JP3581820B2 - ステロイドスルファターゼインヒビター - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターとして用いられる新規化合物、および該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
ステロイド核の3−位にスルフェート基を有するステロイド前駆体またはプロホルモン(本明細書中で以後ステロイドスルフェートという)は、ヒト体内におけるステロイド代謝の中間体として重要な役割を果たすことが知られている。例えば、エストロンスルフェートおよびデヒドロエピアンドロステロン(DHA)スルフェートは、体内においてエストロンおよびエストラジオールのようなエストロゲンの生成における中間体として重要な役割を果たすことが知られている。例えば、エストロンスルフェートは、特に、閉経後の女性に特有な主要な循環エストロゲン前駆体の一つの例であることが知られており、そして乳房の腫瘍におけるエストロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わる他の酵素より100〜1000倍大きい(Jamesら,Steroids,50,269−279(1987))。
【0003】
これだけでなく、エストロンおよびエストラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており(Breast Cancer, Treatment and Prognosis:R.A.Stoll編,pp.156−172,Blackwell Scientific Publications(1986)を参照のこと)、そしてエストロゲン生成のコントロールは、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手術(例えば、卵巣摘出および副腎摘出)の特定の標的である。内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの努力は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があった。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロマターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添付のエストロゲン代謝経路図(図1)に示すように、アンドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールヘのそれぞれの変換に関わっている。
【0004】
最近出版された国際出願第WO91/13083号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、というよりはむしろ、2つの異なる箇所を標的とすることが提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファターゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインヒビターとしての3−モノアルキルチオホスホネートステロイドエステル、より詳細には、エストロン−3−モノメチルチオホスホネートを用いて、DHAスルフェートおよびエストロンスルフェートからDHAおよびエストロンヘのそれぞれの変換を標的とすることが提案されてきた。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第1の目的は、インビトロおよびインビボでステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供することである。
【0006】
本発明の第2の目的は、インビトロおよびインビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビターとして改善された活性を有する新規化合物を提供することである。
【0007】
本発明の第3の目的は、エステロゲン依存性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供することである。
【0008】
本発明の第4の目的は、乳ガンの治療において有効な薬学的組成物を提供することである。
【0009】
本発明の第5の目的は、哺乳動物、特にヒトのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を提供することである。
【0010】
本発明の第6の目的は、哺乳動物、特に女性の乳ガンの治療をするための方法を提供することである。
【0011】
【課題を解決するための手段】
本発明の方法は、化合物を含有する、ステロイドスルファターゼ活性を阻害する薬剤を製造するための方法であって、
ここで該化合物は、環および下式のスルファメート基を含む環系化合物である、方法:
【0012】
【化7】
ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に、1つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレンを表す;および
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.
3.1.6.2)のインヒビターである;および
ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する方法を包含する。
【0013】
1つの実施態様において、上記化合物は下式の化合物である方法であり得る;
【0014】
【化8】
ここでR1およびR2は上記で定義され得る。
【0015】
1つの実施態様において、多環基は多環式アルコールの残基である方法であり得る。
【0016】
1つの実施態様において、上記多環基はステロールの残基を表す方法であり得る。
【0017】
1つの実施態様において、上記ステロールは3−ステロールである方法であり得る。
【0018】
1つの実施態様において、上記ステロールは、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択される方法であり得る。
【0019】
1つの実施態様において、上記R1およびR2は、HまたはC1−C10アルキルから独立して選択される方法であり得る。
【0020】
1つの実施態様において、上記R1およびR2は、HまたはC1−C5アルキルから独立して選択される方法であり得る。
【0021】
1つの実施態様において、上記R1およびR2は、Hまたはメチルから独立して選択される方法であり得る。
【0022】
1つの実施態様において、上記化合物はエストロン−3−スルファメート、エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメート、またはエストロン−3−N−モノメチルスルファメートのいずれか1つである方法であり得る。
【0023】
1つの実施態様において、上記R1およびR2の少なくとも1つはHである方法であり得る。
【0024】
1つの実施態様において、上記環は上記スルファメート基に結合している方法であり得る。
【0025】
本発明の方法は、化合物を含有する、ステロイドスルファターゼ活性を阻害する薬剤を製造するための方法であって、ここで該化合物は、多環式アルコールのスルファミン酸エステル、またはそのようなエステルのN−アルキル、N−アルケニル、N−シクロアルキル、またはN−アリール誘導体、もしくは任意のそのようなエステルまたはN−置換エステルの薬学的に受容可能な塩であり、該エステルのアルコール部分は多環式アルコールのアルコール部分であり、それらのスルフェートはステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C. 3.1.6.2)によって加水分解可能である方法であり得る。
【0026】
本発明の化合物は、環系および下式のスルファメート基を含む、精製された化合物:
【0027】
【化9】
ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはHである;および
ここで、該環系は、少なくとも3つの環を含み、そのうち少なくとも2つは融合している;
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.
