JPS62212398A - ３−デオキソ−１０β−アルキニルステロイド類およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−チオキソ−１０β−フルキニルステセイド
類、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物に
関する。

本発明は以下の式（１） （式中 Ｒは水素、０１〜０４アルキルまたは）・ロゲンであシ
、 ｎは１または２であシ、 記号＝は、（ａ）および（１））のうちの一方が二重結
合、そして他方が単結合であり、 ＩｔｌおよびＲ２のうちの一方は水素であシそして他方
は水素、　０１〜Ｃ６アルキル、０２〜Ｃ６アルケニル
、０２〜Ｃ６アルキニルまたはハロゲンチするか、また
は（ｂ）が単結合でＲ２が水素である場合、Ｒ１はまた
二価であってもよ＜　Ｏｔ〜０６アルキリデンであるも
のとする）で表される化合物を提供するものである。

本明細書の式中、点線（１曲）はα−配置すなわち環の
ＸＩＬ面の下にある置換基を示し、くさび形の線（−＃
）はβ−配置すなわち環の平面の上にある置換基を示し
そして波線（−）は置換基がα−配置またはβ−配置ま
たは両者にあることができることを示している。従って
、式が波線結合を伴うｔ換基を有する場合、その式はα
−配置だけにまたはβ−配置だけに置換基を有する化合
物を表すことができるか、あるいはα−配置に置換基を
有する化合物とβ−配置に置換基を有する化合物との両
化合物の混合物を表すことができる。

本発明は、式Ｔ１＋のすべての可能な異性体を個別およ
び混合物の両状態で包含するものである。

特Ｋ例えば本発明は（ａ）が二重結合であシそして（ｂ
）が単結合である式（Ｉ）の化合物および（ａ）が単結
合であシそして（ｂ）が二重結合である式（１）の異性
体化合物の両方を個別および混合物％に１：１混合物の
両状態で包含することを意図する。

ここでの記載において区）が二重結合でありそして（ｂ
）が単結合である化合物はまた４−二ン異−性体と称し
、一方（ａ）が単結合でありそして（ｂ）が二重結合で
ある化合物はまた５−二ン異性体と称する。

本明細書中、アルキル基、アルケニル基オヨびアルキニ
ル基は分枝鎖または直鎮であることができる。

Ｃ１〜０４または０１〜Ｃ６アルキル基はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピルまたは第三ブチルであるのが好ましい
。

Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基はｃ２〜０４アルケニルが好ま
しく、特に例としてはビニル（ｏａ２＝ｏａ−人アリｋ
　（ＯＨ２−＝ＯＨ−ＯＨ２−）、１−プｏ　Ｉ　＝　
ル（ＣＪ−ＯＨ＝ＣＨ−）、１−ブテニル（ＯＨ５−Ｏ
Ｈ２−ＯＨ＝ＣＨ−）、２−ブテニル（ＯＨ５−ＯＨ＝
ＣＨ−ＯＨ２−）ｔたは３−ブテニル（３Ｇり２−ｏａ
２−）　を挙げることができる。

０２〜Ｃ６アルキニル基は０２〜Ｃ４アルキニルが好ま
しく、特に例としてはエチニル（ＯＢｍ＋−）または２
−プロピニル（ＯＨＭｃ−ＯＨ２−）を挙げることがで
きる。

ハロゲン原子は塩素、臭素または弗素が好ましい。

０１〜Ｃ６アルキリデンは０１〜Ｃ４アルキリデンが好
ましく、％に例としてはメチレン（−０Ｈ２）、工ｔリ
デン（±０）ｉ−ＯＨ５）またはｎ−プロピリデン（Ｏ
Ｈ−ＯＨ２−ＯＨ５）を挙げることができる。

ＲがＲ１〜Ｒ４アルキルの場合にはメチルおよびエチル
が好ましいが、４１にメチルが好適である。

Ｒがハロゲンの場合には臭素および弗素が好適である。

Ｒ１およびＲ２のうちの一方が０１〜Ｃ６アルキルの場
合にはメチルおよびエチルが好ましいが、特にメチルが
好適である。

Ｒ１およびＲ２のうちの一方が０２−Ｃｄアルケニルま
たは０２〜Ｃ６アルキニルである場合にはそれぞれビニ
ルおよびエチニルが好ましい。

Ｒ１およ°びＲ２のうちの一方がハロゲンである場合、
それは弗素であるのが好ましい。

Ｒ１が０１〜Ｃ６アルキリデンである場合、それはメチ
レンであるのが好ましい。

前記式（１）においてＲは水素またはハロゲン特に塩素
、臭素もしくは弗素であるのが好ましいし、Ｒ１および
Ｒ２のうちの一方は水素であシかつ他方は水素、０１〜
ｑ４アルキル特にメチルまたはハロゲン特に弗素である
のが好ましい。

本発明化合物のうちでより好ましいものは、式中Ｒが水
素またはハロゲンでありｓｎが１であシ、記号＝＝は（
ａ）および（ｂ）のうちの一方が二重結合で、他方が単
結合であシそしてＲ１およびＲ２の両方が水素であるか
、または一方が水素であシ他方が０１〜Ｃ４アルキルま
たはハロゲンである式（１）の化合物である。

上記の好ましい化合物群において、Ｒがハロゲンである
場合には臭素、塩素および弗素が好ましく、Ｒ１および
Ｒ２のうちの一方が０１〜Ｃ４アルキルである場合には
メチルが好ましくそしてＲ１およびＲ２のうちの一方が
ハロゲンである場合には弗素が好ましい。

本発明の具体的な化合物の例としては以下のものがある
。

１０β−（，２−フロビニル）ニストルー４−エン−１
７−オン、 １０β−（２−プロピニル）ニストルー５−エン−１７
−オン、 １０β−（２−プロピニル）ニストルー４．５−エン−
１７−オン（１：１混合６ｄｌｌＪ）、６ａ−メ５’−
＃−１０−一（２−プロピニル）ニストルー４−エン−
１７−オン、 ６／Ｊ−１ｆルー１０β−（２−プロピニル）ニストル
ー４−エン−１７−オン、 ７α−メ≠に一１０β−（２−’ロビニル〕ニストルー
４−二ンー１７−オン、 ７β−）ｆｋ−１０−一（２−プロピニル）ニストルー
４−エン−１７−オン、 ６−メチル−１０β−（２−７’ロビニル）ニストルー
５−エン−１７−オン、 ７α−メチル−１０β−（２−７’ロビニル）ニストル
ー５−エン−１７−オン、 ７β−メチル−１０β−（２−７’ロビニル）エストル
ー５−エン−１７−オン、 １０β−（３−ブチニル）ニストルー４−エン−１７−
オン、 １０β−（５−ブロモ−２−７’ロビニル）ニストルー
４−エン−１７−オン、 １０β−（３−７’ロモー２−７’ｌ＝１ヒニル）ニス
トルー５−エン−１７−オン、 １０β−（３−クロロ−２−／ロビニル）ニストルー４
−エン−１７−オン、および １０β−（３−１０ロー２−プロピニルコニストルー５
−エン−１フーオン。

