JPS5872593A - 駆虫剤、その製法およびそれを含む医薬もしくは獣医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は駆虫活性を有する新規化合物、それらの製造方
法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。

テトラミソール（ｔｅｔｒａｍｉｓｏｌｅ　）及びレバ
ミソール（１＠ｖａｍｉｓｏｌｅ）は下記の構造で表わ
されるよく知られた駆虫剤である。テトラミソール＃１
ｄｌ−形であり一方、レバミソールＵｔ−形である。

本発明において、特定の新規化合物が、そのうちあるも
のはレパミソールの誘導体であるが、駆虫活性を有する
ことが見出さノｌた。傷にこれらの化合物は殺線虫粘性
を有しており、また化合物の特定なものは殺吸虫及び／
または殺条虫活性を有する。

従って、本発明は式（１） 〔式中、Ｘ＃−１ ＼、 ３ Ｒ１ −Ｎ−Ｃ＝Ｎ−Ｒ”　　　及び ４ から選択され、ここで ＹＦｉ酸素または硫黄であり、 Ｒ１はアルキルまたはアラルキルであり、Ｈｚ　、　Ｒ
ｓ及びＲ４は同一または異なっておプ、各々が水素、ア
ルキル、了り−ル、置換アリール、アラルキル、置換ア
ラルキルから選択され、そして更に、Ｒ３及びＨｓ　は
またへテロシクリル及び置換へテロシクリルからも選択
され、但し、Ｙが酸素であるとき　Ｈｇ　　及びＲ４は
水素であり、そして、 点線は存在任意の炭素−炭素結合である）で表わされ、
６−８−絶対立体配置を有する化合物または、適切な場
合は、その塩を提供する。

式（１）で表わされる化合物は上で示した６位に非対称
炭素分子を有する。駆虫活性は式（りで表わされ、式中
、６位がＳ−絶対立体配置を有するこれら化合物と関連
していると考えられる。６−８−テトラミソールは左旋
性に）であ〕、一般に式（１）で表わされ、６−８−立
体配置を有する化合物もまた左旋性である。しかしなが
ら、式（１）で表わさ１する特定の化合物は追加の非対
祢戻素原子を有しており、このような化合物の光学的に
純粋な異性体Ｖｉ６−８−立体配置を有しているのにか
かわらず、右旋性（ｄ）となりうる。本発明は式（１）
で表わされ、６−８−立体配置を有する全ての化合物を
包含し、そしてこのような化合ｑ／Ｊは光学的に純粋で
あってもよいし、あるいは６−Ｒ−絶対立体配置を有す
る立体異性体も含めて、立体異性体との混合物であって
もよいことが理解されよう。

式（１）で表わされるイソ尿素またはイソチオ尿素、す
なわちＸが であるものは　Ｈｚ　　まｆＣ＆Ｊ’　Ｒ’　　のいず
れかが水素原子であるとき、下ｄピのように互換異性形
態で存在でき、 このような場合、これら２種の構造は等じやとみなすこ
とができる。全てのこのような互換異性体は本発明に包
含される。

好適なアルキル基はＣ８−１゜アルキル基、好ましく　
ＦｉＣト４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチ
ル基である。３個以上の炭素原子を有するアルキル基は
直鎖状でも、分校状でも環状でもよい。

好適なアリール基は単環または縮合双壌基、例エバ、フ
ェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基である
。

好適なアラルキル基には単環または縮合双環アリール部
分及びＣ，−ｔｏアルキレン部分を含むＯ好ましくは、
アリール部分はフェニルである０好ましくはアルキレン
部分は１〜４個の炭素原子を有し、最も好ましくはこれ
はメチレンである。

好適なヘテロシクリル基にはピリジル及びピＩＪミジル
基が含まれる。

了り−ル及びヘテロシクリル基にとって好適な１ｉｉ情
基には、７１０ｒン、ヒドロキシ、アミン、モノ−また
はジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アル
コキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、スルホニル
、スルフィニル及びトリフルオルメチル基か含ま才ｌる
。好便には、ｈ換アリール基ｔｉ３個までの置換基を有
する。アリール及びヘテロシクリル基にとって本好まし
い置換基はフルオル、クロル、ニトロ、シアノ、アセチ
ル及びトリフルオルメチル基である。

式（１）で表わさり、る化合物のあるものは塩を形成し
ないが、これらが好適な堪を形成する場合は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、乳限塩、マイレン酸塩及びバモエー）
　（ｐａｍｏａｔｅ　）塩が含まれる０好ましくは、塩
は医業として逸当なものであるが、これは必須というわ
けでは４・い。なせならは、他の塩は式（１）で表わさ
れる化合物の精製に４ｊ用であり、そして光学的に活性
な酸の塩は式（１）で表わされる化合物のエナンチオマ
ーの分１１１１ｉに有用となりうるからである。

式（１）で表わされるイソチオ尿素は殺成虫を６性を有
している点で特に有利である。

本発明の特定の観点において、上で定義した式（１）で
表わされる化合物の第一の医学的用途が提供される。あ
るいは、本発明は人間または動物の身体の治療において
用いるための、特に、寄生虫症、しかも人間及び経済的
に価値のある動物、たとえば牛及び羊、及びペット用動
物、例えば猫や犬におけるもの、の治療または予防に用
いるための式（１）で表わされる化合物が提供される。

