JP2003176297A - ステロイドスルファターゼインヒビター - Google Patents
ステロイドスルファターゼインヒビターInfo
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Abstract
薬学的組成物を提供すること。 【解決手段】薬学的に受容可能な担体または希釈剤と化
合物とを含み、該化合物は、環系および下式のスルファ
メート基を含む、薬学的組成物: 【化1】 R1およびR2の各々は独立して、H、アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、
ここで、R1およびR2の少なくとも1つはHである;該
化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素
(E.C.3.1.6.2)のインヒビターである;該
化合物のスルファメート基がスルフェート化合物を形成
するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.
4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素
(E.C.3.1.6.2)とインキュベートされた場
合、50μM未満のKm値を提供する。
Description
ァターゼインヒビターとして用いられる新規化合物、お
よび該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
を有するステロイド前駆体またはプロホルモン(本明細
書中で以後ステロイドスルフェートという)は、ヒト体
内におけるステロイド代謝の中間体として重要な役割を
果たすことが知られている。例えば、エストロンスルフ
ェートおよびデヒドロエピアンドロステロン(DHA)
スルフェートは、体内においてエストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲンの生成における中間体
として重要な役割を果たすことが知られている。例え
ば、エストロンスルフェートは、特に、閉経後の女性に
特有な主要な循環エストロゲン前駆体の一つの例である
ことが知られており、そして乳房の腫瘍におけるエスト
ロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わる
他の酵素より100〜1000倍大きい(James
ら,Steroids,50,269−279(198
7))。
ラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生
成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており(B
reast Cancer, Treatment a
nd Prognosis:R.A.Stoll編,p
p.156−172,Blackwell Scien
tific Publications(1986)を
参照のこと)、そしてエストロゲン生成のコントロール
は、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手術(例
えば、卵巣摘出および副腎摘出)の特定の標的である。
内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの努力
は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があっ
た。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロマ
ターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添付
のエストロゲン代謝経路図(図1)に示すように、アン
ドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよび
テストステロンからエストロンおよびエストラジオール
ヘのそれぞれの変換に関わっている。
083号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、と
いうよりはむしろ、2つの異なる箇所を標的とすること
が提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファター
ゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインヒ
ビターとしての3−モノアルキルチオホスホネートステ
ロイドエステル、より詳細には、エストロン−3−モノ
メチルチオホスホネートを用いて、DHAスルフェート
およびエストロンスルフェートからDHAおよびエスト
ロンヘのそれぞれの変換を標的とすることが提案されて
きた。
は、インビトロおよびインビボでステロイドスルファタ
ーゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供することであ
る。
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物を提供する
ことである。
性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供するこ
とである。
いて有効な薬学的組成物を提供することである。
トのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を
提供することである。
性の乳ガンの治療をするための方法を提供することであ
る。
を含有する、ステロイドスルファターゼ活性を阻害する
薬剤を製造するための方法であって、ここで該化合物
は、環および下式のスルファメート基を含む環系化合物
である、方法:
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に、
1つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応
じて含有するアルキレンを表す;およびここで、該化合
物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素
(E.C.3.1.6.2)のインヒビターである;お
よびここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェ
ート化合物を形成するためにスルフェート基と置換さ
れ、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスル
ファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキ
ュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する
方法を包含する。
式の化合物である方法であり得る;
アルコールの残基である方法であり得る。
テロールの残基を表す方法であり得る。
は3−ステロールである方法であり得る。
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される方法であり得る。
R2は、HまたはC1−C10アルキルから独立して選択さ
れる方法であり得る。
R2は、HまたはC1−C5アルキルから独立して選択さ
れる方法であり得る。
R2は、Hまたはメチルから独立して選択される方法で
あり得る。
ストロン−3−スルファメート、エストロン−3−N,
N−ジメチルスルファメート、またはエストロン−3−
N−モノメチルスルファメートのいずれか1つである方
法であり得る。
R2の少なくとも1つはHである方法であり得る。
ルファメート基に結合している方法であり得る。
ロイドスルファターゼ活性を阻害する薬剤を製造するた
めの方法であって、ここで該化合物は、多環式アルコー
ルのスルファミン酸エステル、またはそのようなエステ
ルのN−アルキル、N−アルケニル、N−シクロアルキ
ル、またはN−アリール誘導体、もしくは任意のそのよ
うなエステルまたはN−置換エステルの薬学的に受容可
能な塩であり、該エステルのアルコール部分は多環式ア
ルコールのアルコール部分であり、それらのスルフェー
トはステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.