本発明化合物は以下の方法により製造できる。

（式中Ｒ１、Ｒ２、ｎおよび記号＝は前述の定義を有し
そしてＲ′は水素またはｃ１〜ｏ４アルキルである）の
化合物を酸化してＲが水素または０１〜ｃ４アルキルで
ある式（Ｉ）の対応する４−エンまたは５−エンまたは
その混合物を得るかまたはＢ）式（１） （式中Ｒ’、ｎ、　Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有し
そして２は遊離または保護オキソ基である）の化合物を
脱水して、Ｒ１が０１〜Ｃ６アルキリデン以外である場
合にはＲが水素または０１判４アルキルである式（Ｉ）
の４−エンおよび５−エンの混合物を得るかまたはＲ１
が０１〜ｃ６アルキリデンである場合にはＲが水素また
は０１〜ｃ４アルキルである式（１）の４−エンを得る
か、または Ｃ）式帖 （式中Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前述の定義を有し、
Ａは分枝鎖状または直鎖状の０２〜Ｃ６アルケニレンで
あシそしてＹは保護されたオキソ基である）の化合物を
選択的に還元しついでＹから保護基を除去してＲが水素
またはｃ　１−ｃ　４アルキルである式（１）の４−エ
ンを得るか、またはＤ）式（Ｖｌ （式中Ｒ１、Ｒ２、ｎおよび記号＝は前述の定義を有す
る）の化合物をハロゲン化して、Ｒがハロゲンである式
（１）の対応する４−エンまたは５−エンまたはその混
合物を得、ついで 所望によシ得られた式中の異性体混合物を単一の異性体
く分離することにより本発明化合物を製造することがで
きる。

与えられた定義に従って、前記の酸化工程Ａ）に関する
出発物質と使用の式（１０の化合物は式中（ａ）が二重
結合であシそして＋ｂ）が単結合である式（Ｉｔ）の化
合物すなわち４−エン化合物、または式中（ａ）が単結
合であシそして（ｂ）が二重結合である式（Ｉｆ）の化
合物すなわち５−エン化合物、または上記の４−エンお
よび５−エン化合物の混合物のいずれかであることがで
きる。

式（１０の化合物の酸化は、知られた酸化剤の使用によ
）例えはジシクロへキシル力ルボジイミド、ピリジンお
よびトリフルオロ酢酸（モノァット試薬）を用いるかま
たはジョーンズ試薬もしくはサレット試薬を用いて行う
ことができる。

式（［）で表される出発物質が４−エン化合物である場
合には式（Ｉ）の４−エン化合物が得られ、出発物質が
５−エン化合物である場合には式（Ｉ）の５−エン化合
物が得られ、そして出発物質が式［［）の４−エンおよ
び５−エン化合物の混合物である場合は式（１）の４−
エンおよび５−エン化合物の対応する化合物が得られる
。

前記式（ＩＩＩ）の化合物において２が保護されたオキ
ソ基を表す場合、これは例えばアセタールまたはチオア
セタール例えばジメトキシアセタール、ジェトキシアセ
タール、ジエチルチオアセタールまたはジエチルチオア
セタールとしであるいはケタールまたはチオケタール例
えばエチレンジオキシ−ケタールまたはエチレンジブオ
ーケタールとして保護されたオキソ基であることができ
る。

式（ＩＩＩ）の化合物の脱水は、例えばチオニルクロラ
イド、ジシクロへキシルカルボジイミドであるかまたは
好ましくは濃縮された鉱酸例えば塩酸もしくは硫散であ
ることができる適当な脱水剤を用いるかあるいはまたス
ルホン酸樹脂を用いて実施されうる。この反応は好まし
くは無水の不活性有機溶媒例えばメタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン、ｎ−へキチンマタはシクロヘ
キチン中において約り℃〜約５０℃の間で適当に変化す
る温度好ましくは室温で行うことができる。式中２が保
護されたオキソ基である式（ｎ［）の化合物についてこ
の反応がなされる場合にはその脱保護が脱水と同時に進
行する。

式（１）の４−エンおよび５−エン化合物の混合物が得
られる場合、その２成分の相対比は特にＲ１置換基の存
在および性質によって広範囲内で変化しうる。しかしな
がら、大抵の場合には１：１混合物が得られる。

式動ノ化合物中における保護されたオキソ基Ｙは例えば
アセタール例えばジメトキシアセタールもしくはジェト
キシアセタールあるいはケタール例えばエチレンジオキ
シケタールとして保護されたオキソ基であることができ
る。

式ωの化合物中におけるＡは直鎖の０２〜Ｃ４アルケニ
レンが好ましく、そして工ｔレンが最も好ましい。

式勤の化合物の選択的還元は、チオケタール類の還元に
ついて有機化字書に記載された既知方法によって行うこ
とができ、例えば、Ｉｔ、ｌ。

工ｒｅｍａｎｄ氏による「Ｊ、Ａｍｅｒ＊ｏｈｅｍ、８
ｏｏ、Ｊ　１９５８゜８０．４６０４に報告の操作によ
つ【液体アンモニア中で例えばＬｉ、ｌＪａまたはＸの
ようなアルカリ金属を使用することができるしあるいは
例えばり。

Ｆ、ＩＰｉｅｓｅｒ氏による「Ｊ、Ａｍ、ＣｈｅｍｍＳ
ｏｃ、　Ｊ　７０．１９４５゜１９５４に記載の操作に
よってラネーニッケルを使用することができる。

得られた化合物のＹからのオキソ保護基の除去は慣用方
法で、例えば酢酸、ぎ［または蓚酸のようなモノまたは
ポリ−カルボン酸を用いるかあるいは例えばメタンスル
ホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のヨウナスルホ
ン酸ヲ用いるか、あるいは例えば塩酸もしくは硫酸のよ
うな鉱ｃＲを用いるか、あるいはまたスルホン酸樹脂を
用いての酸加水分解により行うことができる。

式（７）の化合物のハロゲン化は、この棟の反応に関す
る有機化字書に記載の既知方法によって実施することが
できる。例えばＲが臭累または沃素である式（１）の化
合物を得るＫは、ハロゲン化を例えば触媒量の硝酸銀の
存在下で等モル量のＮ−ブロモもしくはＮ−ヨード−ス
クシンイミドを用いて行うことができる。このハロゲン
化反応は一般にアセトン中で行われるが、しかし他の溶
媒例えはテトラヒドロフラン、エタノールまたは１−メ
チル−２−ピロリドンを使用することもできる（Ｒ，Ｗ
ｉｓｃｈｅｒｔ氏岬による「Ａｎｇｓｗ。