本□発明はまた式（１）で表わされ、式中Ｘがである化
合物の製造方法も提供し、この方法は、式（１）で表わ
され、式中、Ｘが基 １　　　　＼ Ｒ４Ｒｓ （式中、Ｒ”　、　Ｒｓ及びＲ４の少なくとも１ｍが水
素である）で表わされる化合物・またはその６−Ｒ−異
性体を式（１） ％式％（） （式中、Ｚはハロゲン原子のような離脱基である）で表
わされる化合物と反尾、させ、次いで、必要ならば、生
成物をラセミ化することを菖む。

好ましくは、２はヨウ素原子である。軽便には式（１）
で表わされるチオ尿素の鯨ノ１アニオンのナトリウム塩
が使用される。

反応はチオ尿素をイソチオ尿；（１に転換する通常の方
法で達成される。軽便ｉｒＣは、反工ＩＳは式（１）及
び（１）で表わされる化合物を水性４４性有機溶媒中で
強塙基の存在下で反応させとことにより鐘成される。

本発明はさらに式（１）で衣わさノ１、式中、Ｘか基１
　　　　＼ Ｒ４Ｒ３ で表わされる化合物の製造方法を提供し、この方法は （ＩＬ）式（ＩＩＩ） で表わされる化合物を式（Ｐり Ｙ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１（Ｒ／） で表わされる化合物と反応させ、次いで、必要ならば、
生成物をラセミ化し、あるいは 伽）式（Ｖ） で表わされる化合物を式（Ｍ） 団−Ｒ３ ＋　　　　　　（Ｍ） ａ で表わされる化合物と反応させ、次いで、必要ならば、
生成物をラセミ化することを含む。

式（１）で表わされる化合物の式（ｍＶ）で表わされる
化合物との反応は通常の方法で、例えば、アセトンのよ
うな有機溶媒中で、はぼ周囲温度で達成できる。

場合により、特に２．３二重結合が存在する場合式側）
で表わされるアミンは２モル等蓋のインチオシアネート
（■）と反応して、式（■）θ で表わされるベタイン妨導体と考えられる化合物を形成
する。

このタイプのベタイン妨導体はテトラミゾール及び数棟
のイソチオンアネート類間に形成される（ツ興９二、１
４，９８９　（１９７７））。

所望のチオ尿素はこれらのベタインチオ尿素から例えば
、アンモニア溶液で処理し、次いでクロマトグラフィー
による精製または分別結晶化にょり得ることができる。

式（Ｖ）で表わされる化合物の式（Ｖｉ）で表わされる
化合物との反応は通常の方法で、例えば、アセトンのよ
うな有機浴謀中でほぼ周囲温度で達成される。

式（Ｖ）で表わされる中間体は通常の方法で、例えは、
チオホスゲンまたはその類似体を式（！１）で表わされ
、式中　Ｒ４が水素である化合物と、通常の方法で、例
えば、水性媒体中酸の存在下で高められた温度、好まし
くは約５０℃で反応させることによシ製造される。

本発明は更に、式（１）で表わされ、式中、Ｘがである
化合物またはその６−Ｒ−異性体の＃遣方法を提供し、
この方法は式（１）で表わされ、式中、Ｘが である化合物を必要な式（１）で表わされる化合物に転
換し、次いで、所望ならば、生成物をラセミ化すること
を含む。

上鮎の転換は通常の方法により、例えば、式（１）で表
わされ、式中、Ｘか ＩＩ −団−Ｃ−Ｍ止３ である化合物を嘔化鉛（ＩＩ）または酸化水銀（［）で
適当なアルコールの存在下で処理することにより、また
は式（１）で表わされ、式中、Ｘが ＲＩ ■ −Ｎ　＝　Ｃ−ＮＨＲ” である化合物を塩化水銀（［１）で適当なアルコールの
存在下で処理することを含む。

式（１）で表わされる化合物ｔｒｉ　ｄｔ−ｍ−ア無ミ
ノテトラミソール、またはその誘導体〔式（ＩＩＩ）で
表わされるアミン〕から出発することにより６−Ｒ−及
び６−８−異性体の混合物として製造できる。

もし、６−８−異性体を得るのが望ましい場合は、これ
は純粋なＬ−ｍ−アミノテトラミソールを用いることに
より達成できる。あるいは、塩を形成する化合−の場合
、６−８異性体は、６−Ｒ及び６−８異性体の混合物か
ら通常の方法で分割することによシ得られる。さもなけ
れば、６−８異性体は式（Ｉｌｌ）で表わされるｔ−ア
ミンから製造でき、一方このｔ−アミン自身は対応する
４１体から製造される。このような分割は、光学的に活
性な酸、例えば、ｄ−酒石酸、（へ）−ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸またはｄ−１０樟脳スルホン酸、との反応に
よシラセミ体から形成した光学的に活性な塩を経て達成
できる。