3.1.6.2)のインヒビターである;
ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する化合物を包含する。
【0028】
本発明の化合物は、ステロイドの環構造および下式のスルファメート基を含む、精製された化合物:
【0029】
【化10】
ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはHである;および
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.
3.1.6.2)のインヒビターである;
ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する化合物を包含する。
【0030】
1つの実施態様において、上記ステロイドの環構造は3−ステロールの残基である精製された化合物であり得る。
【0031】
1つの実施態様において、上記ステロールは、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択される精製された化合物であり得る。
【0032】
1つの実施態様において、上記R1およびR2は、HまたはC1−C10アルキルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである精製された化合物であり得る。
【0033】
1つの実施態様において、上記R1およびR2は、HまたはC1−C5アルキルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである精製された化合物であり得る。
【0034】
1つの実施態様において、上記R1およびR2は、Hまたはメチルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである精製された化合物であり得る。
【0035】
1つの実施態様において、上記R1はHであり、そして上記R2はHである精製された化合物であり得る。
【0036】
1つの実施態様において、上記化合物はエストロン 3−スルファメート、エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートおよびエストロン−3−N−モノメチルスルファメートのいずれか1つである精製された化合物であり得る。
【0037】
1つの実施態様において、上記スルファメート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合している精製された化合物であり得る。
【0038】
1つの実施態様において、上記化合物は下式の化合物である精製された化合物であり得る;
【0039】
【化11】
ここでR1およびR2は上記で定義され得る。
【0040】
1つの実施態様において、上記多環基はステロールの残基を表す精製された化合物であり得る。
【0041】
1つの実施態様において、上記化合物は下式の化合物である精製された化合物であり得る;
【0042】
【化12】
ここで多環基はステロールの残基を表し、そして
ここでR1およびR2は上記で定義され得る。
【0043】
1つの実施態様において、上記ステロールは3−ステロールである精製された化合物であり得る。
【0044】
1つの実施態様において、上記化合物は下式の化合物である精製された化合物であり得る;
【0045】
【化13】
ここで多環基は3−ステロールの残基を表し、そして
ここでR1およびR2はHであり得る。
【0046】
本発明は、エストロン3−スルファメートを包含する。
【0047】
本発明は、エストロン−3−N−モノメチルスルファメートを包含する。
【0048】
本発明は、エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートを包含する。
【0049】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物であって、該化合物は、環系および下式のスルファメート基を含む、薬学的組成物を包含する:
【0050】
【化14】
ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはHである;および
ここで、該環系は、少なくとも3つの環を含み、そのうち少なくとも2つは融合している;
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.3.1.6.2)のインヒビターである;
ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する。
【0051】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物であって、該化合物は、ステロイドの環構造および下式のスルファメート基を含む、薬学的組成物を包含する:
【0052】
【化15】
ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはHである;および
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.
3.1.6.2)のインヒビターである;
ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する。
【0053】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物であって、該化合物は、環系および下式のスルファメート基を含む、薬学的組成物を包含する:
【0054】
【化16】
ここで、R1およびR2の各々は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも1つはHである;および
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.
