ES2200201T3 - Inhibidores de sulfatasa. - Google Patents
Inhibidores de sulfatasa.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO, EL CUAL ES UTIL PARA SU UTILIZACION COMO INHIBIDOR DE LA ESTRONA SULFATASA. DICHO COMPUESTO ESTA REPRESENTADO POR LA FORMULA (I), DONDE A ES UN PRIMER GRUPO; B ES UNA ESTRUCTURA DE ANILLO ARILO QUE TIENE AL MENOS 4 ATOMOS DE CARBONO EN EL ANILLO, Y DONDE EL ANILLO B ESTA SUSTITUIDO AL MENOS EN LA POSICION 2 Y/O EN LA POSICION 4, POR UN ATOMO O GRUPO DISTINTO DE H; X ES UN GRUPO SULFAMATO; DONDE EL GRUPO A Y EL ANILLO B CONJUNTAMENTE SON CAPACES DE MIMETIZAR LOS ANILLOS A Y B DE LA ESTRONA; Y DONDE EL GRUPO A ESTA UNIDO A AL MENOS UN ATOMO DE CARBONO EN EL ANILLO B.
Description
Inhibidores de sulfatasa.
Existen pruebas que sugieren que los estrógenos
son los mayores mitógenos involucrados en la promoción del
crecimiento de tumores en tejidos que dependen de endocrinas, tales
como la mama y el endometrio. Aunque las concentraciones de
estrógeno en plasma son similares en mujeres con o sin cáncer de
mama, los niveles de estrona y de estradiol de tumor de mama son
significativamente más elevados que en tejido de mama o en sangre.
La síntesis de estrógeno in situ se piensa que realiza una
contribución importante a los niveles altos de estrógenos en
tumores y por tanto los inhibidores específicos de la biosíntesis de
estrógeno son de valor potencial para el tratamiento de tumores que
dependen de endocrinas.
Durante las dos últimas décadas, ha existido un
considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la ruta de
la aromatasa que convierte el precursor de andrógeno
androstenodiona a estrona. Sin embargo, existe ahora la evidencia
que la ruta de la sulfatasa de estrona (E1-STS), es
decir, la hidrólisis del sulfato de estrona a estrona (E1S a E1),
como opuesta a la ruta de la aromatasa, es la mayor fuente de
estrógeno en tumores de mama^{1,2}. Esta teoría se apoya por una
modesta reducción de la concentración de estrógeno en plasma en
mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama tratado con inhibidores
aromatasa, tales como la aminoglutetimida y la
4-hidroxiandrostenodiona^{3,4} y asimismo por el
hecho que la concentración de E1S en plasma permanece relativamente
elevada en estos pacientes tratados con inhibidor de aromatasa. La
larga vida media de E1S en sangre (10-12 h)
comparada con los estrógenos no conjugados (20 min)^{5} y
los niveles altos de la actividad de la sulfatasa esteroidea en el
hígado y, en tejidos normales y malignos de mama, asimismo presta
apoyo a esta teoría^{6}.
El documento PCT/GB92/01587 muestra inhibidores
de la sulfatasa esteroidea nuevos y composiciones farmacéuticas que
las contienen para su utilización en el tratamiento de tumores que
dependen de estrona, especialmente cáncer de mama. Estos inhibidores
de sulfatasa esteroidea son ésteres de
sulfamato, tales como N,N-dimetilsulfamato
de
3-estrona y, preferentemente, sulfamato de 3-estrona (conocida también como "EMATE").
3-estrona y, preferentemente, sulfamato de 3-estrona (conocida también como "EMATE").
Algunos de los compuestos descritos en el
documento PCT/GB92/01587 se muestran en la Figura 1.
Es conocido que el EMATE es un potente inhibidor
de E1-STS como muestra más del 99% de inhibición de
la actividad E1-STS en células intactas
MCF-7 a 0,1 mM. El EMATE inhibe asimismo la
enzima E1-STS de una manera que depende del tiempo y
de la concentración, indicando que actúa como un inactivador activo
dirigido al sitio^{7,8}. Aunque el EMATE se diseñó originalmente
para la inhibición de E1-STS, inhibe asimismo la
sulfatasa de dehidroepiandrosterona (DHA-STS), que
es una enzima que se cree que posee un papel fundamental en la
regulación de la biosíntesis del androstenodiol esteroideo
estrogénico^{8,9}. Asimismo, existe ahora la evidencia para
sugerir que el androstenodiol puede ser incluso de mayor
importancia como un promotor de crecimiento de tumor de mama^{10}.
El EMATE es asimismo activo in vivo puesto que resultó casi
completa la inhibición de las actividades de
E1-STS de hígado de rata (99%) y de
DHA-STS (99%) cuando se administró oral o
subcutáneamente^{11}. Además, el EMATE ha mostrado poseer una
memoria que aumenta el efecto en ratas^{14}. Los estudios en
ratones han sugerido una asociación entre la actividad de
DHA-STS y la regulación de parte de la respuesta
inmunológica. Se piensa que esto puede asimismo ocurrir en
humanos^{15,16}. El puente del átomo O de la mitad sulfamato en
el EMATE es importante para la actividad inhibidora. De este modo,
cuando se sustituye el átomo O en posición 3 por otros heteroátomos
(Figura 1) como en la N-sulfamato de
3-estrona (4) y en la S-sulfamato de
3-estrona (5), estos análogos son inactivadores más
débiles que no dependen del tiempo^{12}.
Aunque la potencia óptima para la inhibición de
E1-STS se puede haber conseguido en el EMATE, es
posible que la estrona se pueda liberar durante la inhibición de la
sulfatasa^{8,12}, y que el EMATE y su congénero estradiol puedan
poseer actividad estrogénica^{13}.