この一般的性質を有する分割反応は英国特許第１．４０
４６８９号及び米国特許第′＆４６ミ７８６号及び同第
３，６７３，２０５号に記載されている。

更に、式（１）で表わされるチオ尿素の６−Ｒ−異性体
は式（１）で表わされる６−Ｒ−アミン、すなわちｄ−
ｍ−アミノテトラミソールを原料として、次いで標準方
法でラセミ化することにより得られる。次いで、６−Ｂ
及び６−８混合物の分割により、純粋な６−８異性体が
製造でき、そして更に６−８異性体は回収された６−Ｒ
異性体の２セミ化により生成される。

適切な場合、式（１）で表わされる化合物の塩は全く通
常の方法で、例えは、化合物を適当な酸と反応させるこ
とにより製造できる。

式（１）で表わされる化合物は人間及び動物、例えば、
牛や羊、猫や犬、における寄生虫の感染の治療または予
防に有用である。

従って、本発明はまた式（１）で表わされる化合物及び
その医薬としてまたは動物用医薬として適当な担体を含
む医薬組成物またに動物用医薬組成物を提供する。

経口投与の場合、組成物は軽便には活性成分の浴液また
は懸濁液の剤型をとることができる。あるいは、活性成
分は動物飼料またけ動物飼料補充物と混合してもよい。

式（１）で表わされる化６・物ｒ１また遅延放出投菓量
刑型、例えは英国特許第１．６０１．９２３号（西独特
許公開第２８２４２８８号）または殴州％ｈ出願第Ａｔ
００１０９８７号及び同第Ａ／、００２１７５８号に記
載された瘤胃装置、として動物に経口投与してもよい。

非経口投与の場合、担体はこのような投与に軽便に使用
される任意の媒体、例えは、滅菌水であってもよく、あ
るいは好ましくは、担体を１００％として、担体が５５
〜８５　Ｖ／Ｖ％のゾロピレングリコール、０〜５％の
ベンジルアルコ−ＪＬ及ｒｊ残部の滅菌水からなるよう
な処方であってもよい。

好適には、組成物は投与童画〕動物の体重１＆９歯シ０
．１−１００　ｗｇの、より好ましくは投与電画〕１〜
５０岬／〜の、投与量を与えるのに充分な物質からなる
。

本発明はまた、嬬虫に侵されたまたは潜在的に浸された
人間または動物に効果的な非毒性量の式（１）で表わさ
れる化合物またはその医薬または動物用医薬として適当
な塩を投与することを含む人間または動物における喝虫
の感染の治療または予防方法も提供する。

特別な動点において、本性は細虫感染の治療または予防
を営む。

場合によっては、通常の投薬′Ｍ規定に従って、式（１
）で表わされる化合物またはその医薬または動物用医薬
として適当な塩を侵されたまたは潜在的に侵された人間
または動物に繰り返し投与することがよいことが理解さ
れよう。このような投薬電規定の例にはテトラミソール
及びレバミソールのような駆虫剤について使用されるも
のが含まれる。

以下、実施例によシ本発明を例示する。

実施例ｌ Ｎ−７！二／Ｉｚ−Ｎ’　−Ｃ３−（６−（Ｚ３．５．
６−□ テトラヒドロイミダゾｒ　２．１−　ｂ　）チアゾリル
））フェニルコチオ尿素 ６−（ｍ−アミノフェニル）−２，３，５，６−テトラ
ヒドロイミダゾ［１１−ｂ〕チアゾール（５ｇ。

２１８ｍｍｏｔ）のアセトン（５０ｍ）中溶液に室温で
フェニルインチオシアネー）（３，３９Ｆ。

２５　ｍｍｏｔ）を添加した。混合物を室温で１晩保持
し、生じた沈ｌ！ｉを戸数し、アセトン（５０ｍ）で洗
浄し、６０℃で真空乾燥させることにより、Ｎ−フェニ
ル−Ｎ’−ｒ　３−　（６−（２，３，５，６−テトラ
ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ　）チアゾリル））フェニ
ルコチオ尿素（６，７５ｆ、８４％）を得た０実験値：
　Ｃ：６１．２５　：Ｈ：５．２２；Ｎ：　１５．６６
　；Ｓ：　１７．６５Ｃ錦Ｈ１・Ｎ４８．の理論値：　
Ｃ：６１．０１；Ｈ：ｓ、０８：Ｎ；ＩＦｋ、８２Ｓ：
ｔａｏａ％ 融点１３３−４℃。

