CZ295939B6 - Polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém - Google Patents

Polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém Download PDF

Info

Publication number
CZ295939B6
CZ295939B6 CZ1994440A CZ44094A CZ295939B6 CZ 295939 B6 CZ295939 B6 CZ 295939B6 CZ 1994440 A CZ1994440 A CZ 1994440A CZ 44094 A CZ44094 A CZ 44094A CZ 295939 B6 CZ295939 B6 CZ 295939B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
polycyclic
compound
hydrogen
steroid
estrone
Prior art date
Application number
CZ1994440A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ44094A3 (en
Inventor
Michael John Reed
Barry Victor Lloyd Potter
Original Assignee
Sterix Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterix Limited filed Critical Sterix Limited
Publication of CZ44094A3 publication Critical patent/CZ44094A3/cs
Publication of CZ295939B6 publication Critical patent/CZ295939B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém a sulfamátovou skupinu obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo aryl, přičemž nejméně jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku a kruhový systém je tvořen nejméně 4 kruhy, z nichž nejméně 3 jsou kondenzované a sloučenina je inhibitorem enzymu s účinností steroidní sulfatázy E.C.3.1.6.2, v případě nahrazení sulfamátové skupiny v této sloučenině sulfátovou skupinou pak vznikne sloučenina, která při inkubaci s uvedenou steroidní sulfatázou při pH 7,4 a teplotě 37 .degree.C má hodnotu K.sub.m.n. nižší než 50 .mi.M.

Description

Polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém
Oblast techniky
Vynález se týká polycyklických sloučenin, obsahujících kruhový systém. Tyto látky je možno využít pro výrobu farmaceutických prostředků, které mohou být použity jako inhibitory steroidní sulfatázy.
Dosavadní stav techniky
Prekurzory steroidních hormonů, které mají sulfátovou skupinu v poloze 3 steroidního jádra,jsou v dalším textu zjednodušeně označovány jako steroidní sulfáty. Tyto látky jsou důležitými meziprodukty metabolismu steroidů v lidském organismu. Estronsulfát a dehydroepiandrosteronsulfát (dehydroepiandrosteron = DHA) jsou známé jako důležité meziprodukty tvorby tělních estrogenů estronu a estradiolu. Estronsulfát je jedním z hlavních prekurzorů estrogenů v oběhu zvláště žen po menopauze a aktivita enzymu estronsulfatázy v nádorech prsu je 100 až 1000 násobně vyšší než aktivita jiných enzymů, které se účastní tvorby estrogenů (James se spoluautory, Steroids 50, 269-279, 1987).
Estrogeny jako estron a estradiol a zejména jejich nadprodukce se značně uplatňují za maligních podmínek, např. při zhoubných nádorech prsu (viz Breast Cancer, Treatment and Prognosis, R. A. Stolí, ed., str. 156-172, Blackwell Scientific Publications 1986). Potlačení produkce estrogenů je proto specifickým cílem mnoha protirakovinných terapií, využívajících buď chemoterapeutik, nebo operativních postupů, tj. odstranění vejcovodů nebo nadledvinek. Endokrinní terapie se dosud zaměřovala na využití látek, které inhibují aktivitu enzymu aromatázy. Jak ukazuje schéma č. 1, znázorňující metabolické přeměny estrogenů, aktivita tohoto enzymu se uplatňuje při přeměně androgenů androstendionu na estron a testosteronu na estradiol.
Publikovaná mezinárodní patentová přihláška WO 91/13 083 se zabývá využitím odlišného místa (či spíš dvou míst) metabolické dráhy estrogenů, tj. přeměny DHA-sulfátu na DHA a estronsulfátu na estron za účasti enzymu steroidní sulfatázy. 3-monoalkylthiofosfonáty esterů steroidů, přesněji estron-3-methylthiofosfonát, jsou současně užívány jako inhibitor steroidní sulfatázy.
Publikace Pharmazie, sv. 30, č.l, leden 1975, Berlín popisuje na stranách 17 až 21 řadu sloučenin, obsahujících sulfamátovou skupinu, vázanou na steroidní strukturu. Sulfamátovou skupinou je ve všech případech A/TV-dialkylaminosulfamátová skupina. Publikace uvádí, že popsané látky je možno použít ve farmaceutických prostředcích.
DD-A-114 806 popisuje v příkladu 3 také sloučeniny s ΛζΑ-dialkylaminosulfamátovou skupinou, vázanou na steroidní kruh.
V dokumentu GB-A-1 398 026 se mimo jiné popisují steroidní estery, obsahující sulfamátovou skupinu. Touto skupinou může být také N,N,-dialkylaminosulfamátová skupina.
Tento vynález se zabývá novými sloučeninami, které jsou schopné inhibovat aktivitu enzymu steroidní sulfatázy v podmínkách in vitro a in vivo.
Dále se vynález zabývá farmaceutickými prostředky, účinnými při léčbě na estrogenů závislých nádorů a při léčbě zhoubných nádorů mléčné žlázy.
-1 CZ 295939 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém a sulfamátovou skupinu, obecného vzorce I
RC) 1\ II s polycyklický zbytek
N-S-0(I) „/ !i1
R/o kde
R] a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo aryl, přičemž nejméně jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku a kruhový systém je tvořen nejméně 4 kruhy, z nichž nejméně 3 jsou kondenzované a sloučenina je inhibitorem enzymu s účinností steroidní sulfatázy E.C.3.1.6.2, v případě nahrazení sulfamátové skupiny v této sloučenině sulfátovou skupinou pak vznikne sloučenina, která při inkubaci s uvedenou steroidní sulfatázou při pH 7,4 a teplotě 37 °C, má hodnotu KM nižší než 50 μΜ.
Přehled obrázků na výkresech
Inhibiční účinnost uváděných látek vůči steroidní sulfatáze je znázorněna na obrázcích na přiložených výkresech:
Schéma č. 1 ukazuje metabolické dráhy enzymů a steroidních meziproduktů, účastnících se tvorby estradiolu in vivo.
Obrázek č. 2 dokládá inhibiční účinek estron-3-sulfamátu (v závislosti na jeho dávce) na účinnost steroidní sulfatázy v lidských buňkách MCF-7 in vitro. Na ose x vyneseny použité molární koncentrace inhibitoru, estron-3-sulfamátu. Na ose y je vynesena účinnost enzymu steroidní sulfatázy, vyjádřená množstvím vzniklého produktu za dobu inkubace na lCf buněk.
