CS235303B2 - Method of ergopeptone production - Google Patents
Method of ergopeptone production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235303B2 CS235303B2 CS825871A CS587182A CS235303B2 CS 235303 B2 CS235303 B2 CS 235303B2 CS 825871 A CS825871 A CS 825871A CS 587182 A CS587182 A CS 587182A CS 235303 B2 CS235303 B2 CS 235303B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- compound
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 abstract 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract 1
- 229930015720 peptide alkaloid Natural products 0.000 abstract 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSGWAXIEMEWCQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroheptane Chemical compound CCCC(Cl)CCC MGSGWAXIEMEWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012358 sourcing Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Ve vzorci I znamená R například methylovou nebo isopropylovou skupinu, R znamená například n- nebo isopropylovou skupinu, η-, iso- nebo sek· butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. R znamená například n- nebo isopropylovou skupinu, výhodně ethylovou nebo methylovou skupinu. R znamená účelně vodík, brom nebo methylovou skupinu·
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě dvou skupin isomerů, tj. jako sloučeniny s konfigurací SR a jako sloučeniny s konfigurací 8S. Výhodné jsou sloučeniny vzorce X s konfigurací 8R·
Ke sloučeninám vzorce I a jejich edičním solím s kyselinami se dospěje tím, že se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce II
(II) v němž
R a Rg mají shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinovým reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III
| COOH | |
| R6> R4-J | |
| HN___D | ^R6 |
(III) v němž
Rj R> R ® R fcají shora uvedené významy, a získané sloučeniny ae popřípadě převedou> na své adiční soli s kyselinami.
Postup podle vynálezu se může provádět analogicky podle známých metod pro kondenzaci za účelem'výroby analogických cyklických peptidergotalkaloidů.
Vhodnou adiční solí sloučeniny vzorce II s kyselinou je hydrochlorid.
Jako reaktivní, funkční deriváty sloučeniny vzorce III se mohou používat například chlorid kyseliny, azid kyseliny nebo smíšený anhydrid s kyselinou sírovou nebo s trifluoroctovou kyselinou.
Výhodně se používá adičního produktu sloučeniny vzorce IXI s dimethylformamidem nebo acetamidem a thionylchloridem, fosgenem nebo oxalylchloridem. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu. Vhodnými rozpouštědla jsou například chloroform, methylenchlorld, dimethylformámid nebo acetonitril.
Reakce se může provádět při teplotách mezi -30 °C až *20 °C.
Výchozí sloučenina vzorce II nebo/a vzorce III se může používat také ve formě prokur soru, tj. ve formě sloučeniny, která se může převést o sobě známým způsobem na výchozí sloučeninu. Po kondenzaci lze získaný produkt převádět o sobě známými metodami na sloučeninu Vzorce I.
Pokud jsou získané sloučeniny nenasyceny v poloze 9,И0, pak se získávají tyto sloučeniny ve formě směsí isomerů 8R a 8S, které se mohou o sobě známým způsobem rozdělit, například chromatogrďicky. Popřípadě se mohou 8R- a 8S-isomery o sobě známým způsobem epimerisovat, například působením tyselin.
Volné báze se mohou přeměňovat na ediční soli s kyselinami a obráceně. Vhodnými kyselinami pro tvorbu solí jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, m^ai^inová k^^lina, fum «arové kyselina a vinná kyselina·
Výchozí sloučeniny vzorce II jsou nová a mohou se vyrábět o sobě známými mmtodami, například následujícím způsobem:
Po ^ΟΓ^οΙ^υ^™! kondenzaci vhodného derivátu L·-thiazol·idin-4-ktiboxylové kyseliny s vhodným derivátem sloučeniny vzorce'IV
(IV) v němž
Rg má shora uvedený význam, se získané sloučeniny obecného vzorce V
(V) v němž
Rg má shora.uvedený význam, uváddjí v reakci se sloučeninami obecného vzorce VI
(VI) v němž
R má shora uvedený význam a Rg znamená otesánci skupinu.