ｃｈｅｍ、　Ｊ工ｎｔ＝Ｆｉｄ、２３（１９８４）　９
，７２７〜７２８を参照〕。

場合によシ行われる式（１）の異性体混合物の単一の異
性体への分離は既知方法によって例えば適当な溶媒から
の分別晶出によシあるいは例えばカラムクロマトグラフ
ィーもしくは薄層クロマトグラフィーもしくはＨＰＬＯ
のようなりロマトグラフイーによシ行うことができる。

特に、例えば前記Ａ）、Ｂ）およびＤ）の製法のいずれ
かに従って得られる生成物が、式中−）が二重結合であ
シそし【（ｂ）が単結合である式（Ｉ）の化金物および
式中（ａｔが単結合であルそして（１＋）が二重結合で
ある式（Ｉ）の異性体混合物の混合物である場合には所
望によシ該混合物は例えば前記技法によって単一の成分
処分離されうる。

式（ＩＤの新規化合物は、式（■） （式中”　、”　ｓ　Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有
する）の化合物を脱水することＫよシ製造することがで
きる。この脱水は、例えば式（１）の化合物の脱水につ
いて前述したのと類似の操作に従って実施することかで
きる。反応生成物は、（ａ）が二重結合でありそして（
ｂ）が単結合である式（ＩＩ）の化合物（すなわちニス
トルー４−エン（ｅｓｔｒ−４−ｅｎａ）誘導体）およ
び伝）が単結合であシそして（１＋３が二重結合である
式信）の化合物（すなわちニストルー５−エン（ｅｓｔ
ｒ−５−ｅｎｅ）誘導体）の混合物であることができる
。この場合、所望によシ該混合物は例えばクロマトグラ
フィーまたは分別晶出法によって分離することができる
。

Ｒ′が水素である式（１０ｔ　Ｖする純粋なニストルー
４−エン誘導体および純粋なニストルー５−エン誘導体
を得るのに上記分離を行うための通常の方法は、例えは
以下の工程 −）　弐（Ｍ）の脱水から場合によシ得られる式中Ｒ′
が水素である式１）のニストルー４−エンおよびニスト
ルー５−エン誘導体の混合物をハロゲン化して式Ｃ１ｌ
＆） Ｒ＃ （式中、ｎ％Ｒ１、Ｒ２および記号＝は前述の定義を有
しそしてＲ′はハロゲンである）の化合物を４−エン誘
導体および５−エン誘導体の混合物として得ること、 （ｂ）　　得られた式（Ｉ［ａ）の４−エン−ハロ化合
物および５−エン−ハロ化合物の混合物を分離するとと
そして （Ｃ）　　このようにして得た分離された式（Ｉｌａ）
の４−エン−ハロ化合物または５−エン−・・ロー誘導
体を脱ハロゲン化すること によってなすことができる。

前記のハロゲン化工程（ａ）は、式菌の化合物のハロゲ
ン化について前述したようにして実施されうる。分離工
程（ｂ）は例えばクロマトグラフィーまたは分別品出に
よシ常共手段で行うことができる。脱ハロゲン化工程（
ｃ）は、既知方法で例えはＢＨ３％ＮａＢＴ（４、ジイ
ソブテルアルミニウムヒドリドまたはスズ−ｎ−ブチル
−スズ−ヒドリドのような水素化物または混合水素化物
を用い【実施されうる。式（Ｍ）の化合物においてＲ１
が０１〜Ｃ６アルキリデン基である場合、脱水工程は独
占的に進行して式（ＩＤの対応する４−エン化合物にな
る。

式（ｍ）の新規化合物は、式（■） Ｉ 八１ （式中Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそして２′は
保護されたオキソ基を表す）の化合物をＲ′−（至）ａ
−（ＯＨ２）ｎ−（ここでＲ′およびｎは前述の定義を
有する）部分を有する金属有機化合物と反応させついで
所望によシおそらくまだ存在しているいずれものオキソ
保護基を除去することＫよって得ることができる。Ｒ′
→判−（ＯＨ２）、一部分を有する有機金属化合物は例
えば既知方法ＣＬ。

Ｂｒａｎｄｓｍａ氏およびＨ，Ｄ、Ｖｅｒｋｒｕｉｊｓ
ｓｅ氏によるｒｓ７ｎｆ；ｈ　＠　ＡＯ（３ｆ；７１ｅ
ｎｆ３８　＊　Ａｌ　１＠　ｎｅ　ａ　ａｎｄ　Ｏｕｍ
ｕ１ｆ３　ｎ　＠　８　Ｊ　＊１９Ｂ１．１６）Ｋ従っ
て製造されるＲ′−ｏ＝ｃ−（ＯＨ２）ｎ−ＭｇＸ（こ
こでＸはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素または沃
素である）であることができる。

この反応は例えはテトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
レン、ｒ−ジヒドロビラン、ジエチルエーテルおよびフ
ランから選択される溶媒中において例えば約−３０℃か
ら室温までの温度、好適には一５℃〜＋１０℃で実施さ
れうる。引続いて行われる、おそらくまだ存在している
オキソ保護基の除去は例えば穏和な加水分解により、例
えばアセトン、脂肪族アルコール（例えばメデルアルコ
ールまたはエチルアルコール〕するいは芳香族炭化水素
（例えばベンゼンまたはトルエン）であることのできる
溶媒中において希鉱酸（例えば塩酸または硫酸）あるい
はスルホン酸樹脂を用いる穏和な酸加水分解によシ実施
されうる。

式（１’Ｖ）の化合物は知られているかまたは既知化合
物から既知方法によって製造されうる。

式（至）の化合物は、例えば式（Ｉ）の化合物の製造に
ついて前述したＡ）、Ｂ）およびりの方法によって製造
できる。

式（Ｖｌ）の化合物は、式（ｌ Ｈ （式中Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）の化合物
を、　Ｒ’−０＝Ｏ−（０■２）ニー（ここでＲ′およ
びｎは前述の定義を有する）部分を有する金属有機化合
物と反応させるととくよ＃）製造できる。

Ｒ′−一〇−（ＯＨ２）ｎ一部分を有する金属有機化合
物は式（■）の化合物との反応について前述したのと同
様であシ、式（寝）の場合のその反応は式（■）の化合
物の場合と同じ方法で行うことができる。