Obrázek č. 3 dokládá inhibiční účinek estron-3-A/N-dimethylsulfamátu (v závislosti na jeho dávce) na účinnost steroidní sulfatázy v lidských buňkách MCF-7 in vitro. Na ose x jsou vyneseny použité molární koncentrace inhibitoru. Na ose y je vynesena účinnost enzymu steroidní sulfatázy, vyjádřená množstvím vzniklého produktu za dobu inkubace (20 hod.) na 106 buněk.
Obrázek č. 4 uvádí křivky závislosti účinnosti steroidní sulfatázy na logaritmu koncentrace inhibitoru, estron-3-sulfamátu a estron-3-/V,/V-dimethylsulfamátu, v lidských buňkách MCF-7 in vitro. Na ose x jsou uvedeny hodnoty záporného dekadického logaritmu koncentrace inhibitoru, na ose y je vyneseno procento inhibice účinnosti enzymu.
Obrázek č. 5 znázorňuje inhibiční účinek estron-3-sulfamátu vůči účinnosti steroidní sulfatázy v lidských mikrozomech placenty za podmínek in vitro v závislosti na dávce a hodnotu IC50 pro výše uvedenou látku (tj. koncentraci, která vyvolá 50 % inhibici reakce). Na ose x jsou vyneseny mikromolámí koncentrace inhibitoru, estron-3-sulfamátu, na ose y procento inhibice účinnosti enzymu.
Tento vynález předkládá jako nové látky sulfamátové estery polycyklických alkoholů, které mají povahu polycyklických alkoholů a jejich sulfátová skupina slouží jako substrát pro enzymy s účinností steroidní sulfatázy, tak, jak bylo dříve definováno, a rovněž jejich Y-alkyl, //-cykloalkyl, /V-alkenyl a TV-arylderiváty. Jejich vzorec odpovídá dříve uvedenému vzorci č. 1.
-2 CZ 295939 B6
Polycyklická část sloučeniny by měla obsahovat maximálně asi 40 uhlíkových atomů a to včetně všech substituentů, nejlépe však do třiceti uhlíkových atomů. Přednost je dávána polycyklickým látkám obsahujícím steroidní skelet cyklopentanfenanthrenu. Je výhodné, pokud je sulfamylová nebo substituovaná sulfamylová skupina na tento skelet vázána v poloze 3, jak ukazuje vzorec č. II.
kde R] a R2 odpovídají výše definovaným skupinám a cyklický systém ABCD představuje substituované či nesubstituované, nasycené nebo nenasycené steroidní jádro, nejlépe estron nebo dehydroepiandrosteron.
Dalšími vhodnými cyklickými steroidy jsou:
substituované estrony:
2-OH-estron, 2-methoxyestron, 4-OH-estron, 6alfa-OH-estron, 7alfa-OH-estron, 16alfa-OHestron a 16beta-OH-estron, estradioly a substituované estradioly:
2-OH-17beta-estradiol, 2-methoxy-17beta-estradiol, 4-OH-17beta-estradiol, 6alfa-OH17beta-estradiol, 7alfa-OH-17beta-estradiol, 16alfa-OH-17alfa-estradiol, 16beta-OH-17alfaestradiol, 16beta-OH-17beta-estradiol, 17alfa-estradiol, 17beta-estradiol a 17alfa-ethynyl17beta-estradiol, estrioly a substituované estrioly:
estriol, 2-OH-estriol, 2-methoxyestriol, 4-OH-estriol, 6alfa-OH-estriol, 7alfa-OH-estriol, substituované dehydroepiandrosterony:
6alfa-OH-dehydroepiandrosteron, 7alfa-OH-dehydroepiandrosteron, 16alfa-OH-dehydroepiandrosteron a 16beta-OH-dehydroepiandrosteron.
Steroidní cyklický systém ABCD může obecně obsahovat množství neinterferujících substituentů. V úvahu připadá jeden či více hydroxylových zbytků, z alkylových substituentů přediostně skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, tj. methyl, ethyl, a-propyl, izopropyl, a-butyl, sekundární butyl, terciární butyl, a-pentyl a další pentylové poměry, z a-hexyl a další hexylové poměry, z alkoxylových substituentů přednostně skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů tj. skupina methoxylová, ethoxylová, propoxylová atd., dále alkynyl (jako např. ethinyl) nebo halogenový atom, například u fluorových substituentů.
Jako cyklický systém nesteroidové povahy může být použit diethylstilboestrol, stilboestrol nebo jiný cyklický systém se sulfátovými skupinami, jehož Km vzhledem ke steroidní sulfatáze (EC 3.1.6.2) nepřevyšuje 50 pmol.
V případě N-substituce obsahují látky, navrhované tímto vynálezem, jeden nebo dva /V-alkylové, TV-alkenylové, 7V-cykloalkylové nebo V-arylové substituenty. Tyto substituenty by měly obsahovat, ať už každý z nich nebo sumárně, maximálně deset uhlíkových atomů. Pokud je jako R] nebo R2 navázána alkylová skupina, měly by Ri nebo R2 být nezávisle zvoleny z nižších alkylových skupin, methylové, ethylové, propylové atd., obsahující nejvýše 5 uhlíkových atomů. Pokud je jedním ze substituentů aryl, jedná se přednostně o fenyl a tolyl (-PhCH3; ortho, meta či para). Pokud Ri nebo R2 představují cykloalkylové skupiny, jde především o cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.
Mezi alkylové, cykloalkylové, alkenylové a arylové skupiny jsou zahrnuty i skupiny, které jsou samy substituované takovým zbytkem nebo zbytky, které neovlivňují inhibiční aktivitu dané látky vůči sulfatáze. Příkladem jsou substituenty jako hydroxylová, halogenová, alkoxylová, alkylová, arylová skupina nebo aminoskupina.
Přednost je dávána sloučeninám obecného vzorce ΠΙ a IV:
Ri a R2 představuje vodíkový atom nebo Ci~C5 alkyl, tj. estron-3-sulfamát a dehydroepiandrosteron-3-sulfamát a jejich N-(C!-C5) alkylové deriváty, zejména dimethylderiváty, kde Ri R2 = CH3.
Uváděné estery kyseliny sulfamové jsou připravovány reakcí polycyklického alkoholu, tj. estronu nebo dehydroepiandrosteronu, se sulfamoylchloridem RiR2NSO2Cl podle následujícího schématu:
-4CZ 295939 B6
Reakční schéma I
/ NxH
Reakce probíhá za následujících podmínek: hydroxid sodný a sulfamoylchlorid se za teploty 0 °C přidají ke stále míchanému roztoku estronu v bezvodém dimethylformamidu. Poté může být reakční směs zahřáta na laboratorní teplotu, zatímco míchání pokračuje po dalších 24 hodin. Reakční směs je pak přidána do studeného nasyceného roztoku uhličitanu sodného a vzniklá vodná fáze je extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty jsou sušeny pomoc, bezvodého síranu horečnatého. Po zfíltrování je rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a dalším odpařením za přítomnosti toluenu vzniká surový extrakt, který je dále chromatografícky čištěn.
