ES2204059T3 - Utilizacion de un compuesto de esterol que comprende un grupo ester del acido sulfamico para la preparacion de medicamentos para el control de la produccion de estrogenos. - Google Patents
Utilizacion de un compuesto de esterol que comprende un grupo ester del acido sulfamico para la preparacion de medicamentos para el control de la produccion de estrogenos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto con sistema de anillo para la fabricación de un medicamento para controlar la producción de estrógenos y/o la utilización de un compuesto con sistema de anillo para la fabricación de un medicamento que tiene como objetivo la ruta metabólica de los estrógenos; dicho compuesto con sistema de anillo contiene un grupo éster de ácido sulfámico; dicho compuesto es un inhibidor de una enzima que tiene activad esteroide sulfatasa (EC 3.1.6.2) y en el que el grupo éster de ácido sulfámico está sustituido por un grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato que incubado con una enzima esteroide sulfatasa (EC 3.1.6.2) a un pH de 7,4 y 37ºC proporciona un valor de km de menos de 50 {mi}m.
Description
Utilización de un compuesto de esterol que
comprende un grupo éster del ácido sulfámico para la preparación de
medicamentos para el control de la producción de estrógenos.
La presente invención se refiere a la utilización
compuestos de sistema anular para la preparación de medicamentos
para controlar la producción de estrógenos y/o para la preparación
de medicamentos dirigidos a la ruta metabólica de los
estrógenos.
Es conocido que los precursores de esteroides, o
prohormonas, que presentan un grupo sulfato en la posición 3 del
núcleo esteroide, denominados en lo sucesivo simplemente sulfatos
de esteroides, juegan un papel importante como intermediarios en el
metabolismo de los esteroides en el cuerpo humano. Es conocido, por
ejemplo, que el sulfato de estrona y el sulfato de
deshidroepiandrosterona (DHA), desempeñan un papel importante como
intermediarios en la producción, en el cuerpo, de estrógenos tales
como la estrona y el estradiol. En particular, es conocido, por
ejemplo, que el sulfato de estrona representa uno de los
principales precursores de estrógenos circulantes particularmente en
mujeres posmenopáusicas y la actividad
estrona-sulfatasa en tumores de mama es entre 100 y
1.000 veces superior a la de otras enzimas implicadas en la
formación de estrógenos (James et al., Steroids, 50,
269-279 (1987)).
No solamente ocurre esto, sino que los estrógenos
tales como estrona y estradiol, particularmente la sobreproducción
de los mismos, están fuertemente implicados en afecciones malignas,
tales como el cáncer de mama, ver Breast Cancer, Treatment and
Prognosis: Ed. R.A. Stoll, pp. 156-172,
Blackwell Scientific Publications (1986), y el control de la
producción de estrógenos es el objetivo específico de muchas
terapias anticancerosas, tanto por quimioterapia como quirúrgicas,
p. ej., ooforectomía y adrenalectomía. Hasta la fecha, por lo que
se refiere a la terapia endocrina, los esfuerzos realizados han
tendido a concentrarse en inhibidores de aromatasa, es decir,
compuestos que inhiben la actividad de la aromatasa, cuya actividad
está implicada, tal como muestra el diagrama de flujo del
metabolismo de los estrógenos adjunto (Figura 1), en la conversión
de andrógenos tales como androstenodiona y testosterona en estrona
y estradiol respectivamente.
En Pharmazie, vol. 30, nº 1, enero 1975,
Berlin, DD, páginas 17-21 se dan a conocer algunos
compuestos que comprenden un grupo sulfamato unido a una estructura
anular esteroidal. El grupo sulfamato de cada uno de estos
compuestos es un
N,N-dialquilamino-sulfamato. Dicho
documento enseña que los compuestos que se dan a conocer pueden ser
útiles en composiciones farmacéuticas.
El documento
DD-A-114806 da a conocer (en el
Ejemplo 10) un grupo N,
N-dialquilamino-sulfamato unido a un
anillo esteroidal.
El documento
GB-A-1 398 026 da a conocer, entre
otras cosas, ésteres de esteroides que comprenden un grupo
sulfamato. El grupo sulfamato puede ser un
N,N-dialquil-sulfamato.
En Zeitschring für Chemi, vol. 14, nº 1,
1974, Leipzig, DE, páginas 15-16 se dan a conocer
compuestos que comprenden un anillo esteroidal y un grupo sulfamato.
Cada uno de los grupos sulfamato que se dan a conocer es un
N,N-dialquil-sulfamato.
En Research on Steroids. Transactions. The
meeting of the international study group for Steroids hormones,
vol 5, 1973, páginas 73-78, se da a conocer, entre
otros, sulfatos de esteroides para utilizar en el control de la
producción de estrógenos.
En la solicitud internacional publicada
recientemente WO91/13083 se ha propuesto dirigirse a un punto
diferente de la ruta metabólica de los estrógenos, o mejor a dos
puntos diferentes, es decir la conversión de sulfato de DHA y
sulfato de estrona en DHA y estrona, respectivamente, mediante la
actividad de la esteroide-sulfatasa, y utilizando
ésteres de esteroides de 3-monoalquiltiofosfonato
como inhibidores de la esteroide-sulfatasa, más
especialmente 3-monometiltiofosfonato de
estrona.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de sistema anular para la preparación de
un medicamento para controlar la producción de estrógenos, en el
que el compuesto de sistema anular comprende un residuo de un
esterol y un grupo sulfamato de fórmula
en la que cada uno de R_{1} y R_{2} se
selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo y arilo, o juntos representan un alquileno que
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o grupos en la cadena
de alquileno, en la que dicho compuesto es un inhibidor de una
enzima que presenta actividad de esteroide-sulfatasa
(EC 3.1.6.2); y en la que si el grupo éster del ácido sulfámico de
dicho compuesto se reemplazara con un grupo sulfato para formar un
compuesto sulfato y se incubara con una enzima
esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2) a un pH de 7,4 y
37ºC, proporcionaría un valor de K_{m} inferior a 50
\muM.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona la utilización de un compuesto de sistema anular para
la preparación de un medicamento dirigido a la ruta metabólica de
los estrógenos, en el que el compuesto de sistema anular comprende
un residuo de un esterol y un grupo sulfamato de fórmula
en la que cada uno de R_{1} y R_{2} se
selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo y arilo, o juntos representan un alquileno que
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o grupos en la cadena
de alquileno, en la que dicho compuesto es un inhibidor de una
enzima que presenta actividad de esteroide-sulfatasa
(EC 3.1.6.2); y en la que si el grupo éster del ácido sulfámico de
dicho compuesto se reemplazara con un grupo sulfato para formar un
compuesto sulfato y se incubara con una enzima
esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2) a un pH de 7,4 y
37ºC, proporcionaría un valor de K_{m} inferior a 50
\muM.
Los aspectos de la presente invención se definen
en las reivindicaciones adjuntas.
En general, los nuevos compuestos de la invención
son compuestos de Fórmula (I)
Fórmula
(I)
- en
- la que: R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, elquenilo y arilo, o juntos representan un alquileno que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o grupos en la cadena de alquileno; y
- el grupo -O-policiclo representa un residuo de un esterol cuyo sulfato constituye un sustrato para enzimas que presentan actividad de esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2); y en la que si el grupo éster del ácido sulfámico de dicho compuesto se reemplazara con un grupo sulfato para formar un compuesto sulfato y se incubara con una enzima esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2) a un pH de 7,4 y 37ºC, proporcionaría un valor de K_{m} inferior a 50 \muM.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
referencia a esteroles cuyo sulfato constituye un sustrato para
enzimas que presentan actividad de
esteroide-sulfatasa, se refiere a alcoholes
policíclicos, cuyo sulfato, a saber: los derivados de fórmula
que cuando se incuban con esteroide sulfatasa EC
3.1.6.2 a un pH de 7,4 y 37ºC, proporcionan un valor de K_{m}
inferior a 50
\mumoles.
A continuación se describirá la invención,
únicamente a título de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos
adjuntos, en los que:
La figura 1 es un diagrama esquemático que
representa las rutas metabólicas, enzimas e intermediarios de
esteroides asociados a la producción de estradiol in
vivo.
La actividad de los presentes compuestos como
inhibidores de la esteroide-sulfatasa se ilustra en
los dibujos adjuntos:
La figura 2 es un histograma que muestra el
efecto inhibidor dependiente de la dosis del
3-sulfamato de estrona sobre la actividad
esteroide-sulfatasa en células humanas
MCF-7 in vitro.
La figura 3 es un histograma que muestra el
efecto inhibidor dependiente de la dosis del
3-N,N-dimetilsulfamato de estrona
sobre la actividad esteroide-sulfatasa en células
humanas MCF-7 in vitro.
La figura 4 es un gráfico que compara las curvas
de log de respuesta a la dosis para el 3-sulfamato
de estrona y el
3-N,N-dimetilsulfamato de estrona
sobre la actividad esteroide-sulfatasa en células
humanas MCF-7 in vitro.
La figura 5 es un gráfico que muestra el efecto
inhibidor dependiente de la dosis del 3-sulfamato
de estrona, junto con su valor IC_{50} (concentración requerida
para producir el 50% de inhibición), sobre la actividad
esteroide-sulfatasa en microsomas de placenta humana
in vitro.
En un aspecto, la presente invención proporciona,
como compuestos nuevos, ésteres de ácido sulfámico de alcoholes
policíclicos, siendo los alcoholes policíclicos aquellos cuyo
sulfato constituye un sustrato para enzimas que presentan actividad
de esteroide-sulfatasa según la definición
proporcionada anteriormente, y sus derivados
N-alquilo, N-cicloalquilo,
N-alquenilo y N-arilo. Dichos
compuestos tienen la fórmula I dada anteriormente.
Preferentemente, el grupo policíclico contendrá,
incluyendo todos los sustituyentes, un máximo de 40 átomos de
carbono, más normalmente no más de aproximadamente 30. Los
policiclos preferidos son los que contienen una estructura anular
esteroidea, es decir un esqueleto de ciclopentanofenantreno.
Preferentemente, el grupo sulfamilo o sulfamilo sustituido se
encuentra unido a dicho esqueleto en la posición 3, es decir que
son compuestos de fórmula II:
Formula
(II)
en la que R_{1} y R_{2} son tal como de ha
definido anteriormente y el sistema anular ABCD representa un
núcleo esteroideo sustituido o no sustituido, saturado o
insaturado, preferentemente estrona o
deshidroepiandrosterona.
Otros sistemas anulares esteroideos apropiados
son:
estronas sustituidas, a saber:
2-OH-estrona
2-metoxi-estrona
4-OH-estrona
6\alpha-OH-estrona
7\alpha-OH-estrona
16\alpha-OH-estrona
16\beta-OH-estrona
estradioles y estradioles sustituidos, a
saber:
2-OH-17\beta-estradiol
2-metoxi-17\beta-estradiol
4-OH-17\beta-estradiol
6\alpha-OH-17\beta-estradiol
7\alpha-OH-17\beta-estradiol
16\alpha-OH-17\alpha-estradiol
16\beta-OH-17\alpha-estradiol
16\beta-OH-17\beta-estradiol
17\alpha-estradiol
17\beta-estradiol
17\alpha-etinil-17\beta-estradiol
estrioles y estrioles sustituidos, a
saber:
estriol
2-OH-estriol
2-metoxi-estriol
4-OH-estriol
6\alpha-OH-estriol
7\alpha-OH-estriol
deshidroepiandrosteronas sustituidas, a
saber:
6\alpha-OH-deshidroepiandrosterona
7\alpha-OH-deshidroepiandrosterona
16\alpha-OH-deshidroepiandrosterona
16\beta-OH-deshidroepiandrosterona
En términos generales, el sistema anular
esteroideo ABCD puede contener una variedad de sustituyentes no
interferentes. En particular, el sistema anular ABCD puede contener
uno o más sustituyentes hidroxi, alquilo especialmente alquilo
inferior (C_{1}-C_{6}), p. ej. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, ter-butilo,
n-pentilo y otros isómeros de pentilo, y
n-hexilo y otros isómeros de hexilo, alcoxi
especialmente alcoxi inferior (C_{1}-C_{6}), p.
ej. metoxi, etoxi, propoxi etc., alquinilo, p. ej. etinilo, o
halógeno, p. ej. fluor.
Otros sistemas anulares no esteroidales
incluyen:
dietilestilbestrol, estilbestrol, y otros
sistemas anulares que proporcionan sulfatos con valores de K_{m}
inferiores 50 \mumoles con la esteroide-sulfatasa
EC 3.1.6.2.
Cuando se encuentran sustituidos, los compuestos
N-sustituidos de la presente invención pueden
contener uno o dos sustituyentes N-alquilo,
N-alquenilo, N-cicloalquilo o
N-arilo, preferentemente que contienen o que
contiene cada uno un máximo de 10 átomos de carbono. Cuando R_{1}
y/o R_{2} es alquilo, los sustituyentes preferidos son aquellos
en los que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de
entre grupos alquilo inferiores que contienen entre 1 y 5 átomos de
carbono, es decir metilo, etilo, propilo, etc. Preferentemente
tanto R_{1} como R_{2} son metilo. Cuando R_{1} y/o R_{2} es
arilo, los sustituyentes típicos son fenilo y tolilo (-PhCH_{3};
o-, m- o p-). Cuando R_{1} y R_{2} representan
cicloalquilo, los sustituyentes típicos son ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Cuando están unidos entre sí,
R_{1} y R_{2} representan típicamente un grupo alquileno que
proporciona una cadena de 4 a 6 átomos de carbono, opcionalmente
interrumpida por uno o más heteroátomos o grupos, p. ej. -O- o -NH-
para proporcionar un heterociclo de 5-, -6 o -miembros, p.ej.
morfolino pirrolidono o piperidino.
Entre los sustituyentes alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo se incluyen grupos sustituidos que contienen como
sustituyentes en los mismos uno o más grupos que no interfieren con
la actividad inhibidora de sulfatasa del compuesto en cuestión.
Entre los ejemplos de sustituyentes no interferentes se incluyen
hidroxi, amino, halo, alcoxi, alquilo y arilo.
Los más preferidos son compuestos de fórmula III
y IV:
en las que R_{1} y R_{2} son H o alquilo
C_{1}-C_{5}, es decir
3-sulfamato de estrona y 3-sulfamato
de deshidroepiandrosterona y sus derivados
N-alquilo (C_{1}-C_{5}),
especialmente los derivados dimetilo, R_{1} = R_{2} =
CH_{3}.
Los ésteres de ácido sulfámico de esta invención
se preparan haciendo reaccionar el alcohol policíclico, p. ej.
estrona o deshidroepiandrosterona, con un cloruro de sulfamoílo
R_{1}R_{2}NSO_{2}Cl, es decir el esquema de reacción I
Esquema de reacción
I
Las condiciones para llevar a cabo el esquema de
reacción I son las siguientes:
Se añaden hidruro de sodio y cloruro de
sulfamoílo a una solución agitada de estrona en dimetilformamida
anhidra a 0ºC. Seguidamente, se deja calentar la reacción hasta
temperatura ambiente, después de lo cual se continua agitando
durante 24 horas más. La mezcla de reacción se vierte en una
solución saturada fría de bicarbonato sódico y la fase acuosa
resultante se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secan sobre MgSO_{4} anhidro. Una filtración
seguida por la evaporación del disolvente al vacío y la
coevaporación con tolueno proporciona un residuo crudo que se
purifica adicionalmente mediante cromatografía instantánea.
Si resulta necesario, los grupos funcionales del
alcohol policíclico (esterol) se pueden proteger de una manera
conocida y el grupo o grupos protectores se eliminan al final de la
reacción.
Para la administración farmacéutica, los
inhibidores de esteroide-sulfatasa de la presente
invención se pueden formular de cualquier manera apropiada
utilizando las técnicas de formulación farmacéutica convencionales
y vehículos farmacéuticos, excipientes, diluyentes, etc. y
normalmente para administración parenteral. Las proporciones de
dosis eficaces aproximadas se encuentran en el intervalo
comprendido entre 100 y 800 mg/día dependiendo de las actividades
individuales de los compuestos en cuestión y para un paciente de
peso corporal medio (70 kg). Las proporciones de dosis más
habituales para los compuestos preferidos y más activos se
encontrarán en el intervalo comprendido entre 200 y 800 mg/día, más
preferentemente, entre 200 y 500 mg/día, y el más preferido entre
200 y 250 mg/día. Se pueden administrar en regímenes de dosis
únicas, regímenes de dosis divididas y/o regímenes de dosis
múltiples que duran varios días. Para la administración oral se
pueden formular en forma de tabletas, cápsulas, soluciones o
suspensiones que contienen entre 100 y 500 mg de compuesto por
dosis unitaria. Alternativamente y preferentemente los compuestos
se formularan para la administración parenteral en un vehículo
apropiado para administración parenteral y proporcionando
proporciones de dosis diaria unitaria comprendidas entre 200 y 800
mg, preferentemente entre 200 y 500, más preferentemente entre 200 y
250 mg. Sin embargo, dichas dosis diarias eficaces dependerán de la
actividad inherente del ingrediente activo y del peso corporal del
paciente, encontrándose dichas variaciones dentro del alcance de la
experiencia y el criterio del médico.
Para aplicaciones particulares, se considera que
los inhibidores de esteroide-sulfatasa de la
presente invención se pueden utilizar en terapias combinadas, bien
con otro inhibidor de sulfatasa, o, por ejemplo, en combinación con
un inhibidor de aromatasa, tal como por ejemplo, la
4-hidroxiandrostenodiona
(4-OHA).
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes Ejemplos preparativos y datos de ensayos:
Se añadieron hidróxido sódico (dispersión al 60%;
2 eq) y cloruro de sulfamoílo (2 eq) a una solución agitada de
estrona (1 eq) en dimetilformamida anhidra a 0ºC. Seguidamente, se
dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente, después de lo
cual se continuó agitando durante 24 horas adicionales.
La mezcla de reacción se vertió sobre una
solución saturada fría de bicarbonato sódico y la fase acuosa
resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. Una filtración
seguida por la evaporación del disolvente al vacío y la
coevaporación con tolueno proporcionó un residuo crudo que se
purifica adicionalmente mediante cromatografía instantánea.
Un análisis mostró los siguientes datos:
\delta^{1}H (270 MHz; CD_{3}OD): 0,91 (s,
3H, C_{18}-Me), 1,40-2,55 (series
de m, 13H), 2,90-2,92 (m, 2H), 7,04 (br d, 2H,
J=10,44 Hz), 7,33 (br d, 1H, J=8,42 Hz).
\delta^{13}C (67,8 MHz; CD_{3}OD): 14,53
(q, C_{18}-Me), 22,80 (t), 27,24 (t), 27,73 (t),
30,68 (t), 33,05 (t), 37,01 (t), 39,76 (d), 45,73 (s, C_{18}),
51,86 (d), 120,76 (d), 123,54 (d), 127,89 (d), 139,83 (s), 150,27
(s), 223,87 (s, C=O).
m/z (%): 349 (9) (m^{+}), 270 (100), 213 (26),
185 (43), 172 (31), 159 (21), 146 (36), 91 (33), 69 (37), 57 (73),
43 (56), 29 (24).
Microanálisis:
| C | H | N | |
| Esperado | 61,87% | 6,63% | 4,01% |
| Encontrado | 61,90% | 6,58% | 3,95% |
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 excepto
que el cloruro de sulfamoílo se reemplazó por la misma cantidad de
cloruro de N-metilsulfamoílo.
Un análisis mostró los siguientes datos:
\delta^{1}H (270 MHz; CDCl_{3}): 0,91 (s,
3H, C_{18}-Me), 1,28-1,68 (m,
6H), 1,93-2,60 (series de m, 7H),
2,90-2,95 (m, 2H), 2,94 (d, 3H, J=5,13 Hz,
MeN-), 4,68-4,71 (br m, intercambiable, 1H,
-NH), 7,02-7,07 (m, 2H),
7,26-7,32 (m, 1H).
m/z (%): 364 [M+H]^{+}
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 excepto
que el cloruro de sulfamoílo se reemplazó por la misma cantidad de
cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo.
Un análisis mostró los siguientes datos:
\delta^{1}H (270 MHz; CDCl_{3}): 0,92 (s,
3H, C_{18}-Me), 1,39-1,75 (m,
5H), 1,95-2,60 (series de m, 6H), 2,82 (s, 3H,
MeN-), 2,96-3,00 (m, 4H), 2,98 (s, 3H,
MeN-), 7,04 (br d, 2H, J=7,69 Hz), 7,29 (br d, 1H, J=7,88
Hz).
m/z (%): 377 [M]^{+}
Microanálisis:
| C | H | N | |
| Esperado | 63,63% | 7,21% | 3,71% |
| Encontrado | 63,50% | 7,23% | 3,60% |
La esteroide-sulfatasa se define
como: Esteril-sulfatasa EC 3.1.6.2.
La actividad esteroide-sulfatasa
se midió in vitro utilizando células humanas de cáncer de
mama MCF-7 intactas. Esta línea celular dependiente
de hormona se utiliza ampliamente para estudiar el control del
crecimiento de células humanas del cáncer de mama. Presenta una
importante actividad esteroide-sulfatasa (MacIndoe
et al. Endocrinology, 123, 1281-1287
(1988); Purohit y Reed, Int. J. Cancer, 50,
901-905 (1992)) y está disponible en los USA en la
American Type Culture Collection (ATCC) y en el Reino Unido (p. ej.
en The Imperial Cancer Research Fund). Las células se mantuvieron
en un Medio Esencial Mínimo (MEM) (Flow Laboratories, Irvine,
Escocia) que contenía HEPES 20 mM, 5% de suero bovino fetal,
glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y un 0,075% de bicarbonato
sódico. Hasta 30 réplicas de matraces de cultivo de tejidos de 25
cm^{2} se sembraron con aproximadamente 1 x 10^{5}
células/matraz utilizando el medio mencionado anteriormente. Las
células se hicieron crecer hasta una confluencia del 80% y el medio
se cambió cada tres días.
Monocapas intactas de células
MCF-7 en matraces de cultivo de tejidos de 25
cm^{2} triplicados se lavaron con Solución Salina Equilibrada de
Earle (EBSS de ICN Flow, High Wycombe, Reino Unido) y se incubaron
durante 3-4 horas a 37ºC con 5 pmol (7 x 10^{5}
dpm) de 3-sulfato de
[6,7-^{3}H]estrona (actividad específica
60 Ci/mmol, de New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.) en MEM
exento de suero (2,5 ml) junto con el 3-sulfamato de
estrona (11 concentraciones: 0; 1 fM; 0,01 pM; 0,1 pM; 1 pM;
0,01 nM; 0,1 nM, 1 nM; 0,01 \muM; 0,1 \muM; 1 \muM). Después
de la incubación se enfrió cada matraz y el medio (1 ml) se añadió
con una pipeta a tubos separados que contenían
[^{14}C]estrona (7 x 10^{3} dpm) (actividad específica 97
Ci/mmol, de Amersham International Radiochemical Centre, Amersham,
Reino Unido). La mezcla se agitó a fondo durante 30 segundos con
tolueno (5 ml). Los experimentos mostraron que con este tratamiento
se eliminó de la fase acuosa una proporción >90% de la
[^{14}C]estrona y <0,1% del 3-sulfato de
[^{3}H]estrona. Se retiró una parte (2 ml) de la fase
orgánica, se evaporó y mediante espectrometría de centelleo se
determinó el contenido en ^{3}H y ^{14}C del residuo. La masa
del 3-sulfato de estrona hidrolizado se calculó a
partir de las cuentas de ^{3}H obtenidas (corregidas teniendo en
cuenta los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados y
la recuperación de la [^{14}C]estrona añadida) y la
actividad específica del sustrato. Cada serie de experimentos
incluyó incubaciones de microsomas preparados a partir de placenta
humana positiva para la sulfatasa (control positivo) y matraces sin
células (para evaluar la hidrólisis no-enzimática
aparente del sustrato). El número de núcleos celulares por matraz
se determinó utilizando un contador Coulter después de tratar las
monocapas celulares con Zaponina. Se utilizó un matraz de cada
serie para evaluar el estado de las membranas celulares y la
viabilidad utilizando el procedimiento de exclusión Trypan Blue
(Phillips, H.J. (1973) En: Tissue culture and applications,
[eds: Kruse, D.F. y Patterson, M.K.]; pp.406-408;
Academic Press, Nueva York).
Los datos para el 3-sulfamato de
estrona se muestran en la Tabla I y las Figuras 2 y 4. Los
resultados de la actividad esteroide-sulfatasa se
expresan como la media \pm 1 D.E. del producto total (estrona +
estradiol) formado durante el periodo de incubación (20 horas)
calculados para 10^{6} células y para valores que muestran una
significancia estadística, como un porcentaje de reducción
(inhibición) sobre las incubaciones que no contienen el
3-sulfamato de estrona. Se utilizó el ensayo t de
Students no apareado para determinar la significancia estadística
de los resultados.
| Actividad esteroide-sulfatasa en células MCF-7 en presencia de 3-sulfamato de estrona | ||
| Concentración del | Actividad | % reducción sobre el |
| 3-sulfamato de estrona | esteroide-sulfatasa | control (% inhibición) |
| \P (fmol/20 h/10^{6} células) | ||
| 0 (control) | 319,7 \pm 18,5 | - |
| 1 fM | 353,3 \pm 39,0 | - |
| 0,01 pM | 362,3 \pm 21,2 | - |
| 0,1 pM | 330,7 \pm 17,8 | - |
| 1 pM | 321,8 \pm 6,2 | |
| 0,01 pM | 265,1 \pm 11,0* | 17,2% |
| 0,1 nM | 124,8 \pm 12,4*** | 60,9% |
| 1 nM | 16,49 \pm 4,7*** | 95,0% |
| 0,01 \muN | 3,92 \pm 0,4*** | 98,8% |
| 0,1 \muM | 2,53 \pm 1,1*** | 99,2% |
| 1 \muM | 1,68 \pm 0,7*** | 99,5% |
| \P media \pm 1 D.E. n=3 * p \leq 0,05 *** p \leq 0,011 |
Se utilizó un protocolo experimental idéntico al
descrito en el Ejemplo 4 para generar resultados para el
3-N,N-dimetilsulfamato de estrona
excepto que las incubaciones contenían
3-N,N-dimetilsulfamato de estrona (5
concentraciones: 0; 0,001 \muM; 0,01 \muM; 0,1 \muM; 1
\muM) en lugar de 3-sulfamato de estrona.
Los resultados para el
3-N,N-dimetilsulfamato de estrona se
muestran en la Tabla II y la Figura 3 y se expresan de forma
idéntica a los de la Tabla I y la Figura 2 respectivamente. Además,
se compara la curva de log de respuesta a la dosis con la del
3-sulfamato de estrona de la Figura 4.
| Actividad esteroide-sulfatasa en células MCF-7 en presencia de | ||
| 3-N,N-dimetilsulfamato de estrona | ||
| Concentración del | Actividad | % reducción sobre el |
| 3-N,N-dimetilsulfamato | esteroide-sulfatasa | control (% inhibición) |
| de estrona | \P (fmol/20 h/10^{6} células) | |
| 0 (control) | 82,63 \pm 3,6 | - |
| 0,001 \muM | 68,33 \pm 3,2** | 17,3% |
| 0,01 \muM | 46,0 \pm 4,9*** | 44,3% |
| 0,1 \muM | 17,43 \pm 4,3*** | 78,9% |
| 1 \muM | 11,89 \pm 3,7*** | 85,6% |
| \P media \pm 1 D.E. n=3 * p \leq 0,01 *** p \leq 0,001 |
Se utilizó un protocolo experimental similar al
descrito en el Ejemplo 4 para determinar el efecto de pretratar
células MCF-7 con 3-sulfamato de
estrona y 3-N,N-dimetilsulfamato de
estrona respectivamente.
Monocapas intactas se incubaron inicialmente
durante 2 horas a 37ºC con 3-sulfamato de estrona
0,1 \muM, 3-N,N-dimetilsulfamato
de estrona o medio únicamente (control). Seguidamente, el medio que
bañaba las células se retiró por aspiración y las células se
lavaron 3 veces sucesivas con 5 ml de medio en cada ocasión. A
continuación, las células "lavadas" resultantes se
resuspendieron y se incubaron durante 3-4 horas a
37ºC en un medio que contenía 5 pmol (7 x 10^{5} dpm) de
3-sulfamato de
[6,7-^{3}H]estrona. Todos los demás
aspectos fueron idénticos a los descritos en los Ejemplos 3 y 4.
Los resultados para el
3-sulfamato de estrona y
3-N,N-dimetilsulfamato de estrona
se muestran en la Tabla III y se expresan de manera similar a los de
la Tabla I.
| Actividad esteroide-sulfatasa en células MCF-7 pre-incubadas con | ||
| 3-sulfamatos de estrona | ||
| Pre-tratamiento | Actividad esteroide-sulfatasa | % reducción sobre el |
| \P (fmol/20 h/10^{6} células) | control (% inhibición) | |
| Control | 65,4 \pm 6,4 | - |
| 3-sulfamato de estrona | 1,7 \pm 0,2*** | 97,4% |
| 3-N,N-dimetilsulfamato de | 53,1 \pm 3,4* | 18,8% |
| estrona | ||
| \P media \pm 1 D.E. n=3 * p \leq 0,05 *** p \leq 0,001 |
Placenta humana positiva para sulfatasa
procedente de embarazos de periodo de gestación normal (Obstetric
Ward, St. Mary's Hospital, Londres) se trocearon minuciosamente con
tijeras y se lavaron una vez con tampón fosfato frío (pH 7,4, 50
mM) y seguidamente se resuspendieron en tampón fosfato frío (5 ml/g
tejido). La homogenización se realizó utilizando un homogenizador
Ultra-Turrax, utilizando tres pulsos de 10 segundos
separados por periodos de 2 minutos de enfriamiento en hielo. Se
separaron los núcleos y restos celulares mediante centrifugación
(4ºC) a 2000 g durante 30 minutos y se guardaron porciones (2 ml)
del sobrenadante a -20ºC. Se determinó la concentración de
proteína en el sobrenadante mediante el procedimiento de Bradford
(Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Las incubaciones (1 ml) se realizaron utilizando
una concentración de proteína de 100 \mug/ml, concentración del
sustrato de 20 \muM de 3-sulfato de
[6,7-^{3}H]estrona (actividad específica 60
Ci/mmol de New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.) y un periodo
de incubación de 20 minutos a 37ºC. Se emplearon ocho
concentraciones de 3-sulfamato de estrona: 0 (es
decir control); 0,05 \muM; 0,1 \muM; 0,2 \muM; 0,4 \muM;
0,6 \muM; 0,8 \muM; 1,0 \muM. Después de la incubación se
enfriaron todas las muestras y el medio (1 ml) se añadió con una
pipeta a tubos separados que contenían [^{14}C]estrona (7
x 10^{3} dpm) (actividad específica 97 Ci/mmol, de Amersham
International Radiochemical Centre, Amersham, Reino Unido). La
mezcla se agitó a fondo durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Los
experimentos mostraron que con este tratamiento se eliminó de la
fase acuosa una proporción >90% de la [^{14}C]estrona y
<0,1% del 3-sulfato de [^{3}H]estrona.
Se retiró una porción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y
mediante espectrometría de centelleo se determinó el contenido en
^{3}H y ^{14}C del residuo. La masa del
3-sulfato de estrona hidrolizado se calculó a
partir de las cuentas de ^{3}H obtenidas (corregidas teniendo en
cuenta los volúmenes del medio y de la fase orgánica utilizados y
la recuperación de la [^{14}C]estrona añadida) y la
actividad específica del sustrato.
Los resultados para el
3-sulfamato de estrona se muestran en la Tabla IV y
la Figura 5. Los resultados de la actividad
esteroide-sulfatasa se expresan en la Tabla IV como
el producto total (estrona + estradiol) formado durante el periodo
de incubación (tiempo) y como un porcentaje de reducción
(inhibición) sobre las incubaciones que no contienen
3-sulfamato de estrona que se utilizaron como
control. Los resultados para la actividad
esteriode-sulfatasa se expresan en la Figura 4 como
el porcentaje de reducción (inhibición) sobre el control en función
de la concentración de 3-sulfamato de estrona e
incluyen el valor de IC_{50} calculado (es decir, la
concentración de 3-sulfamato de estrona que produce
una inhibición del 50% respecto al control) de 0,07 \muM.
| Actividad esteroide-sulfatasa en microsomas placentarios en presencia de | ||
| 3-sulfamato de estrona | ||
| Concentración del | Actividad esteroide-sulfatasa | % reducción sobre el |
| 3-sulfamato de estrona | \P (pmol/h/0,1 mg proteína) | control (% inhibición) |
| 0 (control) | 768,6 | - |
| 0,05 \muM | 430,4 | 44,0% |
| 0,1 \muM | 305,9 | 60,2% |
| 0,2 \muM | 140,0 | 81,8% |
| 0,4 \muM | 83,3 | 89,2% |
| 0,6 \muM | 61,8 | 92,0% |
| 0,8 \muM | 49,2 | 93,6% |
| 1,0 \muM | 51,6 | 93,3% |
| \P media de 2 valoraciones |
A cuatro grupos de 3 ratas hembra Wistar (rango
de peso de 80 a 110 g) se les administraron inyecciones subcutáneas
de 100 \mul (una al día durante 7 días, vehículo: propilenglicol)
de cualquiera de:
Propilenglicol (vehículo control)
3-sulfamato de estrona (10
mg/kg/día)
3-sulfato de estrona (10
mg/kg/día) (sustrato control)
3-sulfato de estrona (10
mg/kg/día) + 3-sulfamato de estrona (10
mg/kg/día)
En el día ocho se sacrificaron todas las ratas y
se separaron los hígados mediante disección. Las preparaciones de
microsomas de hígado se prepararon mediante un protocolo idéntico
al descrito en el Ejemplo 6 excepto que la fuente de tejido era
hígado de rata y que se realizaron experimentos duplicados para
determinar la actividad esteriode-sulfatasa
utilizando 3-sulfato de
[6,7-^{3}H]estrona y
3-sulfato de
[7-^{3}H]deshidroepiandrostrona como
sustratos independientes.
Los resultados para la actividad
esteroide-sulfatasa se muestran en la Tabla V y se
expresan como el producto total formado durante el periodo de
incubación en forma de media \pm 1 D.E. Los resultados de las
incubaciones de tejido obtenidos a partir de grupos de ratas
tratadas con 3-sulfamato de estrona también se
expresan como un porcentaje de reducción (inhibición) de la
actividad esteroide-sulfatasa en comparación con sus
controles respectivos.
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Actividad esteroide-sulfatasa en preparaciones de microsomas de hígado | |||
| procedentes de ratas tratadas subcutáneamente con 3-sulfamato de estrona | |||
| Grupo | Sustrato del ensayo | Actividad esteroide-sulfatasa | % reducción |
| de tratamiento | \P (nmol/30 min/200 | sobre el control | |
| \mug de proteína) | |||
| Control (vehículo) | E_{1}-S | 20,95 \pm 0,2 | - |
| E_{1}-SO_{3}NH_{2} | E_{1}-S | 0,34 \pm 0,1*** | 98,4% |
| Control (E_{1}-S) | E_{1}-S | 20,6 \pm 0,4 | - |
| E_{1}-S + E_{1}-SO_{3}NH_{2} | E_{1}-S | 0,21 \pm 0,03*** | 99,0% |
| Control (vehículo) | DHA-S | 1,73 \pm 0,4 | - |
| E_{1}-SO_{3}NH_{2} | DHA-S | 0,1 \pm 0,01*** | 94,2% |
| Control (E_{1}-S) | DHA-S | 1,71 \pm 0,1 | - |
| E_{1}-S + E_{1}-SO_{3}NH_{2} | DHA-S | 0,09 \pm 0,01*** | 94, 7% |
| \P media \pm 1 D.E. n = 3 | |||
| ***p \leq0,001 | |||
| E_{1}-S = 3-sulfamato de estrona | |||
| DHA-S = 3-sulfato de deshidroepiandrosterona | |||
| E_{1}-SO_{3}NH_{2} = 3-N,N-dimetilsulfamato de estrona |
Claims (11)
1. Utilización de un compuesto de sistema anular
para la preparación de un medicamento para controlar la producción
de estrógeno, en la que el compuesto de sistema anular comprende un
residuo de un esterol y un grupo sulfamato de fórmula
en la que cada uno de R_{1} y R_{2} se
selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo y arilo, o representan conjuntamente un alquileno que
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o grupos en la cadena
de
alquileno,
en la que dicho compuesto es un inhibidor de una
enzima que presenta actividad de
esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2); y en la que si el
grupo éster del ácido sulfámico de dicho compuesto se reemplazara
con un grupo sulfato para formar un compuesto sulfato y se incubara
con una enzima esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2) a un
pH de 7,4 y 37ºC, proporcionaría un valor de K_{m} inferior a 50
\muM.
2. Utilización de un compuesto de sistema anular
para la preparación de un medicamento dirigido a la ruta metabólica
de los estrógenos, en la que el compuesto de sistema anular
comprende un residuo de un esterol y un grupo sulfamato de
fórmula
en la que cada uno de R_{1} y R_{2} se
selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo y arilo, o representan conjuntamente un alquileno que
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o grupos en la cadena
de
alquileno,
en la que dicho compuesto es un inhibidor de una
enzima que presenta actividad de
esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2); y en la que si el
grupo éster del ácido sulfámico de dicho compuesto se reemplazara
con un grupo sulfato para formar un compuesto sulfato y se incubara
con una enzima esteroide-sulfatasa (EC 3.1.6.2) a un
pH de 7,4 y 37ºC, proporcionaría un valor de K_{m} inferior a 50
\muM.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el compuesto es un compuesto de fórmula
en la que cada uno de R_{1} y R_{2} se
selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo y arilo, o representan conjuntamente un alquileno que
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o grupos en la cadena
de alquileno,
y
en la que el grupo Policiclo representa el
residuo de un esterol.
4. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en la que el esterol es un 3-esterol.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el esterol se selecciona de entre
el grupo que consiste en estrona, deshidroepiandrosteronas,
estronas sustituidas y deshidroepiandrosteronas sustituidas.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de entre H, o un alquilo
C_{1}-C_{10}.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de entre H, o alquilo
C_{1}-C_{5}.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de entre H o metilo.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto es cualquiera
de 3-sulfamato de estrona,
3-N,N-dimetilsulfamato de estrona,
y 3-N-monometilsulfamato de
estrona.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que por lo menos uno de R_{1} y
R_{2} es H.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que R_{1} es H y R_{2} es H.
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