FI72979C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9'-tiaergopeptinderivat. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9'-tiaergopeptinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72979C FI72979C FI822670A FI822670A FI72979C FI 72979 C FI72979 C FI 72979C FI 822670 A FI822670 A FI 822670A FI 822670 A FI822670 A FI 822670A FI 72979 C FI72979 C FI 72979C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compounds
- acid
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
1 72979
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9'-tiaergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä 5 terapeuttisesti käyttökelpoisten 9'-tiaergopeptiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 OH_e 5i i n CO-NH- -
15 H
V/H
R4-N-Lr8 20 jossa R.j merkitsee alkyy li ryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R2 merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai bentsyyliryhmää, 25 R^ ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia,
Rg merkitsee vetyä tai, mikäli R^ on vety, R^ voi merkitä myös bromia,
Rg ja Ry merkitsevät kumpikin vetyä tai 30 Rg ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen, tai Rg merkitsee metoksia ja R^ .vetyä, ja
Rg merkitsee vetyä, metyyliryhmää tai halogeeniatomia, jonka järjestysluku on 9-35, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 72979
Kaavassa I R^ merkitsee esim. metyyliä tai isopropyyliä. R2 merkitsee esim. n- tai iso-propyy-liä, n-, iso- tai sek.-butyyliä tai bentsyyliä. Rg merkitsee esim. n- tai iso-propyyliä, ensisijaisesti 5 etyyli- tai metyyliryhmää. R4 merkitsee ensisijaisesti vetyatomia tai metyyliryhmää. Rg merkitsee ensisijaisesti vetyä. Rg ja R^ muodostavat tarkoituksenmukaisesti sidoksen tai ne merkitsevät vetyä.
Rg merkitsee tarkoituksenmukaisesti vetyä, bromia 10 tai metyyliä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahden isomeeriryhmän muodossa, nimittäin yhdisteinä, jotka vastaavat konfiguraatiota 8R ja yhdisteinä, jotka vastaavat konfiguraatiota 8S. Ensisijaisia 15 ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat konfiguraatiota 8R.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan 20 (II) mukaisen yhdisteen happoadditiosuola, i-s
R1 OH I „ I
|>x J<H J
« "2»~r Vy
J_N
0 ^0 ''R2 30 3 72979 jossa ja R£ merkitsevät samaa kuin edellä, konden-soidaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, 5
COOH
10 R7 JL
Rfi-. I
R- .. N-R, III
VV
r4-n-o_r8 20 jossa R^, R^, Rg, Rg, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen, pelkistetään kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg ja R^ merktisevät vetyä, 25 ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan happoaddi-tiosuoloikseen.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, joita käytetään 30 4 72979 kondensointiin valmistettaessa analogisia syklisiä peptidiergotaikaloideja.
Kaavan II mukaisen yhdisteen sopiva happoadditio-suola on hydrokloridi.
5 Reaktiokykyisinä, toiminnallisina kaavan III
mukaisen yhdisteen johdannaisina voidaan käyttää esim. happokloridia, happoatsidia tai seka-anhydridiä rikkihapon tai trifluorietikkahapon kanssa.
Ensisijaisesti käytetään kaavan III mukaisen 10 yhdisteen additiotuotetta dimetyyliformamidin tai asetamidin ja tionyylikloridin, fosgeenin tai oksalyyli-kloridin kanssa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti tri-etyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. kloroformi, metyleenikloridi, 15 dimetyyliformamidi tai asetonitriili.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -30°C ... +20°C.
Mikäli saatujen yhdisteiden 9,10-asema on tyydyttämätön, niitä saadaan isomeerien 8R ja 8S seoksien 20 muodossa, jotka voidaan erottaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi kromatograafisesti. Haluttaessa 8R- ja 8S-isomeerit voidaan epimerisoida tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä happojen kanssa.