C. 3.1.6.2)によって加水分解可能である方
法であり得る。
ファメート基を含む、精製された化合物:
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはH
である;およびここで、該環系は、少なくとも3つの環
を含み、そのうち少なくとも2つは融合している;ここ
で、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有す
る酵素(E.C.3.1.6.2)のインヒビターであ
る;ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェ
ート化合物を形成するためにスルフェート基と置換さ
れ、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスル
ファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキ
ュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する
化合物を包含する。
よび下式のスルファメート基を含む、精製された化合
物:
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはH
である;およびここで、該化合物は、ステロイドスルフ
ァターゼ活性を有する酵素(E.C.3.1.6.2)
のインヒビターである;ここで、該化合物のスルファメ
ート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフ
ェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃に
てステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.
6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満の
Km値を提供する化合物を包含する。
の環構造は3−ステロールの残基である精製された化合
物であり得る。
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される精製された化合物であり得
る。
R2は、HまたはC1−C10アルキルから独立して選択さ
れる;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHであ
る精製された化合物であり得る。
R2は、HまたはC1−C5アルキルから独立して選択さ
れる;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHであ
る精製された化合物であり得る。
R2は、Hまたはメチルから独立して選択される;しか
し該R1およびR2の少なくとも1つはHである精製され
た化合物であり得る。
あり、そして上記R2はHである精製された化合物であ
り得る。
ストロン 3−スルファメート、エストロン−3−N,
N−ジメチルスルファメートおよびエストロン−3−N
−モノメチルスルファメートのいずれか1つである精製
された化合物であり得る。
ート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合
している精製された化合物であり得る。
式の化合物である精製された化合物であり得る;
テロールの残基を表す精製された化合物であり得る。
式の化合物である精製された化合物であり得る;
R1およびR2は上記で定義され得る。
は3−ステロールである精製された化合物であり得る。
式の化合物である精製された化合物であり得る;
こでR1およびR2はHであり得る。
を包含する。
ルスルファメートを包含する。
チルスルファメートを包含する。
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、環系および下式のスルファメー
ト基を含む、薬学的組成物を包含する:
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはH
である;およびここで、該環系は、少なくとも3つの環
を含み、そのうち少なくとも2つは融合している;ここ
で、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有す
る酵素(E.C.3.1.6.2)のインヒビターであ
る;ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェ
ート化合物を形成するためにスルフェート基と置換さ
れ、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスル
ファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキ
ュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供す
る。
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、ステロイドの環構造および下式
のスルファメート基を含む、薬学的組成物を包含する:
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはH
である;およびここで、該化合物は、ステロイドスルフ
ァターゼ活性を有する酵素(E.C.3.1.6.2)
のインヒビターである;ここで、該化合物のスルファメ
ート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフ
ェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃に
てステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.
6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満の
Km値を提供する。
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、環系および下式のスルファメー
ト基を含む、薬学的組成物を包含する:
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはH
である;およびここで、該化合物は、ステロイドスルフ
ァターゼ活性を有する酵素(E.C.3.1.6.2)
のインヒビターである;ここで、該化合物のスルファメ
ート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフ
ェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃に
てステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.
