(+)]-2,3-dihidro-l-(dimetil-amino)-lH-indén-2-ol és hidrokloridsója

A 23. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, de a dietil-éteres extrakció és az oldószerek csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után a maradékot felvesszük dietil-éterel, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 70 ml 1,68 n etanolos sósavoldatot. A kristályosodást megindítjuk, majd 2 órás várakozás után a kivált kristályokat elkülönítjük, először etanollal, majd ezután dietil-éterrel átöblítjük. így 15,15 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket, amelyet azután izopropanolból ákristályosítunk. Olvadáspont 184 ’C.

B. lépés: [transz-[+)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(dimetil-amino)-lH-indén-l-amin és oxalátsója

A 23. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 4,27 g fenti A. lépés szerinti hidrokloridsót használva. így 3,87 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket szabad bázis formában.

Az oxalátsó előállítása

3,82 g szabad bázist feloldunk 2 ml etanolban, majd forralás közben 2,67 g oxálsavat adagolunk. Forrón végzett szűrés, majd etanollal és ezután dietil-éterrel végzett átöblítés után 3,22 g mennyiségben a kívánt oxalátsót kapjuk. Olvadáspontja 170 ’C.

Elemzési eredmények:

számított: C%-55,37 H%-6,50 N%-8,61 talált: C%-55,2 H%-6,5 N%-8,7.

C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(dimetil-amino)-1 H-indén-1 -il] -N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A 23. példa C. lépésében ismertett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,650 g fenti B. lépés szerinti oxalátsót és 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat használva. így 0,834 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formában, amelyből 0,683 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 233 ’C (bomlik) körüli.

Elemzési eredmények a C20H22CI2N2O.HCI (molekulatömeg 413,777) képlet alapján:

számított: C%-58,06 H%-5,60 N%=6,77

Cl%-25,70 talált: C%-58,2 H%-5,6 N%-6,7 Cl%-25,9.

26. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-(2,3-dihidro-1,1-dimetil-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-3-il]-N-metil-fenil-acetamid és transz- butén-disav-sója

A. lépés: Dimetil-l,l-indén-oxid g, a Boschond és Brown, R. K. által a Canadian J. of. Chem. 42, 1718 (1964) szakirodalmi publikációban ismertett módon előállítható 1,1-dimetil-indén, 40 ml metilén-klorid, 75 ml 10%- os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és 5,45 g nátrium- hidrogénkarbonát elegyét lehűtjük 7 ’C-ra, majd hozzáadunk 11,57 g 3-klór-perbenzoesavat, az adagolás során a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartava. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd szűrjük, dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, ezután 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk. Szárítás és az oldószerek csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után 9,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésekben.

B. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-pirrolidin-3-indanol g fenti A. lépés szerinti termékhez hozzáadjuk 7 ml pirrolidin és 7 ml víz elegyét, majd az így kapott keveréket 65 ’C-on tartjuk 2 órán át. Lehűtés után 10 ml vízzel hígítjuk, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 10 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán, etil-acetát és trietil-amin 27:70:3 térfogatarányú elegyét használva. Olvadáspontja 86 ’C.

C. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-pirrolidin-3-indanol-mezilátsó

4.8 g fenti B. lépés szerinti tennék, 50 ml tetrahidrofurán és 3,86 ml trietil-amin keverékét lehűtjük -20 ’C-ra, majd hozzáadjuk cseppenként 1,8 g metánszulfonil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 64 órán át keverjük. Ezt követően jeges vízzel hígítjuk, majd 2 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Etilacetáttal végzett extrahálást követően a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 6,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésekben.

D. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-3,3-dimetil-l H-indén-1 -amin

6.9 g fenti C. lépés szerinti termék 15 ml 3540%-os vizes metil-amin-oldattal készült oldatát 18 órán át 70 ’C-on tartjuk autoklávban (nyomás 1,5 bar). Hűtés és vizes hígítás után etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A kapott 6 g nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, n-hexán és trietil-amin 60:37:3 térfogatarányú elegyét használva.

E. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-l,l-dimetil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-3ril]-N-metil-fenil-acetamid és transz-butén-disav-sója

A 2. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,570 g fenti C. lépés szerinti terméket és 0,668 g 3,4-diklór-fenil-acetsavat használva. így 1,232 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. Ebből 1,064 g-ot fumarátsóvá alakítunk. Az utóbbi olvadáspontja 170 ’C.

-131

HU 201730 Β

Elemzési eredmények a C24H28CI2N2O.C4H4O4 (molekulatömeg 547,483) képlet alapján:

számított: C%-61,43 H%-5,89 N%=5,12

Cl%-12,95 talált: C%-61,3 H%-6,0 N%-5,1 Cl%-12,9

27. Példa [transz-(+)]-N-[2,3-Dihidro-l,l-dimetil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-3-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid és transz-butén-disav-sója

A 2. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,489 g, az előző példa D. lépésében ismertetett módon előállított [transz-(±)]2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)- 3,3-dimetil-lHindén-1-amint és 0,471 g 4-nitro-fenil-ecetsavat használva. így 0,888 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formában, amelyből 0,433 g fumarátsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 161 ’C.

Elemzési eredmények a C24H29N3O3.1,25 C4H4O4 (molekulatömeg 552,602) képlet alapján:

számított: C%=63,03 H%=6,20 N%-7,60 talált C%-62,8 H%=6,3 N%-7,5.

28. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-l,l-dimetil-3-(l-pirrolidinil)-lH-indén-2-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-l-[metil-(fenil-metil)-amino]-3,3-dimetil-lH-indén-2-ol

10,4 ml N-benzil-metil-amin 50 ml vízzel készült oldatát összekeverjük 12,4 g, a 26. példa A. lépésében ismerten módon előállított 1,1-dimetil-indén-oxiddal, majd az így kapott reakcióelegyet 90-95 ’C-on tartjuk 3 órán át. +5 ’C-ra való lehűtés után a vizes fázist dekantáljuk, majd a szerves fázist felvesszük etil-acetáttal és az így kapott elegyet 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az ekkor kapott extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 10 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 8,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

B. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-3-(benzil-metil-amino)-2-indanol-mezilátsó

8,7 g fenti A. lépés szerinti termék 80 ml metilén-klorid és 13 ml trietil-amin elegyével készült oldatát lehűtjük -20 ’C-ra, majd hozzáadjuk cseppenként 4,85 ml metánszulfonil-klorid 24 ml metilénkloriddal készült oldatát. -20 ’C-on 30 percen át tartó keverést követően a hőmérsékletet +3 ’C-ra melegedni hagyjuk, majd hideg vizet adagolunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 13 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésekben.

C. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(benzil-metil-amino]-3-(l-pirrolidinil)-indán g fenti B. lépés szerinti termékhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 30 ml pirrolidin és 30 ml 14 desztillált víz elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet 75 ’C-on tartjuk 17 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután nátrium-kloriddal telítjük, majd etil- acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 13,5 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként, n-hexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 8,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

D. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(metil-amino)-3-( 1 -pirrolidinil)-indán

2,5 g fenti C. lépés szerinti termék, 56,5 ml metanol és 4 ml 37%-os sósavoldat elegyét 14 órán át 185 mbar nyomáson hidrogénezzük 1,7 g 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A metanol csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után a maradékot vízzel felvesszük, majd trietilaminnal semlegesítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 0,7 g maradékot felvesszük 5 ml vízzel, majd a vizes oldathoz 6 ml 32%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és etil- acetáttal ismét extrahálunk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk^ szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,64 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.

E. lépés: [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-l,l-dimetil-3(1 - pirrolidinil) -1H-indén-2-il]-N-metil-4-nitro-fen ilacetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,386 g fenti D. lépés szerinti terméket és 0,371 g 4- nitro-fenil-ecetsavat használva. A nyers terméket szilikagélen, eluálószerként 1 térfogat % trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva végzett kromatografálás után 0,585 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyből 0,483 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 209 ’C.

Elemzési eredmények a C24H29N3O3.HCI (molekulatömeg 443,97) képlet alapján:

számított: C%=64,92 H%-6,81 N%=9,46

Cl%-7,98 talált: C%-64,9 H%-6,9 N%-9,5 Cl%-7,8.