Pokud je třeba, funkční skupiny polycyklického alkoholu (sterolu) mohou být chráněny známým způsobem a ochranné skupiny (skupina) odstraněny na konci reakce.
Pro farmaceutické podání mohou být inhibitory steroidní sulfatázy upraveny kterýmkoli vhodným způsobem za použití obvyklých farmaceutických metod úpravy a farmaceutických nosičů, pomocných látek, rozpouštědel apod., obvykle pro parenterální podání. Přibližné hodnoty účinné dávky se pohybují v rozmezí od 100 do 800 mg na den v závislosti na individuální účinnosti dané látky, podané pacientovi průměrné hmotnosti (70 kg). Obvyklejší dávkování látek, kterým je dávána přednost a jsou účinnější, se pohybuje v rozmezí mezi 200 a 800 mg/den, lépe mezi 200 a 500 mg/den a nejlépe mezi 200 a 250 mg/den. Látky mohou být podávány buď jednou denně, nebo v dávce rozdělené do několika intervalů během dne anebo opakovaně po několik dnů. Pro perorální podání mohou být upraveny do formy tablet, kapslí, roztoku nebo suspenze o obsahu 100 až 500 mg příslušné sloučeniny v jedné dávce. Tyto látky mohou být případně s výhodou upraveny pro parenterální podání za využití vhodného nosiče, tak, aby jejich jednorázová denní dávka byla v rozmezí 200 až 800 mg, lépe 200 až 500 mg a nejlépe 200 až 250 mg. Je zřejmé, že účinnost denní dávky závisí na vlastní aktivitě účinné složky a na tělesné hmotnosti pacienta, což posoudí podle svých znalostí ošetřující lékař.
Ve zvláštních případech lze uvažovat o použití inhibitorů steroidní sulfatázy v kombinované terapii buď společně s jiným inhibitorem sulfatázy nebo v kombinaci s inhibitorem aromatázy, např. 4—hydroxyandrostendionem (4-OHA).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava estron-3-sulfamátu
Hydrid sodný (60 % disperze, 2 díly) a sulfamoylchlorid (2 díly) se při teplotě 0 °C přidají ke stále míchanému roztoku estronu (1 díl) v bezvodém dimethylformamidu. Poté může být reakční směs zahřátá na laboratorní teplotu, zatímco míchání pokračuje po dalších 24 hodin. Reakční směs je pak přidána do studeného nasyceného roztoku uhličitanu sodného a vzniklá vodná fáze je extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty jsou sušeny pomocí bezvodého síranu horečnatého. Po zfiltrování je rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a dalším odpařením za přítomnosti toluenu vzniká surový extrakt, který je dále chromatografícky čištěn.
Analýzou byla získána následující data:
δ Ή (270 MHZ; CD3OD): 0,91 (s, 3H, Cls-Me), 1,40-2,55 (série m, 13H), 2,90-2,92 (m, 2H), 7,04 (br d, 2H, J=10,44 Hz), 7,33 (br d, 1H, J = 8,42 Hz).
δ ,3C (67,8 MHZ; CD3OD): 14,53 (q, C18-Me), 22,80 (t), 27,24 (t), 27,73 (t), 30,68 (t), 33,05 (t), 37,01 (t), 39,76 (d), 45.73 (s, C18), 51,86 (d), 120,76 (d), 123,54 (d), 127,89 (d), 139,83 (s), 150,27 (s), 223,87 (s,C = O).
m/z (%): 349 (9) (m+), 270 (100), 213 (26), 185 (43), 172 (31), 159 (21), 146 (36), 91 (33), 69 (37), 57 (73). 43 (56), 29 (24).
Mikroanalýza:
Vypočteno C 61,87 % H 6,63 % N 4,01 %. Nalezeno C 61,90 % H 6,58 % N 3,95 %.
Příklad 2
Příprava estron-3-A-methylsulfamátu
Postup přípravy byl stejný jako v příkladě 1 jen s tím rozdílem, že místo sulfamoylchloridu bylo použito stejné množství TV-methylsulfamoylchloridu.
Analýzou byla získána následující data:
δ ’Η (270 MHZ; CDCI3): 0,91 (s, 3H,C18-Me), 1,28-1,68 (m, 6H), 1,93-2,60 (série m, 7H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,94 (d, 3H, J = 5,13 Hz, MeN-), 4,68-4,71 (br m, obměnitelný, 1H, -NH), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H).
m/z (%): 364 [M+H]+.
Příklad 3
Příprava estron-3-A//V-dimethylsulfamátu
Postup přípravy byl stejný jako v příkladě 1 jen s tím rozdílem, že sulfamoylchlorid byl nahrazen stejným množstvím N, V-dimethylsulfamoylchloridu.
-6CZ 295939 B6
Analýzou byla získána následující data:
δ ‘H (270 MHZ; CDCI3): 0,92 (s, 3H,C18-Me), 1,39-1,75 (m, 5H), 1,95-2,60 (série m, 6H), 2,82 (s, 3H, MeN-), 2,96-3,0 (m, 4H), 2,98 (s, 3H, MeN-), 7,04 (br d, 2H, J = 7,69 Hz), 7,29 (br d, J = 7,88 Hz).
m/z (%): 377 [M]+.
Mikroanalýza:
Vypočteno C 63,63 % H 7,21 % N 3,71 %. Nalezeno C 63,50 % H 7,23 % N 3,60 %.
Příklad 4
Inhibice účinnosti enzymu steroidní sulfatázy v buňkách MCD7 pomocí estron-3-sulfamátu
Steroidní sulfatáza je definována jako sterylsulfatáza, EC 3.1.6.2.
Aktivita steroidní sulfatázy se měří v podmínkách in vitro v intaktních lidských buňkách MCF-7 rakoviny mléčné žlázy. Tato linie buněk, závislých na přítomnosti hormonu, je široce užívána ke studiu potlačení buněčného růstu. Vykazuje rovněž významnou účinnost steroidní sulfatázy (Macindoe se spolupracovníky, Endocrinology 123, 1 281-1 287, 1988; Purohit a Reed, Int. J. Cancer 50, 901-905, 1992) a je k dispozici ve veřejné sbírce buněčných kultur v USA (Američan Type Culture Collection, ATCC), stejně jako ve Velké Britanii (Tne Imperiál Cancer Research Fund). Buňky jsou udržovány v minimálním esenciálním mediu (MEM, Flow Laboratories, Irvine, Scotland), obsahujícím 20 mM HEPES, 5 % fetální hovězí sérum, 2 mM glutamin, neesenciální mastné kyseliny a 0,075 % uhličitan sodný. Až do třicáté replikace jsou užívány lahvičky na tkáňové kultury o velikosti 25 cm2, obsahující přibližně 1 x 105 buněk/lahvička ve výše uvedeném médiu. Buňky jsou pěstovány do 80 % konfluence s výměnou média každý třetí den.
