UA70957C2 - Фармацевтична композиція (варіанти) - Google Patents
Фармацевтична композиція (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA70957C2 UA70957C2 UA2001021418A UA200121418A UA70957C2 UA 70957 C2 UA70957 C2 UA 70957C2 UA 2001021418 A UA2001021418 A UA 2001021418A UA 200121418 A UA200121418 A UA 200121418A UA 70957 C2 UA70957 C2 UA 70957C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- estrone
- compound
- independently selected
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- -1 sulphamate ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 claims description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 47
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 19
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 17
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 11
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 102000009134 Steryl-Sulfatase Human genes 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 5
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical class 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 150000002166 estriols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMROBVXGSLPAY-LUJOEAJASA-N (3r,5s,8r,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 DYMROBVXGSLPAY-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- PEXPJFWTSZLEAQ-YSYMNNNUSA-N (8r,9s,13s,14s,16r,17r)-2-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,16,17-triol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 PEXPJFWTSZLEAQ-YSYMNNNUSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- WHEUWNKSCXYKBU-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxyestron Chemical class C12CCC3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 WHEUWNKSCXYKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEUWNKSCXYKBU-QPWUGHHJSA-N 2-methoxyestrone Chemical class C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 WHEUWNKSCXYKBU-QPWUGHHJSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241001465805 Nymphalidae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- TZLFWVPLPHJLSE-UHFFFAOYSA-N cyclopentane phenanthrene Chemical group C1CCCC1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 TZLFWVPLPHJLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 108010005041 estrone sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000045360 human SDHB Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-UHFFFAOYSA-N isoglutamine Chemical compound NC(=O)C(N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfamoyl chloride Chemical compound CNS(Cl)(=O)=O UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 230000037359 steroid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять як інгібітор стероїдсульфатази сполуку формули (І) . Інгібітори стероїдсульфатази являють собою сульфаматні ефіри формули (І), в якій R1 і R2 кожен являють собою Н, алкіл, алкеніл, циклоалкіл чи арил або разом являють собою алкілено-групу, яка необов'язково містить гетероатом, наприклад, -О- чи -NH-, і -О-поліцикл являє собою залишок поліциклічного спирту, більш прийнятно стерин, оптимально 3-стерин.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук, які використовуються в якості інгібіторів стероїд-сульфатази, та 2 фармацевтичних сумішей, що їх містять.
Відомо, що попередники стероїдів або прогормони, що мають сульфатну групу в З-положенні стероїдного ядра, мають велике значення як проміжні продукти в метаболізмі стероїдів в організмі людини. Естронсульфат і дегідроепіан-дростерон-сульфат (ДЕС) наприклад, відіграють, як відомо, важливу роль як проміжні продукти у виробленні естрогенів, таких як естрон і естрадіол, у тілі людини. Зокрема відомо, що естронсульфат, 70 наприклад, являє собою один з основних циркулюючих попередників естрогену, особливо у жінок постклімактеричного періоду, а активність естрон-сульфатази при пухлинах грудей у 100-1000 разів більша, ніж інших ферментів, які беруть участь в утворенні естрогену. (Чатез та співр. Зіегоїдв, 50. 269-279 (1987)).
Інші естрогени, наприклад, естрон і естрадіол, особливо при їх перевиробленні, також показані при різних захворюваннях наприклад, при раку грудей, див. Вгеазі Сапсег Тгеайтепі апа Ргодповів: К.А.5ОЇЇ, 12 стор.156-172. ВіІасКууей Зсіепійіс Рибіїсайопз (1986) і контроль за виробленням естрогенів є специфічною метою багатьох напрямків протиракової терапії, у тому числі хіміотерапії і хірургічного підходу, наприклад, оваріектомії (видалення яєчників) і адреналектомії (резекції надниркової залози). Що стосується ендокринної терапії, всі зусилля спрямовані поки що тільки на концентрування інгібіторів ароматази, тобто сполук, здатних інгібувати активність ароматази, активність якої, як показує схема метаболізму естрогену (фіг. 1), полягає у перетворенні андрогенів, наприклад, андростендіону і тестостерону на естерон та естрадіол, відповідно.
Найбільш близьким до пропонованого винаходу є фармацевтична композиція, про яку йдеться у публікації до
Міжнародної заявки УУО91/13083. Відповідно до зазначеної публікації пропонувалося впливати на іншу ділянку метаболічного шляху естрогену, або, скоріше, на дві різні ділянки, іншими словами на перетворення сульфату
ДЕС і естрон-сульфату на ДЕС і естрон, відповідно, під впливом активності стероїд-сульфатази при використанні с
З-моноалкілтіофосфонат-стероїд-ефірів як інгібітору стероїд-сульфатази, зокрема Ге) естрон-З3-монометилтіофосфонату.
Недолік описаного рішення полягає у обмеженій ефективності відомої фармацевтичної композиції при лікуванні естроген-залежних пухлин.
У основу пропонованого винаходу поставлено задачу створення фармацевтичної композиції, ефективної при в лікуванні естроген-залежних пухлин, створенні фармацевтичної композиції, ефективної при лікуванні раку чо грудей.
Поставлена задача вирішується першим варіантом пропонованої Фармацевтичної композиції, що включає о фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і сполуку, що включає кільцеву систему та сульфаматну групу «З формул; М. о и ри 8 -0--
В ше « 20 де Ку і Ко кожен незалежно вибирають з Н, алкілу, алкенілу, циклоалкілу й арилу, де, принаймні, один з -о
Ку і Ко являє собою Н, і кільцева система містить принаймні З кільця, принаймні два з який спряжені, сполука є с інгібітором ферменту, що має активність стероїдсульфатази (Е.С.3.1.6.2) за умови, що, коли сульфаматна група :з» сполуки заміщена сульфатною групою для утворення сульфату та інкубована з ферментом стероїдсульфатазою (Е.С.3.1.6.2) при рН?7,4 і температурі 37"С, вона забезпечує значення Кт менше 50мкм. 415 Поставлена задача вирішується і другим варіантом пропонованої Фармацевтичної композиції, що включає -1 фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і сполуку, що включає стероїдну кільцеву структуру та сульфаматну групу формули (ав) о
І
(се) В
М -8 -0- п ж "А о де К. і Ко кожен незалежно вибирають з Н, алкілу, алкенілу, циклоалкілу й арилу, і принаймні один з
Ку Її Ко являє собою Н, і сполука є інгібітором ферменту, що має активність стероїдсульфатази (Е.С.3.1.6.2) за умови, що, коли сульфаматна група сполуки заміщена сульфатною групою для утворення сульфату та о інкубована з ферментом стероїдсульфатазою (Е.С.3.1.6.2) при рН7,4 і температурі 37"С, вона забезпечує значення Ку, менше 50мкм. іме) Поставлена задача вирішується і третім варіантом пропонованої фармацевтичної композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач, і сполуку, що включає кільцеву структуру та сульфаматну 60 групу формули о в ІВ! бУк-- в о-о-- нд І б5 о де Ку і Ко кожен незалежно вибирають з Н, алкілу, алкенілу, циклоалкілу й арилу, де принаймні один з К. і Ко є Н, і сполука є інгібітором ферменту, що має активність стероїдсульфатази (Е.С.3.1.6.2) за умови, що, коли сульфаматна група сполуки заміщена сульфатною групою для утворення сульфату та інкубована з ферментом стероїдсульфатазою (Е.С.3.1.6.2) при рН7,4 і температурі 37"С, вона забезпечує значення К,/ менше 5ОмМкМ, сполука присутня в кількості, що забезпечує 100-500мг сполуки на стандартну дозу.
Особливістю другого варіанту пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що стероїдна кільцева структура є залишком З-стерину.
Особливістю другого варіанту пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що стерин вибирають з групи, /о яка складається з естрону, дегідроепіандростеронів, заміщених естронів і заміщених дегідроепіандростеронів.
Особливістю варіантів пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що К. і Ко незалежно вибирають з Н чи С.і-С3о алкілу, при цьому принаймні, один з К. і Ко є Н.
