CS235303B2 - Method of ergopeptone production - Google Patents

Description

Ve vzorci I znamená R například methylovou nebo isopropylovou skupinu, R znamená například n- nebo isopropylovou skupinu, η-, iso- nebo sek· butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. R znamená například n- nebo isopropylovou skupinu, výhodně ethylovou nebo methylovou skupinu. R znamená účelně vodík, brom nebo methylovou skupinu·

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě dvou skupin isomerů, tj. jako sloučeniny s konfigurací SR a jako sloučeniny s konfigurací 8S. Výhodné jsou sloučeniny vzorce X s konfigurací 8R·

Ke sloučeninám vzorce I a jejich edičním solím s kyselinami se dospěje tím, že se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce II

(II) v němž

R a Rg mají shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinovým reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III

	COOH
R6> R4-J
HN___D	^R6

(III) v němž

Rj R> R ® R fcají shora uvedené významy, a získané sloučeniny ae popřípadě převedou> na své adiční soli s kyselinami.

Postup podle vynálezu se může provádět analogicky podle známých metod pro kondenzaci za účelem'výroby analogických cyklických peptidergotalkaloidů.

Vhodnou adiční solí sloučeniny vzorce II s kyselinou je hydrochlorid.

Jako reaktivní, funkční deriváty sloučeniny vzorce III se mohou používat například chlorid kyseliny, azid kyseliny nebo smíšený anhydrid s kyselinou sírovou nebo s trifluoroctovou kyselinou.

Výhodně se používá adičního produktu sloučeniny vzorce IXI s dimethylformamidem nebo acetamidem a thionylchloridem, fosgenem nebo oxalylchloridem. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu. Vhodnými rozpouštědla jsou například chloroform, methylenchlorld, dimethylformámid nebo acetonitril.

Reakce se může provádět při teplotách mezi -30 °C až *20 °C.

Výchozí sloučenina vzorce II nebo/a vzorce III se může používat také ve formě prokur soru, tj. ve formě sloučeniny, která se může převést o sobě známým způsobem na výchozí sloučeninu. Po kondenzaci lze získaný produkt převádět o sobě známými metodami na sloučeninu Vzorce I.

Pokud jsou získané sloučeniny nenasyceny v poloze 9,И0, pak se získávají tyto sloučeniny ve formě směsí isomerů 8R a 8S, které se mohou o sobě známým způsobem rozdělit, například chromatogrďicky. Popřípadě se mohou 8R- a 8S-isomery o sobě známým způsobem epimerisovat, například působením tyselin.

Volné báze se mohou přeměňovat na ediční soli s kyselinami a obráceně. Vhodnými kyselinami pro tvorbu solí jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, m^ai^inová k^^lina, fum «arové kyselina a vinná kyselina·

Výchozí sloučeniny vzorce II jsou nová a mohou se vyrábět o sobě známými mmtodami, například následujícím způsobem:

Po ^ΟΓ^οΙ^υ^™! kondenzaci vhodného derivátu L·-thiazol·idin-4-ktiboxylové kyseliny s vhodným derivátem sloučeniny vzorce'IV

(IV) v němž

Rg má shora uvedený význam, se získané sloučeniny obecného vzorce V

(V) v němž

Rg má shora.uvedený význam, uváddjí v reakci se sloučeninami obecného vzorce VI

(VI) v němž

R má shora uvedený význam a Rg znamená otesánci skupinu.

Následuje! hydrogenací nebo výhodně působením kyselých podmínek na reakční produkt, účelně působením Orifuuoroctové tyseliny, se získají sloučeniny obecného vzorce VII v němž

(VII)

R , Rg a Rg mm;jí shora uvedený význam

Ze sloučeniny obecného vzorce VII se uvolní odppoíddaící kyselina obecného vzorř

ce VIII

i ?Hpj HOOC —. (ra H >2

v němž

R, a Rg mají shora uvedený význam, a přes oddovíddjící azid kyseliny obecného vzorce IX

(IX) v němž

Rj a Rg mají shora uvedený význam, se převede na arninoccklol obecného vzorce II.

Výhodně se azid kyseliny obecného vzorce IX přímo převede na aminooyklol obecného vzorce ll. Tato reakce se může provádět také přes sloučeninu obecného vzorce X v němž

(X)

Rj a Rg maaí shora uvedený význam a

Z znamená odětěpitelnou skupinu, například ienzylcxkkaricnylovou skupinu.