29. Példa [transz-(+)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-l,l-dimetil-3-(l-pinOlidinil)-lH-indén-2-il]-N-metil-fenil-acetamid és transz-butén-disav-sója

A 2. példa D. lépésében ismertetet módon járunk el, kiindulási anyagként a 28. példa D. lépésében ismertetett termékből 0,570 g-ot és 0,668 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat használva. így 1,232 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formában, amelyből 0,502 g fumarátot nyerünk. Az utóbbi olvadáspontja 170 ’C.

Elemzési eredmények a C24H28CI2N2O.C4H4O4 (molekulatömeg 547,483) képlet alapján:

számított: C%-61,43 H%-5,89 N%-5,12

Cl%-12,95 talált: C%-61,3 H%-6,0 N%-5,0 Cl%-12,9.

-141

HU 201730 Β

30. Példa [transz-(±)]-N-[4-Bróm-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidlnil)- ÍH-indén- l-il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A. lépés: 3-bróm-laH-indén[l,2-b]oxirén

A 26. példa A. lépésében ismerteti módon eljárva 13,2 g 7-bróm- lH-indénből 17,32 g menyiségben kapható a lépés címadó vegyülete, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.

B. lépés: [transz-(+)]-4-bróm-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-ol és hidrokloridsója

A 26. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépés szerinti terméket használva. így 7,88 g mennyiségben kapunk nyers terméket, amelyet azután hidrokloridsóvá alakítunk 16 ml 1,68 n etanolos sósavoldattal. Az utóbbi olvadáspontja 229 °C (bomlik).

C. lépés: [transz-(±)]-4-bróm-2,3-dihidro-N-metil2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amin és hidrokloridsója

A 26. példa C. és D. lépéseiben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti B. lépésben kapott terméket használva. így 4,112 g mennyiségben kapjuk a nyers terméket szabad bázis formájában, amelyet azután hidroklordisóvá alakítunk 4 ml 6,6 n etanolos sósavoldattal. 3,82 g mennyiségű hidrokloridsót kapunk, olvadáspontja 240 ’C körüli.

D. lépés: [transz-(±)]-N-[4-bróm-2,3-dihidro-2-(l -pirrolidinil)- ÍH-indén-1 -il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 0,421 g karbonil-diimidazolt és 0,735 g fenti

C. lépés szerinti hidrokloridsót használva. így szabad bázis formájában 0,876 g terméket kapunk, amelyből azután 0,587 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 208 ’C.

Elemzési eredmények a C22H23BrCl2N2O.HCl (molekulasúly: 547,483) képlet alapján:

számított: C%-50,94 H%-4,66 N%-5,40

Cl%-20,50 Br%-15,40 talált: C%-51,1 H%-4,6 N%=5,3 Cl%=20,3 Br%-15,4.

31. Példa [transz-(±)]-N-[5-Klór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidmil)-lH-indén-l-il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója

A. lépés: [transz-(±)]-4-klór-laH-indén[l,2-b]oxirén

A 26. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 10,05 g 6-klór-lH-indént használva. így a lépés címadó vegyületét 14,2 g mennyiségben kapjuk, és további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő lépésekben.

B, lépés: [transz-(±)]-5-klór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-ol és hidrokloridsója

A 26. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépés szerinti terméket használva. így 4,48 g mennyiségben szabad bázis formájában kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelyet azután hidroklordisóvá alakítunk 11 ml 0,68 n etanolos sósavoldatot használva. 3,52 g mennyiségben kapjuk a kívánt hidrokloridsót, amelynek olvadáspontja 159 ’C.

C. lépés: [transz-(+)]-5-klór-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amin és oxalátsója

A 26. példa C. és D. lépéseiben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti B. lépés szerinti terméket használva. így 3,83 g mennyiségben szabad bázis formájában kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelyet azután 2,3 g dihidratált oxálsav használatával 4,38 g oxalátsóvá alakíthatunk. Az utóbbi olvadáspontja 165 ’C körüli.