Vapaat emäkset voidaan muuttaa happoadditiosuo-25 loiksi ja päinvastoin. Suolan muodostamiseen soveltu via happoja ovat esim. kloorivetyhappo, rikkihappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja viinihappo.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa tunnetuin mene-30 telmin, esim. seuraavasti: 72979 L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon sopivan johdannaisen molekyylinsisäisen kondensoinnin jälkeen kaavan IV mukaisen yhdisteen sopivan johdannaisen kanssa, 5
H-N COOH
IV
H
10 jossa I^lla on edellä mainittu merkitys, saatujen kaavan V mukaisten yhdisteiden, 15 CT,8 °yS/ v
HN JL
>C^° R2 20 jossa lailla on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa, lihoen,-/ \ vi R9-°°c—Y' 2\=/ COC1 jossa Reillä on edellä mainittu merkitys ja Rg merkitsee suojaryhmää. Hydraamalla tai ensisijaisesti käsittelemällä reaktiotuotetta tämän jälkeen tarkoituksen- 30 mukaisesti trifluorietikkahapolla, saadaan kaavan VII mukaisia yhdisteitä, 72979
fl 9H J
Rg - OOC — p0 J—X vi1 ''R~ 5 jossa R^:llä, R2:lla ja R^jllä on edellä mainittu merkitys. Kaavan VII mukaisesta yhdisteestä vapautetaan vastaava kaavan Vili mukainen happo, 10
Si„ <?HCTj H00G-----
__l i VIII
15 H R2 jossa Ritilä ja Rj^la on edellä mainittu merkitys, ja muutetaan vastaavan kaavan IX mukaisen happoatsidin kautta, 2 0 |— — c
° Si 9»I
n -c —
Il IX
0J ΝΧ<Α0 "*2 25 jossa R^:llä ja R2tlla on edellä mainittu merkitys, kaavan II mukaiseksi aminosykloliksi. Ensisijaisesti kaavan IX mukainen happoatsidi muutetaan suoraan kaavan II mukaiseksi aminosykloliksi; reaktio voi kuitenkin tapahtua myös kaavan X mukaisen yhdisteen kautta, 30 7 72979 Z-NH j f N x o^u_N io 5 H R2 jossa R^:llä ja lailla on edellä mainittu merkitys ja Z merkitsee lohkaistavissa olevaa ryhmää, esim.
10 bentsyylioksikarbonyyliryhmää.
Sikäli kuin lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole selostettu, nämä ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin tai tässä selostettujen menetelmien mukaisesti.
15 Haluttaessa keksinnön mukaisesti saatavat yh disteet voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rg ja/tai ja/tai Rg merkitsevät vetyä, voidaan alky-20 loida muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Rg ja/tai R4 merkitsevät alkyyliä ja/tai Rg merkitsee metyyliä.
Edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rg ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidok-25 sen, voidaan pelkistää muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Rg ja R^ merkitsevät kumpikin vetyä.
Sen lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 8 72979
Rg merkitsee vetyä, voidaan halogenoida.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ei ole toistaiseksi selostettu kirjallisuudessa. Niillä ilmenee eläinkokeessa mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia 5 ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
Näillä yhdisteillä osoittautuu olevan erityisesti dopamiini-reseptoreita stimuloiva vaikutus. Dopaminer-giset ominaisuudet voitiin osoittaa rotilla, joissa 6-hydroksidopamiini-ruiskeella mustatumakkeeseen oli ai-10 neutettu toispuolinen nigro-neosteriatumin dopamiini- radan vaurio, annosten ollessa välillä noin 0,5-100 mg/kg ^U. Ungerstedt’in mukainen menetelmä, Acta physiol, scand. Suppl. 367, (1971) 69-93^7. Vaikutusaineen annon jälkeen selvä aktivoituminen oli todettavissa siten, et-15 tä rotat kiersivät sen puolen suuntaan, jonka hermo oli vaurioitumaton.
Dopaminergisten ominaisuuksiensa perusteella uusille aineille voi löytyä käyttöä Parkinsonin taudin hoidossa.
20 Edelleen uusilla yhdisteillä on prolaktiini- eritystä ehkäisevä vaikutus. Siten ne ehkäisevät rotalla implantaatioita ihonalaisesti annettujen annosten oltua 0,01-1 mg/kg, ja maidoneritystä annosten oltua 1-10 mg/kg suun kautta annettuna /kirj. viite: Experien-25 tia 34, (1978) 1330J.
Prolaktiini-eritystä ehkäisevien ominaisuuksiensa perusteella uusille aineille voi löytyä käyttöä esim. maidonerityksen ehkäisemiseksi, maidonvuodon estämiseksi, runsasprolaktiiniverisyyden aiheuttaman sukurauhasten 30 alikehittyneisyyden ja jättikärkisyyden hoitamiseksi tai prolaktinomian hoitamiseksi.
Edelleen uudet aineet aiheuttavat uni/valvetila-kierrossa kroonisesti implantoituneessa rotassa annoksesta noin 3 mg/kg i.p. tai annoksesta 10 mg/kg p.o. al-35 käen näennäisen unen keston lyhentymistä ja valvetilan pidentymistä ^katso J.M. Vigouret ym., Pharmacology 16, (1) (1978) 156-173J - Tämän lisäksi ne aiheuttavat annok- 72979 sena 0,3 mg/kg i.p. glukoosiaineenvaihdunnan lisääntymistä sensorisen tiedonmuokkauksen aivohermotumakkeis-sa. (Katso L. Solokoff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, (1931) 7-36, H. E. savaki et al., 5 Brain Research 233 (1982) 347 ja J. McCulloch et al.,
Journal of Cerebral Blood Flow and metabolism . l, (1981) 133-136).