Особливістю варіантів пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що Ку і Ко незалежно вибрані з Н або
С.і-Свалкілу, при цьому принаймні один з К. і К» є Н.
Особливістю варіантів пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що К. і Ко незалежно вибрані з Н чи метилу, при цьому принаймні один з К. і К» є Н.
Особливістю варіантів пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що Ку є Н та К»о є Н.
Особливістю варіантів пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що сполукою є одна з естрон-3-сульфамату, естрон-3-М,М-диметилсульфамату, естрон-3-М-монометилсульфамату.
Особливістю варіантів пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що сульфатна група приєднана до кільцевої системи або стероїдної кільцевої структури.
Особливістю першого варіанту пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що сполукою є сполука формули о
В. Ії поліцикл, см ново (8) я Ії о де К. і К» мають значення, визначені в пункті 1 М зо Особливістю першого варіанту пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що групу поліциклу представляє залишок стерину. юю
Особливістю другого варіанту пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що сполукою є сполука Ге! формули о (ав)
ЩІ й поліцдикл, в кві ои і - - ЦІ
Й « де групою поліциклу є залишок стерину, де значення К. і Ко визначені вище (у пункті 2 формули винаходу).
Особливістю варіанту пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що стерином є З-стерин. - с Особливістю другого варіанту пропонованої Фармацевтичної композиції є й те, що сполукою є сполука ч формули и? в)
Ві Й поліцикл, ще 45 о н-- в - о у нд " (ав) о (Се) де групою поліциклу є залишок З3-стерину, де К. і Ко є Н. сл 50 Цей винахід грунтується на відкритті нових сполук, що мають інгібуючу активність стероїд-сульфатази, у ряді випадків винятково високий рівень активності, Ці сполуки є ефірами сульфамінової кислоти і поліциклічних що спиртів, сульфат яких являє собою субстрат для ферментів, які мають активність стероїд-сульфатази (ЕС 3.1.6.2), М-алкіл- і М-арил-похідні цих ефірів сульфамінової кислоти та їх фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки формули (1). 25 Кі І одутоланнки
ГФ) С-і-о 0) ве ЇЇ ка 0 в якій Ку і Ко кожен незалежно один від одного являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл та арил або разом бо Вони являють собою алкілен, який необов'язково містить один чи кілька гетеро-атомів або груп у ланцюзі алкілену, і група -О-поліциклічної структури являє собою залишок полі циклічного спирту, сульфат якого являє собою субстрат для ферментів, які мають активність стероїд-сульфатази (ЕС 3.1.6.2.).
Що стосується спиртів, сульфати яких є субстратом для ферментів, які мають активність стероїд-сульфатази, то йдеться про поліциклічні спирти, сульфати яких, тобто похідні формули б5
! поліцикл
Но лу" ; , при витримуванні зі стероїд-сульфатазою ЕС 3.1.6.2 при рН7,4 та температурі 37" дають значення Ку менше 5Омкмолей.
Активність заявлених сполук як інгібіторів активності стероїд-сульфатази ілюструється такими малюнками:
Фіг.1 подає схему метаболічних шляхів, ферментів і стероїдних проміжних продуктів, що беруть участь у 70 виробленні естродіолу іп мімо.
На фіг2 подано гістограму залежної від дози |інгібуючої дії естрон-З-сульфамату на активність стероїд-сульфатази у клітинах МОСЕ-7 іп міго.
На фігЗ подано залежну від дози інгібуючу дію естрон-3-М,М-диметилсульфамату на активність стероїд-сульфатази у клітинах МСЕ людини іп міїго.
На офіг4 подано порівняння кривих реагування для естрон-З-сульфамату та естрон-3-М,М-диметилсульфамату на активність стероїд-сульфатази у МСЕ-клітинах людини іп міїго.
На фіг.5 подано залежну від дози інгібуючу дію естрон-3-сульфамату разом з ІСво-значенням (концентрація, необхідна для 5095 інгібування) на активність стероїд-сульфатази у плацентарних мікросомах.
Одним з аспектів винаходу є нові сполуки ефіру сульфамінової кислоти і поліциклічних спиртів. Як поліциклічні спирти маються на увазі такі спирти, сульфати яких є субстратом для ферментів, що мають активність стероїд-сульфатази, а також їх М-алкіл, М-циклоалкіл, М-алкеніл і М-арил-похідні. Ці сполуки відповідають наведеній вище формулі І.
Більш прийнятним є, якщо поліциклічна група містить, включаючи всі замісники, максимум близько 40, звичайно ж не більше 30 замісників. Більш прийнятними поліциклами можна вважати стероїдні циклічні с структури, так званий циклопентано-фенантреновий скелет. Більш прийнятним є, якщо сульфаміл- або заміщена о сульфамід-група знаходиться у цьому скелеті в З-положенні, тобто йдеться про сполуки формули ІІ: ж Ії, о (СІЮ м шин а! ю в якій К./ і Ко мають наведені вище значення, а циклічна система АВСО являє собою заміщене чи Ге! незаміщене, насичене чи ненасичене стероїдне ядро, більш прийнятно естрон або дегідроепіандростерон.
Інші прийнятні системи стероїдних кілець являють собою: заміщені естрони, а саме: о 2-ОН-естрон, 2-метокси-естрон, 4-ОН-естрон, бА-ОН-естрон, 7А-ОН-естрон, 16А-ОН-естрон, 168-ОН-естрон, ї- естрадіоли і заміщені естрадіоли, а саме: 2-ОН-17В-естрадіол, 2-метокси-17В-естрадіол, 4-ОН-17В-естрадіол, бА-ОН-17В-естрадіол,
ТА-ОН-17В-естрадіол, 16А-ОН-17А-естрадіол, 16А-ОН-17А-естрадіол, 168-ОН-17В-естрадіол, 17А-естрадіол, 17В-естрадіол, 17А-етиніл-17В-естрадіол, естріоли і заміщені естріоли, а саме: « естріол, 2-ОН-естріол, 2-метокси-естріол, 4-ОН-естріол, бА-ОН-естріол, 7А-ОН-естріол, заміщені ств) с дегідроепіандростерони, а саме: бА-ОН-дегідроепіандростерон, ТА-ОН-дегідроепіандростерон, 16А-ОН-дегідроепіандростерон, 168-ОН-дегідроепіандростерон. ;» Циклічна стероїдна система АВСО може містити різні замісники, що не заважають. Зокрема, циклічна система АВСО може містити один чи кілька гідрокси, алкіл, особливо нижчий алкіл- (Сів) -замісників,
Наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, та інших ізомерів -І пентилу, а також н-гексил і інші ізомери гексилу, алкокси, особливо нижчі (Сі. 6) -алкокси-замісники, наприклад метокси, етокси, пропокси тощо, алкініл, наприклад, етиніл чи галоген, наприклад, фтор. о Прийнятні нестероїдні циклічні системи включають: діетилстильбоестрол, стильбоестрол та інші циклічні
Ге) системи, за умови, що сульфати мають КУ-значення менше 5Омкмолей зі стероїд-сульфатазою ЕС 3.1.6.2.
Якщо подані винаходом заміщені, М-заміщені сполуки містять один чи два М-алкіл, М-алкеніл, М-циклоалкіл о або М-арил-замісники, більш прийнятним є, якщо вони чи кожен з них містить максимум 10 С-атомів. У випадку, "М якщо Ку і/або К» алкіл, більш прийнятно вибирати такі значення, при яких К 5 і Ко кожен незалежно один від одного вибирається з числа нижчих алкільних груп з 1-5 С-атомами, тобто з числа метилу, етилу, пропілу тощо.
Більш прийнятним є, якщо К і і Ко обидва являють собою метил. У випадку, якщо К /; і/або Ко-арил, звичайно дво сфеніл і толіл (-РИСН», о-, м-, пара-). Якщо Ку і Ко являють собою циклоалкіл, звичайно це - циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. З'єднані разом Кі і Ко являють собою групу алкілену, за умови, що кільце
Ф) складається з 4-6 С-атомів, які необов'язково розриваються одним чи кількома гетеро-атомами чи групами, ка наприклад, -О- або -МН- з одержанням 5-, 6- чи 7--ленного гетероциклу наприклад, морфоліну, піролідину чи піперидину. во Під алкільними, циклоалкільними, алкенільними й арильними групами слід мати на увазі групи, що містять в якості замісників у них одну чи кілька груп, які не справляють впливу на інгібуючу активність сульфатази в сполуках, що розглядаються.