La presente invención pretende proporcionar
nuevos compuestos adecuados para la inhibición de
E1-STS pero preferentemente en los que estos
compuestos no posean, o posean un mínimo, de efecto
estrogénico.
Según un primer aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto de sulfamato adecuado para su
utilización como un inhibidor de la sulfatasa de estrona, en el que
el compuesto es un compuesto de sulfamato que posee la Fórmula
V;
en la que cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo
sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que
contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que
contiene carboxi; R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o
diferentes pero no pueden ser ambos H; y cada uno de R_{3} y
R_{4} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo y arilo, en la que por lo menos uno de
R_{3} y R_{4} es
H.
Según un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de sulfamato adecuado para
su utilización como un inhibidor de la sulfatasa de estrona, en el
que el compuesto es un compuesto de sulfamato que posee la Fórmula
II;
en la que R_{1} se selecciona de entre alquilo,
cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un
grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo
que contiene carboxi; R_{2} se selecciona de entre H, alquilo,
cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un
grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo
que contiene carboxi; R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o
diferentes; y cada uno de R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y
arilo, en la que por lo menos uno de R_{3} y R_{4} es H; el
grupo A y el anillo B juntos son capaces de imitar los anillos A y
B de la estrona; y el grupo A está adicionalmente unido al átomo de
carbono en la posición 1 del anillo
B.
Según un tercer aspecto de la presente invención,
se proporciona la utilización de un compuesto para la preparación
de un medicamento para inhibir la actividad sulfatasa esteroidea,
en el que el compuesto es un compuesto de sulfamato que posee la
Fórmula II;
en la que X es un grupo sulfamato; R_{1} se
selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo,
arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo
sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un
grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi; y R_{2} se
selecciona de entre H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo,
arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo
sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un
grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi; R_{1} y
R_{2} pueden ser los mismos o diferentes; en la que el grupo A y
el anillo B juntos son capaces de imitar los anillos A y B de la
estrona; y en la que el grupo A está adicionalmente unido al átomo
de carbono en la posición 1 del anillo
B.
Según un cuarto aspecto de la presente invención,
se proporciona una 4ª utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para inhibir la actividad sulfatasa
esteroidea, en el que el compuesto es un compuesto de sulfamato que
posee la Fórmula V;
en la que X es un grupo sulfamato; cada uno de
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un
grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo
que contiene carboxi; y R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o
diferentes pero no pueden ser ambos
H.
El término "imitar" tal como se utiliza en
la presente memoria significa una estructura similar o diferente
pero que posee un efecto funcional similar. En otras palabras, el
grupo A y el anillo B juntos de los compuestos de la presente
invención son bioisoésteres de los anillos A y B de la estrona.
Una ventaja clave de la presente invención es que
los compuestos de sulfamato de la presente invención pueden actuar
como inhibidores E1-STS.
Otra ventaja de los compuestos de la presente
invención es que pueden ser eficaces in vivo y que pueden
tener menos actividad estrogénica que los compuestos conocidos y se
pueden por tanto considerar que son un "compuesto no
estrogénico". El término "compuesto no estrogénico" tal como
se utiliza en la presente memoria significa un compuesto que no
presenta o presenta sustancialmente actividad no estrogénica.
La presente invención proporciona, por tanto,
compuestos de sulfamato que pueden poseer una actividad estrogénica
reducida.
Otra ventaja es que los compuestos no pueden ser
capaces de metabolizarse a compuestos que muestren o induzcan
actividad hormonal.
Los compuestos de la presente invención son
asimismo ventajosos porque pueden ser oralmente activos.
Los compuestos de la presente invención son
adicionalmente ventajosos porque pueden poseer un efecto
irreversible.
En una forma de realización preferida, los
compuestos de sulfamato de la presente invención son útiles para el
tratamiento del cáncer de mama.
Además, los compuestos de sulfamato de la
presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones no
malignas, tales como la prevención de enfermedades
autoinmunológicas, particularmente cuando los fármacos pueden
necesitar administrarse desde una temprana edad.
Se cree asimismo que los compuestos de sulfamato
de la presente invención poseen otras utilizaciones terapéuticas
que no solo para el tratamiento de cánceres dependientes de
endocrina, tales como el tratamiento de enfermedades
autoinmunológicas.
Preferentemente, el grupo A y el anillo B son una
estructura de anillo esteroideo o un derivado sustituto del
mismo.
El término "sulfamato" tal como se utiliza
en la presente memoria incluye un éster de ácido sulfámico, o un
éster de un derivado N-sustituido del ácido
sulfámico, o una sal del mismo.
Preferentemente, el grupo sulfamato posee la
Fórmula III.
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H o alquilo, cicloalquilo, alquenilo y
arilo, o juntos representan alquileno, en la que el/o cada alquilo o
cicloalquilo o alquenilo opcionalmente contienen uno o más
heteroátomos o grupos.
Cuando están sustituidos, los compuestos
N-sustituidos de la presente invención pueden
contener uno o dos sustituyentes N-alquilo,
N-alquenilo, N-cicloalquilo o
N-arilo, preferentemente contienen o cada uno
contiene un máximo de 10 átomos de carbono. Cuando R_{3} y/o
R_{4} son alquilos, los valores preferidos son los que R_{3} y
R_{4} cada uno se seleccionan independientemente de grupos
alquilos inferiores que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, es
decir, metilo, etilo, propilo, etc. Preferentemente R_{3} y
R_{4} son ambos metilos. Cuando R_{3} y/o R_{4} son arilos,
los valores típicos son fenilo y tolilo (-PhCH_{3}; o-, m-
o p-). Cuando R_{3} y R_{4} representan cicloalquilos,
los valores típicos son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
etc. Cuando se unen juntos R_{3} y R_{4} representan típicamente
un grupo alquileno que proporciona una cadena de 4 a 6 átomos de
carbono, opcionalmente interrumpida por uno o más heteroátomos o
grupos, es decir, -O- o -NH- para proporcionar un heterociclo de 5-,
6- o 7- miembros, p.ej., morfolino, pirrolidino o piperidino.