式（■）または式（■）を有する化合物は、式■（式中
、　Ｒ１およびＲ２は前述の定義１！−有しそしてＲ３
およびＲ４は一緒になって保護されたオキソ基を形成す
る〔式（Ｖｌｌ）を有する化合物を製造することができ
る〕か、あるいはＲ３およびＲ４のうちの一方が水素で
ありそして他方が遊離または保穫されたヒトｔ２−？シ
である〔式（１）ヲ有する化合物を製造することができ
る〕かのいずれかである）の化合物をエポキシ化するこ
とＫよシ製造することができる。Ｒ３およびＲ４の一方
が保護されたヒドロキシ基である場合、それは例えば０
２〜Ｃ７アシルオキシ、特にアセトキシまたはベンゾイ
ルオキシである。このエポキシ化反応は、例えばり、Ｎ
ｅｄｅｌｅｃ氏による「ＢｕｌｌＳｏｃ、Ｏｈｉｍ、Ｉ
ＦｒａｎｃｅＪ　７＋２５４８＋１９７０に記載のよう
な既知方法に従って実施することができる。得られた化
合物中に存在するかも知れないヒドロキシ保護基のいず
れもは慣用手段で除去することができる。

式■の化合物は、知られた方法によって例え（式中Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を有する）の既知
化合物から出発し、例えばＭ、ｓ、Ｗ。

Ｗｉｎｔｅｒ氏等による「Ｏｈｅｍ、工ｎｄ、Ｊ　１９
５９，９０５に記載の操作に従って製造することができ
る。

本発明化合物は非常に高いアロマターゼ阻害活性を有す
る。アロマターゼ（エストロゲンシンセターゼ）はエス
トロゲン類の生合成における最終工程に関係する酵素で
あシ、アンドロゲン類のエストロゲン類への変換（例え
ばアンドロステンジオンおよびテストステロンのエスト
ロンおよびエストラジオールへの変換）がアンドロゲン
の基質に作用するミクロソームのＰ４５０酵素であるア
ロマターゼによって仲介されることは知られている。

天然基質のステロイド系類似体の多数が、アロマターゼ
阻害剤としてこれまでに評価されてきている。特ＫＩＯ
β−プロピニルステロイドは機構に基づく阻害で７０マ
ターゼを不活性化することが示されておＦ）　（Ｄ、Ｉ
Ｆ、０ｏｖａｙ氏等による「Ｊ　−Ｂｉ　ｏ　１−　（
１！ｈｅｍ　−Ｊ　２５６　ｍ　１０７６　＠　１９８
１　ｓ　Ｂ−Ｗ−Ｍｅ　ｔＯａ　ｉｆ氏等による「Ｊ、
ａｍ、Ｏｈｅｍ、８ｏｃ、Ｊ　１０３．３２２１．１９
８１）かつこのことはまた例えば４−ヒドロキシアンド
ロステンジオンについても指摘されている（Ｄ、　Ｆ、
　Ｃｌｏｖｅｙ氏、Ｗ、？、Ｈｏｏｄ氏による１ｒｏａ
ｎｃｅｒ　Ｒａａ、Ｊ４２．５５２７ａ、　１９８２）
。

機構に基づく酵素阻害剤は、標的酵素の基質または生成
物に対して構造上の類似性を有する比較的非反応性の化
合物であシ、それはその普通の作用機構によって阻害剤
を、あらかじめ解離せずに標的酵素に結合する別分子に
変換しそして酵素の触媒作用が起らないようＫするもの
である。

アロマターゼを阻害しうる能力があるために式（１）で
表される化合物は種々のエストロゲン依存性疾患すなわ
ち乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膵臓癌、男性の女性化乳
房症、良性の胸部疾患、子宮内Ｍ症および多胎妊娠性卵
巣疾患の治療に有用である。本発明化合物の別の適用は
、エストロゲン依存性基質組織の一疾患である前立腺肥
大症の治療および（または〕予防の処置にある。

式（１）のアロマターゼ阻害剤はまた乏精液症に関係す
る男性の不妊症の治療に使用することができそして排卵
および卵の着床を抑制しうる能力のために女性の受精抑
制のためにも使用できる。

本発明化合物は種々の投与形態で投与することができる
。例えば錠剤、カプセル、塘またはフィルムで被覆され
た錠剤、液体溶液または懸濁液の形態では経口的に、座
薬の形態では直腸に、例えば筋肉内または静脈内の注射
または注人によるように非経口的に投与することができ
る。

投与量は患者の年令、体重、健康状態および投与経路に
よるが、例えば成人への経口投与に適応する投与量は、
１日当たり１〜５回で１回投与当たシ約１０〜約２００
１９であることができる。

本発明は、医薬的に許容しうる賦形剤（担体または希釈
剤であることができる）とともに本発明化合物を含有す
る医薬組成物を包含する。

本発明化合物を含有する医薬組成物は通常、慣用方法に
従って調製されそして医薬的に適当な形態で投与される
。

例えば固形の経口剤形は活性化合物と一緒に希釈剤例え
はラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロ
ース、コーンスターｆ−１りは馬鈴薯殿粉；潤滑剤例え
ばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび（または
）ポリエチレングリコール類：結合剤例えば殿粉類、ア
ラヒアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤
例えば殿粉、アルギン酸、アルギネート類またはナトリ
ウム殿粉グリコレート；飽和剤；色素；甘味剤；湿潤剤
例えばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフェ
ート類；および医薬の処方で使用する一般に無毒性でか
つ薬理学的に不活性な物質を含有することができる。

上記の製剤は、例えば混合手段、顆粒化、錠剤化、糖被
覆またはフィルム複機の操作による知られた方法で製造
できる。

経口用の液体分散液は、例えばシロップ１．乳液または
懸濁液であることができる。

上記シロップは、担体として例えばサッカロースあるい
は、グリセリンおよび／またはマンニトールおよび／ま
たはソルビトールと一緒のサッカロースを含有すること
ができ、特に糖尿病患者に投与すべきシロップは、担体
としてグルコースに代謝されないかまたは極めて少量が
グルコースに代謝されうる製品例えばソルビトールのみ
を含有しうる。

前記の懸濁液および乳液は、担体として例えば天然ゴム
、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセル
四−ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニル
アルコールヲ含有することができる。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒
に医薬的に許容しうる担体例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレング
リコール）および所望によ〕適当量のリドカイン塩酸塩
を含有しうる。

静脈注射または注入用の溶液は担体として例えば滅菌水
を含有することができるか、あるいはそれらは滅菌性の
等張塩水水溶液の形態であるのが好ましい。

生薬は、活性化合物と一緒に医薬的に許容しうる担体例
えばココア−パター、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤また
はレシチンを含有しうる。

本明細書中、ＴＨＩＰおよびＤＭＦ’の略飴はそれぞれ
テトラヒドロ７ランおよびジメチルホルムアミドを表す
。以下に、本発明を実施例にょシ説明するが、それらは
本発明を限定するものではない。