Následuje! hydrogenací nebo výhodně působením kyselých podmínek na reakční produkt, účelně působením Orifuuoroctové tyseliny, se získají sloučeniny obecného vzorce VII v němž
(VII)
R , Rg a Rg mm;jí shora uvedený význam
Ze sloučeniny obecného vzorce VII se uvolní odppoíddaící kyselina obecného vzorř
| ce VIII | i ?Hpj HOOC —. (ra H >2 |
v němž
R, a Rg mají shora uvedený význam, a přes oddovíddjící azid kyseliny obecného vzorce IX
(IX) v němž
Rj a Rg mají shora uvedený význam, se převede na arninoccklol obecného vzorce II.
Výhodně se azid kyseliny obecného vzorce IX přímo převede na aminooyklol obecného vzorce ll. Tato reakce se může provádět také přes sloučeninu obecného vzorce X v němž
(X)
Rj a Rg maaí shora uvedený význam a
Z znamená odětěpitelnou skupinu, například ienzylcxkkaricnylovou skupinu.
Pokud se výroba výchozích látek nepo^^suje, jsou ·tyto výchozí látky známé nebo je lze vyrobit o sobě známými postupy popřípadě analogicky·podle postupů zde popsaných.
Sloučeniny získané podle vynálezu se mohou, pokud je to žádoucí převádět o sobě známými, metodami na další sloučeniny vzorce I.
Tak se mohou sloučeniny vzorce I, v němž Rg znamená vodík, aH^lovat na další sloučeniny vzorce I, v němž Rg znamená methylový zbytek.
Sále se mohou sloučeniny vzorce I, v němž R^ a R^ tvoří společně jednoduchou vazbu, redukovat na další sloučeniny vzorce I, v němž R^ a R^ znanmnnaí vodík.
Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I, v němž Rg znamená vodík, halogenovát.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu nebyly v literatuře dosud popsárny» Tyto sloučeniny mmaí při pokusu na zvířatech zajímavé farmakolcgická vlastnosti a mohou se tudíž používat jako · léčiva.
Zejména vykazují tyto sloučeniny stimulační účinek na receptory dopaminu. vlastnosti bylo možno zjišťovat na krysách, u kterých bylo vyvoláno injekcí 6-hydrcxkdcparainu do subbttaitia nigra uiilaterální poškození subbtantia nigra v nLgro-ni^e^etri.a^táLní d^amino^ ďráze, dávk&mi mmzi asi 0,5 až 100 [metoda podle U. Ungestedta, Acta ptyyiol. scand. Suppl. 36*7. 69-93 (1971) .) Po aplikaci účinné látky byla zjittiteitá zřetelná aktivace tím,·že krysy vykonávaly otáčivé pohyby ve směru nedenervcvaná strany.
Uvedené nové látky se mohou používat na základě svých dopaminergních vlastností k léčení parkinsonisnu.
Dále ro^jí tyto nové sloučeniny účinek projevující se brzděním sekrece prolaktinu. Tak brzdí tyto látky u krysy implantace (zachycení oplozeného vajíčka v děložní sliznici) po subkutánní aplikaci dávek mezi 0,01 a 1 mg/kg a laktaci za použití dávek 1 až 10 mg/kg p. o. [srov. Experientia 34. 1330 (1978)].
Tyto nové látky se mohou na základě svých vlastností projevujících se brzděním sekrece prolaktinu používat například ke zbrzdění laktace, galaktorrhoey, к léčení hyperprolaktinemického hypogonadismu a akromegálie nebo к léčení prolaktinomů.
Dále způsobují nové látky v cyklu spaní-bdění u chronicky implantované krysy od asi 3 mg/kg i. p. nebo 10 mg/kg p. o. zkrácení doby paradoxálního spánku a prodloužení stavu bdění [srov. J. M. Vigouret a další, Pharmacology Пэ, 1, 156 až 173 (1978)]· Kromě toho způsobují tyto sloučeniny při 0,3 mg/kg i. p. zvýšení látkové výměny glukosy v buněčných jádrech mozkových nervů sensorického zpracování informací. (Metoda podle L. Solokoffa, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 až 36, J. E. Savaki a další, Brain Research 1982, 233. 347 a J. McCulloch a další, Journal of Gerebral Blood Flow and Metobolism 1981, 133 až 136).