Intaktní monomolekulární vrstvy buněk MCF-7 ze tří výše zmíněných kultivačních lahviček se promyjí Earlovým pufrem (EBSS, výrobek ICN Flow, High Wycombe, Velká Britanie). Poté jsou spolu s 5 pmol (7 x 105 dpm) [6,7-3H]estron-3-sulfátu o specifické aktivitě 60 Ci/mmol (New England Nuclear, Boston. Mass., USA) inkubovány po 3 až 4 hodiny při teplotě 37 °C v 2,5 ml média MEM bez přídavku séra v přítomnosti estron-3-sulfamátu v následujících koncentracích: 0, 0,1, fM, 0,01 pM, 0,1 pM, 1 pM, 0,01 nM, 0,1 nM, 1 nM, 0,01 μΜ, 0,1 μΜ, 0,1 μΜ, 1 μΜ. Po skončení inkubace je každá lahvička ochlazena a médium (1 ml) napipetováno do jednotlivých zkumavek, obsahujících [14C]estron v množství 7 x 103 dpm o specifické aktivitě 97 Ci/mmol (produkt Amersham Intemational Radiochemical Centre, Amersham, Velká Britanie). Tato reakční směs se po 30 sekund důkladně protřepe s 5 ml toluenu. Je prokázáno, že tímto postupem je odstraněno z vodné fáze více než 90 % [14C]estronu a méně než 0,1 % [3H]estron-3sulfátu je zjištěno výpočtem na základě změřené radioaktivity 3H (korigované vzhledem k množství média, použité organické fáze a výtěžku přidaného [14C]estronu) a specifické aktivity substrátu. Každá série pokusů zahrnuje rovněž inkubaci mikrozomů připravených z lidské placenty s pozitivní účinností sulfatázy (pozitivní kontrola) a inkubaci kultivačních lahviček neobsahujících buňky (pro odhad neenzymatické hydrolýzy substrátu). Počet buněčných jader v jedné lahvičce se stanoví na přístroji Coulter Counter po interakci mononukleámí vrstvy buněk se saponinem. Jedna lahvička z každé série slouží ke stanovení stavu buněčné membrány a životnosti buněk pomocí trypanové modři (H. J. Phillips, Tissue culture and Application, D F. Kruše a Μ. K. Patterson, editoři. Str. 406^408, Academie Press, New York, 1973).
-7CZ 295939 B6
Údaje o účinku estron-3-sulfamátu jsou uvedeny v tabulce 1 a na obr. č. 2 a 4. Výsledky, týkající se účinnosti steroidní sulfatázy jsou vyjádřeny jako průměr ± 1 S.D. celkového produktu (tj. estron + estradiol), vzniklého během doby inkubace (20 hodin) a vztaženého na 106 buněk a u hodnot statisticky významných, stupněm inhibice, vzniklé během inkubace bez přítomnosti estron-3-sulfamátu. Statistická významnost výsledků byla hodnocena nepárovým Studentovým t-testem.
Tabulka 1
Účinnost steroidní sulfatázy v buňkách MCF-7 za přítomnosti estron-3-sulfamátu
Koncentrace estron-3-sulfamátu Účinnost steroid. sulfatázy π (fmol/20h/106 buněk % inhibice (% snížení vůči kontrole)
0 (kontrola) 319,7 ± 18,5 -
1,0 fm 353,3 ±39,0 -
0,01 pM 362,3 + 21,2 -
0,1 pM 330,7+ 17,8 -
1,0 pM 321,8 + 6,2 -
0,01 nM 265,1 ±11,0* 17,2
0,1 nM 124,8 ± 12,4*** 60,9
1,0 nM 16,49 ±4,7*** 95,0
0,01 μΜ 3,92 ± 0,4*** 98,8
0,1 μΜ Λ _ _ *** 2,53 ± 1,1 99,2
1,0 μΜ 1,68 ±0,7*** 99,5
π je udáno ± 1 S.D. n = 3 *p < 0,05 ***p < 0,001
Příklad 5
Inhibice účinnosti steroidní sulfatázy v buňkách MCF-7 účinkem estron-3-N,N-dimethylsulfamátu
Výsledky, týkající se estron-A/N-dimethyl sulfamátu byly získány stejným postupem, jaký byl popsán v příkladu 4. Pouze místo látky estron-3-sulfamátu byl použit estron-3-N,N-dimethylsulfamát v koncentracích 0, 0,001 μΜ, 0,01 μΜ, 0,1 μΜ a 1 μΜ.
Údaje o účinku estron-3-N,N-dimethylsulfamátu jsou uvedeny v tabulce Ila obr. č. 3 stejným způsobem, jakým byla zpracována tabulka 1 a obr. č. 2. Na obr. č. 4 jsou navíc srovnány křivky logaritmické závislosti estron-3-sulfamátu a estron-3-W-dimethylsulfamátu na velikosti dávky.
-8CZ 295939 B6
Tabulka II
Účinnost steroidní sulfatázy v buňkách MCF-7 za přítomnosti estron-3-/V)TV-dimethylsulfamátu
Koncentrace estron-3-jV,7Vdimethylsulfamátu Účinnost steroid. sulfatázy π (fmol/20h/106 buněk) % inhibice (% snížení vůči kontrole)
0 (kontrola) 82,63 ± 3,6 -
0,001 μΜ 68,33 ± 3,2** 17,3
0,01 μΜ 46,0 ± 4,9*** 44,3
0,1 μΜ 17,43 ±4,3*** 78,9
1,0 μΜ 11,89 + 3,7*** 85,6
π je udáno ± 1 S.D. n = 3 *p<0,01 ***p< 0,001
Příklad 6
Inhibice účinnosti steroidní sulfatázy v buňkách MCF-7 po preinkubaci s estron-3-sulfamátem nebo estron-3-/V,7V-dimethylsulfamátem.
Obdobný postup jako v příkladu 4 byl použit při preinkubaci buněk MCF-7 s estron-sulfamátem a s estron-3-A/7V-dimethylsulfamátem.