実施例　１ ２００ｍの酢酸に溶解した１７β−ヒドロキシ−ニスト
ルー５（１０）−エン−６−オンー１７−アセテ−）　
（１０９）の溶液中に５−のエタンジチオールおよび１
０−のＢＦ３ニーテラー）’５−外ｅ水浴で冷却しなが
ら２５℃で加える。この混合物を室温で６０分間攪拌し
、つ（Ｓでそのスラリーを２００−の水で希釈し、ｆ遇
する。固形物を水洗し、５０℃で乾燥させて１ｔ９６？
の１７−−ヒドロキシーエステルー５（１０）−エン−
６−オン−３，３−エチレンジチオケタール−１７−ア
セテ−）を得る。この得られたチオケタールを１００−
の蒸留したＴＩ（Ｆ中に溶解し、ラネーニッケル（４Ｃ
１）のスラリー（ｒｏｒｇ、８ｙｎｔｈ、４５゜１８１
に従って製造される〕中に滴下しつ〜）でその混合物を
室温で１時間攪拌する。ニッケルを濾過し、ｃｎ２ｃＬ
２で洗浄しそしてＰ液を真空中で蒸発させて粗生成物を
得、それをメタノールカ為ら１回再結晶させた後Ｋ　７
．５　Ｆの１７β−ヒドロキシ−ニストルー５（１０）
−エン−１７−アセテートを得る。この化合物を１７５
−の２０％ＤＭＦ水溶液中に溶解し、直ちに’２．４８
ｆのＣａＯ０ｇを加えそしてそのスラリーに８．８３Ｐ
のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を室温で４
時間攪拌する。この反応混合物を１０００−の水中で急
冷しついで結晶をｒ遇する。粗生成物をジクロルメタン
中に溶解し、水洗し、Ｎａ２１３０４で乾燥させついで
溶媒を除去してそのプロミドリンおよびホルメートの粗
混合物を得る。これを窒素雰囲気下、１２０−の乾燥メ
タノールに溶解しついで７．２　ｆのナトリウムメトキ
シドを攪拌下、室温で満願する。この反応混合物を３時
間攪拌し、１０００−のＣ＋Ｂ２０１２で希釈し、水洗
し、　Ｎａ２８０４で乾燥させついで溶媒を真空中で除
去する。粗生成物を溶離剤としてｎ−へキチン：酢酸エ
チル８０：２０を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィーに付して５．５８Ｆの純粋な５．１Ｏ−ｆｆ−エ
ポキシド−１７β−ヒドロキシ−ニストランを白色結晶
とし曵得る。融点１２８〜１３０℃（未補り。

（ａ）Ｂ　−＋　８２．５°（ｃ　＝１　＊　ＣＴｉ０
Ｌ５　）。

出発物質として適当なニストルー５（１０）−エン−６
−オン誘導体を使用して、類似の操作に従うことによυ
以下の５，１０−エポキシドが製造される。

５．１０−α−エポキシド−６β−メチル−１７β−ヒ
ドロキシ−ニストラン、 ５．１０−α−エポキシド−６α−メチル−１７−−ヒ
ドロキシ−ニストラン、 ５．１０−α−エポキシド−７β−メチル−１７β−ヒ
ドロキシ−エストラ／、 ５．１０−α−エボΦシトー７α−メチルー１７β−ヒ
ドロキシ−エストラ／、 ５．１０−α−エポキシド−６α−フルオロ−１７β−
ヒドｑキシ−ニストラン、 ５．１０−α−エポキシド−６α−クロロ−１７β−ヒ
ドロキシ−ニストラン。

実施例　２ 窒素雰囲気下、ｔ１４ｆの５．１０−α−エポキシド−
１７−−ヒドロキシ−ニストランを２０−の乾燥ジエチ
ルエーテル中に溶解し、その溶液を外部冷却浴で０℃に
冷却しそしてその攪拌溶液中にジエチルエーテルに溶解
したプロ／Ｊルギルマグネシウムブロマイドの１．６モ
ル溶［Ｆｎｓｅｖｉｅｒ日ｃｉｅｎｔｉｆｉａ　　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ−Ａｍｓｔｅｒｄ
ａｍ−Ｏｘｆｏｒｄ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８１年発
行、Ｌ、Ｂｒａｎｄｓｍａ氏およびＨａＤ−Ｖ６ｒｋｒ
ｕｌＬｊ８８ｅ氏による［５ｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ　Ａ
ｃｅｔｙｌｅｎｅｓ、Ａ１１ｅｎｅｉｉ　ａｎｄ　Ｏｕ
ｍｕｌａｎｅｓＪ第１６頁に記載の方法に従って製造さ
れる］３５−を加える。４時間攪拌を続け、その温度を
０℃に維持する。その反応が一旦完了したら、常に温度
を０℃に維持しながら２５ｍの飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、ついでその混合物を室温に昇温させ、１００
−の水を加えそして有機相を分離する。水性層を時々、
酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗しそして真空中で蒸
発乾固させて粗生成物を得、それを溶離剤としてｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル７０：３０を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付して精製を行って１．２５０
　ｔの純粋な１５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β−
（２−プロピニル）−エストランヲ無定形の白色固形物
として得る。＠ｎ　＝＋２７．７°（ｃ＝＝１゜ａｍｃ
ｔ３）　；ＮＭＲ（ＣＤＣ２５）δ：０．７９（３Ｈ−
ｓ＊’１８）、２３０（２℃ｍ１０１９人５．６４（Ｉ
Ｈ，ｍ、　（１！１２）、”工Ｒ（ヌジョール）　ｃｍ
−ｔ　：３，４００；３．３００；２，１２０゜ 類似の操作に従って、以下の化合物が製造される。

６α゛−メチル−５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β
−（２−プロピニル）ニストラン、 ６β−メチル−５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β−
（２−プロピニル）ニストラン、 ７α−メチル−５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β−
（２−プロピニル）ニストラン、 ７β−メチル−５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β−
（２−プロピニル）ニストラン、 ６α−フルオロ−５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β
−（２−プロピオニル）ニストラン、 ６α−クロロ−５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β−
（２−プロピオニル）ニストラン、 ５α、１７β−ジヒドロキシ−１０β−（３−ブチニル
コニストラン。

実施例　３ ３０−のアセトンに溶解した１０β−（２−プａ　ヒニ
ル）−５α、１７β−ジヒドロキシニストラン（１５０
Ｆ）の溶液を外部冷却浴で一１０℃に冷、却し、それに
２．５モルジョンズ試薬３−を攪拌下に滴下する。この
溶ｐ＆を５分攪拌しついで過剰の試薬を０．５−のイソ
プロピルアルコールの添加によシ破壊する。温度を１０
℃に上昇させ、１００−のベンゼンを加えそしてその溶
液を飽和硫酸アンモニウム溶液および水で洗浄する。