実施例２〜１１ 実施例１の方法と正に類似した方法により下記の化合物
を製造した。

実施例２ Ｎ−（４−フルオルフェニル）　−１’？−［３−（６
−（λ３．５．６−テトラヒドロイミダゾ［１ｌ−ｂ）
チアゾリル））フェニルコチオ尿素実験値：　Ｃ：５＆
２５：Ｈ：４．５８：Ｎ：１４．７１；Ｓ：１７．２４
ＣＩ、Ｈｌ、ＦＮ、Ｓ諺　の理論値 ０５ｇ、０６　：Ｈ：４．７５　：Ｎ：　１５．０６　
ＳＳ：　１７．２０９６一点１３４−１３５℃ 実施例３ Ｎ−（３−フルオルフェニル）−Ｎ’−［３−（６−（
２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）
チアゾリル））フェニルコチオ尿素実験値：　Ｃ：５８
．２０；Ｈ：４．７８：Ｎ：１５．１６：Ｓ：１７．４
３Ｃ，Ｈ，、ＦＮ、Ｓ諺の理論値 Ｃ：５８．０６　：）ｉ：４．５７　；Ｎ：　１５．０
５：Ｓ：１７．２０％融点１０８−１１０°Ｃ 実施例４ Ｎ−（４−ニトロフェニル）　−Ｎ’−Ｃ３−（６−（
λ３．５．６−テトラヒドロイミダゾｒ２．＋−ｂ）チ
アゾリル））フェニルコチオ尿素 実験値：　Ｃ：５３．９１　：）１：　４．２３　；Ｎ
：　１７．２３　：Ｓ：　１５．９１Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ＠
０．Ｓ、の理論値 Ｃ５４，１４；Ｈ：４．２６　：Ｎ：　］　７．５４　
；Ｓ：　１６．０４ｍ点１２４−６°Ｇ 実施例５ Ｎ−（４−クロルフェニル）　−Ｎ’−ｒ　３−　（６
−（２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾｒ２．１−
ｂ〕チアゾリル））フェニルコチオ尿素 実験値：　Ｃ：５５．７２：）ｉ：４．４７：Ｎ：１４
．３７：Ｓ：１６．１ｇＣ１：９．５１ Ｃ，Ｈ，、ＣＩＮ、Ｓ、の理嗣値 Ｃ：５！Ｌ６０　：）ｌ：４．３８　：Ｎ：１４．４１
　：８：１６．４７Ｃ１：９．１４％ 一点１４９−１５１℃ 実施例６ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ドー〔３−（６−（Ｌ
３．５．６−チトラヒＦロイミダゾ〔２ｌ−ｂ）チアク
リル））フェニルコチオ尿素実験値：　Ｃ：５６．９５
ＳＨ：５．７４：Ｎ：１４．２０ＳＳ：１６．４８Ｃ１
，ＨおＮ４Ｏ８，、Ｈ，０の理論値Ｃ：５６．７１：Ｈ
：５．４７：Ｎ：１３．９３：Ｓ：１５．９２％融点１
５３−４℃ 実施例７ Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）　−Ｎ’−［３−（
６−（２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾｒ２．１
−ｂ）チアゾリル））フェニルコチオ尿素実験値：　Ｃ
：６１．４６　：Ｈ：６．２４　：Ｎ：１４．２５　；
８：　１６．４１ＣおＨ，Ｎ４Ｓ、、−鳥０の理論値 Ｃ：６１．３８；Ｈ：５．８８：Ｎ：１４．３２：８：
１６．３７％融点１５２−３℃ 実施例８ Ｎ−（３−メチルフェニル）　−Ｎ’−ｒ　３−　（６
−（２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾｒ２．１−
ｂ〕チアゾリル））フェニルコチオ尿素 実験値：　Ｃ：５９．９７；）ｉ：５．４０；Ｎ：１４
．８５；Ｓ：１７．５４Ｃ，、ＨおＮ４Ｓ、の理論値 Ｃ：６１．９６：Ｈ：５．４３；Ｎ：１５．２２；Ｓ：
１７．３９％融点９８−１００℃ 実施例９ Ｎ−（３，４−ジクロルフェニル）−Ｎ’−［３−（６
−（２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ）チアゾリル））フェニルコチオ尿素実験値：　Ｃ：
５１．０３；Ｈ：３．７２：Ｎ：１２．５８；Ｓ：１４
．７８；Ｃ１：１６．９４ Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ、Ｎ、Ｓ、　　の理論イＩ／ｌＣ：５
１．０６　：Ｈ：３．７８；Ｎ：１３．２５：Ｓ：１５
．３１　：Ｃ１：１６．７８％ 融点１６３−５℃ 実施例１Ｏ Ｎ−（４−メチルフェニル）　−Ｎ’−ｒ　３−　（６
−（λ３．５．６−チトラヒド［２イミダゾｒ２．１−
ｂ］チアゾリル））フェニルコチオ尿素 実験値：　Ｃ：６１．５４：Ｈ５，３９：Ｎ：１５．５
０：Ｓ：１６．６０Ｃ１・Ｈ鵬Ｎ４Ｓ！の理論値 Ｃ：６１．９６；Ｈ：５．４３；Ｎ：１５．２２；Ｓ：
１７．３９％融点１５８−１６０℃ 実施例１Ｉ Ｎ−（３−クロルフェニル）−押一（３−（６−（２，
３，５，６−チトラヒドロイミダゾｒ２ｈ１−ｂ）チア
ゾリル】）フェニルコチオ尿素 実験値：　Ｃ：５５．６９：Ｈ：４．６５；Ｎ：１４．
１７；Ｓ：１６．３ｇＣ１：９．１ｌ ｌＣ５５ＨｔｙＣ１ｓＮａＳ　　の理論値Ｃ：５５．６
０　：Ｈ：４．３８　：Ｎ：　１４．４１　；Ｓ：　１
６．４７Ｃ１：９．１４％ 融点１６５−７℃ 実施例１２ ａ）６−（ｍ−インチオシアナトフェニル）−２、１５
，６−チトラヒドロイミダゾｒ　２．１−　ｂ　）チア
ゾールの製造 ６−（ｍ−アミノフェニル）　２．３Ｌ５．６−チトラ
ヒドロイミダゾｒ　２．１−　ｂ　］チアゾール（１０
，９ｔ）の２Ｍ塩酸（１００＋ｊ）中溶液［５０℃でチ
オホスゲン（４−）を添加した。温度を５０〜６０℃に
２時間保ち、次いで溶液を室温まで冷却した。溶液を２
Ｍ水酸化す）　ＩＪウム水治液で塩基性化し、クロロホ
ルム（３×１０ｍｇ）で抽出した。