Pokud se výroba výchozích látek nepo^^suje, jsou ·tyto výchozí látky známé nebo je lze vyrobit o sobě známými postupy popřípadě analogicky·podle postupů zde popsaných.

Sloučeniny získané podle vynálezu se mohou, pokud je to žádoucí převádět o sobě známými, metodami na další sloučeniny vzorce I.

Tak se mohou sloučeniny vzorce I, v němž Rg znamená vodík, aH^lovat na další sloučeniny vzorce I, v němž Rg znamená methylový zbytek.

Sále se mohou sloučeniny vzorce I, v němž R^ a R^ tvoří společně jednoduchou vazbu, redukovat na další sloučeniny vzorce I, v němž R^ a R^ znanmnnaí vodík.

Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I, v němž Rg znamená vodík, halogenovát.

Sloučeniny vyráběné podle vynálezu nebyly v literatuře dosud popsárny» Tyto sloučeniny mmaí při pokusu na zvířatech zajímavé farmakolcgická vlastnosti a mohou se tudíž používat jako · léčiva.

Zejména vykazují tyto sloučeniny stimulační účinek na receptory dopaminu. vlastnosti bylo možno zjišťovat na krysách, u kterých bylo vyvoláno injekcí 6-hydrcxkdcparainu do subbttaitia nigra uiilaterální poškození subbtantia nigra v nLgro-ni^e^etri.a^táLní d^amino^ ďr^áze, ^dáv^k&mi mmzi asi ^0,5 a^ž 1⁰⁰ [metoda ^podle U. ^Ungestedta, Acta ptyyiol. scand. Suppl. 36*7. 69-93 (1971) .) Po aplikaci účinné látky byla zjittiteitá zřetelná aktivace tím,·že krysy vykonávaly otáčivé pohyby ve směru nedenervcvaná strany.

Uvedené nové látky se mohou používat na základě svých dopaminergních vlastností k léčení parkinsonisnu.

Dále ro^jí tyto nové sloučeniny účinek projevující se brzděním sekrece prolaktinu. Tak brzdí tyto látky u krysy implantace (zachycení oplozeného vajíčka v děložní sliznici) po subkutánní aplikaci dávek mezi 0,01 a 1 mg/kg a laktaci za použití dávek 1 až 10 mg/kg p. o. [srov. Experientia 34. 1330 (1978)].

Tyto nové látky se mohou na základě svých vlastností projevujících se brzděním sekrece prolaktinu používat například ke zbrzdění laktace, galaktorrhoey, к léčení hyperprolaktinemického hypogonadismu a akromegálie nebo к léčení prolaktinomů.

Dále způsobují nové látky v cyklu spaní-bdění u chronicky implantované krysy od asi 3 mg/kg i. p. nebo 10 mg/kg p. o. zkrácení doby paradoxálního spánku a prodloužení stavu bdění [srov. J. M. Vigouret a další, Pharmacology Пэ, 1, 156 až 173 (1978)]· Kromě toho způsobují tyto sloučeniny při 0,3 mg/kg i. p. zvýšení látkové výměny glukosy v buněčných jádrech mozkových nervů sensorického zpracování informací. (Metoda podle L. Solokoffa, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 až 36, J. E. Savaki a další, Brain Research 1982, 233. 347 a J. McCulloch a další, Journal of Gerebral Blood Flow and Metobolism 1981, 133 až 136).

Na základě těchto výsledků jsou nové látky vhodné к léčení senilní demence, zejména v raném stadiu a ke zvýšení vigilance.

Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu vasokonstrikční aktivitu, kterou lze prokázat in vitro na spirálovitých proužcích Arteria carotis externa psa (E. MullerSchweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292. 113 až 118 (1976)) za použití dávek od 10 nM/litr.

Na základě svého vasokonstrikčního účinku se nové látky používají к léčení migrény.

Dále vyvolávají tyto látky na kryse s poškozeným mozkem a míchou [Brit. J. Pharmac. Chemother. 30 (1967), 78 až 87] za použití dávky od asi 5 až asi 50/ug/kg i. v. dlouhotrvající presorický efekt spojený se zvýšením krevního tlaku. Na kočce (Mellander) [Angiologica 3 (1966), 77 až 99] způsobují tyto látky silné, v závisloti na dávce a dlouhotrvající konstrikce cév v dávkách od asi 0,5 do asi 50 </ug/kg i. a.