Замісниками, що не заважають, можна вважати гідрокси, аміно, гало, алкокси, арил і алкіл.
Більш прийнятними є сполуки формул ПІ та ІМ. б5 о 2 ми,
Го / о
І дою (м) г щ
Я- вто 1 д в яких Ку і Ко являють собою Су. в-алкіл, тобто естрон-3-сульфамат і дегідроепіандростерон-3-сульфамат та 19. їх МА(Су в) -алкіл-похідні, особливо диметил-похідні Б4-Ко СН».
Ефіри сульфамінової кислоти, що пропонуються винаходом, одержують шляхом реакції поліциклічного спирту, наприклад, естрону чи дегідроепіандростерону з сульфамілхлоридом К.К»М5О»СІ, тобто згідно з схемою, поданою на стор. Ето! ВоокКтакгк пої аеїїпеа. о 2 ій полю но /ет й | сч естрон Ге)
Відповідно до зазначеної схеми реакцію проводять у такий спосіб:
Нітрат натрію і сульфамілхлорид додають при перемішуванні в розчин естрону в безводному диметилформаміді при 0"С. Далі реакцію проводять при нагріванні до кімнатної температури ще протягом 24 М
Зо Годин. Реакційну суміш виливають у холодний насичений розчин бікарбонату натрію і водяну фазу, що утворилася, екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний екстракт сушать над безводним сульфатом юю магнію. Після фільтрування та подальшого випарювання розчинника у вакуумі і співвипарювання з толуолом Ге! одержують необроблений залишок, який далі очищають за допомогою флеш-хроматографії.
У разі необхідності функціональні групи в поліциклічному спирті (стеролі) можуть бути захищені у відомий о спосіб з подальшим видаленням захисної групи чи груп наприкінці реакції. ї-
Для фармацевтичного застосування інгібітори стероїд-сульфатази, що пропонуються цим винаходом, можуть бути приготовлені відповідно до відомих випробуваних традиційних фармацевтичних методик з використанням традиційних фармацевтичних носіїв, наповнювачів, розріджувачів тощо, які звичайно рекомендуються для парентерального застосування. Середня ефективна доза залежно від індивідуальної активності сполук, що « розглядаються у цьому винаході, і в розрахунку на середню вагу тіла пацієнта (7Окг) коливається в межах від з с 100 до 8О0Омг/день. Звичайна доза для більш прийнятних і більш активних сполук складає від 200 до 80Омг/день, більш прийнятно 200-500мг/день, ще більш прийнятно від 200 до 250мг/день. Ліки можна приймати у вигляді з однократної дози, дрібної дози або ж багаторазових дрібних доз протягом кількох днів. Для орального застосування лікарські засоби можуть бути приготовлені у вигляді таблеток, капсул, чи розчинів суспензій, які
Містять від 100 до 500мг сполуки на стандартну дозу. Більш прийнятним є, якщо для парентерального -І застосування сполуки будуть приготовлені при використанні придатних для парентерального введення носіїв, і якщо однократна денна доза міститиме від 200 до 800Омг, більш прийнятно від 200-500, ще більш прийнятно від о 200 до 250мг зазначених сполук. Однак такі ефективні денні дози досить сильно залежатимуть від активності,
Ге) притаманній активному інгредієнту, і значною мірою повинні визначатися вагою тіла пацієнта, що завжди повинно враховуватись лікуючим лікарем. о Для так званого "часткового" застосування, розглядається питання, що запропоновані винаходом інгібітори "М стероїд-сульфатази можуть використовуватись для комбінованого лікування, або в поєднанні з іншим інгібітором сульфатази, або наприклад, у комбінації з інгібітором ароматази, зокрема, з 4-гідроксіандростендіоном (4-ОНА),
Більш докладно предмет винаходу ілюструється наведеними нижче прикладами і результатами проведених випробувань.
Приклад 1
Ф) Одержання естрон-3-сульфамату ка Гідрид натрію (6095 дисперсія, 2екв.) і сульфамоїлхлорид (2екв.) додають при перемішуванні в розчин естрону (Текв.) у безводному диметилформаміді при 0"С. Потім реакцію проводять при нагріванні до кімнатної бо температури, продовжуючи перемішування, ще протягом 24 годин.
Реакційну суміш виливають у холодний насичений розчин бікарбонату натрію, і водну фазу, що утворилася, екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування з подальшим випарюванням розчинника у вакуумі і співвипарюванням з толуолом одержують необроблений продукт, який потім очищають за допомогою флеш-хроматографії. Аналіз дає такі 65 результати: 5 тн/270Мгц. сСОр3О00/: 0,91 (с.зЗН.Сі8-Ме) , 1,40-2,55 (серії від м, 1З3Н), 2,90-2,92 (м.2Н), 7,04 (шир.д. 9У-10,44Гу), 7,33 (шир.д. 1Н. 9У-8,42Гц).
с (67,8МГгц. СО3О0): 14,53 (кв.Сів-Ме), 22,80 (т), 27,24 (т), 27,73 (т); 30,68 (т); 33,05 (т), 37,01 (т), 39,76 (д), 45,73 (с.Сів), 51,86 (д), 120,76 (д), 123,54 (д), 127,89 (д), 139,83 (с), 150,27 (с), 273,87 (с, с-0). т/ /У0/:349/9/ /тт/, 270(100), 233(26), 185(43), 172(31), 159(21), 146(36), 91(33), 69(37); 57(73), 43(56), 29(24). 5 Дані мікроаналізу: с Н М
Розраховано: 61,8795 6,6395 4,019
Знайдено: 61,9095 6,585 3,959 то Приклад 2
Одержання естрон-3-М-метилсульфамату
Повторюють методику, описану в прикладі 1, але замість сульфамоїл хлориду беруть таку ж кількість метилсульфамоїлхлориду. При аналізі одержують такі результати: 5 "нН (270МГгц. СОС): 0,91 (с.ЗН, Сів-Ме) , 1,28-1,68 (м,бН) , 1,93-2,60 (серія від м.7Н), 2,90-2,95 (м.2Н), 2,94 (д.ЗН; 9У-5,13Гц.Ме М) 4,68-4,71 (шир. м.змінюваний, 1Н-МН), 7,02-7,07 (м.2Н), 7,26-7,32 (м.1Н). т/2 /96б/: З6А(МН)"
Приклад З
Одержання естрон-3-М,М-диметилсульфамату
Повторюють методику, описану в прикладі 1, але замість сульфамоїлхлориду беруть таку ж кількість
М,М-диметил-сульфамоїлхлориду.
При аналізі одержують такі результати: 5 Н (270МГц. СОСІз): 0,92 (с.ЗН.Сів-Ме), 1,39-1,75 (м.5Н), 1,95-2,60, (серія від м,6Н/.2.82/с,ЗН,Мем-/, 2,96-3,00(м.4Н), 2,98(с.ЗН, Мем-/, 7,04 (шир.д.2Н.20-7,69Гц), 7,29 (шир.д.1Н.9У-7,88Гц) с т/2/96/:377(М/" ге)
Дані мікроаналізу: с Н М
Розраховано: 63,6395 7,219 3,719 ч-
Знайдено: 63,50 7,239 3,600 ю
Приклад 4 Ф
Інгібування стероїд-сульфатазної активності в МСЕ "-клітинах під дією естрон-3-сульфамату
Під стероїд-сульфатазою слід розуміти стерильну сульфатазу ЕС 3.1.6.2. -
Стероїд-сульфатазну активність вимірюють іп міго, використовуючи для цієї мети інтактні МСЕ-7 ракові ї- клітини грудей людини. Гормонзалежну лінію клітин широко використовують для регуляції росту ракових кліток грудей людини. Вона відрізняється яскраво вираженою стероїд-сульфатазною активністю (Масіпдое та співр.