抽出物を乾燥させ蒸発させることによシ脆い固体（１０
ｆ＞を得た。この物質は更に精製することなく使用した
。

ｂ）Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−ｒ３−（６−
（２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ〔Ｚｌ−ｂ）
チアゾール））フェニルコチオ尿素の製造 ６−（ｍ−インチオシアナトフェニル）−２，３゜５．
６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ）チアゾール（
４ｆ）のアセトン（２００ｍｇ）中溶液Ｋ　ｐ−トルイ
ジン（２ｔ）を添加し、得られた浴液を１晩保持した。

沈殿を一過によｌ？ｊ収し、アセトンで洗浄し、乾燥さ
せることによりＮ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−ｒ
３−　（６−（２，３，５，６−−テトラヒドロイミダ
ゾ［１１−ｂ〕チアゾチル））フェニルコチオ尿素Ｃ４
，２５ｆ）を得た。融点１５８〜１５９℃ 実施例１３ Ｓ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−Ｃ３−（６−（Ｚ　
３．５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，，１−ｂ）チ
アゾリル））フェニル〕イソチオ尿素Ｎ−フェニル−Ｗ
−Ｃ３−（６−（２，３，５，６−チトラヒドロイきダ
シｒ　２．１−　ｂ　）チアゾリル））フェニルコチオ
尿素（５ｔ　、　１４．１ｍｍｏｔ）のアセトン（５０
ｍ）生釉濁液に水酸化ナトリウム（５６５”ｆ＊　１４
．１ｍｍｏｔ）の水（５ｍ）溶液を添加し、混合物を室
温で１時間攪拌し、この間に透明な溶液が得られた。溶
液を水浴中で冷却し、ヨウ化メチル（０，９２５ｍｇ、
　１４．９ｍｍｏＡ）を添加し、溶液を２時間攪拌した
。アセトンを真空下で除去し、水を残シの油状物質から
デカンテーションによシ除き、後者をクロロホルム（５
０ｍｇ）中に取シ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真
空下で濃縮することによシＳ−メチルーＮ−７エ二ルー
Ｎ’　−ｒ　３−　（６−（２，３，５，６−テトラヒ
ドロイミダゾｒ　２．１−　ｂ　）チアゾリル））フェ
ニル〕イソチオ尿素（５ｔ、９６％）を得た。

実験値：　ｍ／ｅ３６８　、１１３２　（Ｍ”）　。

理論値ｍ　（Ｃｔ＊ＨａＮ４Ｓ＊）：ｍ／ｅ３６８．１
１３０メタノール（２０ｍ）中のイソチオ尿素（２ｔ。

！Ｌ４３　ｍｍｏｔ）に、塩化水素を飽和したイソゾロ
パノールを、酸溶液が得られるまで添加した。溶媒を真
空下で除去し、白色固体を６０℃で真空下で乾燥させる
ことにより、その−塩酸塩（１２ｆ。

１００％）を得た。融点１１５〜１１８℃（分解）実施
例１４〜２５ 実施例１３の方法と正に類似した方法にょシ下紀の化合
物をＭ造した。

実施例１４ Ｓ−）ｆルーＮ−［４−フル・オルフェニル〕−ドー［
３−（６−（２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ（
Ｌｌ−ｂｌチアゾリル））フェニル〕イソチオ尿素 実験値：　ｍ／ｅ３８６．１０４１　（納理論値：　（
Ｃ＊＊Ｈ＊、ＦＮａＳｍ　）　；　ｍ／ｅ　３８６　、
１０３５実施例１５ Ｓ−）ｆルーＮ−［３−フルオルフェニル］−Ｎ’−［
３−（６−（２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾｒ
　２．１−ｂ　）チアゾリル））フェニルコインチオ尿
素 実験値：　ｍ／ｅ３８６　、１０７２　（Ｍ＋）理論値
：　（Ｃ＊＊Ｈ誇ＦＮａＳｘ）　；　ｍ／ｅ３８６．１
０３５実施例１６ Ｓ−メチル−Ｎ−〔４−ニトロフェニル〕−「−［３−
（６−（ＳＬ：（，５，６−チトラヒドロイミダｒ［１
ｔ−ｂ）チアゾリル））フェニル〕イソチオ尿素 実験値：　ｍ／ｅ３６５．０９２６　（ＴＭ−Ｈ２Ｏ）
ｉｇ〕）　。

理論値：　（ＣｕＨｕＮｓＯｓＳ　）　：ｍ／ｅ３６５
　、０９４６融点７３−５℃ 実施例１７ Ｓ−メチル−Ｎ−〔４−クロルフェニル〕−■−ｒ　３
−　（６−（λ３．５．６−チトラヒドロイミダｒ　［
２，、１−ｂ　］チアゾリル））フェニル〕・インチオ
尿素 実験値：　ｍ／ｅ４０２．０７６７　（、Ｍ＋）。