Dentro de los valores de alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo se incluyen grupos sustituidos que contienen como
sustituyentes en ellos uno o más grupos que no interfieren con la
actividad inhibidora de la sulfatasa del compuesto en cuestión. Los
sustituyentes no interferentes ejemplares incluyen hidroxi, amino,
halo, alcoxi, alquilo y arilo.
En algunas formas de realización preferidas, por
lo menos uno de R_{3} y R_{4} es H.
En algunas formas de realización preferidas
adicionales, cada uno de R_{3} y R_{4} es H.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
alquenilo sustituido, arilo sustituido, cualquier otro grupo
hidrocarbilo adecuado, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo
que contiene S, o un grupo que contiene carboxi.
\newpage
Igualmente, aquí, el término "grupo
hidrocarbilo" significa un grupo que comprende por lo menos C y
H y puede comprender opcionalmente uno u otros más sustituyentes
adecuados. Ejemplos de tales sustituyentes pueden incluir halo-,
alcoxi-, nitro-, un grupo alquilo, un grupo cíclico, etc. Además de
la posibilidad de que los sustituyentes sean un grupo cíclico, una
combinación de sustituyentes puede formar un grupo cíclico. Si el
grupo hidrocarbilo comprende más de un C a continuación estos
carbonos no necesitan necesariamente estar unidos uno a otro. Por
ejemplo, por lo menos dos de los carbonos pueden estar unidos vía
un elemento o grupo adecuado. De este modo, el grupo hidrocarbilo
puede contener heteroátomos. Los heteroátomos adecuados serán
evidentes a los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo,
sulfuro, nitrógeno y oxígeno. Un ejemplo no limitativo de un grupo
hidrocarbilo es un grupo acilo.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, cicloalquilo
C_{1-6} sustituido, alquenilo
C_{1-6} sustituido, arilo sustituido, un grupo que
contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo carboxi que
posee 1-6 átomos de carbono.
Igualmente, en la presente memoria dentro de los
valores alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo se incluyen grupos
sustituidos que contiene como sustituyentes en ellos uno o más
grupos que no interfieren con la actividad inhibidora de la
sulfatasa del compuesto en cuestión. Los sustituyentes no
interferentes ejemplares incluyen hidroxi, amino, halo, alcoxi,
alquilo y arilo.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, un
grupo que contiene nitrógeno, o un grupo carboxi que posen
1-6 átomos de carbono.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
NO_{2}, o un grupo carboxi que posee 1-6 átomos
de carbono.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{3},
alquenilo C_{3}, NO_{2}, o H_{3}CO.
Preferentemente, el compuesto es cualquiera de
los de Fórmulas V-IX.
Preferentemente, para algunas aplicaciones, el
compuesto se caracteriza adicionalmente por la característica que
si el grupo sulfamato se sustituyese por un grupo sulfato para
formar un derivado de sulfato, a continuación el derivado de sulfato
sería hidrolizable por una enzima que poseyera actividad sulfatasa
esteroidea (E.C. 3.1.6.2)- es decir, cuando se incubaron con
sulfatasa esteroidea EC. 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto se sustituyese por un grupo sulfato
para formar un compuesto de sulfato a continuación este compuesto
de sulfato sería hidrolizable por una enzima que poseyera actividad
sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2) y proporcionaría un valor
K_{m} menor de 50 mmolar cuando se incubaron con sulfatasa
esteroidea EC. 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En otra forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto se sustituyese por un grupo sulfato
para formar un compuesto de sulfato a continuación este compuesto
de sulfato sería hidrolizable por una enzima que poseyera actividad
sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2) y proporcionaría un valor
K_{m} menor de 50 \mumolar cuando se incubaron con sulfatasa
esteroidea EC. 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización altamente preferida,
el compuesto de la presente invención no se hidroliza por una
enzima que posee actividad sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2).
De este modo, la presente invención proporciona
compuestos de sulfamato nuevos.
Preferentemente el grupo A y el anillo B juntos-
referidos en lo sucesivo como "combinación grupo A/anillo B"
contendrán, incluidos todos los sustituyentes, un máximo de
aproximadamente 50 átomos de carbono, más generalmente no más de
aproximadamente de 30 a 40 átomos de carbono.
Una combinación preferida grupo A/anillo B posee
una estructura de anillo esteroideo, es decir un esqueleto de
ciclopentanofenantreno. Preferentemente, el grupo sulfamilo o grupo
sulfamilo sustituido está unido a este esqueleto en la posición
3.
De este modo, según una forma de realización
preferida, la combinación grupo A/anillo B es un núcleo esteroideo
saturado o insaturado, sustituido o no sustituido.