3.1.6.2)のインヒビターである;
ここで、該化合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C. 3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する;
ここで、該化合物は、単位用量あたり100〜500mgの化合物を提供する量で存在する。
【0055】
1つの実施態様において、上記ステロイドの環構造は3−ステロールの残基である薬学的組成物であり得る。
【0056】
1つの実施態様において、上記ステロールは、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択される薬学的組成物であり得る。
【0057】
1つの実施態様において、上記R1およびR2はHまたはC1−C10アルキルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである薬学的組成物であり得る。
【0058】
1つの実施態様において、上記R1およびR2はHまたはC1−C5アルキルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである薬学的組成物であり得る。
【0059】
1つの実施態様において、上記R1およびR2は、Hまたはメチルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つはHである薬学的組成物であり得る。
【0060】
1つの実施態様において、上記R1はHであり、そして上記R2はHである薬学的組成物であり得る。
【0061】
1つの実施態様において、上記化合物はエストロン 3−スルファメート、エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートおよびエストロン−3−N−モノメチルスルファメートのいずれか1つである薬学的組成物であり得る。
【0062】
1つの実施態様において、上記スルファメート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合している薬学的組成物であり得る。
【0063】
1つの実施態様において、上記化合物は下式の化合物である薬学的組成物であり得る;
【0064】
【化17】
ここでR1およびR2は上記で定義され得る。
【0065】
1つの実施態様において、上記多環基はステロールの残基を表す薬学的組成物であり得る。
【0066】
1つの実施態様において、上記化合物は下式の化合物である薬学的組成物であり得る;
【0067】
【化18】
ここで多環基はステロールの残基を表し、そして
ここでR1およびR2は上記で定義され得る。
【0068】
1つの実施態様において、上記ステロールは3−ステロールである薬学的組成物。
【0069】
1つの実施態様において、上記化合物は下式の化合物である薬学的組成物であり得る;
【0070】
【化19】
ここで多環基は3−ステロールの残基を表し、そして
ここでR1およびR2はHである。
【0071】
本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害活性を有する(いくつかの場合では非常に高い活性レベルである)新規化合物の発見に基づいている。これらの化合物は、多環式アルコールのスルフェートがステロイドスルファターゼ(EC3.1.6.2)活性を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸エステル、それらのスルファミン酸エステルのN−アルキルおよびN−アリール誘導体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【0072】
広く言えば、本発明の新規化合物は、式(I)の化合物である。
【0073】
【化20】
ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル(elkenyl)およびアリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に1つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレンを表し、
−O−多環基は、多環式アルコールの残基を表し、そのスルフェートは、ステロイドスルファターゼ活性(EC3.1.6.2)を有する酵素の基質である。
【0074】
本明細書中で用いられるとき、そのスルフェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の基質である多環式アルコールとは、そのスルフェートが以下のものである多環式アルコールに言及している。すなわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であり:
【0075】
【化21】
pH7.4および37℃で、ステロイドスルファターゼEC3.1.6.2とインキュベートされるときに、50μmolより小さいKm値を提供する。
【0076】
【発明の実施の形態】
1つの局面では、本発明は、新規化合物として、多環式アルコールのスルフェートが既に与えられた定義に従ってステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸エステル、ならびに、それらのN−アルキル、N−シクロアルキル、N−アルケニル、およびN−アリール誘導体を提供する。これらの化合物は、上記で示された式Iの化合物である。
【0077】
好ましくは、この多環基は、最大約40個の炭素原子、より通常には約30個以下の炭素原子を含む全ての置換基を含有し得る。好ましい多環式化合物は、ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェナントレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、このスルファミル基または置換スルファミル基がその骨格の3−位に結合された、すなわち、式IIの化合物である。
【0078】
【化22】
ここで、R1およびR2は、上記で定義されたものであり、そして、この環系ABCDは、置換または非置換、飽和または不飽和のステロイド核を表し、好ましくは、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステロンを表す。