Епдосгіпоіоду, 123,1281-1287/1988/. Ригопії та Кеедй. Іпі. У.Сапсег 50.901-905 (1992)) і може бути отримана в
США з Американської колекції клітинних культур, а у Великобританії, наприклад, з Королівського фонду ракових « досліджень. Клітини обробляють у мінімальному ессенціальному середовищі (Ріом/ Іарогайфгієв, Іпміпе, шщ с Шотландія), що містить 2о0ммолей НЕРЕЗ ,595 сироватки новонароджених великої рогатої худоби, 2ммолей а глютаміну, амінокислоти і 0,075965 бікарбонату натрію. До 30 посудин із зразками клітинних культур (25см7) -» засівають приблизно 2х10? клітин на кожну посудину, використовуючи назване вище середовище. Клітини вирощують до 8095 злить, середовище змінюють кожен третій день.
Інтактні моношари клітин МСЕ-7 у трьох варіантах по 25см2 клітинної культури у кожній посудині - промивають збалансованим сольовим розчином Ерла (ЕВ5О9, з ІСМ Ріом, Нідпй У/усотре, Великобританія) і о витримують протягом 3-4 годин при 37"С з бпмолями (7х10 5 число розпадів на хвилину) (6,7-3Н)-естрон-3-сульфату) питома активність бОкюрі/ммоль з Ядерної спілки Нова Англія, Бостон, Масачусетс, ї-о США) у мінімальному середовищі, що не містить сироватки (2,5мл), разом з естрон-3З-сульфаматом (11 1 20 концентрацій: 0; 1фМ; 0,01пМ; 0,1пМ; 0,О1нМ; 0, ї1нМ; ТнНМ; О,01мкМ; О,їмМкМ; мкм). По закінченні витримування «м кожну посудину охолоджують, і середовище піпеткою вводять в окремі трубки, що містять ( С/естрон) 7х103 розпадів/на хв. Питома активність 97кюрі/ммоль отримана з Емерсгеймського Міжнародного радіохімічного центра Атегзпат, Великобританія). Суміш струшують протягом 30 секунд з толуолом (мл). Експерименти показують, що 29095 (17) естрону і «0,196 (ЗН/естрон-/-сульфату вилучаються з водяної фази внаслідок подібної обробки. Частину (2мл) органічної фази вилучають, випарюють та визначають вміст ЗН та "ЯН у залишку, іФ) використовуючи для цього метод сцинтиляційної спектрометрії. Гідролізовану масу естрон-3-сульфату іме) розраховують, виходячи з одержаного ЗН-значення (з поправкою на об'єм середовища та використовуваної органічної фази, доданої для виділення ""С-естрону) і питомої активності субстрату. Кожна серія експериментів 60 включає інкубацію мікросом, одержаних з сульфатаза-позитивної плаценти людини (позитивний контроль) і посудин без клітин (для визначення очевидності неферментативного гідролізу субстрату). Кількість клітинних ядер у кожній посудині визначають за допомогою лічильника Култера після обробки моношарів клітин запоніном.
Одну посудину в кожній серії використовують для оцінки стану оболонки клітини і її життєздатності, використовуючи для цього ексклюзивний метод трипрану-блакитного. (Н.).Р Пре (1973). Тканинні культури та 65 їх застосування (О.Е.Кгиве і М.К.Рацеггоп), стор.406-408. Ахадетіс Ргевзв, Нью-Йорк).
Дані для естрон-З3-сульфамату наведені у таблиці 1 і на фігурах 2 і 4. Результати оцінки стероїд-сульфатазної активності виражають у середніх значеннях 1 стандартне відхилення від загального продукту (естронтестрадіол), що утворюється впродовж інкубаційного періоду (20 годин), розрахованого для 105 клітин і для значень, що мають статистичну значущість у відсотках зменшення (інгібування) у процесі інкубації без використання естрон-3-сульфамату. І-критерій Стьюдента використовують для підтвердження статистичної значущості результатів. " естрон-3-сульфамату |активністьх (фмоль/20год./105 клітин) інгібування) біентелю 00оелвє 00000000 мова 00000001 бом 00000000 ів лм 100000зюлтя 00000000 м винна 00000000 о "р-0,05 ях р-0,001 о
Приклад 5
Інгібування стероїд-сульфатазної активності в МСЕ-7-клітинах під дією естрон-3-М,М-диметилсульфамату
Експериментальні умови, аналогічні описаним в прикладі 4, використовують для одержання результатів для в. естрон-3-МІМ-диметилсульфамату, за винятком того, що використовують при інкубаціях ю естрон-3-М,М-диметилсульфамату в п'ятьох різних концентраціях, а саме: 0; 0,001мкМ; 0,0їмкМ; 0,їмкМ і їмкМ замість естрон-3-сульфамату. (2)
Результати для естрон-3-М,М-диметилсульфамату наведені в таблиці ІІ та на фіг.З у тому самому вираженні, о що й у таблиці І ї на фіг.2, відповідно. Додатково на фіг.4 подано порівняння кривих логарифма дози з естрон-3-сульфаматом в. «
Концентрація Стероїд-сульфатазна активністьх 5 зменшення порівняно з контрольною групою и з с біентюу 0000000000ванє 00000000 з : -І й ях р-0,01 со яхх р-0,001 сл 20 Приклад 6
Інгібування стероїд-сульфатазної активності в МО -7-клітинах, попередньо оброблених т естрон-3-М,М-диметилсульфаматом і естрон-3-сульфаматом
Умови експерименту, аналогічні описаним в прикладі 4, використовують для визначення дії МСЕ-7-клітин, попередньо оброблених естрон-3-М,М-диметилсульфаматом і естрон-3-сульфаматом, відповідно. 29 Інтактні моношари спочатку витримують протягом 2 годин при З377"С з 0,1мкМ естрон-3-сульфамату,
ГФ) естрон-3-М,М-диметил-сульфамату або з лише середовищем (контрольна група). Середовище, що містить клітини, вилучають шляхом відсмоктування і клітини три рази послідовно промивають 5мл середовища (по 5мл о щоразу). Отримані промиті клітини потім повторно суспендують і витримують протягом 3-4 годин при 37"С у середовищі, що містить 5Бпмолей (7х10? розпадів на хвилину) (6,7-Н)-естрон-З-сульфату. В усьому іншому 60 методика аналогічна до описаної у прикладах З і 4.
Результати, отримані для естрон-3-сульфамату і естрон-3-М,М-диметилсульфамату, наведені у таблиці ПІ аналогічно до таблиці І. бо Стероїд-сульфатазна активність у МСЕ-7-клітинах, попередньо оброблених естрон-3-сульфаматом год/106 клітин) інгібування)
Кентрольна тупа 0000000еваЯ 0 "р-0,05 ях р-0,001
Приклад 7
Інгібування стероїд-сульфатазної активності в мікросомах плаценти під дією естрон-3-сульфамату
Сульфатаза-позитивну плаценту людини від нормального терміну вагітності (Орвіейгіс УУага, 51. Магуз
Нозрійа), Лондон) роздрібнюють ножицями і промивають один раз охолодженим фосфатним буфером (рн? 4, 75 Б5бОммолей), після чого повторно суспендують в охолоджений фосфатний буфер (5мл/г тканини). Гомогенізацію завершують обробкою у гомогенізаторі Ультра-Тарракс. Продукт обробляють три рази по 10 секунд із перервами на 2-хвилинне охолодження на льоді. Уламки ядер і клітинного матеріалу видаляють шляхом центрифугування (472) при 2000д протягом 30 хвилин і частину надосадового шару (2мл) зберігають при -207С. Концентрацію протеїнів у надосадовому шарі визначають за методом Брендфорда (Апп. Віоспет., 72, 248-254 (1976)).