Un núcleo esteroideo adecuado es un derivado
sustituido (es decir, sustituido en por lo menos la posición 2 y/o
4 y opcionalmente en otra parte en el núcleo esteroideo) de
cualquiera de: estrona,
2-OH-estrona,
2-metoxiestrona,
4-OH-estrona,
6a-OH-estrona,
7a-OH-estrona,
16a-OH estrona,
16b-OH-estrona, estradiol,
2-OH-17b-estradiol,
2-metoxi-17b-estradiol, 4-OH-17b-estradiol, 6a-OH-17b-estradiol, 7a-OH-17b-estradiol, 16a-OH-17a-estradiol, 16b-OH-17a-estradiol, 16b-OH-17b-estradiol, 17a-estradiol, 17b-estradiol, 17a-etinil-17b-estradiol, estriol, 2-OH-estriol, 2-metoxiestriol, 4-OH-estriol, 6a-OH-estriol, 7a-OH-estriol, dehidroepiandrosterona, 6a-OH-dehidroepiandrosterona, 7a-OH-dehidroepiandrosterona, 16a-OH-dehidroepiandrosterona, 16b-OH-dehidroepiandrosterona.
2-metoxi-17b-estradiol, 4-OH-17b-estradiol, 6a-OH-17b-estradiol, 7a-OH-17b-estradiol, 16a-OH-17a-estradiol, 16b-OH-17a-estradiol, 16b-OH-17b-estradiol, 17a-estradiol, 17b-estradiol, 17a-etinil-17b-estradiol, estriol, 2-OH-estriol, 2-metoxiestriol, 4-OH-estriol, 6a-OH-estriol, 7a-OH-estriol, dehidroepiandrosterona, 6a-OH-dehidroepiandrosterona, 7a-OH-dehidroepiandrosterona, 16a-OH-dehidroepiandrosterona, 16b-OH-dehidroepiandrosterona.
En términos generales la combinación grupo
A/anillo B puede contener una variedad de sustituyentes no
interferentes. En particular, la combinación grupo A/anillo B puede
contener uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo
especialmente alquilo inferior (C_{1}-C_{6}),
p.ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo,
n-pentilo y otros isómeros pentilo, y n-hexilo y otros isómeros hexilo, alcoxi especialmente alcoxi inferior (C_{1}-C_{6}), p.ej., metoxi, etoxi, propoxi, etc., alquenilo, p.ej., etenilo, o halógeno, p.ej., fluoro sustituyentes.
n-pentilo y otros isómeros pentilo, y n-hexilo y otros isómeros hexilo, alcoxi especialmente alcoxi inferior (C_{1}-C_{6}), p.ej., metoxi, etoxi, propoxi, etc., alquenilo, p.ej., etenilo, o halógeno, p.ej., fluoro sustituyentes.
La combinación grupo A/anillo B puede incluso ser
un sistema de anillo no esteroideo.
Un sistema de anillo no esteroideo adecuado es un
derivado sustituido (es decir, sustituido en por lo menos la
posición 2 y/o 4 y opcionalmente en otra parte en el sistema del
anillo) de cualquiera de: dietilestilboestrol, estilboestrol.
Cuando están sustituidos, los compuestos
N-sustituidos de la presente invención pueden
contener uno o dos sustituyentes N-alquilo,
N-alquenilo, N-cicloalquilo o
N-arilo, preferentemente que contienen o cada uno
contiene un máximo de 10 átomos de carbono.
Cuando R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3} y/o
R_{4} son alquilo, los valores preferidos son los que cada uno de
R_{1} y R_{2} y R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre grupos alquilo inferiores que contienen
de 1 a 6 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo o propilo.
Cuando R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3}
y/o R_{4} son arilo, los grupos típicos son fenilo y tolilo
(-PhCH_{3}; o-, m- o p-).
Cuando R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3} y/o
R_{4} representan cicloalquilo, los valores típicos son
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Cuando se unen juntos R_{3} y R_{4}
representan típicamente un grupo alquileno que proporciona una
cadena de 4 a 6 átomos de carbono, opcionalmente interrrumpida por
uno o más heteroátomos o grupos, p.ej., -O- o -NH- para proporcionar
heterociclos de 5-, 6- o 7- miembros, p.ej., morfolino, pirrolidino
o piperidino.
Dentro de los valores de alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo se incluyen los grupos sustituidos que contienen
como sustituyentes en ellos uno o más grupos que no interfieren con
la actividad inhibidora de la sulfatasa del compuesto en cuestión.
Los ejemplos de sustituyentes no interferentes incluyen hidroxi,
amino, halo, alcoxi, alquilo y arilo.
Cualquier sustitución para H en el sistema de
anillo puede ser cualquiera de los sustituyentes descritos
anteriormente en relación a R_{1} y R_{2}.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de sulfamato según la
presente invención para utilizar como un fármaco.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de sulfamato según la
presente invención para inhibir la sulfatasa de estrona.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de sulfamato según la presente invención; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, adyuvante o
diluyente.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona la utilización de un compuesto de
sulfamato según la presente invención para la preparación de un
fármaco para inhibir la sulfatasa de estrona.
Los compuestos de sulfamato de la presente
invención se pueden preparar mediante la reacción de un alcohol
apropiado con un cloruro de sulfamoílo,
R_{3}R_{4}NSO_{2}Cl.
Las condiciones preferidas para llevar a cabo la
reacción son las siguientes.
Se añaden a una solución agitada del alcohol en
dimetilformamida anhidra hidruro de sodio y cloruro de sulfamoílo a
0ºC. Posteriormente, la reacción se deja calentar hasta temperatura
ambiente con lo cual la agitación se continúa durante 24 horas más.
La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada fría de
bicarbonato de sodio y la fase acuosa que resulta se extrae con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
MgSO_{4} anhidro. La filtración seguida de una evaporación de
disolvente al vacío y coevaporada con tolueno proporciona un
residuo crudo que se purifica adicionalmente mediante cromatografía
flash.