【0079】
他の好適なステロイド環系は以下の通りである:
置換エストロン、すなわち:
2−OH−エストロン
2−メトキシ−エストロン
4−OH−エストロン
6α−OH−エストロン
7α−OH−エストロン
16α−OH−エストロン
16β−OH−エストロン
エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわち:
2−OH−17β−エストラジオール
2−メトキシ−17β−エストラジオール
4−OH−17β−エストラジオール
6α−OH−17β−エストラジオール
7α−OH−17β−エストラジオール
16α−OH−17a−エストラジオール
16β−OH−17a−エストラジオール
16β−OH−17β−エストラジオール
17α−エストラジオール
17β−エストラジオール
17α−エチニル−17β−エストラジオール
エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち:
エストリオール
2−OH−エストリオール
2−メトキシ−エストリオール
4−OH−エストリオール
6α−OH−エストリオール
7α−OH−エストリオール
置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち:
6α−OH−デヒドロエピアンドロステロン
7α−OH−デヒドロエピアンドロステロン
16α−OH−デヒドロエピアンドロステロン
16β−OH−デヒドロエピアンドロステロン
一般的な用語では、ステロイド環系ABCDは、種々の非妨害性置換基を含有し得る。特に、この環系ABCDは、1つまたはそれ以上の下記の置換基を含有し得る:ヒドロキシ、アルキル、特に低級(C1−C6)アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにn−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体)、アルコキシ、特に低級(C1−C6)アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)、アルキニル(例えば、エチニル)、またはハロゲン(例えば、フルオロ)。
【0080】
他の好適な非ステロイド環系は、ジエチルスチルボエストロール、スチルボエストロールおよびステロイドスルファターゼEC3.1.6.2を用いて50μmolより小さいKm値を有するスルフェートを提供する他の環系を包含する。
【0081】
置換される際、本発明のN置換化合物は、好ましくは最大10個の炭素原子を含有するまたはそれぞれが含有する1つまたは2つのN−アルキル、N−アルケニル、N−シクロアルキルまたはN−アリール置換基を含有し得る。R1および/またはR2がアルキルである場合、好ましいのは、R1およびR2がそれぞれ独立して1〜5個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピルなどから選択されるものである。好ましくは、R1およびR2は、共にメチルである。R1および/またはR2がアリールである場合、典型的なのは、フェニルおよびトリル(−PhCH3;o−、m−またはp−)である。R1およびR2がシクロアルキルを表す場合、典型的なのは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。互いに一緒になる場合、R1およびR2は、典型的には、必要に応じて1つまたはそれ以上のヘテロ原子または基、例えば、5−、6−または)−員複素環(例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ)を形成する−O−または−NH−によって仲介(interrupt)される、4〜6個の炭素原子からなる鎖を形成するアルキレン基を表す。
【0082】
アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリールの中で、当該化合物のスルファターゼ阻害活性を妨げない1つまたはそれ以上の基を置換基として含有する置換された基も包含する。非妨害性置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールを包含する。
【0083】
最も好ましいものは、式IIIおよびIVの化合物である:
【0084】
【化23】
【0085】
【化24】
ここで、R1およびR2は、HまたはC1〜C5アルキル、すなわち、エストロン−3−スルファメートおよびデヒドロエピアンドロステロン−3−スルファメート、およびそれらのN−(C1〜C5)アルキル誘導体、特にジメチル誘導体(R1=R2=CH3)である。
【0086】
本発明のスルファミン酸エステルは、多環式アルコール(例えば、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステロン)を塩化スルファモイルR1R2NSO2Clと反応させることにより、すなわち、反応スキームIにより調製される:
【0087】
【化25】
反応スキームIを行うための条件は、以下の通りである:
水素化ナトリウムおよび塩化スルファモイルを、0℃の攪拌したエストロンの無水ジメチルホルムアミド溶液に添加する。次に、反応物を室温まで加温し、さらに24時間攪拌し続ける。反応混合物を炭酸水素(bicarbonate)ナトリウムの冷した飽和溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで抽出する。併せた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥する。濾過の後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【0088】
必要に応じて、多環式アルコール(ステロール)内の官能基は、公知の方法で保護され得、そしてその保護基または保護基群は反応終了時に除去され得る。
【0089】