Для проведення інкубації (1Імл) використовують концентрацію протеїнів 100мкг/мл, концентрацію субстрату 20мкмолей (6, 7-Н)-естрон-3-сульфату (питома активність бОкюрі/ммоль, виробництва Ядерного центра Нова
Англія, Бостон, Масачусетс, США). Тривалість інкубації - 20 хвилин при 37"С. Застосовують 8 концентрацій естрон-3-сульфамату, а саме: 0 (контрольна), О0,05мМкМ, 0,їмкМ, 0,2мМкМ, О,4мМкМ, О,бмкМ, О,8мкМ, 1,0мкМ. По закінченні інкубаційного періоду кожну пробу охолоджують і середовище (1мл) піпеткою вводять в окремі трубки, СМ 29 заповнені (С)-естрон (7х103 розпадів на хвилину) (питома активність 97кюрі/ммоль, виробництва ге)
Емерсгеймського міжнародного радіохімічного центра, Емерсгейм, Великобританія). Суміш струшують протягом хвилин з толуолом (5мл). Експерименти показують, що 290965 ""С-естрону і «0,195. ЗН-естрон-3-сульфату вилучаються з водної фази при подібній обробці. Частину (2мл) органічної фази вилучають, упарюють і 30 визначають вміст ЗН та С у залишку, використовуючи метод сцинтиляційної спектрометрії. Масу - гідролізованого естрон-3-сульфамату визначають шляхом розрахунків на основі значення ЗН (з поправкою на. МО об'єм середовища і органічну фазу, що використовується для виділення "С-естрону) та питомої активності Ге»! субстрату.
Результати, одержані для естрон-3-сульфамату, наведені у таблиці ІМ та на фіг.5. Результати визначення о
Зз5 стероїд-сульфатазної активності наведені в таблиці ІМ у вигляді загального продукту (естроннестрадіол), що че утворився впродовж інкубаційного періоду (як функція часу) і процентного зменшення (інгібування) порівняно з контрольною групою без використання естрон-3-сульфамату. Результати, отримані для стероїд-сульфатазної активності, наведені на фіг.4 у вигляді процентного зменшення (інгібування) відносно до контрольної групи при використанні ІСсо-значення (тобто концентрації естрон-3-сульфамату, що дає 5095 інгібування порівняно з «
Контрольною групою) у 0,07мкмолей. шщ - ї» естрон-3-сульфамату протеїну) інгібування) 47 інте 05860000 о
Ф с -4 я (Ф) Приклад 8 г Інгібування стероїд-сульфатазної активності в препаратах, приготовлених з мікросом печінки, виділених з пацюків, оброблених підшкірно естрон-3-сульфамаяюм во Чотирьом групам самок пацюків породи УУізіаг / вагою близько 80-100г/ вводять підшкірно 1ООмкм ін'єкції (один раз на день протягом 7 днів, рідкий носій: пропіленгліколь) таких речовин: пропіленгліколь /контрольна група/ естрон-3-сульфамат /1Омг/кг/день/ естрон-3-сульфат /1Омг/кг/ідень/контрольний субстрат/ ве естрон-3-сульфат ЛОмг/кг/день/ ї- естрон-3-сульфамат /Омг/кг/день/.
На восьмий день пацюків забивають і при препаруванні виділяють печінку. Мікросомні сполуки печінки одержують згідно з методиками, описаними в прикладі б, за винятком того, що як джерело тканини використовують печінку пацюків і проводять подвійний експеримент із визначення стероїд-сульфатазної активності, використовуючи /6,7--Н/естрон-З-сульфат і /7-3Н/ дегідроандростерон-З-сульфат як роздільні субстрати.
Результати визначення стероїд-сульфатазної активності наведені у таблиці М та виражені у вигляді загального продукту, що утворюється в ході інкубаційного періоду у вигляді середніх значень ї- стандартне відхилення. Результати інкубації тканин, отримані в групах пацюків, оброблених естрон-3-сульфаматом, також наведені у вигляді процентного зменшення /інгібування/ активності стероїд-сульфатазної активності порівняно з 70 Відповідними даними для контрольної групи.
Таблиця М
Стероїд-сульфатазна активність у мікросомних препаратах печінки пацюків, оброблених підшкірно естрон-3-сульфаматом
Оброблена група Аналіз Активність стероїд-сульфатазих (нмоль/ЗОхвил.) 95 зменшення порівняно з субстрату 20мкг протеїну контрольною групою (контрольна група) (рідкий Е-З 20,9550,2 - наповнювач) Е-З ОЗ и 98,45 контрольна група (ЕІ-БОЗМН2) контрольна група (рідкий ОСНА-5 1,73х50,4 - наповнювач) рНА-5 ОО о 94,29
ЕЇ-8ОЗМН2 контрольна група (Е|-5) Е-З 20,650,4 -
Е-ЗЖЕЗОЗМНо ЕВ О,21жо ов 99,096 контрольна група (Е|-5) ОСНА-5 1,7150,1 - с в Е-ВЗЖЕРЗОЗМНо ОНА-5 00950,01 94,79
Х середнє значення «1 стандартне відхилення; п-З ях р-0,001
Е/8- естрон-3-сульфамат
ОСНА-8- дегідроепіандростерон-3-сульфат ч-
Е-ЗСзЗМНог- - естрон-3-М,М-диметилсульфамат.
ІФ)
Підписи до малюнків б»
Фіг.1. Метаболізм ферментів у стероїдогенезі. 1-дегідроепіандростеронсульфат, 2-дегідроепіандростерон,
З-андростендіон, 4-дигідротестостерон, 5-тестостерон, б-естрон, 7-естронсульфат, 8-естрадіол, о
Умовні позначення до фігури: 1-сульфатаза, 2-ароматаза, З-дегідрогеназа, 4-5-редуктаза. м
Фіг.2: 1 - одержаний продукт (фмоль/20год./1059 клітин), 2-естрон-3-сульфамат.
Фіг.3: 1 - одержаний продукт (фмоль/20год.105 клітин), 2-(естрон-3-М,М-диметилсульфамат).
Фіг.4: 95 - інгібування, 1-естрон, -3-сульфамат, 2-естрон-3-М,М-диметилсульфамат).
Фіг.5: 1 - 95 інгібування, 2-(естрон-3-сульфамат/мкмоль). «
СУЛЬФАТ ДЕГІДРОЕПІАНДРОСТЕВОНУ шщ с р- ц ПДЕГІДРОЕПАНДРОЄТЕРОН "» ;
АНДРОСТЕНДІЮЙ з 2 з Ач о Ба«ДЕГІЛРОТЕСТОСТЕРІЗН А пестостерон ЕСТРОН деюсУЛЬСАТ ЕСТРОНУ 1 се) 2 з
ЕСТРАДКІЛ
1 що
КЛОЧОВІ ФЕРМЕНТИ У СТЕРОЇДОГЕНЕЧІ: я 1. СУлЛЬФАТАЗА 23. ДнОоМАтТАЯ, з ДЕГІДНОГЕНАЗА, «а. ха-РЕДУКТА ЗА
Фіг іме) 60 б5 аск лоз яка з зо лу, зо р: 25 що 209 150 віт 150 0 та во 5а да дя а ах виЖ ок - шій пи б а па Ф.Отрв. пла МО бом ол тні бля вв тина . ПЕскронеясульфанат) 2 Фіг.2 на - За що ва 17.32 с то й то 25 І о во. ва аа ва 50 ї- чо 40 30 ю
Зо за 7ач (о)
Бек 20 | «в) та ло у о в 2 вавгим олтим воль За « (Естран-3-М, М-пиківтилеульфранат
Фіг.З - с "» п: ши нене а ве сатири ' ве | Ин
ПИ 1 - ни щи 4: зви Ен у. ин 3 та 1-8... 1004 - Н и ДН ' 1 1 рт ' 1 Н ' Н . Е : --- (пОфл внстран-З-еульфанят
Га -- ни мини пива - я и нн роти о Б ф-но віфнннні нини --- астрьн-я- мн.