6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満の
Km値を提供する;ここで、該化合物は、単位用量あた
り100〜500mgの化合物を提供する量で存在す
る。
の環構造は3−ステロールの残基である薬学的組成物で
あり得る。
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される薬学的組成物であり得る。
R2はHまたはC1−C10アルキルから独立して選択され
る;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである
薬学的組成物であり得る。
R2はHまたはC1−C5アルキルから独立して選択され
る;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである
薬学的組成物であり得る。
R2は、Hまたはメチルから独立して選択される;しか
し該R1およびR2の少なくとも1つはHである薬学的組
成物であり得る。
あり、そして上記R2はHである薬学的組成物であり得
る。
ストロン 3−スルファメート、エストロン−3−N,
N−ジメチルスルファメートおよびエストロン−3−N
−モノメチルスルファメートのいずれか1つである薬学
的組成物であり得る。
ート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合
している薬学的組成物であり得る。
式の化合物である薬学的組成物であり得る;
テロールの残基を表す薬学的組成物であり得る。
式の化合物である薬学的組成物であり得る;
R1およびR2は上記で定義され得る。
は3−ステロールである薬学的組成物。
式の化合物である薬学的組成物であり得る;
こでR1およびR2はHである。
活性を有する(いくつかの場合では非常に高い活性レベ
ルである)新規化合物の発見に基づいている。これらの
化合物は、多環式アルコールのスルフェートがステロイ
ドスルファターゼ(EC3.1.6.2)活性を有する
酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸
エステル、それらのスルファミン酸エステルのN−アル
キルおよびN−アリール誘導体、ならびにそれらの薬学
的に受容可能な塩である。
(I)の化合物である。
キル、シクロアルキル、アルケニル(elkenyl)
およびアリールから選択されるか、互いに一緒になって
アルキレン鎖中に1つまたはそれ以上のヘテロ原子ある
いは基を必要に応じて含有するアルキレンを表し、−O
−多環基は、多環式アルコールの残基を表し、そのスル
フェートは、ステロイドスルファターゼ活性(EC3.
1.6.2)を有する酵素の基質である。
ェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の
基質である多環式アルコールとは、そのスルフェートが
以下のものである多環式アルコールに言及している。す
なわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であり:
EC3.1.6.2とインキュベートされるときに、5
0μmolより小さいKm値を提供する。
化合物として、多環式アルコールのスルフェートが既に
与えられた定義に従ってステロイドスルファターゼ活性
を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルフ
ァミン酸エステル、ならびに、それらのN−アルキル、
N−シクロアルキル、N−アルケニル、およびN−アリ
ール誘導体を提供する。これらの化合物は、上記で示さ
れた式Iの化合物である。
の炭素原子、より通常には約30個以下の炭素原子を含
む全ての置換基を含有し得る。好ましい多環式化合物
は、ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェ
ナントレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、
このスルファミル基または置換スルファミル基がその骨
格の3−位に結合された、すなわち、式IIの化合物で
ある。
り、そして、この環系ABCDは、置換または非置換、
飽和または不飽和のステロイド核を表し、好ましくは、
エストロンまたはデヒドロエピアンドロステロンを表
す。
ある:置換エストロン、すなわち: 2−OH−エストロン 2−メトキシ−エストロン 4−OH−エストロン 6α−OH−エストロン 7α−OH−エストロン 16α−OH−エストロン 16β−OH−エストロン エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわ
ち: 2−OH−17β−エストラジオール 2−メトキシ−17β−エストラジオール 4−OH−17β−エストラジオール 6α−OH−17β−エストラジオール 7α−OH−17β−エストラジオール 16α−OH−17a−エストラジオール 16β−OH−17a−エストラジオール 16β−OH−17β−エストラジオール 17α−エストラジオール 17β−エストラジオール 17α−エチニル−17β−エストラジオール エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち: エストリオール 2−OH−エストリオール 2−メトキシ−エストリオール 4−OH−エストリオール 6α−OH−エストリオール 7α−OH−エストリオール 置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち: 6α−OH−デヒドロエピアンドロステロン 7α−OH−デヒドロエピアンドロステロン 16α−OH−デヒドロエピアンドロステロン 16β−OH−デヒドロエピアンドロステロン 一般的な用語では、ステロイド環系ABCDは、種々の
非妨害性置換基を含有し得る。特に、この環系ABCD
は、1つまたはそれ以上の下記の置換基を含有し得る:
ヒドロキシ、アルキル、特に低級(C1−C6)アルキル
(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
n−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにn−
ヘキシルおよび他のヘキシル異性体)、アルコキシ、特
に低級(C1−C6)アルコキシ(例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど)、アルキニル(例えば、エチ
ニル)、またはハロゲン(例えば、フルオロ)。
スチルボエストロール、スチルボエストロールおよびス