本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用いて、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれぞれの活性に依存して、平均体重(70kg)の患者に対して、100〜800mg/日の範囲内である。好適でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、200〜800mg/日、さらに好ましくは、200〜500mg/日、最も好ましくは、200〜250mg/日の範囲内である。それらは、1回投与レジメ、分割投与レジメおよび/または数日間にわたる多回投与レジメで投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当たり100〜500mgの化合物を含有する、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。あるいは、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非経口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そして1日投与量を200〜800mg、好ましくは200〜500mg、より好ましくは200〜250mgの範囲内で提供するために製剤化される。しかしながら、そのような有効な1日投与量は、活性成分の固有の活性および被検体の体重に依存して変化し、そのような変化は、医者の技術と判断の範囲内にある。
【0090】
特定の用途としては、本発明のステロイドスルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼインヒビターと、または、例えば、4−ヒドロキシアンドロステンジオン(4−OHA)のようなアロマターゼインヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いられ得る。
【0091】
以下の調製の実施例および試験データにより本発明を例示する。
【0092】
【実施例】
(実施例1)
(エストロン−3−スルファメートの調製)
水素化ナトリウム(60%分散体、2当量)および塩化スルファモイル(2当量)を、0℃の攪拌したエストロン(1当量)の無水ジメチルホルムアミド溶液に添加した。次に、反応物を室温まで加温し、さらに24時間攪拌し続けた。
【0093】
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの冷たい飽和溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥した。濾過後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
分析を行って以下のデータを得た:
【0094】
【数1】
(実施例2)
(エストロン−3−N−メチルスルファメートの調製)
塩化スルファモイルを等量のN−メチルスルファモイルクロリドにかえる以外は実施例1の方法を繰り返した。
分析を行って以下のデータを得た:
【0095】
【数2】
(実施例3)
(エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートの調製)
塩化スルファモイルを等量の塩化N,N−ジメチルスルファモイルにかえる以外は実施例1の方法を繰り返した。
分析を行って以下のデータを得た:
【0096】
【数3】
(実施例4)
(エストロン−3−スルファメートによるMCF−7細胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害)
ステロイドスルファターゼは、ステリルスルファターゼEC3.1.6.2として定義される。
【0097】
ステロイドスルファターゼ活性は、無傷のMCF−7ヒト乳ガン細胞を用いてインビトロで測定した。このホルモン依存性細胞セルラインを広範に用いて、ヒト乳ガン細胞成長を制御する研究を行う。それは重要なステロイドスルファターゼ活性(MacIndoe et al.Endocrinology,123,1281−1287(1988);Purohit & Reed,Int.J.Cancer,50,901−905(1992))を有し、米国では、American Type Culture Collection(ATCC)から、そして英国では、例えば、Imperial Cancer Research Fundから入手可能である。細胞は、20mM HEPES、5%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、可欠アミノ酸および0.075%炭酸水素ナトリウムを含有する最小必要培地(MEM)(Flow Laboratories,Irvine,スコットランド)中で保持される。上記培地を用いて、30個までの25cm2のレプリケート組織培養フラスコに、約1×105細胞/フラスコを接種した。細胞を80%集密まで成長させ、培地を3日毎に交換した。
【0098】
25cm2のトリプリケート組織培養フラスコをアール平衡塩溶液(Earle’s Balanced Salt Solution)(ICN Flow,High Wycombe,U.K.からのEBSS)で洗浄し、無血清MEM(2.5ml)中の、5pmol(7×l05dpm)の[6,7−3H]エストロン−3−スルフェート(New England Nuclear,ボストン,Mass.,USA)からの比活性60Ci/mmol)をエストロン−3−スルファメート(11種の濃度:0、1fM、0.01pM、0.1pM、1pM、0.01nM、0.1nM、1nM、0.01μM、0.1μM、1μM)とともに37℃で3〜4時間インキュベートした。インキュベートした後、各フラスコを冷却し、[14C]エストロン(7×l03dpm)(Amersham International Radiochemical Centre,Amersham,U.K.からの比活性97Ci/mmol)を入れた分離管に、培地(1ml)をピペットで移した。混合物を、トルエン(5ml)とともに30秒間十分に振とうした。90%より多い[14C]エストロンおよび0.1%未満の[3H]エストロン−3−スルフェートが、この処理によって水性相から除去されたことが、実験によって示された。有機相の一部(2ml)を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定によって残査の3Hおよび14C含有量を測定した。加水分解されたエストロン−3−スルフェートの質量を、得られた3H総数(用いた培地および有機相の容積、ならびに添加した[14C]エストロンの回収について補正した)および基質の比活性から計算した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性ヒト胎盤(陽性コントロール)から調製されたミクロゾームおよび細胞を含まないフラスコ(基質の見掛けの非酵素的加水分解を評価する)のインキュベーションを含む。細胞の単層をザポニン(Zaponin)で処理した後、コールターカウンターを用いて、1フラスコあたりの細胞核の数を測定した。各バッチで1つのフラスコを用い、トリパン・ブルー・エクスクルージョン法(Trypan Blue exclusion method)(Phillips,H.J.(1973):Tissue culture and application,[Kruse,D.F.& Patterson,M.K.編];pp.406−408;Academic Press、ニューヨークに記載)を用いて細胞膜の状態および生存度を評価した。