Ге) ла у 1 Н в Н ї 1 Н Діявльтслоильонм Вт плавна нин тини блю КТ тт тт титри ра Вр пер пер пра, о по п вт пор ми "І . т, Й я 1 Н : ; 1 п тк ин п пон п в а , і ' Е ' , і , ! це ж у- В НИК 8 а 7 в 5 4 о РВК офріга ко бо б5 ой
Ген
Во 70 во «ва Я8---- 70 : 40 : во : 233 002 Сшжодлим 15 Н : б Н й бл п 0 з 0.4 0.5 Об 0.7 пд 02 1 (Естрон-З-супьфранкат) (й;
Фіг.5 с
Claims (34)
1. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і активнодіючу сполуку формули . , м. зо Кк, о Поліцикл вчи ра ю М-е-0 / о Ф Кк, | «в) 35 в якій кожен з КК. і К» незалежно вибраний із Н, алкілу, алкенілу, циклоалкілу і арилу і де принаймні один з К. м Ї Ко означає Н, поліцикл складається принаймні з чотирьох кілець, принаймні два з яких сконденсовані, сполука є інгібітором ферменту, який має стероїдсульфатазну активність (Е.С.3.1.6.2) і дана сполука в умовах заміщення складно-ефірної групи сульфамінової кислоти на сульфатну групу з утворенням відповідної « дю сульфатної сполуки і інкубування стероїдсульфатазним ферментом (Е.С.3.1.6.2) при рН 7,4 і 37"С забезпечує - його інгібування із значенням Ку; менше ніж 50 мкМ.
с 2. Фармацевтична композиція за пунктом 1, в якій кожен з К 5 і Ко незалежно вибраний із Н, алкілу і :з» циклоалкілу, але де принаймні один з К. і Ко означає водень.
3. Фармацевтична композиція за пунктом 1, в якій кожен з К.; і Ко незалежно вибраний із Н або алкілу, але де принаймні один з Ку і К» означає водень.
- 4. Фармацевтична композиція за пунктом 71, в якій кожен з К 5 і Ко незалежно вибраний із Н або
С.1-Сіралкілу, але де принаймні один з К. і Ко означає водень. (ав) 5. Фармацевтична композиція за пунктом 1, в якій кожен з К./ і Ко незалежно вибраний із Н або С.-Срвалкілу, с але де принаймні один з Ку і Ко означає водень.
6. Фармацевтична композиція за пунктом 1, в якій кожен з К. і Ко» незалежно вибраний із Н або метилу, але 1 де принаймні один з Ку і Ко означає водень. -ч
7. Фармацевтична композиція за пунктом 1, в якій Ку означає Н і К» означає Н.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-7, в якій активно діюча сполука є однією з естрон-3-сульфамату, естрон-3-М,М-диметилсульфамату, естрон-3-М-монометилсульфамату.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 1-8, в якій сульфаматна група приєднана до циклічної кільцевої системи. ГФ)
10. Фармацевтична композиція за пунктом 1, в якій активнодіюча сполука є сполукою формули т К, о Поліцикл ' чи, 60 ло в якій група поліцикл є залишком стерину,
К. і К» мають значення, вказані в пункті 1. б5
11. Фармацевтична композиція за пунктом 10, в якій стерин є З-стерином.
12. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і активнодіючу сполуку, яка містить стероїдну кільцеву структуру і сульфаматну групу формули Кк, ч о , М-8-07 9 у м В, о) де кожен з К. і Ко незалежно вибраний із Н, алкілу, алкенілу, циклоалкілу і арилу і де принаймні один з
КЕ. і К» означає Н, 70 сполука є інгібітором ферменту, який має стероїдсульфатазну активність (Е.С.3.1.6.2) і дана сполука в умовах заміщення складно-ефірної групи сульфамінової кислоти на сульфатну групу з утворенням відповідної сульфатної сполуки і інкубування стероїдсульфатазним ферментом (Е.С.3.1.6.2) при рН 7,4 і 37"С забезпечує його інгібування із значенням Ку; менше ніж 50 мкМ.
13. Фармацевтична композиція за пунктом 12, в якій стероїдна кільцева структура являє собою залишок З-стерину.
14. Фармацевтична композиція за пунктом 13, в якій стерин вибирають із групи, яка складається із естрону, дегідроепіандростеронів, заміщених естронів і заміщених дегідроепіандростеронів.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-14, в якій кожен з Ку і Ко незалежно вибраний із Н, алкілу і циклоалкілу, але де принаймні один з Ку і Ко означає водень.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-14, в якій кожен з К у і Ко незалежно вибраний із Н або алкілу, але де принаймні один з К. і Ко означає водень.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-14, в якій кожен з К у і Ко незалежно вибраний із Н або С.-С.-ралкілу, але де принаймні один з К. і К» означає водень.
18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-14, в якій кожен з К у і Ко незалежно вибраний із Н сч або С.-Свалкілу, але де принаймні один з К. і Ко означає водень.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-14, в якій кожен з К у і Ко незалежно вибраний із Н (о) або метилу, але де принаймні один з К. і Ко означає водень.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-14, в якій К/ означає Н і К» означає Н.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-20, в якій активнодіюча сполука є однією з їч- естрон-3-сульфамату, естрон-3-М,М-диметилсульфамату, естрон-3-М-монометилсульфамату.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 12-21, в якій сульфаматна група приєднана до іс) стероїдної кільцевої структури. Фо
23. Фармацевтична композиція за пунктом 12, в якій активнодіюча сполука є сполукою формули А, г; Поліцикл що ЗАВ о ї- у жі в якій група поліцикл являє собою залишок стерину, К. і Ко мають значення, вказані в пункті 12. «
24. Фармацевтична композиція за пунктом 23, в якій стерин є З-стерином. - с
25. Фармацевтична композиція за пунктом 12, в якій активнодіюча сполука є сполукою формули хз» в, х о Поліцикл УТ М-5:-0 415 уж -і Кк, о о в якій група поліцикл є залишком З-стерину, Ку і Ко» означають Н. о
26. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і активнодіючу 5р сполуку формули т Кк, о Поліцикл "З М Й р утро ГФ) в якій кожен з Ку і Ко незалежно вибрані із Н, алкілу, алкенілу, циклоалкілу і арилу і де принаймні один з К. Ї Ко означає Н, о поліцикл складається принаймні з трьох кілець, принаймні два з яких сконденсовані, сполука є інгібітором ферменту, який має стероїдсульфатазну активність (Е.С.3.1.6.2) і дана сполука в 60 умовах заміщення складно-ефірної групи сульфамінової кислоти на сульфатну групу з утворенням відповідної сульфатної сполуки і інкубування стероїдсульфатазним ферментом (Е.С.3.1.6.2) при рН 7,4 і 37"С забезпечує його інгібування із значенням Кп менше ніж 50 мкМ, і де сполука присутня в кількості, яка забезпечує 100-500 мг сполуки на одноразову дозу.
27. Фармацевтична композиція за пунктом 26, в якій кожен з К 3 і Ко незалежно вибраний із Н, алкілу і бо циклоалкілу, але де принаймні один з Ку і К» означає водень.
28. Фармацевтична композиція за пунктом 26, в якій кожен з К 4 і Ко незалежно вибраний із Н і алкілу, але де принаймні один з Ку і К» означає водень.
29. Фармацевтична композиція за пунктом 26, в якій кожен з К 4 і Ко незалежно вибраний із Н або 500 С1-Сіралкілу, але де принаймні один з Ку і К» означає водень.
30. Фармацевтична композиція за пунктом 26, в якій кожен з К 5 і Ко незалежно вибраний із Н або
С.-Свалкілу, але де принаймні один з К. і К» означає водень.
31. Фармацевтична композиція за пунктом 26, в якій кожен з Ку і К» незалежно вибраний із Н або метилу, але де принаймні один з Ку і К» означає водень. 70
32. Фармацевтична композиція за пунктом 26, в якій Ку; означає Н і Ко означає Н.
33. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 26-32, в якій активнодіюча сполука є однією з естрон-3-сульфамату, естрон-3-М,М-диметилсульфамату, естрон-3-М-монометилсульфамату.
34. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 26-33, в якій сульфаматна група приєднана до циклічної кільцевої системи.