Na základě této aktivity se mohou používat tyto látky jako prostředky к tonisaci žil.

Konečně mají sloučeniny podle vynálezu na základě výsledků v cyklu spaní - bdění serotoninergní účinek. S ohledem na tento účinek a na výsledky na Ungerstedtově modelu mohou se tyto látky používat jako antidepřesivá, především u starších lidí.

V následujících příkladech, které vynález blíže objasňují, jsou údaje všech teplot ve stupních Celsia a tyto údaje nejsou korigovány.

Přikladl

9,10-dihydro-9'-thia-alfa-egrokryptin nebo N-( [2'R,>'S,10'aS,10'bs]-hexahydro-1Ob-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo[3,2-a]thiazolo[4,3-c] pyrazin-2-yl)-6-methyl-5R-argolin-8-bets-karboxamid nebo

L5'alfa,10alfa]-9,10-dihydro-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5*-(2-methylpropyl)-9thiaergotaman-3',6',18-trion ml absolutního dimethylformamidu se za míchání ochladí na teplotu -15 °C a přikape se roztok 1 ml oxalylchloridu v 5 mi absolutního acetonitrilu. Potom se přidá 2,95 g absolutní 9,10-dihydrolysergové kyseliny, přičemž se za přechodného rozpuštění vyloučí Šedobílá sraženina. Po 30 minutách míchání při teplotě .0 °C se reakční směs zředí za sil něho chlazení 6 ml absolutního pyridinu a přidá se.1,40 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-aminodihydro-1^0b~lhyidooy-5’iso^butyl-2--^soppoppyl-8H-1 OH-oxazolo ^[3,2-a] thiazolo f4,3-c]^pyr^azin-3(2H)^, 6(5H)-dion-hydrochloridu, směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin a potom se teplota nechá pozvolna vyst.oup^ z -¹⁰ °C až na 0 °C.

Zs účelem dalšího zpracování se oeakění směs za silného chlazení zředí 6,5 ml citoátového pufou o pH = 4 s přidáním 2N roztoku uiUičittrnu sodného se zslkalizuje. Po trojnásobné extrakci metthrlenchlooidem, vysušení síranem sodným, filtrací s odpaření extraktu se surový produkt choomaSografuje ns 100 g silikagelu, přičemž se titulní sloučenina vymývá meUhylenchlopidem obsahujícím 3 % methanolu t potom se nechá vyfrystslovst ze směsi meethlenchloridu s etheru.

Teplota ^tání ¹⁸² až ¹⁸⁴ °C (roz^Lsd); ^[alft^] . = + 9^,6° ⁽c = ^0,5 v ^methyl.formsmidu) ·

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

s) ⁽⁶S^,8sS)-dihydro-6-isobutyli3^H-thiszolo^[3^,4-s]-pyrszin-5(6^H),⁸(7^H)idion

K roztoku 95,8 g N-terc. butyloxykarboonl-L-leucinu ve 450 ml · absolutního etheru se přidá 61,0 g meethlesteru L-thitzčlddnn-1iaobboэyLloVé kyseliny ve 450 ml absolutního etheru. Po 15 minutách míchání při teplotě místnooti se přikape roztok 94,4 g dicykohejqrlkarbodiimidu ve 200 ml absolutního etheru. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se močovina odfiltruje. Filtrát se postupně extrahuje 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny, ledovou vodou, 2N roztokem hydrogenuhllčitanu sodného s ledovou vodou.

Po trojnásobné daSS:í extrakci etherem se organická fáze spooí, vysuší se síranem sodným, zf Utru jí se s odpitří se. Výsledná žlutá pryskyřice se přímo používá k datŠÍ reakci. Takto získaný chráněný di-e-tid se rozpuutí ve 350 ml absolutního meethrlenchloridu s k·čirému roztoku se zs chlazení ledem přidá 140 ml trifuuoroctové kyseliny. Po 16 hodinách stání při teplotě místnooti se červenohnědý roztok ztnuusí nt rotační odparce, zbytek se vyjme mθt^цУ.tuchlčrddem s zalkalizuje se 2N roztokem uhličdtanu sodného. Po dvojnásobné další extrakci metJhylenchlorddem se organická fáze sp^í, vysuší se síraeem sodným, zfdltrují se s odpaiří. se. Titulní sloučenina krystaluje po vyjmuUÍ etherem ·s po p^taí hexanu ve formě bílých krystal o teplotně 'í.ání ¹⁴² t^{ž 143} °^c[tll^t^^p°^] = 1¹¹³° (c = 0,8 v chloroformu).