【0099】
エストロン−3−スルファメートについてのデータを表1ならびに図2および図4に示す。ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、106個の細胞について計算したインキュベーション期間(20時間)中に形成された全生成物(エストロン+エストラジオール)の平均±1S.D.として表し、統計的有意を示す値についての結果を、エストロン−3−スルファメートを含有しないインキュベーションに対する(阻害)減少パーセントとして表している。対応のないスチューデントのt−検定を用いて結果の統計的有意を調べた。
【0100】
【表1】
(実施例5)
(エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートによるMCF−7細胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害)
インキュベーションに、エストロン−3−スルファメートのかわりにエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメート(5種の濃度:0、0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM)を含む以外は、実施例4に記載のものと同じ実験プロトコールを用いてエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートについての結果を得た。
【0101】
エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートについての結果を、表IIおよび図3に示し、それぞれ表Iおよび図2と同じ方法で表している。また、その投与量−反応の対数曲線を図4のエストロン−3−スルファメートと比較している。
【0102】
【表2】
(実施例6)
(エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートおよびエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートでの前処理によるMCF−7細胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害)
実施例4に記載したものと同様の実験プロトコールを用いて、エストロン−3−スルファメートおよびエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートそれぞれによって前処理したMCF−7細胞への影響を測定した。
【0103】
初めに、0.1μMのエストロン−3−スルファメート、エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートまたは培地のみ(コントロール)を用いて、無傷の単層を37℃で2時間インキュベートした。次に、細胞を浸す培地を吸引によって除去し、その度に細胞を5mlの培地で連続して3回洗浄した。得られた「洗浄した」細胞を再懸濁し、5pmol(7×105dpm)の[6,7−3H]エストロン−3−スルフェートを含有する培地中、37℃で3〜4時間インキュベートした。他のすべての態様は、実施例3および4に記載したものと同じであった。
【0104】
エストロン−3−スルファメートおよびエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートについての結果を表IIIに示し、表Iと同様の方法で表している。
【0105】
【表3】
(実施例7)
(エストロン−3−スルファメートによる胎盤ミクロゾーム内のステロイドスルファターゼ活性の阻害)
正常妊娠期のスルファターゼ陽性ヒト胎盤(産婦人科病棟、St.Mary’S病院、ロンドン)をハサミで細かく切り刻み、冷したリン酸緩衝液(pH7.4、50mM)で1回洗浄し、そして冷したリン酸緩衝液中に再懸濁させた(5ml/gの組織)。氷中での2分間の冷却期間によって分離された3つの10秒バーストを用いて、Ultra−Turraxホモジナイザーによって均質化を行った。2000gで30分間遠心分離(4℃)することにより、核および細胞デブリを除去し、上清の一部(2ml)を−20℃で保存した。この上清のタンパク質濃度を、Bradfordの方法(Anal.Biochem.,72,248−254(1976))によって測定した。
【0106】
タンパク質濃度100μg/ml、基質濃度20μMの[6,7−3H]エストロン−3−スルフェート(New England Nuclear,ボストン,Mass.,U.S.A.)からの比活性60Ci/mmol)および37℃で20秒間のインキュベーション時間を用いて、インキュベーション(1ml)を行った。8種の濃度のエストロン−3−スルファメートを用いた:0μM(すなわちコントロール)、0.05μM、0.1μM、0.2μM、0.4μM、0.6μM、0.8μM、1.0μM。インキュベートした後、各サンプルを冷却し、[14C]エストロン(7×103dpm)(Amersham International Radiochemical Centre,Amersham,U.K.からの比活性 97 Ci/mmol)を入れた分離管に、培地(1ml)をピペットで移した。混合物を、トルエン(5ml)とともに30秒間十分に振とうした。90%より多い[14C]エストロンおよび0.1%未満の[3H]エストロン−3−スルフェートが、この処理によって水性相から除去されたことが、実験によって示された。有機相の一部(2ml)を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定によって残査の3Hおよび14C含有量を測定した。加水分解されたエストロン−3−スルフェートの質量を、得られた3H数(用いた培地および有機相の容積、ならびに添加した[14C]エストロンの回収について補正した)および基質の比活性から計算した。