Preferentemente, el alcohol es derivatizado,
según lo apropiado, antes de la reacción con el cloruro de
sulfamoílo. Cuando es necesario, los grupos funcionales en el
alcohol se pueden proteger de manera conocida y el grupo o grupos
protectores eliminarse al final de la reacción.
Para la administración farmacéutica, los
inhibidores de la sulfatasa esteroidea de la presente invención se
pueden formular de cualquier manera adecuada utilizando técnicas de
formulación farmacéutica convencional y vehículos farmacéuticos,
adyuvantes, excipientes, diluyentes, etc. y generalmente para la
administración parenteral. Las velocidades de dosificación eficaces
están en el intervalo de 100 a 800 mg/día dependiendo de las
actividades individuales de los compuestos en cuestión y para un
paciente de peso corporal promedio (70 kg). Las velocidades de
dosificación más habituales para los compuestos preferidos y más
activos estarán en el intervalo de 200 a 800 mg/día, más
preferentemente, 200 a 500 mg/día, más preferentemente de 200
a 250 mg/día. Se pueden administrar en regímenes de dosis únicas,
regímenes de dosis separadas y/o regímenes de dosis múltiples que
duran aproximadamente diversos días. Para la administración oral se
pueden formular en tabletas, cápsulas, solución o suspensión que
contienen de 100 a 500 mg del compuesto por dosis unitaria.
Alternativamente y preferentemente los compuestos se formularán para
la administración parenteral en un vehículo adecuado administrable
parenteralmente y proporcionando velocidades de dosificación
diarias unitarias en el intervalo de 200 a 800 mg, preferentemente
200 a 500, más preferentemente 200 a 250 mg. Tales dosis diarias
efectivas variarán, sin embargo, dependiendo de la actividad
inherente del ingrediente activo y del peso corporal del paciente,
estando tales variaciones dentro de la habilidad y juicio del
médico.
Para aplicaciones particulares, se prevé que los
inhibidores de la sulfatasa esteroidea de la presente invención se
puedan utilizar en las terapias de combinación, o con otro
inhibidor sulfatasa, o, por ejemplo, en combinación con un inhibidor
aromatasa, tal como por ejemplo,
4-hidroxiandrostenodiona
(4-OHA).
En resumen, la presente invención proporciona
compuestos nuevos para utilizar como inhibidores de la sulfatasa
esteroidea, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
A continuación se describirá la presente
invención, únicamente a título de ejemplo, con referencia a los
dibujos adjuntos, en los que:
la Figura 1 muestra las estructuras conocidas de
la estrona (1), sulfato de estrona (2), EMATE (3) y sulfamatos
esteroideos (4-5);
la Figura 2 muestra un compuesto de la Fórmula
I;
la Figura 3 muestra un compuesto de la Fórmula
II;
la Figura 4 muestra un compuesto de la Fórmula
III;
la Figura 5 muestra un compuesto de la Fórmula
IV;
la Figura 6 muestra un compuesto de la Fórmula
V;
la Figura 7 muestra un compuesto de la Fórmula
VI;
la Figura 8 muestra un compuesto de la Fórmula
VII;
la Figura 9 muestra un compuesto de la Fórmula
VIII;
la Figura 10 muestra un compuesto de la Fórmula
IX;
la Figura 11 muestra un compuesto de la Fórmula
X;
la Figura 12 muestra una forma de realización de
un procedimiento de compuestos preferidos de la presente
invención;
la Figura 13 muestra otra forma de realización de
un procedimiento de compuestos preferidos de la presente
invención;
la Figura 14 muestra todavía otra forma de
realización de un procedimiento de compuestos preferidos de la
presente invención;
la Figura 15 muestra una forma de realización
adicional de un procedimiento de compuestos preferidos de la
presente invención;
la Figura 16 muestra un gráfico que ilustra la
inhibición in vivo de la sulfatasa de estrona mediante
NOMATE
(0,1 mg/Kg/día durante cinco días); y
(0,1 mg/Kg/día durante cinco días); y
la Figura 17 muestra un gráfico que
ilustra la pérdida del efecto de NOMATE (0,1 mg/Kg/día durante
cinco días) en pesos de útero en ratas ovarioctomizadas.
La presente invención se describirá ahora solo a
modo de Ejemplos.
La preparación de compuestos diversos según la
presente invención se ilustra en las Figuras 12 a 15. En estas
Figuras, las líneas curvadas unidas a los anillos fenilo
representan el resto de la estructura anular.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
actividad de la sulfatasa de estrona se evaluó utilizando células
de cáncer de mama MCF-7 intactas o microsomas
placentarios como se ha descrito anteriormente^{11}.
A este respecto, las enseñanzas de la referencia
anterior^{11} son las siguientes:
La sulfatasa esteroidea se define como: sulfatasa
de estearilo EC 3.1.6.2.
La actividad de la sulfatasa esteroidea se midió
in vitro utilizando células de cáncer de mama humanas
MCF-7 intactas. Esta línea celular dependiente de la
hormona se utiliza ampliamente para estudiar el control de
crecimiento celular de cáncer de mama humano. Posee actividad
sulfatasa esteroidea significativa (MacIndoe et al.
Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988);
Purohit & Reed, Int. J. Cancer, 50,
901-905 (1992)) y está disponible en los EE.UU en
la American Type Culture Collection (ATCC) y en el Reino Unido
(p.ej., en The Imperial Cancer Research Fund). Las células se
mantuvieron en Minimal Essential Medium (MEM) (Flow Laboratories,
Irvine, Escocia) que contienen HEPES 20 mM, 5% de suero fetal
bovino, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y 0,075% de
bicarbonato sódico. Se sembraron hasta 30 replicados de matraces de
tejido de cultivo de 25 cm^{2} con aproximadamente 1 x 10^{5}
células/matraz utilizando el medio anterior. Las células crecieron a
80% de confluencia y se cambió el medio cada tercer día.