b) Eth^y]. ester (2R,5S,lOaS, 10bb)-hexaahlгo-10b-hydl^,orč~l-ilo^butull22lsop-oo-l-3,6-dičX(čl8H^,1OH“Oxazolč ^[3,2it] thiazo^ [⁴,3-^c]p^ypaziU1²1kap^bčx^ylčvé ky³elⁱn^y

K 72,7 g (6S,8aS)1dihydro-6-isč^butll-3H-1thiszčlč[3,4sa-řlp?aznn-5(6H),(77H)-dionu ve 175 ml absolutního dioxsnu se přidá 114,5 g ttkУLtsteochlčoddu S(+)1iooprčpllbeuzl1 lommalonové kyseliny s 50,9 g 2,6ilutidinu s reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě +70 °C. Po zředění 1 Ureem etheru se směs vytřepává postupně vždy 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny s · ntsycerým roztokem hldrogenuUllδitenu sodného. Vodné fáze se dále , extrahují ještě dvakrát etherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují ss s odpaří se ve vakuu. NSrnědlý surový produkt se chpomasografuje us.2,4 kg siliksgelu, přičemž se scyltční produkt vymývá metlhylenchloridem s obsahem 2 % methanolu ve formě žlutého oleje, který se přímo používá pro další reakci.

žlutý olej se rozpiutí v 600 ml tpifUuorčctčvé kyseliny s·roztok se ponechá v klidu 18 hodin při teplotě místnnosi. Po zSnuutění čepvenohuědéhč roztoku se zbytek vyjme 1 litrem metnemehloridu s roztok se zalkalizuje 2N roztokem unldčítaiu sodného. Vodná fáze se ještě dvakrát dále extrahuje 300 ml metlhy.enchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfdltrují se s odpáří se ve vakuu, δtpvtnohuědý surový produkt se chromá togritfu je ns 2,4 kg siliкtetlu, přičemž se titulní sloučenina vymývá mettylenchlorddem obsahujícím 2 % methanolu.

Kystalizací ze směsi etheru a potroletheru se získají bílé' krystaly o teplotě tání 106 ^až 1°8 °C. ^[alfa^]p° = -7,5 ^{0 (}c = 1,⁰ v c^hlorof ormu).

c) (2R,5S, 1 0aS, 1 OOSS-heaalhyiro-1 0b-^řh^y^rroy-!-5Ís^(^b^bUty“^-^'^-^Lsop^(^I^p^y-^,3,6-di^c^xo-8H 10H-ooaaoOo[3,2-a] -thiazola [4,3-c]p;y?aziOo2-kayboaylová ks^aeli-na

27,6 g ethylesteru (2R,5S,10aS,10bS)-hexahhSdy-100-hydrdroaSo5ooObtyl-0-isopropyS-3,⁶ —^dioao-⁸H ¹⁰H-oxalolo^[3,2-^l]^thiaoolo^[4,3-^C]yyrazino2-klУ^boallové к/зеЫп^у se roo^pustí v 600 ml IN roztoku hydroxidu sodného a roztok se míchá 5 hodin při teplotě míítnossi. Za účelem zpracování se ^při te^plot^ě 0 °C ^pomooí 2N rozinu chlorovod^íkové ^кузеШ^у u^praví hodnota pH na 4,5 a reakční směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Po vysušení organi.ckýc^h eatoatoů a ^po o^dpi^a?en:^í roz^poušt^ědla ^při te^plo^{tě p}o^d +3⁰ °^C a ^po násle^dujícím zředení etherem se získá titulní sloučenina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 149 ^až 151 °C (rozkltó).

d) (2R,5S,1OaS,10bS)-Oeaa^hSdУo10b-h^ydгor^y-S-5soObtul--2^zso^ppУoyS-³,6-dioao-8H,1OH-oaazo1o[3^,2-i] thi^zolo^[4» 3-c] ^yyfcl^zn-2-^karbonyllzi^d