テロイドスルファターゼEC3.1.6.2を用いて5
0μmolより小さいKm値を有するスルフェートを提
供する他の環系を包含する。
好ましくは最大10個の炭素原子を含有するまたはそれ
ぞれが含有する1つまたは2つのN−アルキル、N−ア
ルケニル、N−シクロアルキルまたはN−アリール置換
基を含有し得る。R1および/またはR2がアルキルであ
る場合、好ましいのは、R1およびR2がそれぞれ独立し
て1〜5個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すな
わち、メチル、エチル、プロピルなどから選択されるも
のである。好ましくは、R1およびR2は、共にメチルで
ある。R1および/またはR2がアリールである場合、典
型的なのは、フェニルおよびトリル(−PhCH3;o
−、m−またはp−)である。R1およびR2がシクロア
ルキルを表す場合、典型的なのは、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどである。互いに一緒
になる場合、R1およびR2は、典型的には、必要に応じ
て1つまたはそれ以上のヘテロ原子または基、例えば、
5−、6−または)−員複素環(例えば、モルホリノ、
ピロリジノまたはピペリジノ)を形成する−O−または
−NH−によって仲介(interrupt)される、
4〜6個の炭素原子からなる鎖を形成するアルキレン基
を表す。
よびアリールの中で、当該化合物のスルファターゼ阻害
活性を妨げない1つまたはそれ以上の基を置換基として
含有する置換された基も包含する。非妨害性置換基とし
ては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキ
シ、アルキルおよびアリールを包含する。
の化合物である:
すなわち、エストロン−3−スルファメートおよびデヒ
ドロエピアンドロステロン−3−スルファメート、およ
びそれらのN−(C1〜C5)アルキル誘導体、特にジメ
チル誘導体(R1=R2=CH3)である。
式アルコール(例えば、エストロンまたはデヒドロエピ
アンドロステロン)を塩化スルファモイルR1R2NSO
2Clと反応させることにより、すなわち、反応スキー
ムIにより調製される:
る:水素化ナトリウムおよび塩化スルファモイルを、0
℃の攪拌したエストロンの無水ジメチルホルムアミド溶
液に添加する。次に、反応物を室温まで加温し、さらに
24時間攪拌し続ける。反応混合物を炭酸水素(bic
arbonate)ナトリウムの冷した飽和溶液に注入
し、得られる水性相をジクロロメタンで抽出する。併せ
た有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥する。濾過の
後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させて
粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製する。
ール)内の官能基は、公知の方法で保護され得、そして
その保護基または保護基群は反応終了時に除去され得
る。
ビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製
剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用い
て、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化
され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれ
ぞれの活性に依存して、平均体重(70kg)の患者に
対して、100〜800mg/日の範囲内である。好適
でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、20
0〜800mg/日、さらに好ましくは、200〜50
0mg/日、最も好ましくは、200〜250mg/日
の範囲内である。それらは、1回投与レジメ、分割投与
レジメおよび/または数日間にわたる多回投与レジメで
投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当
たり100〜500mgの化合物を含有する、錠剤、カ
プセル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。ある
いは、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非
経口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そ
して1日投与量を200〜800mg、好ましくは20
0〜500mg、より好ましくは200〜250mgの
範囲内で提供するために製剤化される。しかしながら、
そのような有効な1日投与量は、活性成分の固有の活性
および被検体の体重に依存して変化し、そのような変化
は、医者の技術と判断の範囲内にある。
スルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼイ
ンヒビターと、または、例えば、4−ヒドロキシアンド
ロステンジオン(4−OHA)のようなアロマターゼイ
ンヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いら
れ得る。
り本発明を例示する。
リウム(60%分散体、2当量)および塩化スルファモ
イル(2当量)を、0℃の攪拌したエストロン(1当
量)の無水ジメチルホルムアミド溶液に添加した。次
に、反応物を室温まで加温し、さらに24時間攪拌し続
けた。
飽和溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで
抽出した。併せた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥
した。濾過後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。分析を行って以下のデー
タを得た:
塩化スルファモイルを等量のN−メチルスルファモイル
クロリドにかえる以外は実施例1の方法を繰り返した。
分析を行って以下のデータを得た:
調製)塩化スルファモイルを等量の塩化N,N−ジメチ
ルスルファモイルにかえる以外は実施例1の方法を繰り
返した。分析を行って以下のデータを得た:
胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害)ステロイ
ドスルファターゼは、ステリルスルファターゼEC3.