D. lépés: [transz-(±)]-N-[5-klór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)- ÍH-indén-1 -il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidroklordisója

Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 0,421 g karbonil- diimidazolt és 0,772 g fenti

C. lépés szerinti oxalátsót használva. így 0,940 g mennyiségű szabad bázist kapunk, amelyből azután 0,760 g hidrokloridsót nyerünk. Az utóbbi olvadáspontja 228 ’C.

Elemzési eredmények a C22H23CI3N2O.HCI (molekulatömeg 474,26) képlet alapján:

számított: C%-55,72 H%-5,10 N%-5,91

Cl%-22,90 talált: C%-56,0 H%-5,2 N%-5,9 Cl%-29,6.

32. Példa

Tablettákat állíthatunk elő a következő receptúra szerint:

1. példa szerinti termék 200 mg és segédanyagok 800 mg-hoz szükséges mennyiség.

(Segédanyagok: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát).

33. Példa

Intramuszkulárisan beadható, injektálható oldatot állítunk elő a következő recept szerint:

25. példa szerinti termék 50 mg és steril oldószer 5 ml-hez szükséges mennyiség.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását a következő kísérletekben vizsgáljuk:

1) Kopiátreceptorral in vitro jelentkező kölcsönhatás

A kísérletekhez -30 ’C-on legfeljebb 30 napon át tárolt tengerimalac-kisagyból készített membrán-maradékokat használunk. —

Ezeket a maradékokat 7,7 pH-értékű Tris-pufferrel szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióból 2-2 ml-es frakciókat mérünk be hemolíziscsövekbe. Ezután a csövekhez 1 nmól koncentrációban 9-³H-etil-keto-ciklazocint adagolunk a vizsgálandó vegyülettel együtt.

A vegyületet először háromszoros ismétlésben 5xl0'⁶ mól koncentrációban vizsgáljuk. Ha a vizsgált vegyület a receptorhoz specifikusan kötött rádioakti15

-151

HU 201730 Β vitás több mint 50%-át felszabadítja, akkor újabb vizsgálatnak vetjük alá hét különböző dózisban annak megállapítása céljából, hogy melyik az a dózis, amely a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitás 50%át gátolja. Ilyen módon meghatározható az 50%-os gátlási koncentráció.

A nem-specifikus kölcsönhatás az ún, U-50488 H [Lahti és munkatársai ismertetik a Life Sci„ 31, 2257 (1982) szakirodalmi helyen] megnevezésű termék 10'⁵ mól koncentrációban való adagolása útján, háromszoros ismétlésben. Ezután 25 °C-on 40 percen át inkubálást végzünk, majd 0 ’C-os vízfürdőt alkalmazunk 5 percen át, ezután vákuumban szűrést végzünk, 7,7 pH-értékű Tris-pufferrel átöblítünk és végül a rádioaktivitást scintilláló hatású Trition(koktél) jelenlétében megszámoljuk. A kapott eredményeket közvetlenül mint 50%-os gátlási koncentrációkat (IC50) fejezzük ki, azaz más szóval ez alatt a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját értjük, amelyre szükség van a vizsgált receptorhoz kötődött specifikus rádioaktivitás 50%-ának helyettesítéséhez. A kapott eredményeket nmólban adjuk meg.

A példa sorszáma:	IC50 nmól
1	1,8
5	3
6	7,5
8	7,1
9	2,7
14	3,8
16	5
22	7,1
25	2,2
29	5,6

2) Fájadalomcsillapító hatás (ún. forrólemezes kísérlet)

22-24 g tömegű, nőstény egereket helyezünk el külön-külön olyan rézlemezen, amelyet 56 ’C-on tartunk. A fájdalom mértéke abból látható, hogy hogyan kapja fel az állat elülső mancsait. Ennek a reakciónak az idejét feljegyezzük és csak olyan egereket tartunk meg kísérleti állatként, amelyek 8 másodpercnél rövidebb reakcióidővel bírnak.

Az állatokat ezután homogén csoportokra osztjuk, majd a vizsgált vegyülettel kezeljük orálisan. Az egyik csoport csak hordozóanyagot kap. A kezelés után 30-60 perc elteltével a fájdalommal szembeni reakcióidőt ismételten megmérjük. Az aktív dózis vagy AD100 alatt azt a dózist értjük, amely a reakcióidőt 100%-kal növeli a kezelés után 30 perccel, figyelembe véve a kontroll állatok reakcióidejében bekövetkező változást.