理論値：　（Ｃ１ｅＨｔｓＣＩＮｉＳ＊　）　；ｍ／ｅ
　４０２　、０７３８融点８０−２℃ 実施例１８ Ｓ−メチル−Ｎ−Ｃ３，４−ジクロルフェニル〕−Ｎ’
−ｒ　３−　（６−（２，３，５，６−テトラヒドロイ
ミダゾ（２，１−ｂ〕チアゾリル））フェニル〕イソチ
オ尿素 実験値：　ｍ／ｅ３８８．０２８３　（［Ｍ−）１ｓｃ
Ｈ，］’）　。

理論値：　（ＣｔｓＨｓＩＣ１ｚＮ４Ｓ）：ｍ／ｅ３８
８．０３１５実施例１９ Ｓ−メチル−Ｎ−〔４−メチルフェニル］−１７ｒ　３
−　（６−（２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾリル））フェニルコインチオ尿素 実験値：　ｍ／ｅ３８２．１２６４　（Ｍ＋）理論値：
　（Ｃａ”ｎＮａ５ｘ）　：ｍ／ｅ３８２−１２８４実
施例２０ Ｓ−メチル−Ｎ−〔３−クロルフェニル］　−Ｎ’−ｒ
　３−　（６−（２，３，５，８−テトラヒドロイミダ
ｒ［２，１−ｂ〕チアゾリル））フェニル〕イソチオ尿
素 実験値：　ｍ／ｅ４０２．０７４８　（Ｍ”）　。

理論値：　（Ｃｔ＊ＨｕＣＩＮ４Ｓｘ）、ｍ／ｅ４０２
．０７３８融点５１−５℃ 実施例２１ Ｓ−メチル−Ｎ−ｒ３−メトキシフェニル〕−Ｗ−Ｃ３
−（６−（Ｌ３．５．６−テトラヒドロイミダゾ（１１
−ｂ）チアゾリル））フェニルコインチオ尿素 実験値：　ｍ／ｅ３９８　、１２１９　ＣＭ”）。

理論値：　（ＣｓＨｍＮ４０Ｓｇ　）　：　ｍ／ｅ　３
８９　＊　１２３４融点６６−８’ｌ［３ 実施例２２ Ｓ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［３−（６−（２λ
５，６−テトラヒドロイミダゾ［１１−ｂ］チアゾリル
））フェニル〕イソチオ尿素実験値：　ｍ／ｅ３ｇ２．
１２８４　（Ｍ”）　。

理論値：　（Ｃ霞ＨＢＮ４Ｓ１）　；ｍ／ｅ３８２−１
２８６　。

実施例２３ Ｓ−オクチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［３−（６−（λ
３．５．６−テトラヒドロイミダゾｒ２．１−ｂ〕チア
ゾリル））フェニル〕イソチオ尿素実験値：　ｍ／ｅ４
６６．２２２５　（Ｍ＋）。

理論値：　ＣＣｍＨｕＮａＳｚ）　；ｍ／ｅ４６６．２
２２４゜実施例２４ Ｓ−メチル−Ｎ−［４−シアノフェニル］−Ｎ’−Ｃ３
−（６−（２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［Ｚ
ｌ−ｂ］チアゾリル１）フェニルコインチオ尿素 実験値：　ｍ／ｅ３４５　、１０５３　（［Δ４−Ｈ３
ＣＨｓ〕ち理論値：　（Ｃｓ５Ｈ１ｓＮｉｂ　）　：ｍ
／ｅ３４５−１０４７融点６１−３℃ 実施例２５ Ｓ−メチル−Ｎ−［４−アセチルフェニルコード−［３
−（６−（２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ（２
，１−ｂ）チアゾリル））フェニル〕イノチオ尿素 実験値：　ｍ／ｅ３６２　、１１９０　（〔Ｍ−ｈｓｃ
Ｈ３］　”）理論値：　（ＣｓｅＨｕＮ４０Ｓ）　：ｍ
／ｅ３６２．１２０１゜融点５０−３℃ 実施例２６及び２７ 実施例１の方法と正に類似した方法により下記の化合物
を製造した。

実施例２６ Ｎ−（４−シアノフェニル）　−Ｎ’−［３−（６−（
１３，５，６−ｙ）ラヒＦｏ（ｉダシＬ”２．１−ｂ］
チアゾリル１〕フェニル〕チオ尿素 実験値：　Ｃ：６０．０５：Ｈ：４．５８；Ｎ：１８．
３８；Ｓ：１６．５６；ＣＣ１１Ｈ１ｆｆＮＩ８の理論
値： Ｃ：６０．１６：Ｈ：４．４９；Ｎ：１＆４７；Ｓ：１
６．８９％融点１６２−４℃ 実施例２７ Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ドー〔３−（６−（２
，３，５，６−チトラヒＰｃ１イミダゾ〔２，１−ｂ）
チアゾリル））フェニルコチオ［Ｃ実験値：　Ｃ：６０
．４０：）ｉ：５．０７：Ｎ：１４０７：Ｓ：１６．０
３Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ８，の理論値： Ｃ：６０．６１：Ｈ：５．０５：Ｎ：１４．１４：Ｓ：
１６．１６％融点１３３−５°Ｃ 実施例２８〜４９ 製造ｆＩｌｌ　４’（：　ｉ載した方法ＶＣ従って実施
例２８〜４９の化合物を製造した。