Intaktní monomolekulární vrstvy (buněk) byly nejprve inkubovány po 2 hodiny při 37 °C s0,lpM estron-3-sulfamátem, estron-3-7V,7V-dimethylsulfamátem, nebo s pouhým médiem (kontrola). Buňky pak byly z media odsáty a třikrát promyty 5 ml média. Poté byly resuspendovány a inkubovány 3 až 4 hodiny v médiu, které obsahovalo 5 pmol (7 x 105 dpm) [6,7-3H]estron-3-sulfátu. Další postup byl shodný s postupem popsaným v příkladech 3 a 4.
Údaje o účincích estron-3-sulfamátu a estron-3-A,A-dimethylsulfamátu jsou uvedeny v tabulce III stejným způsobem, jakým byla zpracována tabulka 1.
Tabulka III
Účinnost steroidní sulfatázy v buňkách MCF-7, preinkubovaných s estron-3-sulfamáty
Preinkubace Účinnost steroid. sulfatázy π (fmol/20h/106 buněk) % inhibice (% snížení vůči kontrole)
kontrola 65,4 ± 6,4 -
estron-3-sulfamát 1,7+ 0,2*** 97,4
estron-3-ΛζΑdimethylsulfamát 53,1 ±3,4* 18,8
π je udáno ± 1 S.D. n = 3 *p<0,05 ***p< 0,001
Příklad 7
Inhibice účinnosti steroidní sulfatázy v mikrozomech placenty účinkem estron-3-sulfamátu
Lidské placenty z normálně donošených těhotenství (z porodního oddělení St. Mary's Hospital,
Londýn) byly důkladně rozstříhány nůžkami, promyty studeným fosfátovým pufrem (pH 7,4,
-9CZ 295939 B6 mM) a poté resuspendovány ve studeném fosfátovém pufru v poměru 5 ml/g tkáně. Homogenizace (Ultra Turrax homogeniser) byla provedena třikrát po 10 sekundách, oddělených dvouminutovým ochlazením v ledu. Jádra a buněčná drť byly odstraněny odstředěním při 4 °C a 2000 g po dobu 30 minut; supernatant rozdělený na 2 ml dávky byl poté uchováván při -20 °C. Koncentrace bílkovin v něm byla stanovena metodou podle Bradforda (Anal. Biochem. 72, 248-254, 1976).
Při inkubacích (v objemu 1 ml) byla užívána koncentrace bílkovin 100 pg/ml, jako substrát 20 μΜ [6,73H]estron-3-sulfát o spec, aktivitě; 60 Ci/mmol (z New England Nuclear, Boston, Mass., USA) a doba inkubace 20 minut při 37 °C.
Estron-3-sulfamát byl přidáván v osmi koncentracích: 0 (tj. kontrola), 0,05 μΜ, 0,1 μΜ, 0,2 μΜ, 0,4 μΜ, 0,6 μΜ, 0,8 μΜ a 1,0 μΜ. Po skončení inkubace byl každý vzorek ochlazen a 1 ml média byl napipetován do jednotlivých zkumavek, obsahujících [14C]estron (7 x 103 dpm) o specifické aktivitě 97 Ci/mmol (z Amersham Intemational Radiochemical Centre, Amersham, Velká Britanie). Reakční směs byla po 30 sekund důkladně protřepána s 5 ml toluenu. Pokusy ukázaly, že z vodné fáze bylo tímto postupem odstraněno > 90 % [l4C]estronu a < 0,01 % [3H]estron-3sulfátu. 2 ml organické fáze bylo odebráno a odpařeno ke stanovení obsahu 3H a 14C ve zbylé části pomocí scintilační spektrometrie. Množství hydro lyžovaného estron-3-sulfátu o bylo zjištěno výpočtem na základě změřené radioaktivity 3H (korigované vzhledem k množství média, použité organické fáze a výtěžku přidaného [14C]estronu) a specifické aktivity substrátu.
Údaje o účincích estron-3-sulfamátu jsou uvedeny v tabulce IV a na obr. č. 5. Údaje o účinnosti steroidní sulfatázy jsou v tabulce IV vyjádřeny množstvím celkového produktu (estron a estradiol), vzniklým během inkubační doby (čas), a procentem inhibice vůči kontrole, inkubované v nepřítomnosti estron-3-sulfamátu. Na obr. č. 5 je účinnost steroidní sulfatázy vyjádřena procentem její inhibice v závislosti na koncentraci estron-3-sulfamátu a dále je zde uvedena hodnota IC50 této látky, rovná 0,07 μΜ (tj. koncentrace, která vyvolá 50 % inhibici reakce).
Tabulka IV
Účinnost steroidní sulfatázy v mikrozomech placenty za přítomnosti estron-3-sulfamátu
Koncentrace estron-3sulfamátu Účinnost steroid. sulfatázy π (pmol/hod/0,1 mgbílk.) % inhibice (% snížení vůči kontrole)
0 (kontrola) 768,6 -
0,05 μΜ 430,4 44,0
0,1 μΜ 305,9 60,2
0,2 μΜ 140,0 81,8
0,4 μΜ 83,3 89,2
0,6 μΜ 61,8 92,0
0,8 μΜ 49,2 93,6
1,0 μΜ 51,6 93,3
π je průměrem dvou měření.
-10CZ 295939 B6
Příklad 8
Inhibice účinnosti steroidní sulfatázy v jaterních mikrozomech krys, kterým byl podkožně podáván estron-3-sulfamát.
Čtyřem skupinám po třech samicích krys kmene Wistar o 80 až 110 g bylo po sedm dní jedenkrát denně podkožně podáváno 100 μΐ jedné z následujících látek (jako nosné prostředí použit propylenglykol):
propylenglykol (kontrola vehicula), estron-3-sulfamát 10 mg/kg/den, estron-3-sulfát (10 mg/kg/den, substrátová kontrola), estron-3-sulfát a estron-3-sulfamát (a 10 mg/kg/den).
Osmý den byla všechna zvířata usmrcena a byla jim odebrána játra. Příprava jaterních mikrozomů byla shodná s postupem, popsaným v příkladu č. 6 (kromě toho, že šlo o krysí játra), v duplicitním stanovení účinnosti steroidní sulfatázy však byly použity [6,7-3H]estron-3-sulfát a [73H]dehydroepiandrosteron-3-sulfát jako oddělené substráty.
Údaje o účinnosti steroidní sulfatázy jsou uvedeny v tabulce V a jsou vyjádřeny jako celkový produkt vzniklý během inkubační doby ve formě průměru ± 1 S.D. Výsledky inkubaci, u skupin, kterým byl podáván estron-3-sulfamát, jsou vyjádřeny také procentem inhibice účinnosti steroidní sulfatázy vzhledem k příslušným kontrolám.