Na základě těchto výsledků jsou nové látky vhodné к léčení senilní demence, zejména v raném stadiu a ke zvýšení vigilance.
Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu vasokonstrikční aktivitu, kterou lze prokázat in vitro na spirálovitých proužcích Arteria carotis externa psa (E. MullerSchweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292. 113 až 118 (1976)) za použití dávek od 10 nM/litr.
Na základě svého vasokonstrikčního účinku se nové látky používají к léčení migrény.
Dále vyvolávají tyto látky na kryse s poškozeným mozkem a míchou [Brit. J. Pharmac. Chemother. 30 (1967), 78 až 87] za použití dávky od asi 5 až asi 50/ug/kg i. v. dlouhotrvající presorický efekt spojený se zvýšením krevního tlaku. Na kočce (Mellander) [Angiologica 3 (1966), 77 až 99] způsobují tyto látky silné, v závisloti na dávce a dlouhotrvající konstrikce cév v dávkách od asi 0,5 do asi 50 </ug/kg i. a.
Na základě této aktivity se mohou používat tyto látky jako prostředky к tonisaci žil.
Konečně mají sloučeniny podle vynálezu na základě výsledků v cyklu spaní - bdění serotoninergní účinek. S ohledem na tento účinek a na výsledky na Ungerstedtově modelu mohou se tyto látky používat jako antidepřesivá, především u starších lidí.
V následujících příkladech, které vynález blíže objasňují, jsou údaje všech teplot ve stupních Celsia a tyto údaje nejsou korigovány.
Přikladl
9,10-dihydro-9'-thia-alfa-egrokryptin nebo N-( [2'R,>'S,10'aS,10'bs]-hexahydro-1Ob-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H,10H-oxazolo[3,2-a]thiazolo[4,3-c] pyrazin-2-yl)-6-methyl-5R-argolin-8-bets-karboxamid nebo
L5'alfa,10alfa]-9,10-dihydro-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5*-(2-methylpropyl)-9thiaergotaman-3',6',18-trion ml absolutního dimethylformamidu se za míchání ochladí na teplotu -15 °C a přikape se roztok 1 ml oxalylchloridu v 5 mi absolutního acetonitrilu. Potom se přidá 2,95 g absolutní 9,10-dihydrolysergové kyseliny, přičemž se za přechodného rozpuštění vyloučí Šedobílá sraženina. Po 30 minutách míchání při teplotě .0 °C se reakční směs zředí za sil něho chlazení 6 ml absolutního pyridinu a přidá se.1,40 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-aminodihydro-10b~lhyidooy-5’isobutyl-2--soppoppyl-8H-1 OH-oxazolo [3,2-a] thiazolo f4,3-c]pyrazin-3(2H), 6(5H)-dion-hydrochloridu, směs se intenzivně míchá po dobu 2 hodin a potom se teplota nechá pozvolna vyst.oup^ z -10 °C až na 0 °C.
Zs účelem dalšího zpracování se oeakění směs za silného chlazení zředí 6,5 ml citoátového pufou o pH = 4 s přidáním 2N roztoku uiUičittrnu sodného se zslkalizuje. Po trojnásobné extrakci metthrlenchlooidem, vysušení síranem sodným, filtrací s odpaření extraktu se surový produkt choomaSografuje ns 100 g silikagelu, přičemž se titulní sloučenina vymývá meUhylenchlopidem obsahujícím 3 % methanolu t potom se nechá vyfrystslovst ze směsi meethlenchloridu s etheru.
Teplota tání 182 až 184 °C (roz^Lsd); [alft] . = + 9,6° (c = 0,5 v ^methyl.formsmidu) ·
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
s) (6S,8sS)-dihydro-6-isobutyli3H-thiszolo[3,4-s]-pyrszin-5(6H),8(7H)idion
K roztoku 95,8 g N-terc. butyloxykarboonl-L-leucinu ve 450 ml · absolutního etheru se přidá 61,0 g meethlesteru L-thitzčlddnn-1iaobboэyLloVé kyseliny ve 450 ml absolutního etheru. Po 15 minutách míchání při teplotě místnooti se přikape roztok 94,4 g dicykohejqrlkarbodiimidu ve 200 ml absolutního etheru. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se močovina odfiltruje. Filtrát se postupně extrahuje 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny, ledovou vodou, 2N roztokem hydrogenuhllčitanu sodného s ledovou vodou.