有機相をＮａ２８０４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し
ついで粗残留物を溶離剤としてｎ−へキナン：酢酸エチ
ルを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーによシ精製して１０ρ−（２−−７’ロビニル）−
５α−ヒドロキシ−ニストラン−１７−オン（１，２７
０？）を白色結晶として得る。融点１７４〜１７６℃（
未補正）　；　ｎＭＲ（ｏＩＸ！４）δ：０．９２（３
Ｈ，ｓ、ｃｌａ）、２−５０　（２Ｈｏ　ｍ　ｅ　０１
９　）　；工Ｒ（ヌジョール）ＣＩＬ−１＝５，４６０
；５：２７０；　１，７３０゜実施例　４ ２００−のメタノールに溶解したｔｏｙの１０−一（２
−プｍビニル）−５α−ヒト四キシーニストランー１７
−オンの溶液を０℃に冷却し、５−のピリジンを加えつ
いで１４ｗｔのテオニルク筒うイドｔ−攪押下で徐々に
滴下する。この反応混合物を３０分間攪拌し、その溶液
中に２０−の水を用心して滴下する。この混合物を酢酸
エチルで抽出し、水洗し、　Ｎａ２８０４で乾燥させそ
して溶媒を真空中で除去して１０β−（２−プロピニル
コニストン−４−二ンー１７−オンおヨヒ１０β−（２
−プロピニル）ニストルー５−エン−１７−オンの１：
１混合物０．８！Ｍを白色の無定形固形物として得る。

以下これを１０−一（２−フロビニル）ニストルー４，
５−エン−１７−オンと称する。＠ＩＤ−＋ｓｓ、３９
°（０＝＝　１．０ＨＯ４）；同効＝＋４６３．２°（
Ｃ＝　１　、　ａａａｔ３）；ＮｎＲ（０１）ａＡｓ）
Ｊ：０．９１〜０．９７（３Ｈ，５ｅ０１ａ）、５．５
０ＣＩＨ，ｍ、０４１０６）；ＮＭＲ（０１’）δ：３
１．８、３５、＆　５２ｓ％５４．５；工Ｒ（ヌジョー
ル）ｚ−１：３，２５０；３，０４０；１７３０〜１，
７４０；２，１００；１，６８０゜類似の操作によシ以
下の化合物が製造される。

６α−７チル−１０β−（２−プロピニル）ニストルー
４．５−エン−１７−オン、 ６β−７ｆ　ｋ　−１０β−（２−７’ロビニル）ニス
トルー４．５−エン−１７−オン、 ７α−メチル−１０β−（２−プロピニル）ニストルー
４．５−エン−１７−オン、 １０β−（３−ブテニル）ニストルー４，５−エン−１
７−オン、 ６−メテレンー１０β−（２−プロピニル）ニストルー
４−エン−１７−オン、 ６−１５’−レン−１０β−（３−ブ？ニル）ニストル
ー４−エン−１７−オン。

実施例　５ １０β−（２−プロピニル）ニストルー４−エン−１７
−オンおよび１０β−（２−プロピニル）ニストルー５
−エン−１７−オンの分離されていない１：１混合物（
１２２）を３０−のア七トンに溶解した溶液を２５℃に
おＮ１てα５５５２のＮ−ブロモスクシンイミドおよび
ｏ、　ｏ　ｓ　ｔの硝酸銀と反応させる。６０分後この
反応混合物を氷−水中に注ぎついで３０分間攪拌する。

この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、Ｎ
ａ２８０４で乾燥させついで溶媒を減圧下に除去する。

この粗混合物を溶離剤としてｎ−ヘキサン：ジエチルエ
ーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付すことＫよ）精製して１０β−（５−ブロモ−２−プ
ロピニル）ニストルー５−エン−１７−オン（α５ｏｂ
ｔ）、（”ＩＤ−一２０．８７°、（ロ）３６５＝＋　
ｉ　ｏα６°（ａｍｌ、０ＨＣ２５）；をよシ小さな極
性（速く移動する）異性体として得そして１０β−（５
−プ０モー２−プロピニル）エストＡ／−４−ｘンー１
７−オン（α５１（１）、（”Ｉｎ−＋１００．０°、
（ロ）３．６５ｆｉ＋５１．１°（（！　ｍ　１．ＣＨ
ＯＡ３　）をよ）大きな極性（よ）少なく移動する）異
性体とし【得る。

適当なハロゲン化剤を使用して、類似の操作に従うこと
Ｋより以下の化合物が製造される。

１０β−（３−ヨード−２−プロピニル）ニストルー５
−エン−１７−オン、 １０−一（３−ヨード−２−プロピニル）ニストルー４
−エン−１７−オン、 １０β−（３−クロロ−２−プロビニ／Ｉ／）ニストル
ー５−エン−１７−オン、 １０β−（５−クロロ−２−−プロピニル）ニストルー
４−エン−１７−オン、 ６α−メチル−１０β−（３−ブロモ−２−プロピニル
）ニストルー５−エン−１７−オン、６ａ−メチル−１
０−一（３−ブロモ−２−ブはビニルコニストルエン−
二ンー１７−オン、６α−メチル−１０β−（Ｓ−ヨー
ド−２−プロピニル）ニストルー５−エン−１７−オン
、６α−メチル−１０β−（３−ヨード−２−プロピニ
ル）ニストルー４−エン−１７−オン、６α−メチル−
１０／１−（３−クロロ−２−プロピニル）ニストルー
５−エン−１７−オン、６ａ−メチル−１０＃−（５−
クロロ−２−プロピニル）ニストルー４−エン−１７−
オン、６β−メチル−１０７１−（３−ブロモ−２−プ
ロピニル）ニストルー５−エン−１７−オン、６β−メ
チル−１０−一（３−ブロモ−２−プロピニル）ニスト
ルー４−エン−１７−オン、７α−メチル−１０β−（
５−クロロ−２−プロピニル）ニストルー４−エン−１
７−オン、７α−メチル−１０β−（３−ブロモ−２−
プロピニル）ニストルー４−エン−１７−オン、７α−
メチル−１０β−（３−ヨード−２−プロピニル）ニス
トルー４−工ン−１７−、オン。

実施例　６ ４０ｗｔの乾燥ＮＨ３中におけるα２００ｆのＮａＨＢ
４のスラリーヲ外部冷却器で一４０℃に冷却し、その中
に１５ｍの乾燥ジエチルエーテルに溶解した１７β−ヒ
ドロキシ−１０−一（２−プロピニル）ニストルー４−
エン−３−オン−３，３−エチレンジチオケタール（ｔ
１７Ｆ）の溶液を滴下する。

この混合物’１−４０℃で４０分間攪拌しついで０．３
０（ｌの金属Ｎａを小片にして加え、その溶液をさらに
３０分間攪拌する。この青色溶液中にｔＳｔの１１１１
１４０Ｌを加え、反応混合物を脱色する。