Näiden tulosten perusteella uudet aineet soveltuvat vanhuustylsistymisen hoitoon, erityisesti varhais-10 vaiheessa, ja eloisuuden lisäämiseksi.
Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verisuonia supistava vaikutus, mikä voidaan osoittaa in vitro koiran Arteria carotis externa'n kierresuikaleil-la /E. Miiller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg' s Arch.
15 Pharmacol., 292, (1976) 113-118.7^ annoksista 10 normaalia/ litra alkaen.
Verisuonia supistavan vaikutuksensa vuoksi uusia aineita käytetään migreenin hoitoon.
Edelleen ne aiheuttavat rotilla, joiden aivot ja 20 selkäydin ovat vaurioituneet ^Brit. J. Pharmac. Chemother.
30 (1967), 78-87/, annoksen ollessa noin 5 - noin 50^ug/ kg i.v., kauan säilyvän painetta kohottavan vaikutuksen, johon liittyy verenpaineen kohoaminen. Mellander-kis-salla /Angiologica 3 (1966) 77-99/ ne aiheuttavat 25 voimakkaan, annoksesta riippuvan ja kauan säilyvän kapasiteettisuoniston kuroutumisen annoksien ollessa noin 0,5 - noin 50 ^ug/kg i. a.
Tämän vaikutuksen perusteella aineille voi löytyä käyttöä laskimoa jänteyttävinä aineina.
30 Lopuksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on uni/valvetila kierron tulosten perusteella serotonier-ginen vaikutus. Tämän vaikutuksen ja Ungerstedt-koemal-lin antamat tulokset huomioiden niille voi löytyä käyttöä masennustiloja lievittävinä aineina ennen kaikkea 35 vanhemman väen osalta.
10 72979
Seuraavissa esimerkeissä, jotka selventävät lähemmin keksintöä, kaikki ilmoitetut lämpötilat ovat Celsius-asteita ja ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 5 9,10-dihydro-9 ' -tia-c^-erqokryptiini _tai N- (/*2 1 R, 5 1 S, 10 ' aS, 10 1 bS^-heksahydro-lOb-hydroksi- 5- isobutyyli-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H,10H-oksatsolo/3,2-a]tiatsolo/"4,3-c^pyratsin-2-yyli) - 6- metyyli-5R-ergoliini-8,^ -karboksiamidi tai 10 [5 'pl, 10^-9,10-dihydro-12 1 -hydroksi-2 1 - (1-metyy- 1ietyyli)-51 -(2-metyy1i propyyli)-91-tiaergotaman-31,6',18-trioni 30 ml absoluuttista dimetyyliformamidia jäähdytetään sekoittaen -15°C:seen ja tiputtaen lisätään liuos, 15 jossa on 1 ml oksalyylikloridia 5 mlrssa absoluuttista asetonitriiliä. Tämän jälkeen lisätään 2,95 g kuivaa 9,10-dihydro-lysergiinihappoa, jolloin ohimenevän liukenemisen yhteydessä saostuu harmaanvalkeata sakkaa, 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 0°:ssa laimennetaan 20 tehokkaasti jäähdyttäen 6 ml :11a absoluuttista pyri- diiniä ja lisätään 1,40 g (2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-di-hydro-10b-hydroksi-5-isobutyyli-2-isopropyyli-8H,10H-oksatsolo^3,2-aJtiatsolo£4,3-q^pyratsiini-3(2H),6(5H)-dioni-hydrokloridia, sekoitetaan voimakkaasti 2 tuntia 25 ja lämpötilan annetaan kohota hitaasti -10°:sta 0°:seen.
Jatkokäsittelyä varten laimennetaan tehokkaasti jäähdyttäen 6,5 ml :11a sitraatti-puskuria pH = 4 ja pH säädetään alkaliseksi 2-norm. soodaliuoksella.
Kolme kertaa metyleenikloridilla uuttamisen, natrium-30 sulfaatilla kuivaamisen, suodattamisen ja uutteiden 11 72979 kuiviin haihduttamisen jälkeen raakatuote kromatografi-oidaan 100 g:11a silikageeliä, jolloin otsikon yhdiste eluoidaan 3 % metanolia sisältävällä metyleenikloridil-la ja kiteytetään metyleenikloridi/eetteri-seoksesta.