Se lavaron las monocapas intactas de células
MCF-7 en triplicado de los matraces de cultivo de
tejido de 25 cm^{2} con Earle's Balanced Salt Solution (EBSS de
ICN Flow, High Wycombe, Reino Unido) y se incubaron durante
3-4 horas a 37ºC con 5 pmol (7 x 10^{5} dpm) de
sulfato de 3-estrona-[6,7-^{3}H]
(actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston,
Mass., U.S.A.) en MEM libre de suero (2,5 ml) junto con el sulfamato
de 3-estrona (11 concentraciones: 0; 1 fM; 0,01 pM;
0,1 pM; 1 pM; 0,01 nM; 0,1 nM; 1 nM; 0,01 mM; 0,1 mM; 1 mM).
Después de la incubación, se enfrió cada matraz y el medio se
pipeteó (1 ml) en tubos separados que contenían
estrona-[^{14}C]
(7 x 10^{3} dpm) (actividad específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, Reino Unido). La mezcla se agitó completamente durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos mostraron que >90% de estrona[^{14}C] y <0,1% de sulfato de 3-estrona-[^{3}H] se eliminaron de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se eliminó una porción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y se determinó el contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo mediante espectrometría de centelleo. La masa de sulfato de 3-estrona hidrolizada se calculó del recuento obtenido de ^{3}H (corregido para los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados, y para la recuperación de la estrona-[^{14}C] añadida) y la actividad específica del sustrato. Cada lote de experimentos incluía las incubaciones de microsomas preparadas a partir de placenta humana sulfatasa positiva (control positivo) y matraces sin células (para evaluar las hidrólisis aparentes no enzimáticas del sustrato). El número de núcleos celulares por matraz se determinó utilizando un contador Coulter después de tratar las monocapas celulares con Zaponin. Se utilizó un matraz en cada lote para evaluar el estado de la membrana celular y la viabilidad utilizando el procedimiento de exclusión Trypan Blue (Phillips, H.J. (1973) en: Tissue culture and applications, [eds: Kruse, D.F. & Patterson, M.K.]; pp. 406-408; Academic Press, Nueva York).
(7 x 10^{3} dpm) (actividad específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, Reino Unido). La mezcla se agitó completamente durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos mostraron que >90% de estrona[^{14}C] y <0,1% de sulfato de 3-estrona-[^{3}H] se eliminaron de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se eliminó una porción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y se determinó el contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo mediante espectrometría de centelleo. La masa de sulfato de 3-estrona hidrolizada se calculó del recuento obtenido de ^{3}H (corregido para los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados, y para la recuperación de la estrona-[^{14}C] añadida) y la actividad específica del sustrato. Cada lote de experimentos incluía las incubaciones de microsomas preparadas a partir de placenta humana sulfatasa positiva (control positivo) y matraces sin células (para evaluar las hidrólisis aparentes no enzimáticas del sustrato). El número de núcleos celulares por matraz se determinó utilizando un contador Coulter después de tratar las monocapas celulares con Zaponin. Se utilizó un matraz en cada lote para evaluar el estado de la membrana celular y la viabilidad utilizando el procedimiento de exclusión Trypan Blue (Phillips, H.J. (1973) en: Tissue culture and applications, [eds: Kruse, D.F. & Patterson, M.K.]; pp. 406-408; Academic Press, Nueva York).
Los resultados de la actividad de la sulfatasa
esteroidea se expresan como la media \pm 1 S.D. del total del
producto (estrona + estradiol) formado durante el periodo de
incubación (20 horas) calculado para 10^{6} células y, para
valores que muestren significado estadístico, como un porcentaje de
reducción (inhibición) sobre las incubaciones que no contienen
sulfamato de 3-estrona. Se utilizó la prueba t de
Student's impar para probar el significado estadístico de los
resultados.
Se picó completamente con tijeras la placenta
humana de sulfatasa positiva de los embarazos de periodos normales
(Obstetric Ward, St. Mary's Hospital, Londres) y se lavó una vez
con tampón de fosfato frío (pH 7,4, 50 mM); a continuación se
resuspendió en tampón de fosfato frío (5 ml/g de tejido). La
homogenización se llevó a cabo con un homogenizador
Ultra-Turrax, utilizando tres estallidos de 10
segundos separados por periodos de 2 minutos de enfriamiento en
hielo. Los núcleos y las células debris se eliminaron por
centrifugación (4ºC) a 2000 g durante 30 minutos y se guardaron las
porciones (2 ml) del sobrenadante a -20ºC. La concentración de
proteína de los sobrenadantes se determinó por el procedimiento de
Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254
(1976)).
Las incubaciones (1ml) se llevaron a cabo
utilizando una concentración de proteína de 100 mg/ml,
concentración del sustrato de 20 mM de sulfato de
3-estrona[6,7-^{3}H]
(actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston,
Mass., EE.UU) y un tiempo de incubación de 20 minutos a 37ºC. Si es
necesario se emplean ocho concentraciones de compuestos: 0 (es
decir control); 0,05 mM; 0,1 mM; 0,2 mM; 0,4 mM; 0,6 mM; 0,8 mM;
1,0 mM. Después de la incubación cada muestra se enfrió y el
medio (1 ml) se pipeteó en tubos separados que contenían
estrona-[^{14}C] (7 x 10^{3} dpm) (actividad específica 97
Ci/mmol de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham,
Reino Unido). La mezcla se agitó completamente durante 30 segundos
con tolueno (5 ml). Los experimentos mostraron que >90% de
estrona-[^{14}C] y <0,1% de sulfato de
3-estrona-[^{14}C] se eliminaron de la fase acuosa
mediante este tratamiento. Se evaporó una porción (2 ml) de la fase
orgánica y se determinó el contenido de ^{3}H y ^{14}C del
residuo mediante espectrometría de centelleo. La masa de sulfato de
3-estrona hidrolizada se calculó a partir del
recuento obtenido
de ^{3}H (corregido para los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados, y para la recuperación de la
estrona-[^{14}C] añadida) y la actividad específica del sustrato.
de ^{3}H (corregido para los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados, y para la recuperación de la
estrona-[^{14}C] añadida) y la actividad específica del sustrato.