３９　　４−ｃ、Ｈ４５ｐＮＯ，ｃ、）１４’、　　　
Ｆ　　　　’Ｃ 実施例５０〜７８ 実施例５０〜７８の化合物を、実施例１３に記載し九方
法により製造した。但し、実施例５４の化合物は下記の
ように製造した。

実施例５４ ０−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−４３−（６−（Ｚ３
．５．６−ｆ　）　ラ１ニー　Ｆｏ（メタンＣ２，１−
ｂ〕チアゾリル））フェニル〕チオ尿素 塩化第二水銀（８６３■、　３．２　ｍｍｏｔ）のトリ
エチルアミン（０，５１ｍｇ）及びジクロルメタン（１
０ｍ）生釉濁液を０℃で攪拌しながら、３０分間要して
Ｓ−メチル−Ｎ−フェニル−シー〔３−（６−（２，３
，５，６−チトラヒドロイミタゾｒ　２，１−ｂ　）チ
アゾリル】〕フェニル〕イノチオ尿素（１ｆ　、　２．
７ｍｍｏｔ）を少量ずつ伶加した。

更に３０分後、混合物を濾過し、乾燥メタノール（３０
１１Ｉｔ）中のナトリウム（７０Ｑ、　３ｍｍｏｔ）を
Ｆ液に添加した。この混合物を室温で１晩攪拌し、１滴
の水で反応Ｗえ、浴媒を真空下で除去した。アルミナを
用い、クロロホルムで溶離する分取用薄層クロマトグラ
フィーにより粗生成物を精製することによりイソ尿素（
１１０■、１２％）を油状物質として得た。

実験値：ｍ／ｅ３５２，１３４０ＣＭ　　）理論値：　
（Ｃ１＠Ｈ鉤Ｎ４０Ｓ）；ｍ／ｅ３５２．１３５８実施
例７９ Ｎ−フェニル−Ｍ−４３−（６−（５，６−ジヒドロイ
ミダゾｒ　２．　ｌ　−ｂ　）チアゾリル））フェニル
コチオ尿素 ６−（ｍ−アミノフェニル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂｌチアゾール（４，：Ｍ、１９．８ｍｍ
ｏｔ）のアセトン（５０ａｌｔ）中溶液にフェニルイン
チオシアネー）　（５，３６Ｆ、３９．６ｍｍｏｔ）を
滴下した。混合物を室温で１晩攪拌し、沈殿を戸板し、
アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させることにより白色
固体（５，１ｆ）を得た。

固体をクロロホルム（ｌｏａＷｄＶ）に懸濁させ、アン
モニア水（２５ｍＡ　、比重０．８８　）を添加した。

混合物を室温で２時間撹拌したところ、固体は全て溶解
してしまった。層分離し、水性層をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム抽出物を集め、乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）、蒸発させ、残渣をクロロホルムから結晶さ
せることにより、結晶クロロホルムを金山する（　ｎｍ
ｒデータによる）白色固体としてＮ−フェニル−Ｎ’−
Ｃ３−（６−（５，６−ジヒドロイミダゾｒ２．１−ｂ
〕チアゾリル））フェニルコチオ尿素を得た。融点１０
２〜１０４°Ｃ 微量分析 実験値：　Ｃ：５１．７６；Ｈ：３．８７：Ｎ：１２．
９８；Ｓ：１５．２２゜ＣｓＨｔｓＮｎｓｇ　＋　０．
６８　ＣＨＣｌ　Ｂ　の理論値：Ｃ：５１．７５　；Ｈ
：３．８８　：Ｎ：’１２．９２：Ｓ：１４．７９実施
例８０ 実施例７９の方法と類似した方法によりＮ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ’−［３−（６−（５゜６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ　）チアゾリル））フェニル］チ
オ尿素ｔ−＃造した。

融点１１９〜１２１　’Ｃ 実施例８１ 実施例１３の方法・ｋ類似した方法によ６ｓ−メチル−
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［３−（６−（５，６−ジヒドロ
イミダゾｒ　２．１−　ｂ　）チアゾリル））フェニル
〕イソチオ尿素を製造した。

実験値：Ｂ／見３６６゜１０００　（Ｍ＋）　。

理論値：　（Ｃ５ｅＨｕＮ４Ｓ＊）　：　ｍ／ｅ３６６
　、０９７１−一鉋一−―−一−−一 実施例８２ 実施例１３の方法を類似した方法によりＳ−メチル−Ｎ
−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−Ｃ３−（６−（５，
６−ジヒドロイミダゾｒ　２．１−　ｂ　）チアゾリル
））フェニル〕イソチオ尿素を製造した。

実施例８３〜９１ 実施例１の方法と類似した方法により実施例８３〜９１
の化合物を製造したＯ 実施例９２〜９９ 実施例１３の方法１類似した方法により実施例９２〜９
９の化合物を製造した。