5 Sp.; 182-184° (hajoten); 0^^ = + 9/6° (c = 0,5 dime-tyyliformamidissa).
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) (6S,8aS)-dihydro-6-isobutvyli-3H-tiatsolo-^3,4-a/pyratsiini-5 (6H) ,8 (7H)-d.ioni 10 Liuokseen, jossa on 95,8 g N-tert.butyylioksi- karbonyyli-L-leusiinia 450 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisätään 61,0 g L-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo-metyyliesteriä 450 mlissa absoluuttista eetteriä. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisä-15 tään tiputtamalla liuos, jossa on 94,4 g disykloheksyyli- karbodi-imidiä 200 ml:ssa absoluuttista eetteriä, 90 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa urea suodatetaan pois. Suodos uutetaan peräkkäin 1-norm. suolahappoliuoksella, jäävedellä, 2-norm.
20 natriumvetykarbonaattiliuoksella ja jäävedellä.
Sen jälkeen kun on uutettu kolme kertaa eetterillä, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan nat-riumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadun keltaisen hartsin annetaan reagoida suoraan edel-25 leen. Näin saatu suojattu dipeptidi liuotetaan 350 ml: aan absoluuttista metyleenikloridia ja kirkkaaseen liuokseen lisätään jäillä jäähdyttäen 140 ml trifluorietik-kahappoa. Kun seoksen on annettu olla paikoillaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, punaisenruskea liuos haih-30 dutetaan kuiviin rotaatiohaihduttimessa, liuotetaan metyleenikloridiin ja pH säädetään alkaliseksi 2-norm. soodaliuoksella. Kahdesti raetyleenikloridilla uuttamisen jälkeen orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. 35 Otsikon yhdiste kiteytyy eetteriin liuottamisen ja hek- 12 72979 saaniin lisäämisen jälkeen valkeina kiteinä, joiden sp. on 142-143°; = -113° (c = 0,8 kloroformissa), b) (2R,5R,lOaS,lObS)-heksahydro-10b-hydroksi-5-isobutyyli-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H,10H-5 oksatsolo/^, 2-a7tiatsolo/*4,3-q7-pyratsiini- 2—karboksyylihappo—etyyliesteri Seosta, jossa on 72,7 g (6S,8aS)-dihydro-6-iso-butyyli-3H-tiatsolo^3,4-a7pyratsiini-5(6H),8(7H)-dionia 175 ml:ssa absoluuttista dioksaania, hämmenetään 114,5 10 g:n kanssa S(+)-isopropyyli-bentsyylioksi-malonihappo- etyyli-esterikloridia ja 50,9 g:n kanssa 2,6-lutidii-nia ja sekoitetaan 4 tuntia +70°:ssa. Litralla eetteriä suoritetun laimentamisen jälkeen ravistellaan peräkkäin kaksi kertaa 2-norm. suolahappoliuoksen ja 15 kaksi kertaa kyllästetyn natriumvetykarbonaatin vesi- liuoksen kanssa. Vesifaasi uutetaan sitten vielä kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Ruskehtava raakatuote kromatogra-20 fioidaan 2,4 kg:lla silikageeliä, jolloin asylointituo- te eluoituu 2 % metanolia sisältävällä metyleeniklori-dilla keltaisena öljynä, jonka annetaan reagoida suoraan edelleen.
Keltainen öljy liuotetaan 600 ml;aan trifluori-25 etikkahappoa ja liuoksen annetaan olla paikoillaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Punaisenruskean liuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan litraan metyleenikloridia ja pH säädetään alkaliseksi 2-norm. soodaliuoksella. Vesifaasi uutetaan sen jälkeen vielä 30 kaksi kertaa 300 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Punaisenruskea raakatuote kromatografioidaan 2,4 kg:11a silikageeliä, jolloin otsikon yhdiste elu-35 oituu 2 % metanolia sisältävällä metyleenikloridi11a.
13 72979
Kiteyttämällä eetteri/petrolieetteri-seoksesta saadaan valkeita kiteitä, joiden sp. on 106-108°; = -7,5° (c = 1,0 kloroformissa).
c) (2R,5R,lOaS,lObS)-heksahydro-10b-hydroksi-5-5 isobutyyli-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H,10H- oksatsolo/3,2-^7‘tiatsolo/'4,3-c,/pyratsiini-2-karbciksyylihappo 27,6 g (2R,5S,lOaS,lObS)-heksahydro-10b-hydroksi- 5-isobutyyli-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H,10H-oksatsolo-10 ^3,2-a7tiatsolo^4,3-c/pyratsiini-2-karboksyylihappo-etyyli- esteriä liuotetaan 600 ml:aan 1-norm. natronlipeää ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelyä varten pH säädetään 0°:ssa 2-norm. suolahappo-liuoksella arvoon 4,5 ja uutetaan toistuvasti etikka-15 esterillä. Orgaanisten uutteiden kuivaamisen ja liuot timen haihduttamisen jälkeen +30°:n alapuolella olevassa lämpötilassa sekä eetterillä suoritetun laimentamisen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä valkeina kiteinä, joiden sp. on 149-151° (hajoten).