Po trojnásobné daSS:í extrakci etherem se organická fáze spooí, vysuší se síranem sodným, zf Utru jí se s odpitří se. Výsledná žlutá pryskyřice se přímo používá k datŠÍ reakci. Takto získaný chráněný di-e-tid se rozpuutí ve 350 ml absolutního meethrlenchloridu s k·čirému roztoku se zs chlazení ledem přidá 140 ml trifuuoroctové kyseliny. Po 16 hodinách stání při teplotě místnooti se červenohnědý roztok ztnuusí nt rotační odparce, zbytek se vyjme mθt^цУ.tuchlčrddem s zalkalizuje se 2N roztokem uhličdtanu sodného. Po dvojnásobné další extrakci metJhylenchlorddem se organická fáze sp^í, vysuší se síraeem sodným, zfdltrují se s odpaiří. se. Titulní sloučenina krystaluje po vyjmuUÍ etherem ·s po p^taí hexanu ve formě bílých krystal o teplotně 'í.ání 142 tž 143 °c[tll^t^p°] = 1113° (c = 0,8 v chloroformu).
b) Ethy]. ester (2R,5S,lOaS, 10bb)-hexaahlгo-10b-hydl,orč~l-ilobutull22lsop-oo-l-3,6-dičX(čl8H,1OH“Oxazolč [3,2it] thiazo^ [4,3-c]pypaziU121kapbčxylčvé ky3eliny
K 72,7 g (6S,8aS)1dihydro-6-isčbutll-3H-1thiszčlč[3,4sa-řlp?aznn-5(6H),(77H)-dionu ve 175 ml absolutního dioxsnu se přidá 114,5 g ttkУLtsteochlčoddu S(+)1iooprčpllbeuzl1 lommalonové kyseliny s 50,9 g 2,6ilutidinu s reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě +70 °C. Po zředění 1 Ureem etheru se směs vytřepává postupně vždy 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny s · ntsycerým roztokem hldrogenuUllδitenu sodného. Vodné fáze se dále , extrahují ještě dvakrát etherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují ss s odpaří se ve vakuu. NSrnědlý surový produkt se chpomasografuje us.2,4 kg siliksgelu, přičemž se scyltční produkt vymývá metlhylenchloridem s obsahem 2 % methanolu ve formě žlutého oleje, který se přímo používá pro další reakci.
žlutý olej se rozpiutí v 600 ml tpifUuorčctčvé kyseliny s·roztok se ponechá v klidu 18 hodin při teplotě místnnosi. Po zSnuutění čepvenohuědéhč roztoku se zbytek vyjme 1 litrem metnemehloridu s roztok se zalkalizuje 2N roztokem unldčítaiu sodného. Vodná fáze se ještě dvakrát dále extrahuje 300 ml metlhy.enchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfdltrují se s odpáří se ve vakuu, δtpvtnohuědý surový produkt se chromá togritfu je ns 2,4 kg siliкtetlu, přičemž se titulní sloučenina vymývá mettylenchlorddem obsahujícím 2 % methanolu.
Kystalizací ze směsi etheru a potroletheru se získají bílé' krystaly o teplotě tání 106 až 1°8 °C. [alfa]p° = -7,5 0 (c = 1,0 v chlorof ormu).