Do míchané směsi 7,0 ml absolutního dimeahyfOyrmlmidu a 100 ml absolutního metelenchloridy ochlazen na °^C, se pnl^^e během ¹⁰ minut roztok ^6,0 ml oaalyl^lorHu v 50 ml absolutního meethy.enchloridu a reakční směs se míchá ještě dalších 10 minut. Po zředění 100 ml absolutního etheru se rychle přidá 17,3 g (2R,5S>10o1,10bS)oheaahydroo¹⁰b-1^hSdУx^a-5-isobbt^aS-2-ⁱso^yyop^yS.-³,⁶o^dioaoo^8H,¹ ^-oxazzílo ^[3,²-a] ^thiazo^lo ^j4,3-c^] i^razino2-karboaylové kyseliny, přičemž vznikne čirý roztok, který se aíchá ještě 10 minut při -10 °C. Potom se reakcí směs převrství roztokem 30 g azidu sodného ve 120 ml vody, zředí se 800 ml meehyyenchloridu a dvoufázová směs se 4 minuty intenzivně protřepává. Potom se přidá 1 litr ledem ochlazeného nasyceného roztoku hydrogeenhličitanu sodného, organická fáze se odděěí a dobře se v^ysuší síranem sodným. Po zanbunění rozpouštědla a po zředění absolutním etherem se získá titulní sloučenina ve formě bílých krystalů. Teplota tání ¹⁰⁰ °C ⁽za mírn^ého v^ybuchov^váⁿ).

e) (2R,5S, 1 OoI, 1 0bS)-2-lminodiihУdro100-h^y(Sror^y~S-5ssbut^yl--2iзopro^pyУ-8H 1OH-ooalolo^[3^,2-a] tMazolo ^[),3-0^{] p}yrazin-^{3( 2H) ,6(}5^-)odⁱon-^lydroc^hlorid

K roztoku 12,7 g (2R,5S,10iS,10bS)hlxalhSdO-10b-hydro>oaS-5ss0btyS-2-isoyyoy^yl-3,⁶-^dioxo-8^-,10^HoxalZ^oo[з,2-a]^tlilzolo^r4,3-c] ^pyУlzin-2-klУ^bon^yllz^idu ve ¹⁸⁰ ml absolutního mee^ycH^ketonu se přidá 3,18 ml 1ON roztoku chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se vaří po dobu 15 minbt pod zpětným chladičem. Po odpaření reakcí směsi a po zředění absolutním etherem se získá titulní sloučenina ve foymě nažloutlých krystalů. Teplota tání 123 až 126 °C (rozklad).

Příklad 2

9*-tlil-tt-eygokry^ptinin a 9*-ahil-«-lУ'gokryptio nebo

N-⁽ L²'^r,5 *S,°° 'i^s,1 0 *^bS^]-hzal^lydУO-¹⁰b-lh^ydУx^a-5-i8O⁰bty^Sl2-iso^yyop^yS-3,⁶-^dioao-·^8- _J ¹0^H-oxazolo ^[3,2-i] tMazolo ^J-c] ^yy’Уl^zn-^-2^oSL-9,^{0 0}-^dide^hydro-⁶-methУ^L-^5R-zygolⁿn-^ao-^arbbox£Ш^Zd a

N-1[2'R,5'S,10* ^a S^,10'bS^]-lzal^hsdro-¹0b~h^lSror^g-S-5ssbu^hý^ý-2-^zsoyro^yyl^o3,6-^d0oxo-^8-, 1 OtH^řajsolo - [3,2-a] th^olo^ 3-c^] W-^etyíiro-ó-me^yl-^-eygoIío-8/³-kerboaamid nebo ^[5 n ^,8 |’í]-¹⁰'-h^yydra^as^-'-^{( 1}-me^zahSl^zthSL-⁵'-²²-mz^ahyl^yýo^pyl$-9^,otO^zaedgotam^zo-^{3 - ,6} \ iS-trion a ^[5 n] -1²*-^hydro:^^^-²'-^{( 1} ome^zh^hSe^zlh^{y )}-⁵-(²“me^zthS-^ppo^oySL-9*-^zlZaergotlm^zn-³ '^,6* ¹ 8-tr^zon