20 d) (2R,5S,lOaS,10bS)-heksahydro-10b-hydroksi-5- isobutyyli-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H,10H-oksatsolo^,2-a9tiatsolo^4,3-c7pyratsiini-2-karbonyyli-atsidi -15°:seen jäähdytettyyn, sekoitettuun seokseen, 25 jossa on 7,0 ml absoluuttista dimetyyliformamidia 1 ja 100 ml absoluuttista metyleenikloridia, tiputetaan 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 6,0 ml oksalyyli-kloridia 50 ml:ssa absoluuttista metyleenikoridia ja sekoitetaan edelleen 10 minuuttia. 100 ml :11a absoluut-30 tista eetteriä suoritetun laimentamisen jälkeen lisätään nopeasti 17,3 g (2R,5S,lOaS,lObS)-heksahydro-10b-hydrok-si-5-isobutyyli-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H,10H-oksatso-lo^3,2-a_7tiatsolo^4,3-q7pyratsiini-2-karboksyylihappoa, jolloin syntyy kirkas liuos, jota sekoitetaan vielä 10 35 minuuttia -10°:ssa. Pinnalle lisätään sitten kerrokseksi 14 72979 liuos, jossa on 30 g natriumatsidia 120 ml:ssa vettä, laimennetaan 800 ml :11a metyleenikloridia ja 2-faasista seosta ravistellaan voimakkaasti 4 minuuttia. Sitten lisätään litra jääkylmää, kyllästettyä natriumvetykar-5 bonaattiliuosta, orgaaninen faasi eroitetaan ja kuiva taan hyvin natriumsulfaatilla. Liuottimen poishaihdut-tamisen ja absol. eetterillä suoritetun laimentamisen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä valkeina kiteinä.
Sp. 100° (paukahtelua).
10 e) (2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-dihydro-10b-hydrok- si-5-isobutyyli-2-isopropyyli-8H,10H-oksatsolo-("2,2-a7tiatsolo^'4, 3-c7pyratsiini-3 (2H) , 6 (5H) -dioni-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 12,7 g (2R, 5S,lOaS,lObS)-15 heksahydro-10b-hydroksi-5-isobutyyli-2-isopropyyli-3,6- diokso-8H, 10H-oksatsolo7”3,2-a?tiatsolo7’4,3-q7pyratsii-ni-2-karbonyyliatsidia 180 ml:ssa absoluuttista metyyli-etyyliketonia, lisätään 3,18 ml 10-norm. suolahappo-liuosta ja kiehutetaan 15 minuuttia paluujäähdyttäjän 20 alla. Reaktioseoksen kuiviin haihduttamisen ja abso luuttisella eetterillä laimentamisen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä. Sp. 123-126° (hajoten).
Esimerkki 2 25 9 1 -tia-d-ergokryptiniini ja 9 1 -tia-e^-ergokryptiini tai N-(J^2,R,5,S,10'aS,10lbS/-heksahydro-10b-hydroksi-5-isobutyyli-2-isopropyyli-3,6-diokso-8H, 10H-oksatsolo^3,2-a7tiatsolo/‘4,3-c/pyratsin- 2-yyli) 9,10-didehydro-6-metyyli-5R-ergoliini-8«4-30 karboksiamidi ja N-(^2^,5' S, 10 ’ aS, 10 ' bS^/- heksahydro-10b-hydroksi-5-isobutyyli-2-isopropyy-li-3,6-diokso-8H, lOH-oksatso 10^*3,2-a/tiatsolo-£4,3-c7pyratsin-2-yyli)9,lQ-didehydro-6-metyyli-5R-ergoliini-8/^-karboksiamidi tai 18«4?~ 3 5 121-hydroksi-2'-(1-metyylietyyli)-51 -(2-metyylipro- pyyli)-9'-tiaergotaman-3',6',18-trioni ja 15 72979 fb '^-12 1 -hydroksi-2 ' - (1-metyylietyyli) -5 ' - (2-metyylipropyyli)-91-tiaergotaman-31,6',18- trioni 2,50 g vedetöntä lysergiinihappoa liuotetaan 25 5 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia lisäämäl lä 2,11 g trifluorietikkahappoa ja jäähdytetään sekoittaen -10°:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tiputtamalla 5 minuutin kuluessa seos, jossa on 2,52 g trifluo-rietikkahappoanhydridiä 15 mlrssa absoluuttista aseto-10 nitriiliä ja kirkasta liuosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään tehokkaasti jäähdyttäen 15 ml pyridiiniä ja 2,71 g (2R,5R,lOaS,lObS)-2-ami-no-dihydro-10b-hydroksi-5-isobutyyli-2-isopropyyli-8H, 10H-oksatsolo£3,2-aJtiatsolo/"4,3-c^pyratsiini-15 3(2H),6(5H)-idoni-hydrokloridia ja reaktioseosta se koitetaan edelleen tunnin ajan lämpötilan ollessa välillä -10° - 0°.