c) (2R,5S, 1 0aS, 1 OOSS-heaalhyiro-1 0b-^řh^yrroy-!-5Ís^(^b^bUty“^-^'^-Lsop^(^I^p^y-^,3,6-di^c^xo-8H 10H-ooaaoOo[3,2-a] -thiazola [4,3-c]p;y?aziOo2-kayboaylová ksaeli-na
27,6 g ethylesteru (2R,5S,10aS,10bS)-hexahhSdy-100-hydrdroaSo5ooObtyl-0-isopropyS-3,6 —dioao-8H 10H-oxalolo[3,2-l]thiaoolo[4,3-C]yyrazino2-klУboallové к/зеЫпу se roopustí v 600 ml IN roztoku hydroxidu sodného a roztok se míchá 5 hodin při teplotě míítnossi. Za účelem zpracování se při teplotě 0 °C pomooí 2N rozinu chlorovodíkové кузеШу upraví hodnota pH na 4,5 a reakční směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Po vysušení organi.ckých eatoatoů a po odpia?en:í rozpouštědla při teplotě pod +30 °C a po následujícím zředení etherem se získá titulní sloučenina ve formě bílých krystalů o teplotě tání 149 až 151 °C (rozkltó).
d) (2R,5S,1OaS,10bS)-Oeaa^hSdУo10b-hydгory-S-5soObtul--2zsoppУoyS-3,6-dioao-8H,1OH-oaazo1o[3,2-i] thi^zolo[4» 3-c] yyfclzn-2-karbonyllzid
Do míchané směsi 7,0 ml absolutního dimeahyfOyrmlmidu a 100 ml absolutního metelenchloridy ochlazen na °C, se pnl^^e během 10 minut roztok 6,0 ml oaalyl^lorHu v 50 ml absolutního meethy.enchloridu a reakční směs se míchá ještě dalších 10 minut. Po zředění 100 ml absolutního etheru se rychle přidá 17,3 g (2R,5S>10o1,10bS)oheaahydroo10b-1hSdУxa-5-isobbtaS-2-isoyyopyS.-3,6odioaoo8H,1 ^-oxazzílo [3,2-a] thiazolo j4,3-c] i^razino2-karboaylové kyseliny, přičemž vznikne čirý roztok, který se aíchá ještě 10 minut při -10 °C. Potom se reakcí směs převrství roztokem 30 g azidu sodného ve 120 ml vody, zředí se 800 ml meehyyenchloridu a dvoufázová směs se 4 minuty intenzivně protřepává. Potom se přidá 1 litr ledem ochlazeného nasyceného roztoku hydrogeenhličitanu sodného, organická fáze se odděěí a dobře se vysuší síranem sodným. Po zanbunění rozpouštědla a po zředění absolutním etherem se získá titulní sloučenina ve formě bílých krystalů. Teplota tání 100 °C (za mírného vybuchovván).
e) (2R,5S, 1 OoI, 1 0bS)-2-lminodiihУdro100-hy(Srory~S-5ssbutyl--2iзopropyУ-8H 1OH-ooalolo[3,2-a] tMazolo [),3-0] pyrazin-3( 2H) ,6(5-)odion-lydrochlorid
K roztoku 12,7 g (2R,5S,10iS,10bS)hlxalhSdO-10b-hydro>oaS-5ss0btyS-2-isoyyoyyl-3,6-dioxo-8-,10HoxalZoo[з,2-a]tlilzolor4,3-c] pyУlzin-2-klУbonyllzidu ve 180 ml absolutního mee^ycH^ketonu se přidá 3,18 ml 1ON roztoku chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se vaří po dobu 15 minbt pod zpětným chladičem. Po odpaření reakcí směsi a po zředění absolutním etherem se získá titulní sloučenina ve foymě nažloutlých krystalů. Teplota tání 123 až 126 °C (rozklad).