1.6.2として定義される。
MCF−7ヒト乳ガン細胞を用いてインビトロで測定し
た。このホルモン依存性細胞セルラインを広範に用い
て、ヒト乳ガン細胞成長を制御する研究を行う。それは
重要なステロイドスルファターゼ活性(MacIndo
e et al.Endocrinology,12
3,1281−1287(1988);Purohit
& Reed,Int.J.Cancer,50,9
01−905(1992))を有し、米国では、Ame
rican Type Culture Collec
tion(ATCC)から、そして英国では、例えば、
Imperial Cancer Research
Fundから入手可能である。細胞は、20mM HE
PES、5%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、可欠ア
ミノ酸および0.075%炭酸水素ナトリウムを含有す
る最小必要培地(MEM)(Flow Laborat
ories,Irvine,スコットランド)中で保持
される。上記培地を用いて、30個までの25cm2の
レプリケート組織培養フラスコに、約1×105細胞/
フラスコを接種した。細胞を80%集密まで成長させ、
培地を3日毎に交換した。
スコをアール平衡塩溶液(Earle’s Balan
ced Salt Solution)(ICN Fl
ow,High Wycombe,U.K.からのEB
SS)で洗浄し、無血清MEM(2.5ml)中の、5
pmol(7×l05dpm)の[6,7−3H]エスト
ロン−3−スルフェート(New England N
uclear,ボストン,Mass.,USA)からの
比活性60Ci/mmol)をエストロン−3−スルフ
ァメート(11種の濃度:0、1fM、0.01pM、
0.1pM、1pM、0.01nM、0.1nM、1n
M、0.01μM、0.1μM、1μM)とともに37
℃で3〜4時間インキュベートした。インキュベートし
た後、各フラスコを冷却し、[14C]エストロン(7×
l03dpm)(Amersham Internat
ional Radiochemical Centr
e,Amersham,U.K.からの比活性97Ci
/mmol)を入れた分離管に、培地(1ml)をピペ
ットで移した。混合物を、トルエン(5ml)とともに
30秒間十分に振とうした。90%より多い[14C]エ
ストロンおよび0.1%未満の[3H]エストロン−3
−スルフェートが、この処理によって水性相から除去さ
れたことが、実験によって示された。有機相の一部(2
ml)を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定
によって残査の3Hおよび14C含有量を測定した。加水
分解されたエストロン−3−スルフェートの質量を、得
られた 3H総数(用いた培地および有機相の容積、なら
びに添加した[14C]エストロンの回収について補正し
た)および基質の比活性から計算した。実験の各バッチ
は、スルファターゼ陽性ヒト胎盤(陽性コントロール)
から調製されたミクロゾームおよび細胞を含まないフラ
スコ(基質の見掛けの非酵素的加水分解を評価する)の
インキュベーションを含む。細胞の単層をザポニン(Z
aponin)で処理した後、コールターカウンターを
用いて、1フラスコあたりの細胞核の数を測定した。各
バッチで1つのフラスコを用い、トリパン・ブルー・エ
クスクルージョン法(Trypan Blue exc
lusion method)(Phillips,
H.J.(1973):Tissue culture
and application,[Kruse,
D.F.& Patterson,M.K.編];p
p.406−408;Academic Press、
ニューヨークに記載)を用いて細胞膜の状態および生存
度を評価した。
のデータを表1ならびに図2および図4に示す。ステロ
イドスルファターゼ活性についての結果を、106個の
細胞について計算したインキュベーション期間(20時
間)中に形成された全生成物(エストロン+エストラジ
オール)の平均±1S.D.として表し、統計的有意を
示す値についての結果を、エストロン−3−スルファメ
ートを含有しないインキュベーションに対する(阻害)
減少パーセントとして表している。対応のないスチュー
デントのt−検定を用いて結果の統計的有意を調べた。
よるMCF−7細胞内のステロイドスルファターゼ活性
の阻害)インキュベーションに、エストロン−3−スル
ファメートのかわりにエストロン−3−N,N−ジメチ
ルスルファメート(5種の濃度:0、0.001μM、
0.01μM、0.1μM、1μM)を含む以外は、実
施例4に記載のものと同じ実験プロトコールを用いてエ
ストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートについ
ての結果を得た。