アンモニアを蒸発させ、粗残留物をジエチルエーテルお
よび水の１：１混合物１０〇−中に保持し、その混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させそして溶媒を
除去して１２Ｆの粗生成物を得る。溶離剤としてｎ−へ
キチン：ジエチルエーテル７０：５０を使用してシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによシ精製を行ってα７
８５ｆの純粋な１７−−ヒドロキシー１０β−（２−フ
ロビニル）ニストルー４−エンヲ無色油状物として得る
。工Ｒ（ヌジョール）３″″１：５，３１０；２．１１
０゜ 実施例　７ ４０ｍ１ｇのア七トンに溶解したα７８５ｔの１７β−
ヒト瞠キシ−１０β−（２−プロピニル）ニストルー４
−エンを含有する攪拌溝ＩｆｉＬを一２０℃に冷却し、
この中にジョンズ試薬の２５モル溶液（１５ｍｍ）を加
える。赤味がかった溶液が緑色になシ、５分後反応は完
了する。この溶液中に３−のイソプロパツールを滴下し
ついでそれを１００−のベンゼンおよび１０ｍの飽和硫
酸アンそニウム水溶液で希釈する。有機相を分離し、水
洗し、乾燥させそして溶媒を除去してα８００ｔの粗生
成物を得、それを溶離剤としてｎ−へキナン：ジエテル
エーテル８５：１５ｔ−使用してシリカゲルでクロマト
グラフィーによシ精製を行ってα５８２Ｆの純粋な１０
β−（２−プロピニル）ニストルー４−エン−１７−オ
ンを得ル。融点１０５〜１０７℃＃　（”ＩＤ　＝＋　
１６８°、（’１５６５５ｗ＊＋８４１°（Ｃ−１＝１
．Ｃｌ１Ｃｔ５）；ＩＲ（ｘジｔ−ル）ｍ−１：５，２
６０；１，７３０；１，６６０゜類似の操作に従って、
以下の化合物が製造される。

６α−メチル−１０β−（２−プロピニル）ニストルー
４−エン−１７−オン、 ６β−／：Ｆ−ルー１０β−（２−／’ロビニル）ニス
トルー４−エン−１７−オン、 ７α−）ｆルー１０β−（２−プロピニル）ニストルー
４−エン−１７−オン、 ７−−メチルー１０β−（２−７’ロビニル）ニストル
ー４−エン−１７−オン、 ６ａ　−１０ローＩＱβ−（２−１’ロビエル）ニスト
ルー４−エン−１７−オン、 ６Ｍ−フルオＥ”−１０／１−（２−プロピニル）ニス
トルー４−エン−１７−オン １０−一（５−ブデニル）ニストルー４−エン−１７−
オン。

実施例　８ ２０−の乾燥ジエチルエーテルに溶解した２、６ｆの１
０β−（２−プロピニル）ニストルー４−エン−３，１
７−シオンー３．３−エチレンジチオ−１７，１７−エ
チレンジオキシケタールの溶液中に６０−の液体ＨＨ５
を加える。この溶液を外部冷却浴で一４０℃に維持しつ
いでα６ｔのナトリウム金属を小片にして加える。この
濃青色溶液を一４０℃で２０分間攪拌しついで２．５ｆ
のＮＨ４０１：、を満願・しそして反応混合物が脱色さ
れる。

冷却浴を外し、アンモニアを蒸発させて油状物を得、そ
れを１００−のジエチルエーテルおよび５０−の水中に
保持し、その混合物を酢酸エチルで抽出しそして有機相
を水洗しついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除
去して１．８２の粗油状生成ｖｌＪを得、それ’ｔ−３
０−のメタノールおよび４−の５Ｎ　ＨＯ１ｌｌＣ溶解
しついで室温で５時間攪拌する。仁の反応混合物を４０
０−の氷および水中に急冷し、１Ｎ　ＮａＯＨで中和し
そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、Ｎａ２
ＢＯ４で乾燥させついで溶＃ｋを減圧下に除去し、粗生
成物を溶離剤としてシクロヘキチン：ジエテルエーテル
８０：２０を使用してシリカゲル上で液体クロマトグラ
フィーに付すことＫよシ精製して１２Ｆの純粋な１０β
−（２−プロピニル）ニストルー４−エン−１７−オン
ヲ得ル。融点１０６〜１０７℃。

実施例　９ 窒Ｘ雰囲気下、６−のトルエンに溶解した１７β−ヒド
ロキシ−１ｏβ−（３−プロモー２−プ買ビニル〕ニス
トルー４−エン（０，１９Ｏｆ）の攪拌溶液中Ｋ　０．
３ｍｌのトリーｎ−ブチルスズヒドリドを滴下する。こ
の混合物を加温し、攪拌下に１時間７０℃に保持しつい
でそれを５−のトルエンで希釈し、セイネット（Ｓｅｉ
ｇｎｅｔｔｅ）塩飽和溶液セ洗浄し、乾燥させそして溶
媒を真空中に除去してα１４０ｔの粗生成物を得る。そ
れを溶離剤としてｎ−へキチン：ジエチルエーテル７０
：１０を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに
よシ精製を行って０．１２５　ｆの純粋な１７β−ヒド
ロキシ−１０−一（２−プロピニル）ニストルー４−エ
ンを無色波状物として得る。

ＩＲ（ヌジＢ　−／Ｉ／　）：ｃＩＬ−１：　３，３１
０　；２，１１０゜類似操作によシ、１７β−ヒドロキ
シ−（３−プロモー２−プロピニル）ニストルー５−エ
ンかう出発して１７β−ヒドロキシ−（２−プロピニル
）ニストルー５−エンカ得うレル。

実施例７に記載の操作に従って、上記化合物を酸化して
対応する１０β−（２−プロピニル）ニストルー４−エ
ン−１７−オン、融点１０５〜１０７℃、（ａ）ｎ−＋
１６８°（ａ−１，０ＨＯｊ４）および１０β−（２−
プロピニル）ニストルー５−エン−１７−オン、Ｃ’Ｘ
ＪＤ＝−５７℃（ｃ−１ｅ　０ＨＯＺ５　）が得られる
。

類似の方法でさらにまた以下の化合物 ６−）ｆ−ルー１０β−（２−プロピニル）ニストルー
５−エン−１７−オン、 ７α−）ｆｋ−１０β−＜２−プロピニル）ニストルー
５−エン−１７−オン、および ７β−）　ｆ　ｋ　−１０β−（２−プロピニル）ニス
トルー５−エン−１７−オン が得られる。