Az 1. példa szerinti termék esetében az AD100 értéke 50 mg/kg.

3) Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata érzéstelenített patkányokon

Sprague-Dawley (CR) törzsbeli, hím patkányokat 60 mg/kg dózisban nátrium-pentobarbitált beadva intraperitoneálisan érzéstelenítünk. A torokvénába katé16 tért vezetünk a vizsgálandó vegyületek injektálása céljából, ugyanakkor a karotid artériába is katétert vezetünk az artériás nyomás rögzítése céljából.

A vizsgálandó vegyületet 10%-os etanoilal visszük oldatba, majd 1 ml/kg dózisban injektáljuk.

A nyomást a vizsgálandó vegyület injektálása után 5 perccel és 30 perccel rögzítjük. A következő táblázatban megadjuk azokat a változásokat, amelyek jelentkeznek a kiindulási vegyület beadása után az artériás nyomásban. Ezek a változások %-os változások.

A példa sorszáma	dózis (mg/kg)	beadás után 5 perc	beadás után 30 perc
1.	10	-13	-19
1	-19	-23
4.	10	-26	-14
5.	10	-25	-10
1	-20	-20
8.	1	-25	-27
14.	1	-22	-26
9.	10	-32	-31

4) A diuretikus hatás vizsgálata

A kísérletekhez a vizsgálat megkezdés előtt 17 órán át éhezte tett, 180-200 g tömegű, Sprague Dewley törzsbe tartozó, hím patkányokat használunk, amelyeknek azonban víz tetszés szerint áll rendelkezésére.

Mindegyik vizsgálandó dózishoz 8-8 kísérleti állatot használunk. A patkányok vagy vizsgálandó hatóanyagot vagy az ennek beadására szolgáló hordozóanyagot kapnak orálisan.

A kísérleti Vegyület beadását követően 5 órán át minden órában mérjük a vízelettérfogatot. Ennek az időszaknak a végén a vizeleteket összegyűjtjük, majd a vegyület aktivitását a tih-t5h időszaknak megfelelő vízelettérfogat %-os változásaként fejezzük, ki. A kapott eredményeket a következő táblázat mutatja:

A példa sorszáma:	dózis (mg/kg)	A vízelettérfogat %-os változása
1.	5	+188
1.	5	+190
8.	5	+130
	2,5	+ 124
14.	5	+68
9.	10	+74

5) Antiaritmiás aktivitás vizsgálata patkányokon

300-350 g tömegű, hím patkányokat intraperitoneálisan érzéstelenítünk 1,20 g/kg dózisban uretánnal, majd légcsőmetszést hajtunk végre és mesterséges lélegeztetést kezdünk, 40-50 belégzéssel percenként.

Szubkután tűket implantálunk, hogy a patkányok elektrokardiogrmját rögzíthessük a Dll-derivációs szignál szintjén.

A kísérleti vegyületet intravénás úton adjuk be.

A beadás után 5 perccel a patkányok torokvénájába perfúzió útján 10 gg/kg dózisban 0,2 ml aconitíne-161

HU 201730 Β oldatot adunk be, majd feljegyezzük megjelenésének időpontját.

Az eredményeket a kontrolihoz képest a szívritmusban jelentkező zavar feltűnésének időpontjában bekövetkező változásként %-osan, illetve a vizsgált vegyület dózisának funkciójaként adjuk meg.

A kapott eredmények a következő táblázatban láthatók. Az itt megadott eredmények azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jó antiaritmiás hatásuk van.