Jatkokäsittelyä varten laimennetaan 200 ml :11a metyleenikloridia ja ravistellaan hyvin 100 ml:n kanssa 20 2-norm. soodaliuosta. Vesifaasi uutetaan sen jälkeen vielä kolme kertaa 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuviin vakuumissa. Jäännös kro-matografioidaan 250 g :11a silikageeliä, jolloin 2 % me-25 tanolia sisältävällä metyleenikloridilla eluoituu puh dasta 9'-tia-to^-ergokryptiniiniä, joka kiteytyy meta-nolista. Sp. 228-230° (hajoten); ~ +281° (c = 0,8 dimetyyliformamidissa).
Käyttämällä seosta, jossa on 3 % metanolia me-30 tyleenikloridissa, eluoituu ensin sekafraktioita, sitten puhdasta 9 '-tia-»»(-ergokryptiiniä, joka kiteytyy eetteristä. Sp. 203-205° (hajoten); = +46° (c = 0,7 dimetyyliformamidissa).
16 72979
Esimerkki 3
Esimerkin 1 mukaisesti voidaan valmistaa myös seuraavia yhdisteitä: 5 a) 9,10-dihydro-2-metyyli-9'-tia- -ergokryptiini,
sp.: 176-180°C (hajoten); -1,25°C
(c = 0,6 dimetyyliformamidissa)
b) 9,10-dihydro-6-nor-6-etyyli-9'-tia-ergokryptiini, sp.? 212-214°C (hajoten); [7^° = +7,9°C
10 (c = 0,5 dimetyyliformamidissa) c) 9,10-dihydro-9'-tia-ergotamiini,
sp.: 235-237°C; = -23,6°C
(c = 0,5 dimetyyliformamidissa).
Esimerkin 2 mukaisesti voidaan valmistaa myös 15 9'-tia-ergotamiinia, 9'-tia-ergatominiinia, 9'-tia-ergokris- tiiniä, 9'-tia-ergokristiniiniä sekä seuraavia yhdisteitä:
d) 2-bromi-9 '-tia- -ergokryptiini, sp. : 170-173°C
(haj.); Z"oC = +16,4°C (c= 0,7 dimetyyliformamidissa); ja 2-bromi-9'-tia- -ergokryptiniini, sp.: 1 98-200°c (haj); 20 C o(7^° = +355°C (c= 0 dimetyyliformamidissa) .
Esimerkki 4 9,lQ-dihydro-91-tiaergotamiini 1,2 g 9'-tiaergotamiinia (valmistettu analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) liuotetaan 20 ml:aan 25 dioksaania, sekoitetaan 1 g:n kanssa palladium/hiilellä- katalysaattoria ja saatua seosta hydrataan 3 tuntia 35 ilmakehän paineessa ja 60°C:ssa tärytysautoklaavissa.
Jäähdytetään ja vety huuhdellaan pois argonvirtauksella.
Tämän jälkeen seos laimennetaan 30 ml :11a metyleeniklori- 30 dia, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan pyöröhaihduttajassa. Kellanruskea jäännös kromatografioi- daan 50-kertaisella määrällä silikageeliä. Saadaan 620 mg - -,20 otsikon yhdistettä, sp. ja Z</_/D samat kuin esimerkissä 3 c).