Tabulka V
Účinnost steroidní sulfatázy v krysích jaterních mikrozomech po podkožním podání estron-3sulfamátu
Skupina Substrát Účinnost steroid. sulfatázy π nmol/30 min/200 pg bílkoviny % inhibice vůči kontrole
kontrola (nosné prostředí) Et_S 20,95 ± 0,2 -
Ei-SO3NH2 Ei S 0,34 ±0,1*** 98,4
kontrola (Ej—S) E^S 20,6 ± 0,4 -
E^S+E^SOjNHz Ej-S 0,21 ±0,03*** 99,0
kontrola (nosné prostředí) DHA-S 1,73 ±0,4 -
E!-SO3NH2 DHA-S 0,1 ±0,01*** 94,2
kontrola (Ei-S) E!-S+Ei-SO3NH2 DHA-S 1,71 ±0,1 0,09 ± 0,01*** 94,7
π je udáno ± 1 S.D. n = 3 ***p < 0,001 π
Ei-S = estron-3-sulfamát,
DHA-S = dehydroepiandrosteron-3-sulfamát, E!-SO3NH2 = estron-3-7V,7V-dimethylsulfamát
-11 CZ 295939 B6

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polycyklická sloučenina obecného vzorce I
    FL i
    polycyklický zbytek kde
    Ri a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo aryl, přičemž nejméně jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku, přičemž alkylové, alkenylové, cykloalkylové a arylové skupiny obsahují nejvýš 10 atomů uhlíku, polycyklický kruhový systém je tvořen nejméně 4 kruhy, z nichž nejméně 3 jsou kondenzované, a sloučenina je inhibitorem enzymu s účinností steroidní sulfatázy E.C.3.1.6.2, v případě nahrazení sulfamátové skupiny v této sloučenině sulfátovou skupinou pak vznikne sloučenina, která při inkubaci s uvedenou steroidní sulfatázou při pH 7,4 a teplotě 37 °C má hodnotu Km nižší než 50 μΜ.
  2. 2. Polycyklická sloučenina, obsahující steroidní kruhovou strukturu a sulfamátovou skupinu obecného vzorce kde R] a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo aryl, přičemž nejméně jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku, přičemž alkylové, alkenylové, cykloalkylové a arylové skupiny obsahují nejvýš 10 atomů uhlíku a sloučenina je inhibitorem enzymus účinností steroidní sulfatázy E.C.3.1.6.2, v případě nahrazení sulfamátové skupiny v této sloučenině sulfátovou skupinou pak vznikne sloučenina, která při inkubaci s uvedenou steroidní sulfatázou při pH 7,4 a teplotě 37 °C má hodnotu Km nižší než 50 μΜ.
  3. 3. Polycyklická sloučenina podle nároku 2, v níž steroidní kruhovou strukturou je zbytek 3sterolu.
  4. 4. Polycyklická sloučenina podle nároku 3, v níž zbytkem 3-sterolu je zbytek estronu, dehydroepiandrosteronu, substituovaného estronu nebo substituovaného dehydroepiandrosteronu.
  5. 5. Polycyklická sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, v níž se R] a R2 nezávisle volí z atomu vodíku nebo alkylového zbytku o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž nejméně jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku.
  6. 6. Polycyklická sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, v níž se R] a R2 nezávisle volí z atomu vodíku nebo alkylového zbytku o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž nejméně jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku.
    - 12CZ 295939 B6
  7. 7. Polycyklická sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, v níž R| a R2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo methyl, přičemž nejméně jeden z těchto symbolů znamenáatom vodíku.
  8. 8. Polycyklická sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, v níž R, i R2 znamenají atomy vodíku.
  9. 9. Polycyklická sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, která je estron-3-sulfamát nebo estron-3-TV-monomethylsulfamát.
  10. 10. Polycyklická sloučenina podle nároku 2, v níž je sulfamátová skupina vázána na steroidní kruhovou strukturu.
  11. 11. Polycyklická sloučenina podle nároku 1, v níž polycyklický systém je zbytek sterolu.
  12. 12. Polycyklická sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce polycyklický zbytek kde polycyklický systém znamená zbytek sterolu a Rj a R2 mají význam, uvedený v nároku 2.
  13. 13. Polycyklická sloučenina podle nároku 11 nebo 12, která jako sterol obsahuje 3-sterol.
  14. 14. Polycyklická sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce
    R O h H / polycyklický zbytek
    N-S-0
    R.
    kde polycyklický systém znamená zbytek 3-sterolu aRi aR2 znamenají atomy vodíku.
  15. 15. Estron-3-sulfamát.
  16. 16. Estron-3-7V-monomethylsulfamát.
  17. 17. Estron-3-7V,Aí-dimethylsulfamát.
CZ1994440A 1991-08-29 1992-08-28 Polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém CZ295939B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919118478A GB9118478D0 (en) 1991-08-29 1991-08-29 Steroid sulphatase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ44094A3 CZ44094A3 (en) 1995-01-18
CZ295939B6 true CZ295939B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=10700604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1994440A CZ295939B6 (cs) 1991-08-29 1992-08-28 Polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5616574A (cs)
EP (6) EP0921130B1 (cs)
JP (6) JP3219408B2 (cs)
KR (4) KR100258396B1 (cs)
AT (5) ATE239753T1 (cs)
AU (2) AU689043B2 (cs)
BR (1) BR9206434A (cs)
CA (4) CA2305767A1 (cs)
CY (4) CY2253B1 (cs)
CZ (1) CZ295939B6 (cs)
DE (5) DE69233149T2 (cs)
DK (4) DK0921130T3 (cs)
ES (4) ES2204059T3 (cs)
FI (5) FI940903A7 (cs)
GB (1) GB9118478D0 (cs)
GE (6) GEP20022637B (cs)
GR (1) GR3034579T3 (cs)
HU (1) HUT66097A (cs)
LV (1) LV12618B (cs)
NO (6) NO307301B1 (cs)
RU (4) RU2001125673A (cs)
SG (7) SG103374A1 (cs)
SK (4) SK282187B6 (cs)
UA (4) UA41875C2 (cs)
WO (1) WO1993005064A1 (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903084B2 (en) 1991-08-28 2005-06-07 Sterix Limited Steroid sulphatase inhibitors
GB9604709D0 (en) * 1996-03-05 1996-05-01 Imperial College A compound
GB9625334D0 (en) * 1996-12-05 1997-01-22 Imperial College Compound
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
GB9603325D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Imperial College A compound
US6476011B1 (en) 1991-08-28 2002-11-05 Sterix Limited Methods for introducing an estrogenic compound
US6011024A (en) * 1991-08-28 2000-01-04 Imperial College Of Science Technology & Medicine Steroid sulphatase inhibitors
ES2201101T3 (es) * 1994-04-05 2004-03-16 Celltech Therapeutics Limited Uso de inhibidores de sulfatasas de esteroides.