実施例　１０ 各々が０．１５ｏｆであシそして２５■ノ活性物質を含
有する錠剤は以下のようにして製造される。

組成［１０，０００個の錠剤当たシ］ １０β−（２−プロピニル）ニストルー４−　　２５０
９二ンー１７−オン ラクトース　　　　　　　　　　　　８０Ｃ１；−ンス
ターｙ−４１５Ｐ メルク粉末　　　　　　　　　　　　３０ｆステアリン
酸マグネシウム　　　　　　５ｆ１０β−（２−７’ロ
ビニル）ニストルー４−エン−１７−オン、ラクトース
および半分のコーンスターｆ−を混合しついで混合物を
強いて０．５　ｙｅｓメッシュナイズの篩Ｋかける。コ
ーンスターチ（１０Ｆ）を温水（９０ｍ）中に懸濁し、
生成するイーストを上記で得られた粉末を顆粒“；化す
るために使用する。顆粒を乾燥し、１．４ｍメッシュナ
イズの篩で粉砕しついで残りの量のスターｔ。

メルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え、注意深
く混合しそして錠剤に加工する。

！！施例　１１ 各々が０．２００ｒで投与されそして４Ｑ１１ｆ／の活
性物質を含有するカプセルを調製する。

１０．０００個のカプセル当たシの組成：１０β−（２
−プロピニル）ニストルー４．５　　　　４０Ｏｆ−エ
ン−１７−オン ラクトース　　　　　　　　　　　　ｔ４００ｆコーン
スターｙ−１００９ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１００ｆこの製
剤は二分式ハードセラｔンカプ七ル中に入れてカプセル
とし、谷カプセル当た５　０．２００？で投与される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはハロゲンであ
   り、 ｎは１または２であり、 記号■は、（ａ）および（ｂ）のうちの一方が二重結合
   、そして他方が単結合であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２のうちの一方は水素でありそして他
   方は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６ア
   ルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニルまたはハロゲンで
   あるか、または（ｂ）が単結合でＲ＿２が水素である場
   合、Ｒ＿１はまた二価であつてもよくそしてＣ＿１−Ｃ
   ＿６アルキリデンであるものとする）で表される化合物
   。 ２）Ｒは水素またはハロゲンであり、 ｎは１であり、 記号■は（ａ）および（ｂ）のうちの一方が二重結合で
   あり、他方が単結合であることを示し そして Ｒ＿１およびＲ＿２は両方とも水素であるか、または一
   方が水素で他方がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはハロ
   ゲンである 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表される化合
   物。 ３）以下の化合物 １０β−（２−プロピニル）エストル−４−エン−１７
   −オン、 １０β−（２−プロピニル）エストル−５−エン−１７
   −オン、 １０β−（２−プロピニル）エストル−４，５−エン−
   １７−オン（１：１混合物）、 ６α−メチル−１０β−（２−プロピニル）エストル−
   ４−エン−１７−オン、 ６β−メチル−１０β−（２−プロピニル）エストル−
   ４−エン−１７−オン、 ７α−メチル−１０β−（２−プロピニル）エストル−
   ４−エン−１７−オン、 ７β−メチル−１０β−（２−プロピニル）エストル−
   ４−エン−１７−オン、 ６−メチル−１０β−（２−プロピニル）エストル−５
   −エン−１７−オン、 ７α−メチル−１０β−（２−プロピニル）エストル−
   ５−エン−１７−オン、 ７β−メチル−１０β−（２−プロピニル）エストル−
   ５−エン−１７−オン、 １０β−（３−ブチニル）エストル−４−エン−１７−
   オン、 １０β−（３−ブロモ−２−プロピニル）エストル−４
   −エン−１７−オン、 １０β−（３−ブロモ−２−プロピニル）エストル−５
   −エン−１７−オン、 １０β−（３−クロロ−２−プロピニル）エストル−４
   −エン−１７−オン、および １０β−（３−クロロ−２−プロピニル）エストル−５
   −エン−１７−オン、 からなる群より選択される化合物。 ４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはハロゲンであ
   り、 ｎは１または２であり、 記号■は、（ａ）および（ｂ）のうちの一方が二重結合
   、そして他方が単結合であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２のうちの一方は水素でありそして他
   方は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６ア
   ルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニルまたはハロゲンで
   あるか、または（ｂ）が単結合でＲ＿２が水素である場
   合、Ｒ＿１はまた二価であつてもよくそしてＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキリデンであるものとする） で表される化合物を製造する方法において、Ａ）式（I
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎおよび記号■は前述の定義を
   有しそしてＲ′は水素またＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであ
   る）の化合物を酸化してＲが水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルである式（ I ）の対応する４−エンまたは５
   −エンまたはその混合物を得るか、または Ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ′、ｎ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前述の定義を有
   しそしてＺは遊離または保護されたオキソ基である）の
   化合物を脱水して、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキリデ
   ン以外である場合にはＲが水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルである式（ I ）の４−エンおよび５−エンの混
   合物を得るかあるいはＲ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキリ
   デンである場合にはＲが水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルである式（ I ）の４−エンを得るか、または Ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ′、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎは前述の定義を有
   し、Ａは分枝鎖状または直鎖状のＣ＿２〜Ｃ＿６アルケ
   ニレンでありそしてＹは保護されたオキソ基である）の
   化合物を選択的に還元しついでＹから保護基を除去して
   Ｒが水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである式（ I
   ）の４−エンを得るか、または Ｄ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎおよび記号■は前述の定義を
   有する）の化合物をハロゲン化して、Ｒがハロゲンであ
   る式（ I ）の対応する４−エンまたは５−エンまたは
   その混合物を得、ついで 所望により得られた式（ I ）の異性体混合物を単一の
   異性体に分離することからなる前記式（ I ）の化合物
   の製造方法。 ５）各実施例に関して実質的に記載される特許請求の範
   囲第４項記載の方法。 ６）活性成分としての式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはハロゲンであ
   り、 ｎは１または２であり、 記号■は、（ａ）および（ｂ）のうちの一方が二重結合
   、そして他方が単結合であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２のうちの一方は水素でありそして他
   方は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６ア
   ルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニルまたはハロゲンで
   あるか、または（ｂ）が単結合でＲ＿２が水素である場
   合、Ｒ＿１はまた二価であつてもよくそしてＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキリデンであるものとする） で表される化合物および医薬的に許容しうる担体および
   ／または希釈剤を含有する医薬組成物。 ７）各実施例に関して実質的に記載される特許請求の範
   囲第６項記載の組成物。 ８）ヒトまたは動物の身体を外科または治療処置により
   治療する方法あるいはそれらを診断する方法において使
   用するための特許請求の範囲第１〜３の各項記載の化合
   物または特許請求の範囲第６項もしくは第７項記載の組
   成物。 ９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、（ａ）および（ｂ）は特許
   請求の範囲第１項記載の定義を有しそしてＲ′は特許請
   求の範囲第４項記載の定義を有する）で表される化合物
   。 １０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎは特許請求の範囲第１項
   記載の定義を有し、Ｚは遊離または保護されたオキソ基
   でありそしてＲ′は特許請求の範囲第４項記載の定義を
   有する）で表される化合物。