2,50 g bezvodé lysergové kyseliny se rozpustí v 25 ml absolutního dimethylforoiEmidu přidáním 2,11 g toi^uoroctové kfsell.ny a za mictaáni se roztok ocWLadí na -I⁰ °C. Ш ^této teplotě se během 5 minut přikapt směs 2,52 g anhydridu trifluoroctové tyaeliny v 15 ml absolutního acetonitrilu a čirý roztok se míchá ještě 10 minut. Potom se za silného chlazení přidá 15 ml pyridinu a 2,71 g (2R,5S, 1Oo$, 10bS)-2-aminodi]!hУirro100b^hУгofyy55iao~ ^butyl-2-io opropiy.-ÉíHJOH-ooazo^EjjS-a] ^thiazf^lf[4_>3-c]^yyrazⁱn*3(2H) jó^^-dion-J^rfcWCridu a rea^kční směs se dále mích^á 1 ^hodinu ^při teplot mezi -¹⁰ °C až ⁰ °C.

Za účelem zpracování se reakční směs zředí 200 ml meetylenchloridu a dobře se protřepává se 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného. Vodná láze se_dále extrahuje ještě·třikrát vždy 100 ml metthyenchloridu. Spojené organické láze se vysují sírantem sodným a odptař se ve vakuu. Zbytek se chofmatografujt na 250 g siL-kcegelu, přičemž se meethyLenchloridem obsahujícím ² % methanolu vymývá ^čistý ⁹*-thia-at-ergfko^yttiiii, který torystaluje z methanolu. Teppo·^ ^tání ²²⁸ až ²³⁰ °C (rozklad). = ^{+ 281}° ⁽c = ^0,8 v ^dime^thylformamidu).

Meethlenchloridem obsahujícím 3 % metho-ujlu se vym^ej^ nejprve směsné loakce a potom čistý 9*othia-^e^-ergfkr^yptii, který krystaluje · z etheru. Teplota t,ání ²⁰³ až ²⁰⁵ °C ⁽rfzklad). [a]p° = + 46° ⁽c = ^0,7 v ^methyKormamidu).

Příklad 3

Aialfgiclým postupem jako je popsán v příkladu 1 se mohou vyrobit také následující sloučeniny:

a) 9,10oiihldroo²-meth^yl-0 '-thiao·noeogokryptin.

teplota tání: 176 až ¹⁸⁰ °C ^ozHad); Mp = -^1,25° (c = ^0,6 v ^dimethylformamidu).

b) 9,¹0-dih^liOo^o60io-⁰6o^ethll9*-^thiaoα--ergfkr^yptii, teplot ^tání ²1² a^{ž 2}1⁴ °C ^ozHa^';'

= + ^7,9° ⁽c = ^0,5 v ^dimethylformamidu).

c) 9,¹0-^dih^ldiOo9*-thiaeгgotamin^, te^ota tání ²³⁵ a^{ž 237} °C; [a] ^p® = -^23,6° ⁽c = ^0,5 v dimethylformamidu).

Aialfgiclým způsobem jako je popsán v příkladu 2 se může vyrobit také 9*othiatOo gftamin, 9*othiatogo^ц'0зtii, 9-^X11^01^03tinin, jakož i následující sloučenina:

d) ²-brom-^o9thia-aa-eogo^kryptin^, teplota t.ání I⁷⁰ a^ž I⁷³ °C ⁽ofzklad^d : ^[a]^p® ”^{3 +1}M° (c = 0,7 v iimeth^ylfrrmfimiiu) a 2-brom-9*-thia-a-ergfkryptinin, teplota tání 198 až ²00 °^C (ofzkladd^;[a]^® = ⁺³⁵⁵° ⁽c = ⁰ v ⁱⁱmeth^llformami^du⁾.

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů ergopeptinu obecného vzorce I

   N~r₃

   HN

   CO -NH v němž

   R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

   Rj znawná alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R4 a R4 znameeají oba vodík nebo

   R4 a R4 společně tvoří jednoduchou vazbu a

   Rg znamená vodík, methylovou skupinu nebo atom halogenu s atomovým číslem od 9 do 35, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzuje adiční .· sěl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce II

   H r₂ (II) v němž

   Rj a Rg mmí shora uvedený význam, s reaktivním kyseinnovým derivátem sloučeniny obecného vzorce III

   COOH í ^R5x (III) V JH HN__ ^Xr6 v němž ^R3> S4, R₅ a Rg mají shora uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.