0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 11, 15.11.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ча ІФ) (о) «в) і - -
с . и? -І («в) се) 1 що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919118478A GB9118478D0 (en) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Steroid sulphatase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70957C2 true UA70957C2 (uk) | 2004-11-15 |
Family
ID=10700604
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94005380A UA41875C2 (uk) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | Спосіб інгібування естрогензалежних пухлин з використанням стероїдних сульфатовмісних інгібіторів |
| UA2001021419A UA70958C2 (uk) | 1991-08-29 | 2001-02-28 | Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з порушенням метаболізму естрогену (варіанти) |
| UA2001021418A UA70957C2 (uk) | 1991-08-29 | 2001-02-28 | Фармацевтична композиція (варіанти) |
| UA2001021417A UA70956C2 (uk) | 1991-08-29 | 2001-02-28 | Інгібітори стероїдсульфатази |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94005380A UA41875C2 (uk) | 1991-08-29 | 1992-08-28 | Спосіб інгібування естрогензалежних пухлин з використанням стероїдних сульфатовмісних інгібіторів |
| UA2001021419A UA70958C2 (uk) | 1991-08-29 | 2001-02-28 | Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з порушенням метаболізму естрогену (варіанти) |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001021417A UA70956C2 (uk) | 1991-08-29 | 2001-02-28 | Інгібітори стероїдсульфатази |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5616574A (uk) |
| EP (6) | EP1099706B1 (uk) |
| JP (6) | JP3219408B2 (uk) |
| KR (4) | KR100258396B1 (uk) |
| AT (5) | ATE194843T1 (uk) |
| AU (2) | AU689043B2 (uk) |
| BR (1) | BR9206434A (uk) |
| CA (4) | CA2305749A1 (uk) |
| CY (4) | CY2253B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ295939B6 (uk) |
| DE (5) | DE69233020T2 (uk) |
| DK (4) | DK0921130T3 (uk) |
| ES (4) | ES2193475T3 (uk) |
| FI (5) | FI940903A (uk) |
| GB (1) | GB9118478D0 (uk) |
| GE (6) | GEP20022766B (uk) |
| GR (1) | GR3034579T3 (uk) |
| HK (3) | HK1020672A1 (uk) |
| HU (1) | HUT66097A (uk) |
| LV (1) | LV12618B (uk) |
| NO (6) | NO307301B1 (uk) |
| RU (4) | RU2001125673A (uk) |
| SG (7) | SG88783A1 (uk) |
| SK (4) | SK282189B6 (uk) |
| UA (4) | UA41875C2 (uk) |
| WO (1) | WO1993005064A1 (uk) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB9604709D0 (en) * | 1996-03-05 | 1996-05-01 | Imperial College | A compound |
| US6476011B1 (en) | 1991-08-28 | 2002-11-05 | Sterix Limited | Methods for introducing an estrogenic compound |
| US6011024A (en) * | 1991-08-28 | 2000-01-04 | Imperial College Of Science Technology & Medicine | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB9625334D0 (en) * | 1996-12-05 | 1997-01-22 | Imperial College | Compound |
| GB9603325D0 (en) * | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Imperial College | A compound |
| US6903084B2 (en) * | 1991-08-29 | 2005-06-07 | Sterix Limited | Steroid sulphatase inhibitors |
| WO1995026717A1 (en) * | 1994-04-05 | 1995-10-12 | Celltech Therapeutics Limited | Use of estrone derivatives as steroid sulphatase inhibitors |
| DE4447714C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB9422777D0 (en) * | 1994-11-11 | 1995-01-04 | Imperial College | Assay |
| US5571933A (en) * | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| US6921776B1 (en) | 1996-02-16 | 2005-07-26 | Sterix Limited | Compound |
| US6506792B1 (en) | 1997-03-04 | 2003-01-14 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using |
| ATE286038T1 (de) * | 1996-03-05 | 2005-01-15 | Sterix Ltd | Verbindungen mit sulfonsäure-amidgruppe |
| KR20000035979A (ko) * | 1996-09-12 | 2000-06-26 | 야마구찌 다까시 | 3-치환-ｄ-호모-1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체 |
| US6642220B1 (en) | 1996-12-05 | 2003-11-04 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same |
| US20040127473A1 (en) * | 1996-12-05 | 2004-07-01 | Reed Michael John | Compound |
| WO1999064013A1 (en) * | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Sterix Limited | Pharmaceutical composition with tumor necrosis factor a and 2-methoxyestrone-3-o-sulphamate for inhibition of estrone sulphatase |
| US5763432A (en) * | 1997-01-29 | 1998-06-09 | Sri International | Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE19712488A1 (de) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| GB9708716D0 (en) * | 1997-04-29 | 1997-06-18 | Imperial College | Chronic heart failure |
| US6376687B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-04-23 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| US5880115A (en) * | 1997-07-18 | 1999-03-09 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| US6288050B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-09-11 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| GB2331988B (en) | 1997-12-04 | 2003-04-16 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase |
| GB2331987B (en) * | 1997-12-04 | 2002-11-27 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors of oestrone sulphatase |
| US6046186A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-04 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| GB9807779D0 (en) | 1998-04-09 | 1998-06-10 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| DE69942578D1 (de) | 1998-05-22 | 2010-08-26 | Univ R | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| US6248780B1 (en) | 1998-10-01 | 2001-06-19 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same |
| US6667299B1 (en) | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| WO2000053620A1 (fr) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Nippon Organon K. K. | Nouveaux derives d'oestradiol |
| JP2000309599A (ja) | 1999-04-13 | 2000-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体 |
| US7078395B1 (en) | 1999-06-16 | 2006-07-18 | Sterix Limited | Methods for treating or preventing cancer by preventing, inhibiting or arresting cell cycling |
| IL145995A0 (en) | 1999-04-30 | 2002-07-25 | Sterix Ltd | Use |
| AU2005225148B2 (en) * | 1999-04-30 | 2008-04-03 | Sterix Limited | Use |
| GB9913536D0 (en) * | 1999-06-10 | 1999-08-11 | Sterix Ltd | Use |
| US6583130B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| DK1237902T3 (da) * | 1999-12-13 | 2006-03-06 | Sterix Ltd | Halogenerede sulphamat-, fosfonat-, thiofosfonat-, sulfonat- og sulfonamidforbindelser som hæmmere af steroid sulfatase |
| US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| EP1284272A4 (en) * | 2000-04-24 | 2003-09-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Estra-1,3,5 (10) -triene |
| DE10027887A1 (de) * | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB0020498D0 (en) * | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
| EP1406634A1 (en) | 2001-07-13 | 2004-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| DE10139494A1 (de) * | 2001-08-13 | 2003-03-06 | Jenapharm Gmbh | Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate |
| WO2003033518A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Sterix Limited | Steroidal compounds for inhibiting steroid sulphatase |
| CA2463227C (en) | 2001-10-18 | 2010-08-10 | Sterix Limited | Steroidal compounds for inhibiting steroid sulphotase |
| US20040254241A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-12-16 | Yoji Ino | Aryl sulfamate derivatives |
| AU2003272964A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for hormone-dependent cancer |
| DE10307104A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307105A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DK1644350T3 (da) * | 2003-05-16 | 2009-11-23 | Theramex | Sullfamatbenzothiophenderivater som steroidsulfataseinhibitorer |
| CA2526540C (en) | 2003-05-21 | 2012-04-10 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclicamino-phenyl sulfamate derivatives |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| GB0412492D0 (en) | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| US8030298B2 (en) | 2005-05-26 | 2011-10-04 | Abbott Products Gmbh | 17β-HSD1 and STS inhibitors |
| GB0511190D0 (en) * | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| GB0624105D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Sterix Ltd | Use |
| GB0706072D0 (en) | 2007-03-28 | 2007-05-09 | Sterix Ltd | Compound |
| JP5543920B2 (ja) | 2007-09-17 | 2014-07-09 | プレグレム エスアー | 閉経前の女性におけるエストロゲン依存症状の治療 |
| EP2149371A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-03 | PregLem S.A. | Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor |
| NZ616673A (en) | 2009-02-20 | 2014-08-29 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| GB0914767D0 (en) | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| CN110974840A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-10 | 天津市肿瘤医院 | 一种类固醇硫酸酯酶抑制剂及其药物用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE114806C (uk) * | ||||
| DE1593846A1 (de) * | 1967-01-28 | 1971-02-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamidsaeure-arylestern |
| US3647738A (en) * | 1970-11-03 | 1972-03-07 | Union Carbide Corp | Alpha-olefin polymer compositions |