ァメートについての結果を、表IIおよび図3に示し、
それぞれ表Iおよび図2と同じ方法で表している。ま
た、その投与量−反応の対数曲線を図4のエストロン−
3−スルファメートと比較している。
よびエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメート
での前処理によるMCF−7細胞内のステロイドスルフ
ァターゼ活性の阻害)実施例4に記載したものと同様の
実験プロトコールを用いて、エストロン−3−スルファ
メートおよびエストロン−3−N,N−ジメチルスルフ
ァメートそれぞれによって前処理したMCF−7細胞へ
の影響を測定した。
ルファメート、エストロン−3−N,N−ジメチルスル
ファメートまたは培地のみ(コントロール)を用いて、
無傷の単層を37℃で2時間インキュベートした。次
に、細胞を浸す培地を吸引によって除去し、その度に細
胞を5mlの培地で連続して3回洗浄した。得られた
「洗浄した」細胞を再懸濁し、5pmol(7×105
dpm)の[6,7−3H]エストロン−3−スルフェ
ートを含有する培地中、37℃で3〜4時間インキュベ
ートした。他のすべての態様は、実施例3および4に記
載したものと同じであった。
ストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートについ
ての結果を表IIIに示し、表Iと同様の方法で表して
いる。
ーム内のステロイドスルファターゼ活性の阻害)正常妊
娠期のスルファターゼ陽性ヒト胎盤(産婦人科病棟、S
t.Mary’S病院、ロンドン)をハサミで細かく切
り刻み、冷したリン酸緩衝液(pH7.4、50mM)
で1回洗浄し、そして冷したリン酸緩衝液中に再懸濁さ
せた(5ml/gの組織)。氷中での2分間の冷却期間
によって分離された3つの10秒バーストを用いて、U
ltra−Turraxホモジナイザーによって均質化
を行った。2000gで30分間遠心分離(4℃)する
ことにより、核および細胞デブリを除去し、上清の一部
(2ml)を−20℃で保存した。この上清のタンパク
質濃度を、Bradfordの方法(Anal.Bio
chem.,72,248−254(1976))によ
って測定した。
度20μMの[6,7−3H]エストロン−3−スルフ
ェート(New England Nuclear,ボ
ストン,Mass.,U.S.A.)からの比活性60
Ci/mmol)および37℃で20秒間のインキュベ
ーション時間を用いて、インキュベーション(1ml)
を行った。8種の濃度のエストロン−3−スルファメー
トを用いた:0μM(すなわちコントロール)、0.0
5μM、0.1μM、0.2μM、0.4μM、0.6
μM、0.8μM、1.0μM。インキュベートした
後、各サンプルを冷却し、[14C]エストロン(7×1
03dpm)(Amersham Internatio
nal Radiochemical Centre,
Amersham,U.K.からの比活性 97 Ci
/mmol)を入れた分離管に、培地(1ml)をピペ
ットで移した。混合物を、トルエン(5ml)とともに
30秒間十分に振とうした。90%より多い[14C]エ
ストロンおよび0.1%未満の[3H]エストロン−3
−スルフェートが、この処理によって水性相から除去さ
れたことが、実験によって示された。有機相の一部(2
ml)を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定
によって残査の3Hおよび14C含有量を測定した。加水
分解されたエストロン−3−スルフェートの質量を、得
られた3H数(用いた培地および有機相の容積、ならび
に添加した[14C]エストロンの回収について補正し
た)および基質の比活性から計算した。
の結果を、表IVおよび図5に示す。ステロイドスルフ
ァターゼ活性についての結果を、インキュベーション期
間(時間)中に形成された全生成物(エストロン+エス
トロジオール)、およびコントロールとして機能するエ
ストロン−3−スルファメートを含有しないインキュベ
ーションに対する(阻害)減少パーセントとして、表I
Vに表す。ステロイドスルファターゼ活性についての結
果を、エストロン−3−スルファメートの濃度に対する
コントロールからの(阻害)減少パーセントについて図
4に表し、0.07μMの計算されたIC50値(すなわ
ち、コントロールに対して50%阻害を生じるエストロ
ン−3−スルファメートの濃度)を含む。
由来の肝ミクロゾーム調製物内のステロイドスルファタ
ーゼ活性の阻害)3匹の雌ウィスターラット(体重80
〜110g)から構成される4群に、以下のものをそれ
ぞれ100μl皮下注射した(1日1回で7日間、基
剤:プロピレングリコール): プロピレングリコール(コントロール基剤) エストロン−3−スルファメート(10mg/kg/
日) エストロン−3−スルフェート(l0mg/kg/日)