DE4447715C2 (de) * 1994-08-09 1998-02-05 Jenapharm Gmbh Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Behandlung von Prostatakarzinomen
DE4429397C2 (de) * 1994-08-09 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9422777D0 (en) * 1994-11-11 1995-01-04 Imperial College Assay
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
US5705495A (en) * 1995-10-19 1998-01-06 Jenapharm Gmbh & Co. Kg. Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds
US6921776B1 (en) 1996-02-16 2005-07-26 Sterix Limited Compound
US6506792B1 (en) 1997-03-04 2003-01-14 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using
DE69732098T2 (de) * 1996-03-05 2005-12-08 Sterix Ltd. Verbindungen mit sulfonsäure-amidgruppe
US6087347A (en) * 1996-09-12 2000-07-11 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 3-substituted-D-homo-1,3,5(10)-estratriene derivatives
US6642220B1 (en) 1996-12-05 2003-11-04 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same
US20040127473A1 (en) * 1996-12-05 2004-07-01 Reed Michael John Compound
US5763432A (en) * 1997-01-29 1998-06-09 Sri International Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19712488A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Knoell Hans Forschung Ev Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben
GB9708716D0 (en) * 1997-04-29 1997-06-18 Imperial College Chronic heart failure
US6288050B1 (en) 1997-07-18 2001-09-11 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US6376687B1 (en) 1997-07-18 2002-04-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
GB2331988B (en) * 1997-12-04 2003-04-16 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase
GB2331987B (en) 1997-12-04 2002-11-27 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors of oestrone sulphatase
US6046186A (en) * 1997-12-24 2000-04-04 Sri International Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
GB9807779D0 (en) 1998-04-09 1998-06-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE69942578D1 (de) 1998-05-22 2010-08-26 Univ R Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
EP1085876B1 (en) 1998-06-10 2008-07-23 Sterix Limited Pharmaceutical composition with tumor necrosis factor a and 2-methoxyestrone-3-o-sulphamate for inhibition of estrone sulphatase
US6248780B1 (en) 1998-10-01 2001-06-19 Duquesne University Of The Holy Ghost Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
WO2000053620A1 (fr) * 1999-03-10 2000-09-14 Nippon Organon K. K. Nouveaux derives d'oestradiol
JP2000309599A (ja) 1999-04-13 2000-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体
IL145995A0 (en) 1999-04-30 2002-07-25 Sterix Ltd Use
AU2005225148B2 (en) * 1999-04-30 2008-04-03 Sterix Limited Use
US7078395B1 (en) 1999-06-16 2006-07-18 Sterix Limited Methods for treating or preventing cancer by preventing, inhibiting or arresting cell cycling
GB9913536D0 (en) * 1999-06-10 1999-08-11 Sterix Ltd Use
US6583130B1 (en) 1999-09-13 2003-06-24 Schering Ag C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE60023740T2 (de) * 1999-12-13 2006-07-27 Sterix Ltd. Halogenierte sulphamat-, phoshonat-, thiophosphonat-, sulphonat- und sulphonamid- verbindungen als inhibitoren von steroidsulfatase
US7335650B2 (en) * 2000-01-14 2008-02-26 Sterix Limited Composition
EP1284272A4 (en) * 2000-04-24 2003-09-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ESTRA-1,3,5 (10) -TRIENE DERIVATIVES
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB0020498D0 (en) 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
EP1406634A1 (en) 2001-07-13 2004-04-14 Schering Aktiengesellschaft Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
DE10139494A1 (de) * 2001-08-13 2003-03-06 Jenapharm Gmbh Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate
US8026229B2 (en) 2001-08-13 2011-09-27 Sterix Limited Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates
CA2463227C (en) 2001-10-18 2010-08-10 Sterix Limited Steroidal compounds for inhibiting steroid sulphotase
DE60209811T2 (de) * 2001-10-18 2006-10-12 Sterix Ltd., Slough Steroidale verbindungen zur inhibierung von steroidsulfatasen
US20040254241A1 (en) * 2002-08-28 2004-12-16 Yoji Ino Aryl sulfamate derivatives
US20060035875A1 (en) * 2002-10-09 2006-02-16 Yukimasa Shiotsu Remedy for hormone-dependent cancer
DE10307104A1 (de) 2003-02-19 2004-09-23 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307103A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307105A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
ATE435221T1 (de) * 2003-05-16 2009-07-15 Theramex Sulfamatbenzothiophenderivate als steroidsulfataseinhibitoren
CA2526540C (en) 2003-05-21 2012-04-10 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclicamino-phenyl sulfamate derivatives
TWI331154B (en) * 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
GB0412492D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
PL1889198T3 (pl) 2005-04-28 2015-04-30 Proteus Digital Health Inc System farmakologiczno-informatyczny
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
GB0511190D0 (en) * 2005-06-01 2005-07-06 Sterix Ltd Use
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
GB0624105D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Sterix Ltd Use
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
EP2207544A2 (en) 2007-09-17 2010-07-21 PregLem S.A. Treatment of oestrogen dependant conditions in pre-menopausal women
EP2149371A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-03 PregLem S.A. Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
CN102458374A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 实验室护肤股份有限公司 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
CN110974840A (zh) * 2019-12-27 2020-04-10 天津市肿瘤医院 一种类固醇硫酸酯酶抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE114806C (cs) *