Claims (4)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9'-tiaergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava (I) OH,-S Rl ! I J CO-NH- - ''l N' ’’VN oJ—χ-ο kfXT·' r4-n-Lr 15 jossa merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R2 merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai bent syy1iryhmää, 20 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, Rj. merkitsee vetyä tai, mikäli R^ on vety, R^ voi merkitä myös bromia, Rg ja R_, merkitsevät kumpikin vetyä tai 25 Rg ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen, tai Rg merkitsee metoksia ja R^ vetyä ja Rg merkitsee vetyä, metyyliryhmää tai halogeeniatomia, jonka järjestysluku on 9-35, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, t u n -30 n e t t u siitä, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen happo-additiosuola, I1 °H UH i HN- 35 j 1 I II <r—N^o il R2 ___ - ! ___ 18 72979 jossa ja merkitsevät samaa kuin edellä, kondensoidaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, COOH
5 V Rfiv ! I R5\^.>\/*-R3 111 kX/a 1° 1 II R4_N-LR8 jossa Rg, , Rj, Rg, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä,ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdis-15 te, jossa Rg ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen, pelkistetään kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg ja merkitsevät vetyä, ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan happoadditiosuoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -20 n e t t u siitä, että valmistetaan 9,10-dihydro-9'-tia-0*° - ergokryptiiniä vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9,10-dihydro-2-metyyli- 25 91-tia-=0 -ergokryptiiniä vapaan emäksen tai happoadditio suolan muodossa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9,10-dihydro-9'-tiaergo-tamiinia vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa. 19 72979
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI860790A FI75188C (fi) | 1981-08-07 | 1986-02-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9'-tiaergopeptinderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5104/81A CH649300A5 (de) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| CH510481 | 1981-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822670A0 FI822670A0 (fi) | 1982-07-30 |
| FI822670L FI822670L (fi) | 1983-02-08 |
| FI72979B FI72979B (fi) | 1987-04-30 |
| FI72979C true FI72979C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=4287999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822670A FI72979C (fi) | 1981-08-07 | 1982-07-30 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9'-tiaergopeptinderivat. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4542135A (fi) |
| JP (1) | JPS5843982A (fi) |
| AT (1) | AT382156B (fi) |
| AU (1) | AU558414B2 (fi) |
| BE (1) | BE894046A (fi) |
| CA (1) | CA1191802A (fi) |
| CH (1) | CH649300A5 (fi) |
| CS (1) | CS235303B2 (fi) |
| DD (2) | DD206379A5 (fi) |
| DE (1) | DE3228230A1 (fi) |
| DK (1) | DK352082A (fi) |
| ES (2) | ES8402348A1 (fi) |
| FI (1) | FI72979C (fi) |
| FR (1) | FR2511003B1 (fi) |
| GB (1) | GB2109795B (fi) |
| GR (1) | GR77262B (fi) |
| HU (2) | HU190405B (fi) |
| IE (1) | IE53647B1 (fi) |
| IL (1) | IL66471A (fi) |
| IT (1) | IT1152489B (fi) |
| MY (1) | MY8600311A (fi) |
| NL (1) | NL8203067A (fi) |
| NZ (1) | NZ201504A (fi) |
| PH (1) | PH22998A (fi) |
| PT (1) | PT75384B (fi) |
| SE (1) | SE452011B (fi) |
| ZA (1) | ZA825727B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| JPS60104129A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Hitachi Ltd | フッ素含有ポリアミド酸誘導体及びポリイミドの製造方法 |
| NL8600161A (nl) * | 1985-02-05 | 1986-09-01 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten. |
| HU193317B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
| PT628042E (pt) * | 1992-12-24 | 2002-01-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de ergolina serotoninergicos |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| US20070022720A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The Toro Company | Cleaner for cooling system screen of outdoor power equipment unit |
| WO2011079313A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel ergoline analogs |
| US8604035B2 (en) | 2011-06-23 | 2013-12-10 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Fluoroergoline analogs |
| WO2013095707A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel iso-ergoline derivatives |
| EP2793583A4 (en) | 2011-12-21 | 2015-08-12 | Map Pharmaceuticals Inc | NOVEL NEUROMODULATORY CONNECTIONS |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| CZ304709B6 (cs) * | 2013-07-25 | 2014-09-03 | Teva Czech Industries S.R.O. | Izolovaný kmen houby Claviceps purpurea (Fr.) Tul., CCM 8404 |
| CN113308442B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-06-27 | 天津大学 | 重组酿酒酵母菌株及其构建方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314959A (en) * | 1961-05-10 | 1967-04-18 | Sandoz Ltd | Intermediates for the synthesis of ergot alkaloids |
| FR2292M (fr) * | 1962-06-27 | 1964-01-27 | Sandoz Sa | Médicament a base d'une combinaison de dihydro-ergotamine, de caféine et d'une hydantoine. |
| CH602766A5 (en) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | 10-Alpha-methoxy-di:hydro-beta-ergosine derivs. |