Příklad 2
9*-tlil-tt-eygokryptinin a 9*-ahil-«-lУ'gokryptio nebo
N-( L2'r,5 *S,°° 'is,1 0 *bS]-hzallydУO-10b-lhydУxa-5-i8O0btySl2-isoyyopyS-3,6-dioao-·8- J 10H-oxazolo [3,2-i] tMazolo ^J-c] yy’Уlzn--2oSL-9,0 0-didehydro-6-methУL-5R-zygolnn-ao-arbbox£ШZd a
N-1[2'R,5'S,10* a S,10'bS]-lzalhsdro-10b~hlSrorg-S-5ssbuhýý-2-zsoyroyylo3,6-d0oxo-8-, 1 OtH^řajsolo - [3,2-a] th^olo^ 3-c] W-^etyíiro-ó-me^yl-^-eygoIío-8/3-kerboaamid nebo [5 n ,8 |’í]-10'-hyydraas-'-( 1-mezahSlzthSL-5'-22-mzahylyýopyl$-9,otOzaedgotamzo-3 - ,6 \ iS-trion a [5 n] -12*-hydro:^^^-2'-( 1 omezhhSezlhy )-5-(2“mezthS-ppooySL-9*-zlZaergotlmzn-3 ',6* 1 8-trzon
2,50 g bezvodé lysergové kyseliny se rozpustí v 25 ml absolutního dimethylforoiEmidu přidáním 2,11 g toi^uoroctové kfsell.ny a za mictaáni se roztok ocWLadí na -I0 °C. Ш této teplotě se během 5 minut přikapt směs 2,52 g anhydridu trifluoroctové tyaeliny v 15 ml absolutního acetonitrilu a čirý roztok se míchá ještě 10 minut. Potom se za silného chlazení přidá 15 ml pyridinu a 2,71 g (2R,5S, 1Oo$, 10bS)-2-aminodi]!hУirro100b^hУгofyy55iao~ butyl-2-io opropiy.-ÉíHJOH-ooazo^EjjS-a] thiazflf[4>3-c]yyrazin*3(2H) jó^^-dion-J^rfcWCridu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplot mezi -10 °C až 0 °C.
Za účelem zpracování se reakční směs zředí 200 ml meetylenchloridu a dobře se protřepává se 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného. Vodná láze se_dále extrahuje ještě·třikrát vždy 100 ml metthyenchloridu. Spojené organické láze se vysují sírantem sodným a odptař se ve vakuu. Zbytek se chofmatografujt na 250 g siL-kcegelu, přičemž se meethyLenchloridem obsahujícím 2 % methanolu vymývá čistý 9*-thia-at-ergfkoyttiiii, který torystaluje z methanolu. Teppo·^ tání 228 až 230 °C (rozklad). = + 281° (c = 0,8 v dimethylformamidu).
Meethlenchloridem obsahujícím 3 % metho-ujlu se vym^ej^ nejprve směsné loakce a potom čistý 9*othia-e^-ergfkryptii, který krystaluje · z etheru. Teplota t,ání 203 až 205 °C (rfzklad). [a]p° = + 46° (c = 0,7 v ^methyKormamidu).
Příklad 3
Aialfgiclým postupem jako je popsán v příkladu 1 se mohou vyrobit také následující sloučeniny:
a) 9,10oiihldroo2-methyl-0 '-thiao·noeogokryptin.
teplota tání: 176 až 180 °C ^ozHad); Mp = -1,25° (c = 0,6 v dimethylformamidu).
b) 9,10-dihliOoo60io-06oethll9*-thiaoα--ergfkryptii, teplot tání 212 až 214 °C ^ozHa^';'
= + 7,9° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
c) 9,10-dihldiOo9*-thiaeгgotamin, te^ota tání 235 až 237 °C; [a] p® = -23,6° (c = 0,5 v dimethylformamidu).
Aialfgiclým způsobem jako je popsán v příkladu 2 se může vyrobit také 9*othiatOo gftamin, 9*othiatogo^ц'0зtii, 9-^X11^01^03tinin, jakož i následující sloučenina:
d) 2-brom-o9thia-aa-eogokryptin, teplota t.ání I70 až I73 °C (ofzkladd : [a]p® ”3 +1M° (c = 0,7 v iimethylfrrmfimiiu) a 2-brom-9*-thia-a-ergfkryptinin, teplota tání 198 až 200 °C (ofzkladd;[a]^® = +355° (c = 0 v iimethllformamidu).