(コントロール基質) エストロン−3−スルフェート(10mg/kg/日)
+エストロン−3−スルファメート(10mg/kg/
日) 8日目にすべてのラットを犠牲にし、解剖して肝臓を取
り出した。組織源がラット肝臓であり、分離基質として
[6,7−3H]エストロン−3−スルフェートおよび
[7−3H]デヒドロエピアンドロステロン−3−スル
フェートを用いてステロイドスルファターゼ活性を測定
する重複実験を行った以外は実施例6に記載したものと
同じプロトコールによって、肝ミクロゾーム調製物を調
製した。
結果を、表Vに示し、インキュベーション期間中に形成
された全生成物を平均±1S.D.の形態で表す。エス
トロン−3−スルファメートで処理したラットの群から
得られた組織のインキュベーションについての結果もま
た、それぞれコントロールと比較した、ステロイドスル
ファターゼ活性の(阻害)減少パーセントとして表す。
瘍の治療において有効な薬学的組成物が提供される。
効な薬学的組成物が提供される。
る。 (1)多環式アルコールのスルフェートがステロイドス
ルファターゼ活性を有する酵素の基質である、多環式ア
ルコールのスルファミン酸エステル、ならびに、それら
のN−アルキル、N−アルケニル、N−シクロアルキ
ル、およびN−アリール誘導体。 (2)(1)に記載のスルファミン酸エステルであっ
て、該スルファミン酸エステルは下式で表される:
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に1
つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じ
て含有するアルキレンを表し、−O−多環基は多環式ア
ルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェ
ートエステルは、ステロイドスルファティック活性
(E.C.3.1.6.2)を有する酵素の基質であ
る。 (3)前記多環式アルコールがステロールである、
(2)に記載のスルファミン酸エステル。 (4)前記ステロールが3−ステロールである、(3)
に記載のスルファミン酸エステル。 (5)前記ステロールが、エストロン、デヒドロエピア
ンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロ
エピアンドロステロンからなる群より選択される、
(4)に記載のスルファミン酸エステル。 (6)前記N−アルキル置換基またはN−アルキル置換
基群が、C1−C10アルキルであるN−アルキル置換化
合物である、(2)から(5)のいずれか1つに記載の
スルファミン酸エステル。 (7)前記N−アルキル置換基またはN−アルキル置換
基群が、C1−C5アルキルである、(6)に記載のスル
ファミン酸エステル。 (8)前記N−アルキル置換基またはN−アルキル置換
基群が、メチル基またはメチル基群である、(6)に記
載のスルファミン酸エステル。 (9)エストロン−3−スルファメート。 (10)エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメ
ート。 (11)薬学的に受容可能な希釈剤または担体と混合さ
れるステロイドスルファターゼインヒビターを含有す
る、エストロゲン依存性腫瘍の治療用の薬剤調製物であ
って、該ステロイドスルファターゼインヒビターが、
(1)から(10)のいずれか1つに記載のスルファミ
ン酸エステルであるまたは含有する、薬剤調製物。 (12)哺乳動物にインビボでのステロイドスルファタ
ーゼ活性のインヒビターを、必要に応じて併用治療レジ
メの一部として1つまたはそれ以上の他の化学療法剤ま
たは他の薬学的活性化合物と混合または同時に投与する
工程を包含する哺乳動物のエストロゲン依存性腫瘍の治
療をするための方法であって、該方法は、その改善とし
て、有効量の下式で表される化合物を含有する工程を包
含する:
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に1
つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じ
て含有するアルキレンを表し、−O−多環基は多環式ア
ルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェ
ートエステルは、ステロイドスルファティック活性
(E.C.3.1.6.2)を有する酵素の基質であ
る。 (13)前記ステロイドスルファターゼインヒビターの
式中のO−多環基が3−ステロール残基を表す、(1
2)に記載の方法。 (14)前記3−ステロール残基が、3−エストロンお
よび3−デヒドロエピアンドロステロン残基から選択さ
れる、(13)に記載の方法。 (15)前記ステロイドスルファターゼインヒビター
が、エストロン−3−スルファメート、エストロン−3