DE1593846A1 (de) * 1967-01-28 1971-02-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamidsaeure-arylestern
US3647738A (en) * 1970-11-03 1972-03-07 Union Carbide Corp Alpha-olefin polymer compositions
GB1398026A (en) * 1972-11-10 1975-06-18 Jenapharm Veb Steroid esters
DE2418217A1 (de) * 1974-04-13 1975-11-06 Hoechst Ag Sulfamidsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
DD114806A1 (cs) * 1974-10-11 1975-08-20
US4810700A (en) * 1978-10-18 1989-03-07 Wayne State University Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
US4340602A (en) * 1978-10-18 1982-07-20 Wayne State University Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
PT94305B (pt) * 1989-06-12 1997-02-28 Robins Co Inc A H Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos
GB9003939D0 (en) * 1990-02-21 1990-04-18 Imperial College Sulphatase inhibitors
GB9603325D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Imperial College A compound
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
GB9625334D0 (en) * 1996-12-05 1997-01-22 Imperial College Compound
GB9118465D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
DE19540233B4 (de) * 1995-10-19 2005-08-25 Schering Ag Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69732098T2 (de) * 1996-03-05 2005-12-08 Sterix Ltd. Verbindungen mit sulfonsäure-amidgruppe
US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2001125673A (ru) 2003-06-27
SK24694A3 (en) 1994-11-09
SG73391A1 (en) 2006-08-30
JPH07501515A (ja) 1995-02-16
NO995075L (no) 1994-04-29
HU9400583D0 (en) 1994-05-30
EP0928609A2 (en) 1999-07-14
UA70956C2 (uk) 2004-11-15
CA2305767A1 (en) 1993-03-18
DE69233053D1 (de) 2003-06-12
DK0982032T3 (da) 2003-11-03
AU1007799A (en) 1999-03-04
CZ44094A3 (en) 1995-01-18
DE69233149D1 (de) 2003-09-11
EP0928609B1 (en) 2003-04-16
HK1019753A1 (en) 2000-02-25
CY2397B1 (en) 2004-09-10
BR9206434A (pt) 1994-09-27
AU668882B2 (en) 1996-05-23
SK282186B6 (sk) 2001-12-03
JP3581802B2 (ja) 2004-10-27
FI20002261L (fi) 2000-10-13
NO20025725L (no) 1994-04-29
DK0928609T3 (da) 2003-07-21
KR100258396B1 (ko) 2000-08-01
GB9118478D0 (en) 1991-10-16
US5830886A (en) 1998-11-03
ATE237333T1 (de) 2003-05-15
GEP20022803B (en) 2002-09-25
EP1099706A2 (en) 2001-05-16
DK0921130T3 (da) 2003-07-21
JP2000355598A (ja) 2000-12-26
SG115508A1 (en) 2005-10-28
HK1025051A1 (en) 2000-11-03
ATE278704T1 (de) 2004-10-15
AU2490592A (en) 1993-04-05
EP0982032B1 (en) 2003-08-06
CA2305758A1 (en) 1993-03-18
NO308903B1 (no) 2000-11-13
FI20002259L (fi) 2000-10-13
ES2204059T3 (es) 2004-04-16
RU2210574C2 (ru) 2003-08-20
RU94019334A (ru) 1996-10-20
UA70958C2 (uk) 2004-11-15
NO995075D0 (no) 1999-10-18
JP3219408B2 (ja) 2001-10-15
ES2193475T3 (es) 2003-11-01
EP0921130A3 (en) 2001-09-05
AU5837396A (en) 1996-09-05
ATE239753T1 (de) 2003-05-15
CA2114630A1 (en) 1993-03-18
FI20050991L (fi) 2005-10-03
EP0982032A2 (en) 2000-03-01
EP1099706B1 (en) 2004-10-06
JP2003176297A (ja) 2003-06-24
SG103820A1 (en) 2004-05-26
JP3581820B2 (ja) 2004-10-27
ATE194843T1 (de) 2000-08-15
SG88782A1 (en) 2002-05-21
NO20044458L (no) 1994-04-29
EP0921130A2 (en) 1999-06-09
HUT66097A (en) 1994-09-28
DE69231280T2 (de) 2000-11-30
EP0641355A1 (en) 1995-03-08
EP0982032A3 (en) 2002-03-20
DE69233149T2 (de) 2004-06-24
DE69233020D1 (de) 2003-05-22
JP2002255993A (ja) 2002-09-11
SG88783A1 (en) 2002-05-21
FI940903A7 (fi) 1994-04-20
NO2595A (no) 1994-04-29
GEP20063773B (en) 2006-03-27
JP2000038341A (ja) 2000-02-08
US6159960A (en) 2000-12-12
LV12618A (en) 2001-02-20
GEP20022637B (en) 2002-02-25
EP1099706A3 (en) 2002-09-04
FI940903A0 (fi) 1994-02-25
NO995076D0 (no) 1999-10-18
RU2207134C2 (ru) 2003-06-27
DE69231280D1 (de) 2000-08-24
ATE246706T1 (de) 2003-08-15
NO308774B1 (no) 2000-10-30
ES2148178T3 (es) 2000-10-16
SK282187B6 (sk) 2001-12-03
AU717116B2 (en) 2000-03-16
KR100321019B1 (ko) 2002-03-20
NO940635D0 (no) 1994-02-24
FI20002260A7 (fi) 2000-10-13
JP2000355542A (ja) 2000-12-26
AU689043B2 (en) 1998-03-19
ES2196483T3 (es) 2003-12-16
LV12618B (en) 2001-07-20
GEP20022766B (en) 2002-08-26
CY2394B1 (en) 2004-09-10
KR100321018B1 (ko) 2002-03-20
GEP20022802B (en) 2002-09-25
EP1522543A1 (en) 2005-04-13
DE69233053T2 (de) 2003-11-20
JP3581821B2 (ja) 2004-10-27
CY2253B1 (en) 2003-07-04
FI20050991A7 (fi) 2005-10-03
FI20002260L (fi) 2000-10-13
EP0928609A3 (en) 2001-11-07
HK1020672A1 (en) 2000-05-19
UA70957C2 (uk) 2004-11-15
UA41875C2 (uk) 2001-10-15
NO995076L (no) 1994-04-29
SK282188B6 (sk) 2001-12-03
US5616574A (en) 1997-04-01
EP0921130B1 (en) 2003-05-07
NO940635L (cs) 1994-04-29
NO307301B1 (no) 2000-03-13
SG106116A1 (en) 2004-09-30
FI20002259A7 (fi) 2000-10-13
RU2182152C2 (ru) 2002-05-10
DE69233431T2 (de) 2006-02-23
NO314287B1 (no) 2003-03-03
WO1993005064A1 (en) 1993-03-18
EP0641355B1 (en) 2000-07-19
NO20025725D0 (no) 2002-11-28
GEP20033094B (en) 2003-10-27
SG103374A1 (en) 2004-04-29
NO318009B1 (no) 2005-01-17
NO20002595D0 (no) 2000-05-19
CY2398B1 (en) 2004-09-10
SK282189B6 (sk) 2001-12-03
DE69233020T2 (de) 2003-11-06
CA2114630C (en) 2003-09-30
GR3034579T3 (en) 2001-01-31
DE69233431D1 (de) 2004-11-11
DK0641355T3 (da) 2000-10-09
CA2305749A1 (en) 1993-03-18
FI20002261A7 (fi) 2000-10-13
KR100322650B1 (ko) 2002-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295939B6 (cs) Polycyklická sloučenina, obsahující kruhový systém
US20020177619A1 (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU668882C (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU726811B2 (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU723707B2 (en) Steroid sulphatase inhibitors
HK1025051B (en) Use of a sterol compound comprising a sulphamic acid ester group for the manufacture of medicaments for the control of oestrogen production
HK1020672B (en) Pharmaceutical compositions containing sulphamate derivatives as steroid sulphatase inhibitors
HK1019753B (en) Steroid sulphatase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060828