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů ergopeptinu obecného vzorce IN~r3HNCO -NH v němžR^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,Rj znawná alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 a R4 znameeají oba vodík neboR4 a R4 společně tvoří jednoduchou vazbu aRg znamená vodík, methylovou skupinu nebo atom halogenu s atomovým číslem od 9 do 35, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzuje adiční .· sěl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce IIH r2 (II) v němžRj a Rg mmí shora uvedený význam, s reaktivním kyseinnovým derivátem sloučeniny obecného vzorce III
COOH í R5x (III) V JH HN__ Xr6 v němž R3> S4, R5 a Rg mají shora uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5104/81A CH649300A5 (de) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235303B2 true CS235303B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=4287999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825871A CS235303B2 (en) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | Method of ergopeptone production |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4542135A (cs) |
| JP (1) | JPS5843982A (cs) |
| AT (1) | AT382156B (cs) |
| AU (1) | AU558414B2 (cs) |
| BE (1) | BE894046A (cs) |
| CA (1) | CA1191802A (cs) |
| CH (1) | CH649300A5 (cs) |
| CS (1) | CS235303B2 (cs) |
| DD (2) | DD211582A5 (cs) |
| DE (1) | DE3228230A1 (cs) |
| DK (1) | DK352082A (cs) |
| ES (2) | ES514766A0 (cs) |
| FI (1) | FI72979C (cs) |
| FR (1) | FR2511003B1 (cs) |
| GB (1) | GB2109795B (cs) |
| GR (1) | GR77262B (cs) |
| HU (2) | HU193373B (cs) |
| IE (1) | IE53647B1 (cs) |
| IL (1) | IL66471A (cs) |
| IT (1) | IT1152489B (cs) |
| MY (1) | MY8600311A (cs) |
| NL (1) | NL8203067A (cs) |
| NZ (1) | NZ201504A (cs) |
| PH (1) | PH22998A (cs) |
| PT (1) | PT75384B (cs) |
| SE (1) | SE452011B (cs) |
| ZA (1) | ZA825727B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| JPS60104129A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Hitachi Ltd | フッ素含有ポリアミド酸誘導体及びポリイミドの製造方法 |
| HU195729B (en) * | 1985-02-05 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides |
| HU193317B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
| UA41880C2 (uk) * | 1992-12-24 | 2001-10-15 | Фармація Енд Апджон С.П.А. | Серотонінергічні похідні ерголіну і фармацевтична композиція |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| US20070022720A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The Toro Company | Cleaner for cooling system screen of outdoor power equipment unit |
| US8710092B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-04-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine |
| CN103827113A (zh) | 2011-06-23 | 2014-05-28 | Map药物公司 | 新型氟麦角碱类似物 |
| SG11201403434YA (en) | 2011-12-19 | 2014-09-26 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel iso-ergoline derivatives |
| SG11201403433PA (en) | 2011-12-21 | 2014-07-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Novel neuromodulatory compounds |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| CZ304709B6 (cs) * | 2013-07-25 | 2014-09-03 | Teva Czech Industries S.R.O. | Izolovaný kmen houby Claviceps purpurea (Fr.) Tul., CCM 8404 |
| CN113308442B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-06-27 | 天津大学 | 重组酿酒酵母菌株及其构建方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314959A (en) * | 1961-05-10 | 1967-04-18 | Sandoz Ltd | Intermediates for the synthesis of ergot alkaloids |
| FR2292M (fr) * | 1962-06-27 | 1964-01-27 | Sandoz Sa | Médicament a base d'une combinaison de dihydro-ergotamine, de caféine et d'une hydantoine. |
| CH602765A5 (cs) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| CH602766A5 (en) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | 10-Alpha-methoxy-di:hydro-beta-ergosine derivs. |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| CH626373A5 (cs) * | 1977-02-22 | 1981-11-13 | Sandoz Ag | |
| GB1584464A (en) * | 1977-04-19 | 1981-02-11 | Farmaceutici Italia | Ergot alkaloids |
| DE2717953A1 (de) * | 1977-04-22 | 1978-10-26 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
| CH636011A5 (en) * | 1978-01-01 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | Administration forms for organic compounds |
| EP0003286B1 (de) * | 1978-01-20 | 1982-03-24 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2803543A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloidderivate, ihre verwendung und herstellung |
| YU40046B (en) * | 1978-09-04 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