A példa sorszáma:	dózis (mg/kg)	Az időmeghosszabodás %-a
1.	10	+31,4
	5	+20,6
5.	10	+15,6
8.	5	+23
9.	10	+34,6
	5	+32

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (15)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

Rő jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

Rl és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 1 oxigénatomot és 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és

A és B transz-helyzetűek és jelentésük olyan, hogy egyikük (ΧΠ) általános képletű csoportot - ebben a képletben

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

Z jelentése -(CH2)rr- általános képletű lineáris alkiléncsoport, amelyben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, vagy 2-4 szénatomos elágazó szénláncú alkiléncsoport, vagy pedig -CH2-O- képletű csoport,

X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy amino-szulfonil csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy nem jelenthet mindhárom egyszerre hidrogénatomot - jelent, míg

A és B közül a másik jelentése (ΧΙΠ) általános képletű csoport - ebben a képletben

R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó és ezen a nitrogénatomon 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, telített heterociklusos csoportot alkotnak -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Rő, Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott a) valamely (III) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése amino-védőcsoport, célszerűen benzilcsoport - kondenzálunk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját akltiváljuk és ezután valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott

- addícionáltatunk egy így kapott (VI) általános képletű vegyület R5 amino-védőcsoportját eltávolítjuk, egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben X, X’, X” és Z jelentése a tárgyi körben megadott

- vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk és így A helyén (ΧΙΠ) és B helyén (XII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy

b) valamely (V) általános képletű aminnal addícionáltatunk, majd egy így kapott (IX) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk és ezután valamely (X) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk, ezután egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval - a képletben Ζ, X, X’ és X” jelentése a tárgyi körben megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk és így A helyén (ΧΠ) általános képletű csoportot és B helyén (XIII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savval sót képzünk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 03.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Γ) általános képletű vegyületek - a képletben Rt és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, míg A’ és B’ közül az egyik jelentése olyan (XII) általános képletű csoport, amelyben R jelentése az 1. igénypontban megadott, Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkiléncsoport, amelyben n értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4 vagy pedig elágazó láncú, 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, továbbá X jelentése hidrogénatom, X’ és X” jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor- metil- vagy nitrocsoport, míg A és B közül a másik jelentése olyan (XIII) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, vagy pedig együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot jelentenek - előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, míg A és B jelentése A’ és B’ tárgyi körben megadott jelentésével azonos valamely (V) általános képletű amint - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott

- és valamely (VEI) általános képletű vegyületet

- a képletben Ζ, X’ és X” jelentése a tárgyi körben megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű amint használunk, amelyben R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, vagy azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített pirrolidin-, piperidin- vagy piperazincsoportot alkotnak. (Elsőbbsége: 1987. 07. 03.)

-17ι

HU 201730 Β

4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (V) általános képletű amint használunk, amelyben R3 és R4 együtt pirrolidinilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VIII) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Z jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ebben n értéke 0 vagy 1, vagy -CH(CH3)vagy -CH2O- képletű csoport. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)

6. Az 1., 3. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VIII) általános képletű vegyületet használunk, amelyben X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy klóratomot vagy metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, nitro-, amino-szulfonil- vagy trifluor- metilcsoportot jeletenek. (Elsőbbsége: 1987. 07. 03.)

7. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (VIII) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Z jelentése -CH2- képletű csoport, míg X és X’ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénvagy klóratomot vagy metil-, etil-, metoxi-, etoxivagy trifluor-metilcsoportot jelentenek. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)

8. Az 1., 3., 5. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Rí és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy metilcsoport vagy ezek tetrahidropirángyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak. (Elsőbbsége: 1987. 07. 03.)

9. A 2., 4. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent vagy együtt tetrahidropirángyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)

10 Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek valamelyikének előállítására:

- [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1H-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid;

- [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1H-indén-l-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid;

- [transz-(+)]-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1H-índén-l-il]-N-metil-4-(trifluor-metil)-feniI-acetamid;

- [transz-(±)]-2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-[2,3-dihidro-2-(l-pinOlidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-acetamid;

- [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(dimetil-amino)-lH-indén-l-il]-6-N-metil-acetamid;

- [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid (A. izomer), valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 03.)

11. A 2. igénypont szerinti eljárás -[transz-(±)]-3,4diklór-N- [2,3-dihidro-2-(1 -pirrolidinil)-1 H-indénl-il]-N-metil-fenil-acetamid; vagy a [transz-(±)]3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l- pinOlidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-fenil-acetamid, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)

12. Eljárás gyógyászati készítmények, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 03.)

13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (Γ) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)

14. A 12. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 10. igénypontban felsorolt hatóanyagot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 03.)

15. A 13. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 11. igénypontban felsorolt vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 21.)