【0107】
エストロン−3−スルファメートについての結果を、表IVおよび図5に示す。ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、インキュベーション期間(時間)中に形成された全生成物(エストロン+エストロジオール)、およびコントロールとして機能するエストロン−3−スルファメートを含有しないインキュベーションに対する(阻害)減少パーセントとして、表IVに表す。ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、エストロン−3−スルファメートの濃度に対するコントロールからの(阻害)減少パーセントについて図4に表し、0.07μMの計算されたIC50値(すなわち、コントロールに対して50%阻害を生じるエストロン−3−スルファメートの濃度)を含む。
【0108】
【表4】
(実施例8)
(皮下エストロン−3−スルファメート処理したラット由来の肝ミクロゾーム調製物内のステロイドスルファターゼ活性の阻害)
3匹の雌ウィスターラット(体重80〜110g)から構成される4群に、以下のものをそれぞれ100μl皮下注射した(1日1回で7日間、基剤:プロピレングリコール):
プロピレングリコール(コントロール基剤)
エストロン−3−スルファメート(10mg/kg/日)
エストロン−3−スルフェート(l0mg/kg/日)(コントロール基質)
エストロン−3−スルフェート(10mg/kg/日)+エストロン−3−スルファメート(10mg/kg/日)
8日目にすべてのラットを犠牲にし、解剖して肝臓を取り出した。組織源がラット肝臓であり、分離基質として[6,7−3H]エストロン−3−スルフェートおよび[7−3H]デヒドロエピアンドロステロン−3−スルフェートを用いてステロイドスルファターゼ活性を測定する重複実験を行った以外は実施例6に記載したものと同じプロトコールによって、肝ミクロゾーム調製物を調製した。
【0109】
ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、表Vに示し、インキュベーション期間中に形成された全生成物を平均±1S.D.の形態で表す。エストロン−3−スルファメートで処理したラットの群から得られた組織のインキュベーションについての結果もまた、それぞれコントロールと比較した、ステロイドスルファターゼ活性の(阻害)減少パーセントとして表す。
【0110】
【表5】
【0111】
【発明の効果】
本発明によって、エステロゲン依存性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物が提供される。
【0112】
本発明によって、乳ガンの治療において有効な薬学的組成物が提供される。
【0113】
従って、本発明によれば以下が提供される。
(1)多環式アルコールのスルフェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸エステル、ならびに、それらのN−アルキル、N−アルケニル、N−シクロアルキル、およびN−アリール誘導体。
(2)(1)に記載のスルファミン酸エステルであって、該スルファミン酸エステルは下式で表される:
【0114】
【化26】
ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に1つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレンを表し、
−O−多環基は多環式アルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェートエステルは、ステロイドスルファティック活性(E.C.3.1.6.2)を有する酵素の基質である。
(3)前記多環式アルコールがステロールである、(2)に記載のスルファミン酸エステル。
(4)前記ステロールが3−ステロールである、(3)に記載のスルファミン酸エステル。
(5)前記ステロールが、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択される、(4)に記載のスルファミン酸エステル。
(6)前記N−アルキル置換基またはN−アルキル置換基群が、C1−C10アルキルであるN−アルキル置換化合物である、(2)から(5)のいずれか1つに記載のスルファミン酸エステル。
(7)前記N−アルキル置換基またはN−アルキル置換基群が、C1−C5アルキルである、(6)に記載のスルファミン酸エステル。
(8)前記N−アルキル置換基またはN−アルキル置換基群が、メチル基またはメチル基群である、(6)に記載のスルファミン酸エステル。
(9)エストロン−3−スルファメート。
(10)エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメート。
(11)薬学的に受容可能な希釈剤または担体と混合されるステロイドスルファターゼインヒビターを含有する、エストロゲン依存性腫瘍の治療用の薬剤調製物であって、該ステロイドスルファターゼインヒビターが、(1)から(10)のいずれか1つに記載のスルファミン酸エステルであるまたは含有する、薬剤調製物。
(12)哺乳動物にインビボでのステロイドスルファターゼ活性のインヒビターを、必要に応じて併用治療レジメの一部として1つまたはそれ以上の他の化学療法剤または他の薬学的活性化合物と混合または同時に投与する工程を包含する哺乳動物のエストロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法であって、該方法は、その改善として、有効量の下式で表される化合物を含有する工程を包含する:
【0115】
【化27】
ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に1つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレンを表し、