Para la presente invención, se muestra en la
Tabla 1 el porcentaje de inhibición para la serie de los análogos
de EMATE probados en células MCF-7 o microsomas
placentarios.
Utilizando sulfamato de
17-deoxi-3-O-estrona
(NOMATE, Figura 5, Fórmula IV en la que X=
OSO_{2}NH_{2},
Y = -CH_{2}- y R_{1} y R_{2} = H, y la Figura 13) como un ejemplo representativo, la capacidad de este compuesto para inhibir la actividad de la sulfatasa de estrona in vivo se examinó en ratas. La estrogenicidad de este compuesto se examinó en ratas ovarioctomizadas. En este modelo los compuestos que son estrogénicos estimulan el crecimiento uterino.
Y = -CH_{2}- y R_{1} y R_{2} = H, y la Figura 13) como un ejemplo representativo, la capacidad de este compuesto para inhibir la actividad de la sulfatasa de estrona in vivo se examinó en ratas. La estrogenicidad de este compuesto se examinó en ratas ovarioctomizadas. En este modelo los compuestos que son estrogénicos estimulan el crecimiento uterino.
Se administró oralmente a ratas NOMATE (0,1
mg/Kg/día durante cinco días) con otro grupo de animales que
recibieron solo el vehículo (propilenglicol). Al final del estudio
se obtuvieron las muestras de tejido de hígado y se analizó la
actividad de la sulfatasa de estrona utilizando sulfato de
3-estrona-^{3}H como el sustrato
que se ha descrito anteriormente^{11}.
Como se muestra en la Figura 16, la
administración de esta dosis de NOMATE inhibió eficazmente la
actividad de la sulfatasa de estrona en un 98% comparado con los
controles sin tratar.
Se administró oralmente a ratas NOMATE (0,1
mg/Kg/día durante cinco días) con otro grupo de animales que
recibieron solo el vehículo (propilenglicol). Al final del estudio
se obtuvieron los úteros y se pesaron estando los resultados
expresados como peso de útero/peso corporal total x 100.
Como se muestra en la Figura 17, la
administración del NOMATE a la dosis probada, sin embargo no tuvo
un efecto significativo en el crecimiento uterino, mostrando que a
esta dosis el compuesto no es estrogénico.
| Inhibidor | Concentración probada (mM) | % Inhibición (Media) | |
| MCF-7 | Microsomas placentarios | ||
| 2-n-propil EMATE | 0,1 | 41,1 | - |
| 1 | 83,1 | 21,9 | |
| 10 | 92,2 | 43,2 | |
| 25 | - | 47,5 | |
| 50 | - | 61,1 | |
| 100 | - | 69,2 |
| Inhibidor | Concentración probada (mM) | % Inhibición (Media) | |
| MCF-7 | Microsomas placentarios | ||
| 4-N-PROPIL EMATE | 1 | - | 13,7 |
| 10 | - | 10,2 | |
| 25 | - | 15,7 | |
| 50 | - | 16,3 | |
| 100 | - | 23,7 | |
| 2,4-n-dipropil EMATE | 0,1 | 6,6 | - |
| 1 | 10,6 | - | |
| 2-alil EMATE | 0,01 | 23,2 | - |
| 0,1 | 76,1 | - | |
| 1 | 94,2 | 45,6 | |
| 10 | 93,7 | 65,4 | |
| 25 | - | 75,3 | |
| 50 | - | 86,6 | |
| 100 | - | 89,6 | |
| 4-alil EMATE | 1 | - | 29,1 |
| (aprox. 75 %) | 10 | - | 54,2 |
| 25 | - | 59,0 | |
| 50 | - | 65,1 | |
| 100 | - | 71,9 | |
| 2,4-di-alil EMATE | - | - | - |
| 2-metoxi EMATE | 0,1 | 96,0 | - |
| 1 | 93,6 | - | |
| 10 | 96,2 | 99,0 | |
| 50 | - | 99,7 | |
| 100 | - | 99,7 | |
| 2-nitro EMATE | 0,05 | - | 44,5 |
| 0,5 | - | 93,9 | |
| 5 | - | 99,0 | |
| 50 | - | 99,4 | |
| 4-nitro EMATE | 20 | - | 99,0 |
| NOMATE (17-deoxi EMATE) | 0,1 | 96,4 | 97,2 |
| 1 | 99,1 | 99,5 | |
| 10 | 99,7 | 99,5 | |
| 25 | 99,7 | 99,7 |
| - | - = no probado |
| - | Se asume la inhibición irreversible que depende del tiempo y de la concentración para estos compuestos |
| en concordancia con el precedente establecido^{8}. |
Otras modificaciones de la presente invención
serán evidentes a los expertos en la técnica.
\newpage
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Claims (26)
1. Compuesto de sulfamato adecuado para su
utilización como un inhibidor de la sulfatasa de estrona, en el que
el compuesto es un compuesto de sulfamato que posee la Fórmula
V;
en la
que
- cada uno de R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi;
- R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o diferentes, pero no pueden ser ambos H; y
- cada uno de R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, en la que por lo menos uno de R_{3} y R_{4} es H.
2. Compuesto de sulfamato adecuado para su
utilización como un inhibidor de la sulfatasa de estrona, en el
que el compuesto es un compuesto de sulfamato que posee la Fórmula
II;
en la
que
- R_{1} se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi;
- R_{2} se selecciona de entre H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi;
- R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o diferentes;
- cada uno de R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, en la que por lo menos uno de R_{3} y R_{4} es H;
- el grupo A y el anillo B juntos son capaces de imitar los anillos A y B de la estrona;
- y
- el grupo A está adicionalmente unido al átomo de carbono en la posición 1 del anillo B.
3. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la
sulfatasa esteroidea, en el que el compuesto es un compuesto de
sulfamato que posee la Fórmula II;
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X es un grupo sulfamato;
- R_{1} se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi; y
- R_{2} se selecciona de entre H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi;
- R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o diferentes;
- en la que el grupo A y el anillo B juntos son capaces de imitar los anillos A y B de la estrona; y
- en la que el grupo A está adicionalmente unido al átomo de carbono en la posición 1 del anillo B.
4. Utilización de un compuesto para la
preparación de un medicamento para inhibir la actividad de la
sulfatasa esteroidea, en el que el compuesto en un compuesto de
sulfamato que posee la Fórmula V;
en la
que
- X es un grupo sulfamato;
- cada uno de R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S, o un grupo que contiene carboxi; y
- R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o diferentes pero no pueden ser ambos H.
5. Compuesto de sulfamato según la reivindicación
2, en el que el compuesto posee la Fórmula V
6. Utilización según la reivindicación 3, en la
que el compuesto posee la Fórmula V
7. Utilización según las reivindicaciones 3, 4 ó
6, en la que el grupo sulfamato posee la Fórmula III;
en la que cada uno de R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo, o juntos representan alquileno que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos en la cadena de
alquileno.
8. Compuesto de sulfamato o su utilización según
las reivindicaciones 1, 2 ó 7, en el que por lo menos uno de
R_{3} y R_{4} es H.
9. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 8, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} es
H.
10. Compuesto de sulfamato o su utilización según
cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 5 y 6, en el que
R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, cicloalquilo C_{1-6} sustituido,
alquenilo C_{1-6} sustituido, arilo sustituido,
un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S o un grupo
carboxi que posee 1-6 átomos de carbono; y
- R_{2} se selecciona de entre H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, cicloalquilo C_{1-6} sustituido, alquenilo C_{1-6} sustituido, arilo sustituido, un grupo que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S o un grupo carboxi que posee 1- 6 átomos de carbono.
11. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 10, en el que
R_{1} se selecciona de entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, un
grupo que contiene nitrógeno, o un grupo carboxi que posee
1-6 átomos de carbono; y
R_{2} se selecciona de entre H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, un
grupo que contiene nitrógeno, o un grupo carboxi que posee
1-6 átomos de carbono.
12. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 11, en el que
R_{1} se selecciona de entre alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
NO_{2} o un grupo carboxi que posee 1-6 átomos de
\hbox{carbono; y} R_{2} se selecciona de entre H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
NO_{2} o un grupo carboxi que posee 1-6 átomos de
carbono.
13. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 12, en el que
R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{3},
alquenilo C_{3}, NO_{2}, y H_{3}CO; y
R_{2} se selecciona de entre H, alquilo
C_{3}, alquenilo C_{3}, NO_{2}, y H_{3}CO.
14. Compuesto de sulfamato o su utilización según
las reivindicaciones 1 ó 4, en el que cada uno de R_{1} y R_{2}
se seleccionan independientemente de entre H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{1-6},
alquenilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, cicloalquilo
C_{1-6} sustituido, alquenilo
C_{1-6} sustituido, arilo sustituido, un grupo
que contiene nitrógeno, un grupo que contiene S o un grupo carboxi
que posee 1-6 átomos de carbono.
15. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 14, en el que cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, un
grupo que contiene nitrógeno, o un grupo carboxi que posee
1-6 átomos de carbono.
16. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 15, en el que cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
NO_{2}, o un grupo carboxi que posee 1-6 átomos de
carbono.
17. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 16, en el que cada uno de R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{3},
alquenilo C_{3}, NO_{2} ó H_{3}CO.
18. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 1, en el que el compuesto es cualquiera de los de
las Fórmulas VI-IX.
19. Compuesto de sulfamato o su utilización según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
compuesto se caracteriza adicionalmente por la
característica que si el grupo sulfamato se sustituyese por un grupo
sulfato para formar un derivado de sulfato, a continuación el
derivado de sulfato sería hidrolizable por una enzima que posee
actividad sulfatasa esteroidea (E.C. 3.1.6.2).
20. Compuesto de sulfamato o su utilización según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} y/o
R_{2} es un grupo alcoxi.
21. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 20, en el que R_{1} y/o R_{2} es un grupo
metoxi.
22. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 20, en el que R_{1} es un grupo alcoxi.
23. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 22, en el que R_{1} es un grupo metoxi.
24. Compuesto de sulfamato o su utilización según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} y/o
R_{2} es un grupo alquilo.
25. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 24, en el que R_{1} y/o R_{2} es un
grupo
alquilo C_{1-6}.
alquilo C_{1-6}.
26. Compuesto de sulfamato o su utilización según
la reivindicación 25, en el que R_{1} y/o R_{2} es un grupo
etilo.
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