| US4609731A (en) * | 1979-10-10 | 1986-09-02 | Sandoz Ltd. | Process for brominating ergot alkaloids |
| DD200571A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-05-18 | Alfred Baumert | Verfahren zur herstellung von ergopeptinen mit modifiziertem prolinteil |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
-
1981
- 1981-08-07 CH CH5104/81A patent/CH649300A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-28 DE DE19823228230 patent/DE3228230A1/de not_active Ceased
- 1982-07-30 FI FI822670A patent/FI72979C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NL NL8203067A patent/NL8203067A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-03 US US06/404,832 patent/US4542135A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-04 GB GB08222490A patent/GB2109795B/en not_active Expired
- 1982-08-05 JP JP57137147A patent/JPS5843982A/ja active Granted
- 1982-08-05 AU AU86785/82A patent/AU558414B2/en not_active Ceased
- 1982-08-05 NZ NZ201504A patent/NZ201504A/en unknown
- 1982-08-05 DK DK352082A patent/DK352082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-05 CA CA000408786A patent/CA1191802A/en not_active Expired
- 1982-08-05 PT PT75384A patent/PT75384B/pt unknown
- 1982-08-05 GR GR68967A patent/GR77262B/el unknown
- 1982-08-05 ES ES514766A patent/ES514766A0/es active Granted
- 1982-08-05 FR FR8213834A patent/FR2511003B1/fr not_active Expired
- 1982-08-05 SE SE8204585A patent/SE452011B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-05 IL IL66471A patent/IL66471A/xx unknown
- 1982-08-06 CS CS825871A patent/CS235303B2/cs unknown
- 1982-08-06 DD DD82256213A patent/DD211582A5/de unknown
- 1982-08-06 HU HU851921A patent/HU193373B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PH PH27690A patent/PH22998A/en unknown
- 1982-08-06 IT IT22768/82A patent/IT1152489B/it active
- 1982-08-06 AT AT0302682A patent/AT382156B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 ZA ZA825727A patent/ZA825727B/xx unknown
- 1982-08-06 BE BE1/10569A patent/BE894046A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 HU HU822537A patent/HU190405B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 DD DD82242325A patent/DD206379A5/de unknown
- 1982-08-06 IE IE1906/82A patent/IE53647B1/en unknown
-
1983
- 1983-09-29 ES ES526119A patent/ES526119A0/es active Granted
-
1985
- 1985-07-02 US US06/751,272 patent/US4681880A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-30 MY MY311/86A patent/MY8600311A/xx unknown
-
1987
- 1987-05-05 US US07/047,362 patent/US4804660A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS235303B2 (en) | Method of ergopeptone production | |
| EP2895174B1 (en) | Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor | |
| EP4408840A1 (en) | Benzimidazole carboxylic acids as glp-1r agonists | |
| CN113717167B (zh) | 并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CZ162596A3 (cs) | Sůl 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0] hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a methansulfonové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutické prostředky na její bázi | |
| KR20090116716A (ko) | 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물 | |
| CN113717161B (zh) | 含氮饱和杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| US20030158181A1 (en) | Method for treating cerebral ishaemia | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| JPH0114235B2 (cs) | ||
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| US5183816A (en) | Bicyclic sulfur-containing compounds | |
| EP1631552B1 (de) | Verfahren zur synthese heterocyclischer verbindungen aus thioharnstoffderivaten | |
| KR920001673B1 (ko) | 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| AU762526B2 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| US5256655A (en) | Bicyclic sulfur-containing compounds | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| CZ55298A3 (cs) | Proléčivo trovafloxacinu, způsoby jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi | |
| EP0076622A1 (en) | Anthelmintics | |
| CS221926B2 (cs) | Způsob výroby ergopeptinových derivátů | |
| JPS5872593A (ja) | 駆虫剤、その製法およびそれを含む医薬もしくは獣医薬組成物 | |
| CS221925B2 (cs) | Způsob výroby ergopeptinových derivátů | |
| SK342010A3 (sk) | New addition salts of sitagliptin and preparations containing them | |
| CS268684B2 (en) | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production | |
| PL150455B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 8a-acyloaminoergoliny |