−(C1−C5アルキル)スルファメート、デヒドロエピ
アンドロステロン−3−スルファメートおよびデヒドロ
エピアンドロステロン−3−(C1−C5アルキル)スル
ファメートからなる群より選択される、(12)に記載
の方法。 (16)前記ステロイドスルファターゼインヒビター
が、エストロン−3−スルファメート、エストロン−3
−N,N−ジメチルスルファメートおよびエストロン−
3−N−モノメチルスルファメートからなる群より選択
される、(12)に記載の方法。
に関連する、代謝経路、酵素およびステロイド中間体を
示す図式化チャートである。ステロイドスルファターゼ
インヒビターとしての本発明の化合物の活性は、添付の
図面に示されている:
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
3−スルファメートの投与量依存性の阻害効果を示すヒ
ストグラムである。
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
3−N,N−ジメチルスルファメートの投与量依存性の
阻害効果を示すヒストグラムである。
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
3−スルファメートおよびエストロン−3−N,N−ジ
メチルスルファメートの投与量−反応の対数曲線を比較
するグラフである。
内のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン
−3−スルファメートの投与量依存性の阻害効果をIC
50値(50%阻害を生じるのに必要な濃度)とともに示
すグラフである。
Claims (3)
- 【請求項1】 エストロゲン産生を制御するための環系
化合物を含む医薬の製造のための方法であって、 該方法は、該化合物を該医薬中に含有させる工程を包含
し、ここで、 該化合物は、スルファミン酸エステル基を含み;該化合
物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素
(E.C.3.1.6.2)のインヒビターであり;お
よび該化合物のスルファミン酸エステル基が、スルフェ
ート基に置換されてスルフェート化合物が形成され、そ
してpH7.4および37℃にてステロイドスルファタ
ーゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキュベー
トされた場合、50μM未満のKm値を提供する、方
法。 - 【請求項2】 薬学的に受容可能な担体または希釈剤と
化合物とを含む、薬学的組成物であって、該化合物は、
下式を含む、薬学的組成物: 【化1】 ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールか
ら選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つ
はHである;およびここで、該多環基は、少なくとも4
つの環を含み、そのうち少なくとも2つは融合している
環系であり;ここで、該化合物は、ステロイドスルファ
ターゼ活性を有する酵素(E.C.3.1.6.2)の
インヒビターである;ここで、該化合物のスルファメー
ト基が、スルフェート化合物を形成するためにスルフェ
ート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にて
ステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.
6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満の
Km値を提供する。 - 【請求項3】 下式を含む、精製された化合物: 【化2】 ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはH
である;およびここで、該多環基は、少なくとも4つの
環を含み、そのうち少なくとも3つは融合している環系
であり;ここで、該化合物は、ステロイドスルファター
ゼ活性を有する酵素(E.C.3.1.6.2)のイン
ヒビターである;ここで、該化合物のスルファメート基
が、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート
基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステ
ロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.
2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm
値を提供する。
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