−O−多環基は多環式アルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェートエステルは、ステロイドスルファティック活性(E.C.3.1.6.2)を有する酵素の基質である。
(13)前記ステロイドスルファターゼインヒビターの式中のO−多環基が3−ステロール残基を表す、(12)に記載の方法。
(14)前記3−ステロール残基が、3−エストロンおよび3−デヒドロエピアンドロステロン残基から選択される、(13)に記載の方法。
(15)前記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロン−3−スルファメート、エストロン−3−(C1−C5アルキル)スルファメート、デヒドロエピアンドロステロン−3−スルファメートおよびデヒドロエピアンドロステロン−3−(C1−C5アルキル)スルファメートからなる群より選択される、(12)に記載の方法。
(16)前記ステロイドスルファターゼインヒビターが、エストロン−3−スルファメート、エストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートおよびエストロン−3−N−モノメチルスルファメートからなる群より選択される、(12)に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、インビボでのエストラジオールの生成に関連する、代謝経路、酵素およびステロイド中間体を示す図式化チャートである。ステロイドスルファターゼインヒビターとしての本発明の化合物の活性は、添付の図面に示されている:
【図2】図2は、インビトロでのヒトMCF−7細胞内のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−3−スルファメートの投与量依存性の阻害効果を示すヒストグラムである。
【図3】図3は、インビトロでのヒトMCF−7細胞内のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートの投与量依存性の阻害効果を示すヒストグラムである。
【図4】図4は、インビトロでのヒトMCF−7細胞内のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−3−スルファメートおよびエストロン−3−N,N−ジメチルスルファメートの投与量−反応の対数曲線を比較するグラフである。
【図5】図5は、インビトロでのヒト胎盤ミクロゾーム内のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−3−スルファメートの投与量依存性の阻害効果をIC50値(50%阻害を生じるのに必要な濃度)とともに示すグラフである。
Claims (13)
- 薬学的に受容可能な担体または希釈剤と化合物とを含む、ステロイドスルファターゼ活性を阻害するための薬学的組成物であって、該化合物は、下式を含む、薬学的組成物:
ここで、該多環基は、ステロイド環構造である;
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.
3.1.6.2)のインヒビターである;
ここで、該化合物のスルファメート基が、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C.3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する。 - 薬学的に受容可能な担体または希釈剤と化合物とを含む、ステロイドスルファターゼ活性を阻害するための薬学的組成物であって、該化合物は、下式を含む、薬学的組成物:
ここで、該多環基は、ステロイド環構造である;
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有する酵素(E.C.
3.1.6.2)のインヒビターである;および
ここで、該化合物のスルファメート基が、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート基と置換され、そしてpH7.4および37℃にてステロイドスルファターゼ酵素(E.C.3.1.6.2)とインキュベートされた場合、50μM未満のKm値を提供する;
ここで、該化合物は、単位用量あたり100〜500mgの化合物を提供する量で存在する。 - 前記ステロイドの環構造が3−ステロールの残基である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ステロールが、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記R1およびR2がHまたはC1−C10アルキルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つがHである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
- 前記R1およびR2がHまたはC1−C5アルキルから独立して選択される;しかし該R1およびR2の少なくとも1つがHである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
- 前記R1およびR2が、Hまたはメチルから独立して選択されるが、該R1およびR2の少なくとも1つがHである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
- 前記R1がHであり、そして前記R2がHである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
- 前記化合物がエストロン 3−スルファメートおよびエストロン−3−N−モノメチルスルファメートのいずれか1つである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の薬学的組成物。
- 前記多環基がステロールの残基を表す、請求項1または2のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記ステロールが3−ステロールである、請求項10または11に記載の薬学的組成物。
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