| GB1398026A (en) * | 1972-11-10 | 1975-06-18 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| DE2418217A1 (de) * | 1974-04-13 | 1975-11-06 | Hoechst Ag | Sulfamidsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung |
| DD114806A1 (uk) * | 1974-10-11 | 1975-08-20 | ||
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| PT94305B (pt) * | 1989-06-12 | 1997-02-28 | Robins Co Inc A H | Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos |
| GB9003939D0 (en) * | 1990-02-21 | 1990-04-18 | Imperial College | Sulphatase inhibitors |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB9603325D0 (en) * | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Imperial College | A compound |
| GB9625334D0 (en) * | 1996-12-05 | 1997-01-22 | Imperial College | Compound |
| GB9118465D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| US5571933A (en) * | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| ATE286038T1 (de) * | 1996-03-05 | 2005-01-15 | Sterix Ltd | Verbindungen mit sulfonsäure-amidgruppe |
| US5880115A (en) * | 1997-07-18 | 1999-03-09 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
-
1991
- 1991-08-29 GB GB919118478A patent/GB9118478D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-28 US US08/196,192 patent/US5616574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 GE GEAP19925442A patent/GEP20022766B/en unknown
- 1992-08-28 RU RU2001125673/14A patent/RU2001125673A/ru not_active Application Discontinuation
- 1992-08-28 DK DK98204340T patent/DK0921130T3/da active
- 1992-08-28 UA UA94005380A patent/UA41875C2/uk unknown
- 1992-08-28 SG SG200003817A patent/SG88783A1/en unknown
- 1992-08-28 DE DE69233020T patent/DE69233020T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 SG SG200207238A patent/SG115508A1/en unknown
- 1992-08-28 RU RU94019334/14A patent/RU2182152C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 AT AT92918285T patent/ATE194843T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 DE DE69233053T patent/DE69233053T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 EP EP00204525A patent/EP1099706B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 DE DE69233149T patent/DE69233149T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 HU HU9400583A patent/HUT66097A/hu unknown
- 1992-08-28 SK SK1254-2000A patent/SK282189B6/sk unknown
- 1992-08-28 AT AT98204340T patent/ATE239753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 CA CA002305749A patent/CA2305749A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-28 SG SG200207232A patent/SG106116A1/en unknown
- 1992-08-28 EP EP98204337A patent/EP0928609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 ES ES98204337T patent/ES2193475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 WO PCT/GB1992/001587 patent/WO1993005064A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-28 CZ CZ1994440A patent/CZ295939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 GE GEAP19925403A patent/GEP20022802B/en unknown
- 1992-08-28 SK SK1252-2000A patent/SK282187B6/sk unknown
- 1992-08-28 GE GEAP19926071A patent/GEP20033094B/en unknown
- 1992-08-28 DE DE69231280T patent/DE69231280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 DK DK98204337T patent/DK0928609T3/da active
- 1992-08-28 ES ES92918285T patent/ES2148178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 SK SK1253-2000A patent/SK282188B6/sk unknown
- 1992-08-28 SG SG1996005394A patent/SG73391A1/en unknown
- 1992-08-28 AT AT99203449T patent/ATE246706T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 CA CA002305767A patent/CA2305767A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-28 DK DK92918285T patent/DK0641355T3/da active
- 1992-08-28 ES ES98204340T patent/ES2196483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 RU RU2000116238/14A patent/RU2207134C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 GE GEAP19922403A patent/GEP20022637B/en unknown
- 1992-08-28 SK SK246-94A patent/SK282186B6/sk unknown
- 1992-08-28 CA CA002114630A patent/CA2114630C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 GE GE4958A patent/GEP20063773B/en unknown
- 1992-08-28 CA CA002305758A patent/CA2305758A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-28 EP EP99203449A patent/EP0982032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 EP EP04077164A patent/EP1522543A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-28 KR KR1019940700671A patent/KR100258396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 EP EP98204340A patent/EP0921130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 RU RU2000116237/04A patent/RU2210574C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 DK DK99203449T patent/DK0982032T3/da active
- 1992-08-28 DE DE69233431T patent/DE69233431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 SG SG200003815A patent/SG88782A1/en unknown
- 1992-08-28 BR BR9206434A patent/BR9206434A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-28 SG SG200207242A patent/SG103374A1/en unknown
- 1992-08-28 AT AT98204337T patent/ATE237333T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 EP EP92918285A patent/EP0641355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 ES ES99203449T patent/ES2204059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 SG SG200003816A patent/SG103820A1/en unknown
- 1992-08-28 AT AT00204525T patent/ATE278704T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 JP JP50503293A patent/JP3219408B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 GE GEAP19925402A patent/GEP20022803B/en unknown
-
1994
- 1994-02-24 NO NO940635A patent/NO307301B1/no unknown
- 1994-02-25 FI FI940903A patent/FI940903A/fi unknown
-
1995
- 1995-06-02 US US08/458,352 patent/US5830886A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-05 AU AU58373/96A patent/AU689043B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-18 US US09/193,969 patent/US6159960A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-11 AU AU10077/99A patent/AU717116B2/en not_active Ceased
- 1999-07-26 JP JP21141399A patent/JP3581802B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 NO NO995076A patent/NO308774B1/no unknown
- 1999-10-18 NO NO995075A patent/NO308903B1/no unknown
- 1999-10-29 KR KR1019997010028A patent/KR100321019B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 KR KR1019997010027A patent/KR100321018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 HK HK99104906A patent/HK1020672A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 HK HK99104905A patent/HK1019753A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 NO NO20002595A patent/NO314287B1/no unknown
- 2000-05-31 JP JP2000163410A patent/JP3581820B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-31 JP JP2000163411A patent/JP3581821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 HK HK00104302A patent/HK1025051A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 KR KR1020007009636A patent/KR100322650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 LV LVP-00-131A patent/LV12618B/en unknown
- 2000-10-09 GR GR20000402268T patent/GR3034579T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 FI FI20002261A patent/FI20002261A/fi unknown
- 2000-10-13 FI FI20002259A patent/FI20002259A/fi not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 FI FI20002260A patent/FI20002260A/fi unknown
-
2001
- 2001-02-28 UA UA2001021419A patent/UA70958C2/uk unknown
- 2001-02-28 UA UA2001021418A patent/UA70957C2/uk unknown
- 2001-02-28 UA UA2001021417A patent/UA70956C2/uk unknown
- 2001-12-17 CY CY0100047A patent/CY2253B1/xx unknown
-
2002
- 2002-01-25 JP JP2002017765A patent/JP2002255993A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-28 NO NO20025725A patent/NO318009B1/no unknown
- 2002-12-06 JP JP2002355920A patent/JP2003176297A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-12-04 CY CY0300089A patent/CY2394B1/xx unknown
- 2003-12-09 CY CY0300092A patent/CY2397B1/xx unknown
- 2003-12-09 CY CY0300093A patent/CY2398B1/xx unknown
-
2004
- 2004-10-20 NO NO20044458A patent/NO20044458L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-10-03 FI FI20050991A patent/FI20050991A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70957C2 (uk) | Фармацевтична композиція (варіанти) | |
| JP3786855B2 (ja) | ステロイドスルファターゼインヒビター | |
| RU2194510C2 (ru) | Применение соединений стерина для получения лекарственного средства, регулирующего мейоз, и способ регуляции мейоза | |
| Dorrington et al. | Site at which FSH regulates estradiol-17β biosynthesis in Sertoli cell preparations in culture | |
| Edwards et al. | Induction of delta-aminolevulinic acid synthetase in isolated rat liver cells by steroids. | |
| Haussmann et al. | Effects of various pregnanes and two 23-nor-5-cholenic acids on cardenolide accumulation in cell and organ cultures of Digitalis lanata | |
| OSHIMA et al. | Intracellular distribution and properties of steroid 16α-hydroxylase in human testes | |
| AU668882C (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| AU726811B2 (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| AU723707B2 (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| JPS633600B2 (uk) | ||
| JP2000512626A (ja) | 細胞分裂阻止性ステロール |