| CH602765A5 (fi) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| CH626373A5 (fi) * | 1977-02-22 | 1981-11-13 | Sandoz Ag | |
| GB1584464A (en) * | 1977-04-19 | 1981-02-11 | Farmaceutici Italia | Ergot alkaloids |
| DE2717953A1 (de) * | 1977-04-22 | 1978-10-26 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
| CH636011A5 (en) * | 1978-01-01 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | Administration forms for organic compounds |
| EP0003286B1 (de) * | 1978-01-20 | 1982-03-24 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2803543A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloidderivate, ihre verwendung und herstellung |
| YU40046B (en) * | 1978-09-04 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
| US4609731A (en) * | 1979-10-10 | 1986-09-02 | Sandoz Ltd. | Process for brominating ergot alkaloids |
| DD200571A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-05-18 | Alfred Baumert | Verfahren zur herstellung von ergopeptinen mit modifiziertem prolinteil |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
-
1981
- 1981-08-07 CH CH5104/81A patent/CH649300A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-28 DE DE19823228230 patent/DE3228230A1/de not_active Ceased
- 1982-07-30 FI FI822670A patent/FI72979C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NL NL8203067A patent/NL8203067A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-03 US US06/404,832 patent/US4542135A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-04 GB GB08222490A patent/GB2109795B/en not_active Expired
- 1982-08-05 FR FR8213834A patent/FR2511003B1/fr not_active Expired
- 1982-08-05 IL IL66471A patent/IL66471A/xx unknown
- 1982-08-05 AU AU86785/82A patent/AU558414B2/en not_active Ceased
- 1982-08-05 DK DK352082A patent/DK352082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-05 PT PT75384A patent/PT75384B/pt unknown
- 1982-08-05 SE SE8204585A patent/SE452011B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-05 JP JP57137147A patent/JPS5843982A/ja active Granted
- 1982-08-05 CA CA000408786A patent/CA1191802A/en not_active Expired
- 1982-08-05 NZ NZ201504A patent/NZ201504A/en unknown
- 1982-08-05 ES ES514766A patent/ES8402348A1/es not_active Expired
- 1982-08-05 GR GR68967A patent/GR77262B/el unknown
- 1982-08-06 CS CS825871A patent/CS235303B2/cs unknown
- 1982-08-06 HU HU822537A patent/HU190405B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 AT AT0302682A patent/AT382156B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 DD DD82242325A patent/DD206379A5/de unknown
- 1982-08-06 BE BE1/10569A patent/BE894046A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 ZA ZA825727A patent/ZA825727B/xx unknown
- 1982-08-06 DD DD82256213A patent/DD211582A5/de unknown
- 1982-08-06 IT IT22768/82A patent/IT1152489B/it active
- 1982-08-06 HU HU851921A patent/HU193373B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 IE IE1906/82A patent/IE53647B1/en unknown
- 1982-08-06 PH PH27690A patent/PH22998A/en unknown
-
1983
- 1983-09-29 ES ES526119A patent/ES526119A0/es active Granted
-
1985
- 1985-07-02 US US06/751,272 patent/US4681880A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-30 MY MY311/86A patent/MY8600311A/xx unknown
-
1987
- 1987-05-05 US US07/047,362 patent/US4804660A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72979C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9'-tiaergopeptinderivat. | |
| BRPI0710527A2 (pt) | compostos de pirrolo-e tiazolo-piridina e métodos para sua utilização | |
| WO1994019350A1 (en) | Pyrazolitriazines with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity | |
| KR20080038369A (ko) | 카스파제 억제제 프로드럭 | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| FI103668B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten pyrrolo£3,2-e|indol-4(5H)-onidi meerien valmistamiseksi | |
| FR2779652A1 (fr) | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique | |
| US5763454A (en) | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt | |
| WO2005085245A1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides | |
| WO2005085245A9 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides | |
| PT85279B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do nitrofurano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO2019161803A1 (zh) | 肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途 | |
| GB2245891A (en) | Tricyclo compounds | |
| CN108218874B (zh) | 一种磷酸二酯酶抑制剂及其用途 | |
| CN115246796A (zh) | 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法 | |
| CN103664996B (zh) | 吲哚衍生物及其制备方法 | |
| IL43318A (en) | 13-bromo-ergotaman-3',6',18-trione compounds and their preparation | |
| FI70222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eropeptinderivat | |
| GB2244991A (en) | Tricyclo compounds | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR890000813B1 (ko) | 에르고트 5's-(2r-부틸)펩티드 알카로이드의 제조방법 | |
| KR920001673B1 (ko) | 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| CS41991A3 (en) | 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons | |
| DK146129B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater | |
| WO2024146571A1 (zh) | 用于预防和/或治疗神经退行性疾病的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |