JP2000038341A - ステロイドスルファタ―ゼインヒビタ― - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インビトロおよびインビボでステロイドスル
ファターゼ活性を阻害し得る新規化合物、インビトロお
よびインビボの両方でステロイドスルファターゼインヒ
ビターとして改善された活性を有する新規化合物、エス
テロゲン依存性腫瘍の治療において有効な薬学的組成
物、乳ガンの治療において有効な薬学的組成物、哺乳動
物、特にヒトのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするた
めの方法、ならびに哺乳動物、特に女性の乳ガンの治療
をするための方法、を提供すること。 【解決手段】 多環式アルコールのスルフェートがステ
ロイドスルファターゼ活性を有する酵素の基質である、
多環式アルコールのスルファミン酸エステル、ならび
に、それらのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シク
ロアルキル、およびＮ−アリール誘導体。
ファターゼ活性を阻害し得る新規化合物、インビトロお
よびインビボの両方でステロイドスルファターゼインヒ
ビターとして改善された活性を有する新規化合物、エス
テロゲン依存性腫瘍の治療において有効な薬学的組成
物、乳ガンの治療において有効な薬学的組成物、哺乳動
物、特にヒトのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするた
めの方法、ならびに哺乳動物、特に女性の乳ガンの治療
をするための方法、を提供すること。 【解決手段】 多環式アルコールのスルフェートがステ
ロイドスルファターゼ活性を有する酵素の基質である、
多環式アルコールのスルファミン酸エステル、ならび
に、それらのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シク
ロアルキル、およびＮ−アリール誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ステロイドスルフ
ァターゼインヒビターとして用いられる新規化合物、お
よび該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
ァターゼインヒビターとして用いられる新規化合物、お
よび該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ステロイド核の３−位にスルフェート基
を有するステロイド前駆体またはプロホルモン（本明細
書中で以後ステロイドスルフェートという）は、ヒト体
内におけるステロイド代謝の中間体として重要な役割を
果たすことが知られている。例えば、エストロンスルフ
ェートおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＡ）
スルフェートは、体内においてエストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲンの生成における中間体
として重要な役割を果たすことが知られている。例え
ば、エストロンスルフェートは、特に、閉経後の女性に
特有な主要な循環エストロゲン前駆体の一つの例である
ことが知られており、そして乳房の腫瘍におけるエスト
ロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わる
他の酵素より１００〜１０００倍大きい（Ｊａｍｅｓ
ら， Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ５０， ２６９−２７９
（１９８７））。
を有するステロイド前駆体またはプロホルモン（本明細
書中で以後ステロイドスルフェートという）は、ヒト体
内におけるステロイド代謝の中間体として重要な役割を
果たすことが知られている。例えば、エストロンスルフ
ェートおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＡ）
スルフェートは、体内においてエストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲンの生成における中間体
として重要な役割を果たすことが知られている。例え
ば、エストロンスルフェートは、特に、閉経後の女性に
特有な主要な循環エストロゲン前駆体の一つの例である
ことが知られており、そして乳房の腫瘍におけるエスト
ロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わる
他の酵素より１００〜１０００倍大きい（Ｊａｍｅｓ
ら， Ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ５０， ２６９−２７９
（１９８７））。
【０００３】これだけでなく、エストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生
成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており（Ｂ
ｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａ
ｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：Ｒ．Ａ． Ｓｔｏｌｌ編，
ｐｐ． １５６−１７２， ＢｌａｃｋｗｅｌｌＳｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８
６）を参照のこと）、そしてエストロゲン生成のコント
ロールは、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手
術（例えば、卵巣摘出および副腎摘出）の特定の標的で
ある。内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの
努力は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があ
った。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロ
マターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添
付のエストロゲン代謝経路図（図１）に示すように、ア
ンドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよ
びテストステロンからエストロンおよびエストラジオー
ルへのそれぞれの変換に関わっている。
ラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生
成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており（Ｂ
ｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａ
ｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：Ｒ．Ａ． Ｓｔｏｌｌ編，
ｐｐ． １５６−１７２， ＢｌａｃｋｗｅｌｌＳｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８
６）を参照のこと）、そしてエストロゲン生成のコント
ロールは、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手
術（例えば、卵巣摘出および副腎摘出）の特定の標的で
ある。内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの
努力は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があ
った。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロ
マターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添
付のエストロゲン代謝経路図（図１）に示すように、ア
ンドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよ
びテストステロンからエストロンおよびエストラジオー
ルへのそれぞれの変換に関わっている。
【０００４】最近出版された国際出願第ＷＯ９１／１３
０８３号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、と
いうよりはむしろ、２つの異なる箇所を標的とすること
が提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファター
ゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインヒ
ビターとしての３−モノアルキルチオホスホネートステ
ロイドエステル、より詳細には、エストロン−３−モノ
メチルチオホスホネートを用いて、ＤＨＡスルフェート
およびエストロンスルフェートからＤＨＡおよびエスト
ロンへのそれぞれの変換を標的とすることが提案されて
きた。
０８３号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、と
いうよりはむしろ、２つの異なる箇所を標的とすること
が提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファター
ゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインヒ
ビターとしての３−モノアルキルチオホスホネートステ
ロイドエステル、より詳細には、エストロン−３−モノ
メチルチオホスホネートを用いて、ＤＨＡスルフェート
およびエストロンスルフェートからＤＨＡおよびエスト
ロンへのそれぞれの変換を標的とすることが提案されて
きた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の第１の目的
は、インビトロおよびインビボでステロイドスルファタ
ーゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供することであ
る。
は、インビトロおよびインビボでステロイドスルファタ
ーゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供することであ
る。
【０００６】本発明の第２の目的は、インビトロおよび
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物を提供する
ことである。
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物を提供する
ことである。
【０００７】本発明の第３の目的は、エステロゲン依存
性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供するこ
とである。
性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供するこ
とである。
【０００８】本発明の第４の目的は、乳ガンの治療にお
いて有効な薬学的組成物を提供することである。
いて有効な薬学的組成物を提供することである。
【０００９】本発明の第５の目的は、哺乳動物、特にヒ
トのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を
提供することである。
トのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を
提供することである。
【００１０】本発明の第６の目的は、哺乳動物、特に女
性の乳ガンの治療をするための方法を提供することであ
る。
性の乳ガンの治療をするための方法を提供することであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、薬学的に受容
可能な希釈剤または担体と混合されるステロイドスルフ
ァターゼインヒビターを含有する、薬剤調製物であっ
て、該ステロイドスルファターゼインヒビターが、有効
量の多環式アルコールのスルファミン酸エステル、ある
いは、それらのエステルのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニ
ル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール誘導体、
あるいはそれらのエステルまたはＮ−置換エステルの薬
学的に受容可能な塩であるまたは含有し、該エステルの
アルコール部分が多環式アルコールのアルコール部分で
あり、該多環式アルコールのスルフェートがステロイド
スルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．１）活性を有す
る酵素により加水分解され得る、薬剤調製物を提供す
る。
可能な希釈剤または担体と混合されるステロイドスルフ
ァターゼインヒビターを含有する、薬剤調製物であっ
て、該ステロイドスルファターゼインヒビターが、有効
量の多環式アルコールのスルファミン酸エステル、ある
いは、それらのエステルのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニ
ル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール誘導体、
あるいはそれらのエステルまたはＮ−置換エステルの薬
学的に受容可能な塩であるまたは含有し、該エステルの
アルコール部分が多環式アルコールのアルコール部分で
あり、該多環式アルコールのスルフェートがステロイド
スルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．１）活性を有す
る酵素により加水分解され得る、薬剤調製物を提供す
る。
【００１２】本発明の１つの実施態様において、上記の
薬剤調製物であって、前記ステロイドスルファターゼイ
ンヒビターが下式の化合物である、薬剤調製物が提供さ
れる：
薬剤調製物であって、前記ステロイドスルファターゼイ
ンヒビターが下式の化合物である、薬剤調製物が提供さ
れる：
【００１３】
【化３】
【００１４】ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよび
アリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキ
レン鎖中に、１つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは
基を必要に応じて含有するアルキレンを表し、そして、
−Ｏ−多環基は該多環式アルコールの残基を表す。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよび
アリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキ
レン鎖中に、１つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは
基を必要に応じて含有するアルキレンを表し、そして、
−Ｏ−多環基は該多環式アルコールの残基を表す。
【００１５】本発明の好ましい実施態様において、上記
−Ｏ−多環基がステロール残基を表す、薬剤調製物が提
供される。
−Ｏ−多環基がステロール残基を表す、薬剤調製物が提
供される。
【００１６】本発明のさらに好ましい実施態様におい
て、上記ステロールが３−ステロールである、薬剤調製
物が提供される。
て、上記ステロールが３−ステロールである、薬剤調製
物が提供される。
【００１７】本発明のさらにまた好ましい実施態様にお
いて、上記ステロールが、エストロン、デヒドロエピア
ンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロ
エピアンドロステロンからなる群より選択される、薬剤
調製物が提供される。
いて、上記ステロールが、エストロン、デヒドロエピア
ンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロ
エピアンドロステロンからなる群より選択される、薬剤
調製物が提供される。
【００１８】本発明のなおさらに好ましい実施態様にお
いて、上記式中の前記Ｒ1およびＲ2置換基または置換基
群が、Ｃ1−Ｃ10アルキルである、薬剤調製物が提供さ
れる。
いて、上記式中の前記Ｒ1およびＲ2置換基または置換基
群が、Ｃ1−Ｃ10アルキルである、薬剤調製物が提供さ
れる。
【００１９】本発明のなおさらに好ましい実施態様にお
いて、上記Ｎ−アルキル置換基または置換基群が、Ｃ1
−Ｃ5アルキルである、薬剤調製物が提供される。
いて、上記Ｎ−アルキル置換基または置換基群が、Ｃ1
−Ｃ5アルキルである、薬剤調製物が提供される。
【００２０】本発明のなおさらに好ましい実施態様にお
いて、上記Ｎ−アルキル置換基または置換基群が、メチ
ル基またはメチル基群である、薬剤調製物が提供され
る。
いて、上記Ｎ−アルキル置換基または置換基群が、メチ
ル基またはメチル基群である、薬剤調製物が提供され
る。
【００２１】本発明はまた、エストロン−３−スルファ
メートを提供する。
メートを提供する。
【００２２】本発明はまた、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−
ジメチルスルファメートを提供する。
ジメチルスルファメートを提供する。
【００２３】本発明はまた、エストロン−３−Ｎ−モノ
メチルスルファメートを提供する。
メチルスルファメートを提供する。
【００２４】本発明はまた、哺乳動物にインビボでのス
テロイドスルファターゼ活性のインヒビターを、必要に
応じて併用治療レジメの一部として１つまたはそれ以上
の他の化学療法剤または他の薬学的活性化合物と混合ま
たは同時に投与する工程を包含する哺乳動物のエストロ
ゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を提供する。該
方法は、その改善として、有効量の下式で表される化合
物を含有する工程を包含する：
テロイドスルファターゼ活性のインヒビターを、必要に
応じて併用治療レジメの一部として１つまたはそれ以上
の他の化学療法剤または他の薬学的活性化合物と混合ま
たは同時に投与する工程を包含する哺乳動物のエストロ
ゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を提供する。該
方法は、その改善として、有効量の下式で表される化合
物を含有する工程を包含する：
【００２５】
【化４】
【００２６】ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよび
アリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキ
レン鎖中に１つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基
を必要に応じて含有するアルキレンを表し、−Ｏ−多環
基は多環式アルコールの残基を表し、該多環式アルコー
ルのスルフェートエステルは、ステロイドスルファティ
ック活性（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有する酵素の基
質である。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよび
アリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキ
レン鎖中に１つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基
を必要に応じて含有するアルキレンを表し、−Ｏ−多環
基は多環式アルコールの残基を表し、該多環式アルコー
ルのスルフェートエステルは、ステロイドスルファティ
ック活性（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有する酵素の基
質である。
【００２７】本発明の１つの好ましい実施態様では、上
記ステロイドスルファターゼインヒビターの式中のＯ−
多環基が３−ステロール残基を表す、哺乳動物のエスト
ロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法が提供され
る。
記ステロイドスルファターゼインヒビターの式中のＯ−
多環基が３−ステロール残基を表す、哺乳動物のエスト
ロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法が提供され
る。
【００２８】本発明のより好ましい実施態様では、上記
３−ステロール残基が、３−エストロンおよび３−デヒ
ドロエピアンドロステロン残基から選択される、哺乳動
物のエストロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法が
提供される。
３−ステロール残基が、３−エストロンおよび３−デヒ
ドロエピアンドロステロン残基から選択される、哺乳動
物のエストロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法が
提供される。
【００２９】本発明のさらに好ましい実施態様では、上
記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロ
ン−３−スルファメート、エストロン−３−（Ｃ1−Ｃ5
アルキル）スルファメート、デヒドロエピアンドロステ
ロン−３−スルファメートおよびデヒドロエピアンドロ
ステロン−３−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）スルファメートか
らなる群より選択される、哺乳動物のエストロゲン依存
性腫瘍の治療をするための方法が提供される。
記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロ
ン−３−スルファメート、エストロン−３−（Ｃ1−Ｃ5
アルキル）スルファメート、デヒドロエピアンドロステ
ロン−３−スルファメートおよびデヒドロエピアンドロ
ステロン−３−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）スルファメートか
らなる群より選択される、哺乳動物のエストロゲン依存
性腫瘍の治療をするための方法が提供される。
【００３０】本発明の同様に好ましい実施態様では、上
記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロ
ン−３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファメートおよびエストロン−３−Ｎ−モノ
メチルスルファメートからなる群より選択される、哺乳
動物のエストロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法
が提供される。
記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロ
ン−３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファメートおよびエストロン−３−Ｎ−モノ
メチルスルファメートからなる群より選択される、哺乳
動物のエストロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法
が提供される。
【００３１】本発明はまた、エストロゲン生成をコント
ロールするための方法であって、スルファミン酸エステ
ル基を含む環系化合物を投与する工程を包含し；ここで
該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵
素（ＥＣ３．１．６．２）のインヒビターであり；そし
てここで該化合物の該スルファミン酸エステル基が、ス
ルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置
換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイド
スルファターゼ酵素（ＥＣ３．１．６．２）とインキュ
ベートされた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する、
方法が提供される。
ロールするための方法であって、スルファミン酸エステ
ル基を含む環系化合物を投与する工程を包含し；ここで
該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵
素（ＥＣ３．１．６．２）のインヒビターであり；そし
てここで該化合物の該スルファミン酸エステル基が、ス
ルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置
換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイド
スルファターゼ酵素（ＥＣ３．１．６．２）とインキュ
ベートされた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する、
方法が提供される。
【００３２】本発明はまた、エストロゲン代謝経路を標
的化するための方法であって、スルファミン酸エステル
基を含む環系化合物を投与する工程を包含し；ここで該
化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素
（ＥＣ３．１．６．２）のインヒビターであり；そして
ここで該化合物の該スルファミン酸エステル基が、スル
フェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換
され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイドス
ルファターゼ酵素（ＥＣ３．１．６．２）とインキュベ
ートされた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する、方
法が提供される。
的化するための方法であって、スルファミン酸エステル
基を含む環系化合物を投与する工程を包含し；ここで該
化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素
（ＥＣ３．１．６．２）のインヒビターであり；そして
ここで該化合物の該スルファミン酸エステル基が、スル
フェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換
され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイドス
ルファターゼ酵素（ＥＣ３．１．６．２）とインキュベ
ートされた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する、方
法が提供される。
【００３３】本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害
活性を有する（いくつかの場合では非常に高い活性レベ
ルである）新規化合物の発見に基づいている。これらの
化合物は、多環式アルコールのスルフェートがステロイ
ドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する
酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸
エステル、それらのスルファミン酸エステルのＮ−アル
キルおよびＮ−アリール誘導体、ならびにそれらの薬学
的に受容可能な塩である。
活性を有する（いくつかの場合では非常に高い活性レベ
ルである）新規化合物の発見に基づいている。これらの
化合物は、多環式アルコールのスルフェートがステロイ
ドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する
酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸
エステル、それらのスルファミン酸エステルのＮ−アル
キルおよびＮ−アリール誘導体、ならびにそれらの薬学
的に受容可能な塩である。
【００３４】広く言えば、本発明の新規化合物は、式
（Ｉ）の化合物である。
（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
【化５】
【００３６】ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立し
て、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル（ｅｌ
ｋｅｎｙｌ）およびアリールから選択されるか、互いに
一緒になってアルキレン鎖中に１つまたはそれ以上のヘ
テロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレン
を表し、−Ｏ−多環基は、多環式アルコールの残基を表
し、そのスルフェートは、ステロイドスルファターゼ活
性（ＥＣ３．１．６．２）を有する酵素の基質である。
て、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル（ｅｌ
ｋｅｎｙｌ）およびアリールから選択されるか、互いに
一緒になってアルキレン鎖中に１つまたはそれ以上のヘ
テロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレン
を表し、−Ｏ−多環基は、多環式アルコールの残基を表
し、そのスルフェートは、ステロイドスルファターゼ活
性（ＥＣ３．１．６．２）を有する酵素の基質である。
【００３７】本明細書中で用いられるとき、そのスルフ
ェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の
基質である多環式アルコールとは、そのスルフェートが
以下のものである多環式アルコールに言及している。す
なわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であり：
ェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の
基質である多環式アルコールとは、そのスルフェートが
以下のものである多環式アルコールに言及している。す
なわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であり：
【００３８】
【化６】
【００３９】ｐＨ７．４および３７℃で、ステロイドス
ルファターゼＥＣ３．１．６．２とインキュベートされ
るときに、５０μｍｏｌより小さいＫm値を提供する。
ルファターゼＥＣ３．１．６．２とインキュベートされ
るときに、５０μｍｏｌより小さいＫm値を提供する。
【００４０】
【発明の実施の形態】１つの局面では、本発明は、新規
化合物として、多環式アルコールのスルフェートが既に
与えられた定義に従ってステロイドスルファターゼ活性
を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルフ
ァミン酸エステル、ならびに、それらのＮ−アルキル、
Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アリ
ール誘導体を提供する。これらの化合物は、上記で示さ
れた式Ｉの化合物である。
化合物として、多環式アルコールのスルフェートが既に
与えられた定義に従ってステロイドスルファターゼ活性
を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルフ
ァミン酸エステル、ならびに、それらのＮ−アルキル、
Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アリ
ール誘導体を提供する。これらの化合物は、上記で示さ
れた式Ｉの化合物である。
【００４１】好ましくは、この多環基は、最大約４０個
の炭素原子、より通常には約３０個以下の炭素原子を含
む全ての置換基を含有し得る。好ましい多環式化合物
は、ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェ
ナントレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、
このスルファミル基または置換スルファミル基がその骨
格の３−位に結合された、すなわち、式ＩＩの化合物で
ある。
の炭素原子、より通常には約３０個以下の炭素原子を含
む全ての置換基を含有し得る。好ましい多環式化合物
は、ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェ
ナントレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、
このスルファミル基または置換スルファミル基がその骨
格の３−位に結合された、すなわち、式ＩＩの化合物で
ある。
【００４２】
【化７】
【００４３】ここで、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義され
たものであり、そして、この環系ＡＢＣＤは、置換また
は非置換、飽和または不飽和のステロイド核を表し、好
ましくは、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステ
ロンを表す。
たものであり、そして、この環系ＡＢＣＤは、置換また
は非置換、飽和または不飽和のステロイド核を表し、好
ましくは、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステ
ロンを表す。
【００４４】他の好適なステロイド環系は以下の通りで
ある：置換エストロン、すなわち： ２−ＯＨ−エストロン ２−メトキシ−エストロン ４−ＯＨ−エストロン ６α−ＯＨ−エストロン ７α−ＯＨ−エストロン １６α−ＯＨ−エストロン １６β−ＯＨ−エストロン エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわ
ち： ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−メトキシ−１７β−エストラジオール ４−ＯＨ−１７β−エストラジオール ６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６α−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール １７β−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち： エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール ２−メトキシ−エストリオール ４−ＯＨ−エストリオール ６α−ＯＨ−エストリオール ７α−ＯＨ−エストリオール 置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち： ６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン。
ある：置換エストロン、すなわち： ２−ＯＨ−エストロン ２−メトキシ−エストロン ４−ＯＨ−エストロン ６α−ＯＨ−エストロン ７α−ＯＨ−エストロン １６α−ＯＨ−エストロン １６β−ＯＨ−エストロン エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわ
ち： ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−メトキシ−１７β−エストラジオール ４−ＯＨ−１７β−エストラジオール ６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６α−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール １７β−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち： エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール ２−メトキシ−エストリオール ４−ＯＨ−エストリオール ６α−ＯＨ−エストリオール ７α−ＯＨ−エストリオール 置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち： ６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン。
【００４５】一般的な用語では、ステロイド環系ＡＢＣ
Ｄは、種々の非妨害性置換基を含有し得る。特に、この
環系ＡＢＣＤは、１つまたはそれ以上の下記の置換基を
含有し得る：ヒドロキシ、アルキル、特に低級（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性
体、ならびにｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性
体）、アルコキシ、特に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、ア
ルキニル（例えば、エチニル）、またはハロゲン（例え
ば、フルオロ）。
Ｄは、種々の非妨害性置換基を含有し得る。特に、この
環系ＡＢＣＤは、１つまたはそれ以上の下記の置換基を
含有し得る：ヒドロキシ、アルキル、特に低級（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性
体、ならびにｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性
体）、アルコキシ、特に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、ア
ルキニル（例えば、エチニル）、またはハロゲン（例え
ば、フルオロ）。
【００４６】他の好適な非ステロイド環系は、ジエチル
スチルボエストロール、スチルボエストロールおよびス
テロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２を用いて５
０μｍｏｌより小さいＫm値を有するスルフェートを提
供する他の環系を包含する。
スチルボエストロール、スチルボエストロールおよびス
テロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２を用いて５
０μｍｏｌより小さいＫm値を有するスルフェートを提
供する他の環系を包含する。
【００４７】置換される際、本発明のＮ置換化合物は、
好ましくは最大１０個の炭素原子を含有するまたはそれ
ぞれが含有する１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−ア
ルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリール置換
基を含有し得る。Ｒ1および／またはＲ2がアルキルであ
る場合、好ましいのは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立し
て１〜５個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すな
わち、メチル、エチル、プロピルなどから選択されるも
のである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、共にメチルで
ある。Ｒ1および／またはＲ2がアリールである場合、典
型的なのは、フェニルおよびトリル（−ＰｈＣＨ3；ｏ
−、ｍ−またはｐ−）である。Ｒ1およびＲ2がシクロア
ルキルを表す場合、典型的なのは、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどである。互いに一緒
になる場合、Ｒ1およびＲ2は、典型的には、必要に応じ
て１つまたはそれ以上のヘテロ原子または基、例えば、
５−、６−または）−員複素環（例えば、モルホリノ、
ピロリジノまたはピペリジノ）を形成する−Ｏ−または
−ＮＨ−によって仲介（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）される、
４〜６個の炭素原子からなる鎖を形成するアルキレン基
を表す。
好ましくは最大１０個の炭素原子を含有するまたはそれ
ぞれが含有する１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−ア
ルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリール置換
基を含有し得る。Ｒ1および／またはＲ2がアルキルであ
る場合、好ましいのは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立し
て１〜５個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すな
わち、メチル、エチル、プロピルなどから選択されるも
のである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、共にメチルで
ある。Ｒ1および／またはＲ2がアリールである場合、典
型的なのは、フェニルおよびトリル（−ＰｈＣＨ3；ｏ
−、ｍ−またはｐ−）である。Ｒ1およびＲ2がシクロア
ルキルを表す場合、典型的なのは、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどである。互いに一緒
になる場合、Ｒ1およびＲ2は、典型的には、必要に応じ
て１つまたはそれ以上のヘテロ原子または基、例えば、
５−、６−または）−員複素環（例えば、モルホリノ、
ピロリジノまたはピペリジノ）を形成する−Ｏ−または
−ＮＨ−によって仲介（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）される、
４〜６個の炭素原子からなる鎖を形成するアルキレン基
を表す。
【００４８】アルキル、シクロアルキル、アルケニルお
よびアリールの中で、当該化合物のスルファターゼ阻害
活性を妨げない１つまたはそれ以上の基を置換基として
含有する置換された基も包含する。非妨害性置換基とし
ては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキ
シ、アルキルおよびアリールを包含する。
よびアリールの中で、当該化合物のスルファターゼ阻害
活性を妨げない１つまたはそれ以上の基を置換基として
含有する置換された基も包含する。非妨害性置換基とし
ては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキ
シ、アルキルおよびアリールを包含する。
【００４９】最も好ましいものは、式ＩＩＩおよびＩＶ
の化合物である：
の化合物である：
【００５０】
【化８】
【００５１】ここで、Ｒ1およびＲ2は、ＨまたはＣ1〜
Ｃ5アルキル、すなわち、エストロン−３−スルファメ
ートおよびデヒドロエピアンドロステロン−３−スルフ
ァメート、およびそれらのＮ−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル誘
導体、特にジメチル誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3）であ
る。
Ｃ5アルキル、すなわち、エストロン−３−スルファメ
ートおよびデヒドロエピアンドロステロン−３−スルフ
ァメート、およびそれらのＮ−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル誘
導体、特にジメチル誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3）であ
る。
【００５２】本発明のスルファミン酸エステルは、多環
式アルコール（例えば、エストロンまたはデヒドロエピ
アンドロステロン）を塩化スルファモイルＲ1Ｒ2ＮＳＯ
2Ｃｌと反応させることにより、すなわち、反応スキー
ムＩにより調製される：
式アルコール（例えば、エストロンまたはデヒドロエピ
アンドロステロン）を塩化スルファモイルＲ1Ｒ2ＮＳＯ
2Ｃｌと反応させることにより、すなわち、反応スキー
ムＩにより調製される：
【００５３】
【化９】
【００５４】反応スキームＩを行うための条件は、以下
の通りである：水素化ナトリウムおよび塩化スルファモ
イルを、０℃の撹拌したエストロンの無水ジメチルホル
ムアミド溶液に添加する。次に、反応物を室温まで加温
し、さらに２４時間撹拌し続ける。反応混合物を炭酸水
素（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）ナトリウムの冷した飽和
溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで抽出
する。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥す
る。濾過の後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。
の通りである：水素化ナトリウムおよび塩化スルファモ
イルを、０℃の撹拌したエストロンの無水ジメチルホル
ムアミド溶液に添加する。次に、反応物を室温まで加温
し、さらに２４時間撹拌し続ける。反応混合物を炭酸水
素（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）ナトリウムの冷した飽和
溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで抽出
する。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥す
る。濾過の後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。
【００５５】必要に応じて、多環式アルコール（ステロ
ール）内の官能基は、公知の方法で保護され得、そして
その保護基または保護基群は反応終了時に除去され得
る。
ール）内の官能基は、公知の方法で保護され得、そして
その保護基または保護基群は反応終了時に除去され得
る。
【００５６】本発明のステロイドスルファターゼインヒ
ビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製
剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用い
て、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化
され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれ
ぞれの活性に依存して、平均体重（７０ｋｇ）の患者に
対して、１００〜８００ｍｇ／日の範囲内である。好適
でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、２０
０〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは、２００〜５０
０ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日
の範囲内である。それらは、１回投与レジメ、分割投与
レジメおよび／または数日間にわたる多回投与レジメで
投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当
たり１００〜５００ｍｇの化合物を含有する、錠剤、カ
プセル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。ある
いは、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非
経口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そ
して１日投与量を２００〜８００ｍｇ、好ましくは２０
０〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの
範囲内で提供するために製剤化される。しかしながら、
そのような有効な１日投与量は、活性成分の固有の活性
および被検体の体重に依存して変化し、そのような変化
は、医者の技術と判断の範囲内にある。
ビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製
剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用い
て、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化
され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれ
ぞれの活性に依存して、平均体重（７０ｋｇ）の患者に
対して、１００〜８００ｍｇ／日の範囲内である。好適
でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、２０
０〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは、２００〜５０
０ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日
の範囲内である。それらは、１回投与レジメ、分割投与
レジメおよび／または数日間にわたる多回投与レジメで
投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当
たり１００〜５００ｍｇの化合物を含有する、錠剤、カ
プセル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。ある
いは、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非
経口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そ
して１日投与量を２００〜８００ｍｇ、好ましくは２０
０〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの
範囲内で提供するために製剤化される。しかしながら、
そのような有効な１日投与量は、活性成分の固有の活性
および被検体の体重に依存して変化し、そのような変化
は、医者の技術と判断の範囲内にある。
【００５７】特定の用途としては、本発明のステロイド
スルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼイ
ンヒビターと、または、例えば、４−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（４−ＯＨＡ）のようなアロマターゼイ
ンヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いら
れ得る。
スルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼイ
ンヒビターと、または、例えば、４−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（４−ＯＨＡ）のようなアロマターゼイ
ンヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いら
れ得る。
【００５８】以下の調製の実施例および試験データによ
り本発明を例示する。
り本発明を例示する。
【００５９】
【実施例】（実施例１） （エストロン−３−スルファメートの調製）水素化ナト
リウム（６０％分散体、２当量）および塩化スルファモ
イル（２当量）を、０℃の撹拌したエストロン（１当
量）の無水ジメチルホルムアミド溶液に添加した。次
に、反応物を室温まで加温し、さらに２４時間撹拌し続
けた。
リウム（６０％分散体、２当量）および塩化スルファモ
イル（２当量）を、０℃の撹拌したエストロン（１当
量）の無水ジメチルホルムアミド溶液に添加した。次
に、反応物を室温まで加温し、さらに２４時間撹拌し続
けた。
【００６０】反応混合物を炭酸水素ナトリウムの冷たい
飽和溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで
抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥
した。濾過後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。分析を行って以下のデー
タを得た：
飽和溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで
抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥
した。濾過後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。分析を行って以下のデー
タを得た：
【００６１】
【数１】
【００６２】（実施例２） （エストロン−３−Ｎ−メチルスルファメートの調製）
塩化スルファモイルを等量のＮ−メチルスルファモイル
クロリドにかえる以外は実施例１の方法を繰り返した。
分析を行って以下のデータを得た：
塩化スルファモイルを等量のＮ−メチルスルファモイル
クロリドにかえる以外は実施例１の方法を繰り返した。
分析を行って以下のデータを得た：
【００６３】
【数２】
【００６４】（実施例３） （エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートの
調製）塩化スルファモイルを等量の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルにかえる以外は実施例１の方法を繰り
返した。分析を行って以下のデータを得た：
調製）塩化スルファモイルを等量の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルにかえる以外は実施例１の方法を繰り
返した。分析を行って以下のデータを得た：
【００６５】
【数３】
【００６６】
【数４】
【００６７】（実施例４） （エストロン−３−スルファメートによるＭＣＦ−７細
胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）ステロイ
ドスルファターゼは、ステリルスルファターゼＥＣ３．
１．６．２として定義される。
胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）ステロイ
ドスルファターゼは、ステリルスルファターゼＥＣ３．
１．６．２として定義される。
【００６８】ステロイドスルファターゼ活性は、無傷の
ＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を用いてインビトロで測定し
た。このホルモン依存性細胞セルラインを広範に用い
て、ヒト乳ガン細胞成長を制御する研究を行う。それは
重要なステロイドスルファターゼ活性（ＭａｃＩｎｄｏ
ｅ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １
２３， １２８１−１２８７（１９８８）； Ｐｕｒｏ
ｈｉｔ ＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，
５０， ９０１−９０５（１９９２））を有し、米国で
は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃ
ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から、そして英国で
は、例えば、Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｆｕｎｄから入手可能である。細胞は、２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタ
ミン、可欠アミノ酸および０．０７５％炭酸水素ナトリ
ウムを含有する最小必要培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｒｖｉｎｅ， スコット
ランド）中で保持される。上記培地を用いて、３０個ま
での２５ｃｍ2のレプリケート組織培養フラスコに、約
１×１０5細胞／フラスコを接種した。細胞を８０％集
密まで成長させ、培地を３日毎に交換した。
ＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を用いてインビトロで測定し
た。このホルモン依存性細胞セルラインを広範に用い
て、ヒト乳ガン細胞成長を制御する研究を行う。それは
重要なステロイドスルファターゼ活性（ＭａｃＩｎｄｏ
ｅ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １
２３， １２８１−１２８７（１９８８）； Ｐｕｒｏ
ｈｉｔ ＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，
５０， ９０１−９０５（１９９２））を有し、米国で
は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃ
ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から、そして英国で
は、例えば、Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｆｕｎｄから入手可能である。細胞は、２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタ
ミン、可欠アミノ酸および０．０７５％炭酸水素ナトリ
ウムを含有する最小必要培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｒｖｉｎｅ， スコット
ランド）中で保持される。上記培地を用いて、３０個ま
での２５ｃｍ2のレプリケート組織培養フラスコに、約
１×１０5細胞／フラスコを接種した。細胞を８０％集
密まで成長させ、培地を３日毎に交換した。
【００６９】２５ｃｍ2のトリプリケート組織培養フラ
スコをアール平衡塩溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎ
ｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＩＣＮ Ｆｌ
ｏｗ， Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ， Ｕ．Ｋ．からの
ＥＢＳＳ）で洗浄し、無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）中
の、５ｐｍｏｌ（７×１０5ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］
エストロン−３−スルフェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎ
ｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，ボストン， Ｍａｓｓ．， ＵＳ
Ａ）からの比活性６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をエストロン
−３−スルファメート（１１種の濃度：０、１ｆＭ、
０．０１ｐＭ、０．１ｐＭ、１ｐＭ、０．０１ｎＭ、
０．１ｎＭ、１ｎＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μ
Ｍ）とともに３７℃で３〜４時間インキュベートした。
インキュベートした後、各フラスコを冷却し、［14Ｃ］
エストロン（７×１０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌＣｅｎｔｒｅ， Ａｍｅｒｓｈａｍ， Ｕ．Ｋ．か
らの比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培
地（１ｍｌ）をピペットで移した。混合物を、トルエン
（５ｍｌ）とともに３０秒間十分に振とうした。９０％
より多い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［3
Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、この処理によっ
て水性相から除去されたことが、実験によって示され
た。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シン
チレーション分光測定によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含
有量を測定した。加水分解されたエストロン−３−スル
フェートの質量を、得られた3Ｈ総数（用いた培地およ
び有機相の容積、ならびに添加した［14Ｃ］エストロン
の回収について補正した）および基質の比活性から計算
した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性ヒト胎盤
（陽性コントロール）から調製されたミクロゾームおよ
び細胞を含まないフラスコ（基質の見掛けの非酵素的加
水分解を評価する）のインキュベーションを含む。細胞
の単層をザポニン（Ｚａｐｏｎｉｎ）で処理した後、コ
ールターカウンターを用いて、１フラスコあたりの細胞
核の数を測定した。各バッチで１つのフラスコを用い、
トリパン・ブルー・エクスクルージョン法（Ｔｒｙｐａ
ｎ Ｂｌｕｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）
（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， Ｈ．Ｊ．（１９７３）：Ｔｉｓ
ｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎ， ［Ｋｒｕｓｅ， Ｄ．Ｆ．＆ Ｐａｔｔｅｒｓ
ｏｎ， Ｍ．Ｋ．編］；ｐｐ．４０６−４０８；Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨークに記載）を用い
て細胞膜の状態および生存度を評価した。
スコをアール平衡塩溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎ
ｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＩＣＮ Ｆｌ
ｏｗ， Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ， Ｕ．Ｋ．からの
ＥＢＳＳ）で洗浄し、無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）中
の、５ｐｍｏｌ（７×１０5ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］
エストロン−３−スルフェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎ
ｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，ボストン， Ｍａｓｓ．， ＵＳ
Ａ）からの比活性６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をエストロン
−３−スルファメート（１１種の濃度：０、１ｆＭ、
０．０１ｐＭ、０．１ｐＭ、１ｐＭ、０．０１ｎＭ、
０．１ｎＭ、１ｎＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μ
Ｍ）とともに３７℃で３〜４時間インキュベートした。
インキュベートした後、各フラスコを冷却し、［14Ｃ］
エストロン（７×１０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌＣｅｎｔｒｅ， Ａｍｅｒｓｈａｍ， Ｕ．Ｋ．か
らの比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培
地（１ｍｌ）をピペットで移した。混合物を、トルエン
（５ｍｌ）とともに３０秒間十分に振とうした。９０％
より多い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［3
Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、この処理によっ
て水性相から除去されたことが、実験によって示され
た。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シン
チレーション分光測定によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含
有量を測定した。加水分解されたエストロン−３−スル
フェートの質量を、得られた3Ｈ総数（用いた培地およ
び有機相の容積、ならびに添加した［14Ｃ］エストロン
の回収について補正した）および基質の比活性から計算
した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性ヒト胎盤
（陽性コントロール）から調製されたミクロゾームおよ
び細胞を含まないフラスコ（基質の見掛けの非酵素的加
水分解を評価する）のインキュベーションを含む。細胞
の単層をザポニン（Ｚａｐｏｎｉｎ）で処理した後、コ
ールターカウンターを用いて、１フラスコあたりの細胞
核の数を測定した。各バッチで１つのフラスコを用い、
トリパン・ブルー・エクスクルージョン法（Ｔｒｙｐａ
ｎ Ｂｌｕｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）
（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， Ｈ．Ｊ．（１９７３）：Ｔｉｓ
ｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎ， ［Ｋｒｕｓｅ， Ｄ．Ｆ．＆ Ｐａｔｔｅｒｓ
ｏｎ， Ｍ．Ｋ．編］；ｐｐ．４０６−４０８；Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨークに記載）を用い
て細胞膜の状態および生存度を評価した。
【００７０】エストロン−３−スルファメートについて
のデータを表１ならびに図２および図４に示す。ステロ
イドスルファターゼ活性についての結果を、１０6個の
細胞について計算したインキュベーション期間（２０時
間）中に形成された全生成物（エストロン＋エストラジ
オール）の平均±１Ｓ．Ｄ．として表し、統計的有意を
示す値についての結果を、エストロン−３−スルファメ
ートを含有しないインキュベーションに対する（阻害）
減少パーセントとして表している。対応のないスチュー
デントのｔ−検定を用いて結果の統計的有意を調べた。
のデータを表１ならびに図２および図４に示す。ステロ
イドスルファターゼ活性についての結果を、１０6個の
細胞について計算したインキュベーション期間（２０時
間）中に形成された全生成物（エストロン＋エストラジ
オール）の平均±１Ｓ．Ｄ．として表し、統計的有意を
示す値についての結果を、エストロン−３−スルファメ
ートを含有しないインキュベーションに対する（阻害）
減少パーセントとして表している。対応のないスチュー
デントのｔ−検定を用いて結果の統計的有意を調べた。
【００７１】
【表１】
【００７２】（実施例５） （エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートに
よるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルファターゼ活性
の阻害）インキュベーションに、エストロン−３−スル
ファメートのかわりにエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファメート（５種の濃度：０、０．００１μＭ、
０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ）を含む以外は、実
施例４に記載のものと同じ実験プロトコールを用いてエ
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を得た。
よるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルファターゼ活性
の阻害）インキュベーションに、エストロン−３−スル
ファメートのかわりにエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファメート（５種の濃度：０、０．００１μＭ、
０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ）を含む以外は、実
施例４に記載のものと同じ実験プロトコールを用いてエ
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を得た。
【００７３】エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァメートについての結果を、表２および図３に示し、そ
れぞれ表１および図２と同じ方法で表している。また、
その投与量−反応の対数曲線を図４のエストロン−３−
スルファメートと比較している。
ァメートについての結果を、表２および図３に示し、そ
れぞれ表１および図２と同じ方法で表している。また、
その投与量−反応の対数曲線を図４のエストロン−３−
スルファメートと比較している。
【００７４】
【表２】
【００７５】（実施例６） （エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートお
よびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート
での前処理によるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルフ
ァターゼ活性の阻害）実施例４に記載したものと同様の
実験プロトコールを用いて、エストロン−３−スルファ
メートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァメートそれぞれによって前処理したＭＣＦ−７細胞へ
の影響を測定した。
よびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート
での前処理によるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルフ
ァターゼ活性の阻害）実施例４に記載したものと同様の
実験プロトコールを用いて、エストロン−３−スルファ
メートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァメートそれぞれによって前処理したＭＣＦ−７細胞へ
の影響を測定した。
【００７６】初めに、０．１μＭのエストロン−３−ス
ルファメート、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファメートまたは培地のみ（コントロール）を用いて、
無傷の単層を３７℃で２時間インキュベートした。次
に、細胞を浸す培地を吸引によって除去し、その度に細
胞を５ｍｌの培地で連続して３回洗浄した。得られた
「洗浄した」細胞を再懸濁し、５ｐｍｏｌ（７×１０5
ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェ
ートを含有する培地中、３７℃で３〜４時間インキュベ
ートした。他のすべての態様は、実施例３および４に記
載したものと同じであった。
ルファメート、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファメートまたは培地のみ（コントロール）を用いて、
無傷の単層を３７℃で２時間インキュベートした。次
に、細胞を浸す培地を吸引によって除去し、その度に細
胞を５ｍｌの培地で連続して３回洗浄した。得られた
「洗浄した」細胞を再懸濁し、５ｐｍｏｌ（７×１０5
ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェ
ートを含有する培地中、３７℃で３〜４時間インキュベ
ートした。他のすべての態様は、実施例３および４に記
載したものと同じであった。
【００７７】エストロン−３−スルファメートおよびエ
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を表３に示し、表１と同様の方法で表してい
る。
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を表３に示し、表１と同様の方法で表してい
る。
【００７８】
【表３】
【００７９】（実施例７） （エストロン−３−スルファメートによる胎盤ミクロゾ
ーム内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）正常妊
娠期のスルファターゼ陽性ヒト胎盤（産婦人科病棟、Ｓ
ｔ．Ｍａｒｙ’Ｓ病院、ロンドン）をハサミで細かく切
り刻み、冷したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）
で１回洗浄し、そして冷したリン酸緩衝液中に再懸濁さ
せた（５ｍｌ／ｇの組織）。氷中での２分間の冷却期間
によって分離された３つの１０秒バーストを用いて、Ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーによって均質化
を行った。２０００ｇで３０分間遠心分離（４℃）する
ことにより、核および細胞デブリを除去し、上清の一部
（２ｍｌ）を−２０℃で保存した。この上清のタンパク
質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ． Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．，７２， ２４８−２５４（１９７６））
によって測定した。
ーム内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）正常妊
娠期のスルファターゼ陽性ヒト胎盤（産婦人科病棟、Ｓ
ｔ．Ｍａｒｙ’Ｓ病院、ロンドン）をハサミで細かく切
り刻み、冷したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）
で１回洗浄し、そして冷したリン酸緩衝液中に再懸濁さ
せた（５ｍｌ／ｇの組織）。氷中での２分間の冷却期間
によって分離された３つの１０秒バーストを用いて、Ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーによって均質化
を行った。２０００ｇで３０分間遠心分離（４℃）する
ことにより、核および細胞デブリを除去し、上清の一部
（２ｍｌ）を−２０℃で保存した。この上清のタンパク
質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ． Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．，７２， ２４８−２５４（１９７６））
によって測定した。
【００８０】タンパク質濃度１００μｇ／ｍｌ、基質濃
度２０μＭの［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフ
ェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，
ボストン， Ｍａｓｓ．， Ｕ．Ｓ．Ａ．）からの比活
性６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および３７℃で２０秒間のイ
ンキュベーション時間を用いて、インキュベーション
（１ｍｌ）を行った。８種の濃度のエストロン−３−ス
ルファメートを用いた：０μＭ（すなわちコントロー
ル）、０．０５μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．４
μＭ、０．６μＭ、０．８μＭ、１．０μＭ。インキュ
ベートした後、各サンプルを冷却し、［14Ｃ］エストロ
ン（７×１０3ｄｐｍ）（ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅ
ｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ， Ｕ．Ｋ．からの比活性
９７ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１
ｍｌ）をピペットで移した。混合物を、トルエン（５ｍ
ｌ）とともに３０秒間十分に振とうした。９０％より多
い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［3Ｈ］エ
ストロン−３−スルフェートが、この処理によって水性
相から除去されたことが、実験によって示された。有機
相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーシ
ョン分光測定によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含有量を測
定した。加水分解されたエストロン−３−スルフェート
の質量を、得られた3Ｈ数（用いた培地および有機相の
容積、ならびに添加した［14Ｃ］エストロンの回収につ
いて補正した）および基質の比活性から計算した。
度２０μＭの［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフ
ェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，
ボストン， Ｍａｓｓ．， Ｕ．Ｓ．Ａ．）からの比活
性６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および３７℃で２０秒間のイ
ンキュベーション時間を用いて、インキュベーション
（１ｍｌ）を行った。８種の濃度のエストロン−３−ス
ルファメートを用いた：０μＭ（すなわちコントロー
ル）、０．０５μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．４
μＭ、０．６μＭ、０．８μＭ、１．０μＭ。インキュ
ベートした後、各サンプルを冷却し、［14Ｃ］エストロ
ン（７×１０3ｄｐｍ）（ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅ
ｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ， Ｕ．Ｋ．からの比活性
９７ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１
ｍｌ）をピペットで移した。混合物を、トルエン（５ｍ
ｌ）とともに３０秒間十分に振とうした。９０％より多
い［14Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［3Ｈ］エ
ストロン−３−スルフェートが、この処理によって水性
相から除去されたことが、実験によって示された。有機
相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーシ
ョン分光測定によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含有量を測
定した。加水分解されたエストロン−３−スルフェート
の質量を、得られた3Ｈ数（用いた培地および有機相の
容積、ならびに添加した［14Ｃ］エストロンの回収につ
いて補正した）および基質の比活性から計算した。
【００８１】エストロン−３−スルファメートについて
の結果を、表４および図５に示す。ステロイドスルファ
ターゼ活性についての結果を、インキュベーション期間
（時間）中に形成された全生成物（エストロン＋エスト
ロジオール）、およびコントロールとして機能するエス
トロン−３−スルファメ−トを含有しないインキュベー
ションに対する（阻害）減少パーセントとして、表４に
表す。ステロイドスルファターゼ活性についての結果
を、エストロン−３−スルファメートの濃度に対するコ
ントロールからの（阻害）減少パーセントについて図４
に表し、０．０７μＭの計算されたＩＣ50値（すなわ
ち、コントロールに対して５０％阻害を生じるエストロ
ン−３−スルファメートの濃度）を含む。
の結果を、表４および図５に示す。ステロイドスルファ
ターゼ活性についての結果を、インキュベーション期間
（時間）中に形成された全生成物（エストロン＋エスト
ロジオール）、およびコントロールとして機能するエス
トロン−３−スルファメ−トを含有しないインキュベー
ションに対する（阻害）減少パーセントとして、表４に
表す。ステロイドスルファターゼ活性についての結果
を、エストロン−３−スルファメートの濃度に対するコ
ントロールからの（阻害）減少パーセントについて図４
に表し、０．０７μＭの計算されたＩＣ50値（すなわ
ち、コントロールに対して５０％阻害を生じるエストロ
ン−３−スルファメートの濃度）を含む。
【００８２】
【表４】
【００８３】（実施例８） （皮下エストロン−３−スルファメート処理したラット
由来の肝ミクロゾーム調製物内のステロイドスルファタ
ーゼ活性の阻害）３匹の雌ウィスターラット（体重８０
〜１１０ｇ）から構成される４群に、以下のものをそれ
ぞれ１００μｌ皮下注射した（１日１回で７日間、基
剤：プロピレングリコール）： プロピレングリコール（コントロール基剤） エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） エストロン−３−スルフェート（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
（コントロール基質） エストロン−３−スルフェート（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
＋エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） ８日目にすべてのラットを犠牲にし、解剖して肝臓を取
り出した。組織源がラット肝臓であり、分離基質として
［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェートおよび
［７−3Ｈ］デヒドロエピアンドロステロン−３−スル
フェートを用いてステロイドスルファターゼ活性を測定
する重複実験を行った以外は実施例６に記載したものと
同じプロトコールによって、肝ミクロゾーム調製物を調
製した。
由来の肝ミクロゾーム調製物内のステロイドスルファタ
ーゼ活性の阻害）３匹の雌ウィスターラット（体重８０
〜１１０ｇ）から構成される４群に、以下のものをそれ
ぞれ１００μｌ皮下注射した（１日１回で７日間、基
剤：プロピレングリコール）： プロピレングリコール（コントロール基剤） エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） エストロン−３−スルフェート（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
（コントロール基質） エストロン−３−スルフェート（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
＋エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） ８日目にすべてのラットを犠牲にし、解剖して肝臓を取
り出した。組織源がラット肝臓であり、分離基質として
［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェートおよび
［７−3Ｈ］デヒドロエピアンドロステロン−３−スル
フェートを用いてステロイドスルファターゼ活性を測定
する重複実験を行った以外は実施例６に記載したものと
同じプロトコールによって、肝ミクロゾーム調製物を調
製した。
【００８４】ステロイドスルファターゼ活性についての
結果を、表５に示し、インキュベーション期間中に形成
された全生成物を平均±１Ｓ．Ｄ．の形態で表す。エス
トロン−３−スルファメートで処理したラットの群から
得られた組織のインキュベーションについての結果もま
た、それぞれコントロールと比較した、ステロイドスル
ファターゼ活性の（阻害）減少パーセントとして表す。
結果を、表５に示し、インキュベーション期間中に形成
された全生成物を平均±１Ｓ．Ｄ．の形態で表す。エス
トロン−３−スルファメートで処理したラットの群から
得られた組織のインキュベーションについての結果もま
た、それぞれコントロールと比較した、ステロイドスル
ファターゼ活性の（阻害）減少パーセントとして表す。
【００８５】
【表５】
【００８６】新規なステロイドスルファターゼインヒビ
ター、ならびにエストロン依存性腫瘍、特に乳ガンの治
療に使用される、該インヒビターを含有する薬剤調製物
が開示されている。この新規なステロイドスルファター
ゼインヒビターは、式（Ｉ）で示されるスルファメート
エステルである：ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、
Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはア
リールであるか、互いに一緒になってヘテロ原子、例え
ば、−Ｏ−または−ＮＨ−を必要に応じて含有するアル
キレン基を表し、−Ｏ−多環基は多環式アルコールの残
基、好ましくはステロール、最も好ましくは３−ステロ
ールを表す。好ましい化合物は、エストロン−３−スル
ファメートおよびＮ，Ｎ−ジメチルエストロン−３−ス
ルファメートである。
ター、ならびにエストロン依存性腫瘍、特に乳ガンの治
療に使用される、該インヒビターを含有する薬剤調製物
が開示されている。この新規なステロイドスルファター
ゼインヒビターは、式（Ｉ）で示されるスルファメート
エステルである：ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、
Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはア
リールであるか、互いに一緒になってヘテロ原子、例え
ば、−Ｏ−または−ＮＨ−を必要に応じて含有するアル
キレン基を表し、−Ｏ−多環基は多環式アルコールの残
基、好ましくはステロール、最も好ましくは３−ステロ
ールを表す。好ましい化合物は、エストロン−３−スル
ファメートおよびＮ，Ｎ−ジメチルエストロン−３−ス
ルファメートである。
【００８７】
【発明の効果】本発明により、インビトロおよびインビ
ボでステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化
合物、インビトロおよびインビボの両方でステロイドス
ルファターゼインヒビターとして改善された活性を有す
る新規化合物、エステロゲン依存性腫瘍の治療において
有効な薬学的組成物、乳ガンの治療において有効な薬学
的組成物、哺乳動物、特にヒトのエステロゲン依存性腫
瘍の治療をするための方法、ならびに哺乳動物、特に女
性の乳ガンの治療をするための方法が提供される。
ボでステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化
合物、インビトロおよびインビボの両方でステロイドス
ルファターゼインヒビターとして改善された活性を有す
る新規化合物、エステロゲン依存性腫瘍の治療において
有効な薬学的組成物、乳ガンの治療において有効な薬学
的組成物、哺乳動物、特にヒトのエステロゲン依存性腫
瘍の治療をするための方法、ならびに哺乳動物、特に女
性の乳ガンの治療をするための方法が提供される。
【図１】インビボでのエストラジオールの生成に関連す
る、代謝経路、酵素およびステロイド中間体を示す図式
化チャートである。ステロイドスルファターゼインヒビ
ターとしての本発明の化合物の活性は、添付の図面に示
されている。
る、代謝経路、酵素およびステロイド中間体を示す図式
化チャートである。ステロイドスルファターゼインヒビ
ターとしての本発明の化合物の活性は、添付の図面に示
されている。
【図２】インビトロでのヒトＭＣＦ−７細胞内のステロ
イドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−スル
ファメートの投与量依存性の阻害効果を示すヒストグラ
ムである。
イドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−スル
ファメートの投与量依存性の阻害効果を示すヒストグラ
ムである。
【図３】インビトロでのヒトＭＣＦ−７細胞内のステロ
イドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメートの投与量依存性の阻害効果
を示すヒストグラムである。
イドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメートの投与量依存性の阻害効果
を示すヒストグラムである。
【図４】インビトロでのヒトＭＣＦ−７細胞内のステロ
イドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−スル
ファメートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファメートの投与量−反応の対数曲線を比較するグラ
フである。
イドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−スル
ファメートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファメートの投与量−反応の対数曲線を比較するグラ
フである。
【図５】インビトロでのヒト胎盤ミクロゾーム内のステ
ロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−ス
ルファメートの投与量依存性の阻害効果をＩＣ50値（５
０％阻害を生じるのに必要な濃度）とともに示すグラフ
である。
ロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−３−ス
ルファメートの投与量依存性の阻害効果をＩＣ50値（５
０％阻害を生じるのに必要な濃度）とともに示すグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 599105447 Ｓｈｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｕｉｌｄｉｎｎ ｇ， Ｌｏｎｄｏｎ ＳＷ７ ２ＡＺ Ｇ ｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ (72)発明者 マイケル ジョン リード イギリス国 ロンドン ダブリュー13 ８ ビーゼット， ウィンボーン ガーデンズ 42 (72)発明者 バリー ビクター ロイド ポッター イギリス国 エイボン ビーエイ１ ７ユ ーイー， バース， バースフォード， ドーバーズ パーク 95
Claims (18)
- 【請求項１】 薬学的に受容可能な希釈剤または担体と
混合されるステロイドスルファターゼインヒビターを含
有する、薬剤調製物であって、該ステロイドスルファタ
ーゼインヒビターが、有効量の多環式アルコールのスル
ファミン酸エステル、あるいは、それらのエステルのＮ
−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、ま
たはＮ−アリール誘導体、あるいはそれらのエステルま
たはＮ−置換エステルの薬学的に受容可能な塩であるま
たは含有し、該エステルのアルコール部分が多環式アル
コールのアルコール部分であり、該多環式アルコールの
スルフェートがステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．
３．１．６．１）活性を有する酵素により加水分解され
得る、薬剤調製物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の薬剤調製物であって、
前記ステロイドスルファターゼインヒビターが下式の化
合物である、薬剤調製物： 【化１】 ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、アル
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に、
１つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応
じて含有するアルキレンを表し、 そして、−Ｏ−多環基は該多環式アルコールの残基を表
す。 - 【請求項３】 前記−Ｏ−多環基がステロール残基を表
す、請求項２に記載の薬剤調製物。 - 【請求項４】 前記ステロールが３−ステロールであ
る、請求項３に記載の薬剤調製物。 - 【請求項５】 前記ステロールが、エストロン、デヒド
ロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換
デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択され
る、請求項４に記載の薬剤調製物。 - 【請求項６】 前記式中の前記Ｒ1およびＲ2置換基また
は置換基群が、Ｃ1−Ｃ10アルキルである、請求項２か
ら５のいずれか１つに記載の薬剤調製物。 - 【請求項７】 前記Ｎ−アルキル置換基または置換基群
が、Ｃ1−Ｃ5アルキルである、請求項６に記載の薬剤調
製物。 - 【請求項８】 前記Ｎ−アルキル置換基または置換基群
が、メチル基またはメチル基群である、請求項６に記載
の薬剤調製物。 - 【請求項９】 エストロン−３−スルファメート。
- 【請求項１０】 エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファメート。 - 【請求項１１】 エストロン−３−Ｎ−モノメチルスル
ファメート。 - 【請求項１２】 哺乳動物にインビボでのステロイドス
ルファターゼ活性のインヒビターを、必要に応じて併用
治療レジメの一部として１つまたはそれ以上の他の化学
療法剤または他の薬学的活性化合物と混合または同時に
投与する工程を包含する哺乳動物のエストロゲン依存性
腫瘍の治療をするための方法であって、該方法は、その
改善として、有効量の下式で表される化合物を含有する
工程を包含する： 【化２】 ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、アル
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に１
つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じ
て含有するアルキレンを表し、 −Ｏ−多環基は多環式アルコールの残基を表し、該多環
式アルコールのスルフェートエステルは、ステロイドス
ルファティック活性（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有す
る酵素の基質である。 - 【請求項１３】 前記ステロイドスルファターゼインヒ
ビターの式中のＯ−多環基が３−ステロール残基を表
す、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記３−ステロール残基が、３−エス
トロンおよび３−デヒドロエピアンドロステロン残基か
ら選択される、請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記ステロイドスルファターゼインヒ
ビターが、エストロン−３−スルファメート、エストロ
ン−３−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）スルファメート、デヒド
ロエピアンドロステロン−３−スルファメートおよびデ
ヒドロエピアンドロステロン−３−（Ｃ1−Ｃ5アルキ
ル）スルファメートからなる群より選択される、請求項
１２に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記ステロイドスルファターゼインヒ
ビターが、エストロン−３−スルファメート、エストロ
ン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートおよびエスト
ロン−３−Ｎ−モノメチルスルファメートからなる群よ
り選択される、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１７】 エストロゲン生成をコントロールする
ための方法であって、スルファミン酸エステル基を含む
環系化合物を投与する工程を包含し；ここで該化合物
は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素（ＥＣ
３．１．６．２）のインヒビターであり；そしてここで
該化合物の該スルファミン酸エステル基が、スルフェー
ト化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、
そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイドスルファ
ターゼ酵素（ＥＣ３．１．６．２）とインキュベートさ
れた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する、方法。 - 【請求項１８】 エストロゲン代謝経路を標的化するた
めの方法であって、スルファミン酸エステル基を含む環
系化合物を投与する工程を包含し；ここで該化合物は、
ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素（ＥＣ３．
１．６．２）のインヒビターであり；そしてここで該化
合物の該スルファミン酸エステル基が、スルフェート化
合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そし
てｐＨ７．４および３７℃にてステロイドスルファター
ゼ酵素（ＥＣ３．１．６．２）とインキュベートされた
場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する、方法。
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