８２９ Ｉ　　１３．１１　　　１５．２０ □ １６．３０　　　　１４９３ 五　　会Ｉｉ−一　φ―□１１　」−□−ｈ□−７１ｉ
　　　１９．７２　　　’　　ｉａｏａａｍ学的データ □ マウスにオけるＮ＠ｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ　ｄｕ
ｂｌｕｓ　　の実験的感染に対する下記化合物の経口活
性を、処理した動物及び対照（処理しない）動物の寄生
虫数を比較することによシ計算した。

（金　　田）　　　　　　　　　　　　　　　　昭和タ
フ年り／月／：Ｌ１特許庁渠官　殿

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式（１） ｃ式中、Ｘ＃ｉ ＼ Ｉ ＲＩ −Ｎ−Ｃ＝Ｎ−Ｒ１及び ム・ から選択され、ここで Ｙは酸素または硫黄であり Ｈｔはアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ１，Ｒ１及
   びＲ４ｉｊ同一または異なっており、各々カ、水素、ア
   ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア
   ラルキルから選択され、そして更に　Ｈｚ　　及びＲｓ
   　　けまたへテロシクリル及び置換へテロシクリルから
   も選択され、但しＹが酸素であるとき、Ｒｓ　　及びＲ
   ４Ｆ、ｒ水素であり；そして点線は存在していてもよい
   炭素−炭素結合である）で表わされ、６−８−４ｐ対立
   体配置を有する化合物または、適切な場合は、その塩、
   （２）　　Ｒ”　　及びＲ４が水素である特許請求の範
   囲第（１１項記載の化合物。 （３）　　Ｒ”　　がメチルである特許請求の範囲第（
   １１項記載の化合物。 （４）　　（ａ）式（１）で表わされ、式中、Ｘが基で
   表わされる化合物またはその５−Ｒ−異性体、あるいは
   その塩を式（１） ％式％（１） （式中、２は離脱基である）で表わされるイし合物と反
   応させ、次いで、所望ならば、生成物をラセミ化するこ
   とにより、式（１）で表わされ、式中、Ｘが である化合を製造するか、または 伽）式（１） ％式％（） で表わされる化合物と反応させ、次いで、所望ならば、
   生成物をラセミ化するか、または（ｅ）式（Ｖ） で表わされる化合物を式（Ｖｌ） ３ で表わされる化合物と反応させて、次いで、所望ならば
   、生成物をラセミ化するか、または（Φ式（１）で表わ
   され、式中、Ｘが である化合物、またはその６−Ｒ−異性体を式（Ｉ）で
   表わされ、式中、Ｘが である化合−に転換し、次いで、所望ならば、生成物を
   ラセミ化する ことを含む、特許請求の範囲第（１１項において定義し
   た式（１）で表わされる化合物の製造方法。 （５）％許請求の範囲第（１１項において定義した式（
   １）で表わされる化合物及びそのための医薬とし、て適
   当な担体を含む医薬組成物または動物用医薬組成物。 （６）組成−は経口投与用溶液または懸濁液である特許
   請求の範囲第（５）項記載の組成物。 （７）担体は連通放出装置である特許請求の範囲第（５
   ）項記載の組成物。 （８）　　式（１）で表わされる化合物をそのための担
   体と混合することを含む特許請求の範囲第（５）項記載
   の医薬組成物または動物用医薬組成物の製造方法。 （９）人間または動物の身体を治療するために用いるた
   めの特許請求の範囲第（１）項において定義した式（１
   ）で表わされる化合物。 （１１１Ｆ＃許請求の範囲第（１１項に記載され、かつ
   後出の実施例に関連させて′に輌的に８ｅ載された特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 ａｔ＋　　％許梢求の範囲第（４）項に８［２畝され、
   かつ後出の実施例に関連させて表置的に８ピ載された特
   許請求の範囲第（４）項記載の方法。 （１３４１）許請求の範囲第ｆ５１項に６Ｃ戦され、か
   つ発明の詳細な説明にて実質的に記載された特許請求の
   範囲第（５）項記載の組成物。 ０：１　　％許請求の範囲第（９）項に紀献され、かつ
   発明の詳細な説明にて実質的に記載さＪ時計請求の範囲
   第（９）項記載の組成物。 ａ荀式（ＩＡ） （ＩＡ） （式中、ｘＨ ＼ Ｈｓ Ｒ１ −Ｎ−（、−ＮＲＩ　　　及び ４ １　　　＼８゜ ４ から選択され、ここで Ｒ１はアルキルまたはアラルキルであり、そして Ｂ冨、　Ｈｓ及び１４　＃ｉ同一または異なっており、
   各々が水素、アルキル、アリール、置換アリール、アラ
   ルキル及び置換アラルキルから選択される）で表わされ
   る、６−８−絶対立体配置を有する化合物または、適切
   な場合は、その塩 ａ９式（ＩＢ） Ｒ１ −Ｎ　−Ｃ＝　Ｎ　−Ｒ”　　　及び ４ から選択され、ここで Ｙは酸素または硫黄であり、 Ｈｉｄアルキルまたはアラルキルであり、そしてＲ１，
   Ｒ１及びＲ４は同一または異なっており、各々が、水素
   、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル及び
   置換アラルキルから選択され、但し、Ｙが酸素であると
   き、Ｒｚ　　及びＲ４Ｆｉ水素である） で表わされる、６−８−絶対立体配置を有する化合物、
   または、適切な場合はその塩。