ES2337427T3 - Derivados esteroideos 3-o-sulfamato como inhibidores de estrona sulfatasa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de sulfamato adecuado para uso como un inhibidor de estrona sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), en el que el compuesto tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la que R tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre H, grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, o representan conjuntamente alquileno, en los que el o cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo o alquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos, X se selecciona de entre H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo.
Description
Derivados esteroideos de 3-O-sulfamato
como inhididores de estrona sulfatasa.
La presente invención se refiere a un compuesto
de sulfamato.
En particular, la presente invención se refiere
a un compuesto de sulfamato y a una composición farmacéutica que
comprende el compuesto. La presente invención se refiere asimismo al
uso de ese compuesto para la preparación de un medicamento para
inhibir la actividad de esteroide sulfatasa.
Los datos disponibles sugieren que los
estrógenos son los principales mitógenos implicados en la
estimulación del crecimiento de tumores en los tejidos
endocrino-dependientes, tales como la mama y el
endometrio. Aunque las concentraciones plasmáticas de estrógeno son
similares en mujeres con o sin cáncer de mama, los niveles de
estrona y estradiol del tumor mamario son significativamente más
elevados que en el tejido mamario normal o que en la sangre. La
síntesis in situ de estrógeno se cree que presenta una
contribución importante a los niveles elevados de estrógenos en los
tumores, y por lo tanto los inhibidores específicos de la
biosíntesis de estrógenos resultan de valor potencial en el
tratamiento de los tumores
endocrino-dependientes.
A lo largo de las últimas dos décadas ha habido
un interés considerable en el desarrollo de inhibidores de la ruta
de la aromatasa, que convierte el precursor de andrógeno llamado
androstenodiona en estrona. Sin embargo, en la actualidad existen
datos de que la ruta de la estrona sulfatasa
(E1-STS), es decir, la hidrólisis del sulfato de
estrona para formar estrona (E1S a E1), y no la ruta de la
aromatasa, es la fuente principal de estrógeno en los tumores
mamarios. Esta teoría se basa en la modesta reducción de la
concentración plasmática de estrógeno en las mujeres
posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con inhibidores de
aromatasa, tales como la aminoglutetimida y la
4-hidroxiandrostenodiona, y también en el hecho de
que la concentración plasmática de E1S en estos pacientes tratados
con inhibidores de aromatasa se mantiene relativamente elevada. La
prolongada semivida de E1S en sangre (10 a 12 horas) en comparación
con los estrógenos no conjugados (20 minutos), y los niveles
elevados de actividad de esteroide sulfatasa en el hígado y en
tejidos mamarios normales y malignos, también apoyan esta
teoría.
El documento WO 93/05064 da a conocer nuevos
inhibidores de esteroide sulfatasa, y composiciones farmacéuticas
que los contienen, para uso en el tratamiento de tumores
dependientes de estrona, especialmente del cáncer de mama. Estos
inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato.
Ejemplos de tales inhibidores son los derivados del éster de
sulfamato de esteroides.
Como es bien conocido en la materia, los
esteroides tienen la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula anterior, los componentes del
anillo se han marcado de la manera convencional.
Un compuesto preferido del documento WO 93/05064
es estrona-3-sulfamato (también
conocido como "EMATE"), que tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Es sabido que EMATE es un potente inhibidor de
E1-STS, debido a que muestra una inhibición superior
al 99% de la actividad de E1-STS en células
MCF-7 intactas a una concentración de 0,1 \muM.
EMATE también inhibe el enzima E1-STS de un modo
dependiente del tiempo y de la concentración, indicando que actúa
como un inactivador dirigido al sitio activo.
Aunque EMATE se diseñó originalmente para la
inhibición de E1-STS, también inhibe la
deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHA-STS), que es
un enzima que se cree que presenta un papel crucial en la regulación
de la biosíntesis del esteroide estrogénico androstenodiol.
Además, ahora se dispone de datos que sugieren
que androstenodiol podría ser incluso de mayor importancia como
promotor del crecimiento de tumores mamarios. EMATE también es
activo in vivo, puesto que se produjo una inhibición casi
completa de las actividades de E1-STS (99%) y de
DHA-STS (99%) de hígado de rata al administrarlo
oral o subcutáneamente. Además, se ha demostrado que EMATE tiene un
efecto potenciador de la memoria en ratas. Los estudios en ratones
han sugerido una asociación entre la actividad de
DHA-STS y la regulación de una parte de la
respuesta inmunitaria. Se cree que esto también puede ocurrir en
seres humanos. El átomo puente de O del resto sulfamato en
EMATE es importante para la actividad inhibidora. De esta manera, al
sustituir el átomo 3-O por otros heteroátomos, tal como en
estrona-3-N-sulfamato y en
3-S-sulfamato, estos análogos son inactivadores no
dependientes del tiempo más débiles.
Aunque la potencia óptima para la inhibición de
E1-STS se puede haber alcanzado en EMATE, es posible
que se pueda liberar estrona durante la inhibición de la sulfatasa,
y que EMATE y su congénere estradiol puedan presentar actividad
estrogénica.
La presente invención pretende proporcionar
nuevos compuestos adecuados para la inhibición de
E1-STS, pero preferentemente en la que esos
compuestos también tengan un efecto estrogénico.
Determinados aspectos de la presente invención
se presentan en las reivindicaciones adjuntas.
Una ventaja clave de la presente invención es
que los compuestos de sulfamato de la presente invención pueden
actuar como inhibidores de E1-STS.
Otra ventaja de los compuestos de la presente
invención es que pueden ser potentes in vivo.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden usar como compuestos estrogénicos. Preferentemente,
algunos de los compuestos son potentes compuestos estrogénicos. Más
preferentemente, algunos de los compuestos son potentes compuestos
muy estrogénicos.
Por lo tanto, en una forma de realización
preferida, la presente invención proporciona compuestos de sulfamato
que son tanto inhibidores de esteroide sulfatasas como
estrogénicos.
Los compuestos de la presente invención también
son ventajosos por cuanto pueden ser oralmente activos.
Se cree que los compuestos de sulfamato de la
presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer de
mama.
Además, los compuestos de sulfamato de la
presente invención son útiles para el tratamiento de afecciones no
malignas, tales como la prevención de enfermedades autoinmunitarias,
particularmente cuando puede ser necesario que los fármacos se
administren desde una edad temprana.
También se cree que los compuestos de sulfamato
de la presente invención tienen usos terapéuticos distintos de para
el tratamiento de los cánceres
endocrino-dependientes, tal como el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias y terapia de sustitución
hormonal.
También se cree que los compuestos de sulfamato
de la presente invención son útiles para el control de la
natalidad.
Este y otros aspectos adicionales de la presente
invención se describen a continuación.
El término "sulfamato", tal como se usa
aquí, incluye un éster del ácido sulfámico, o un éster de un
derivado N-sustituido de ácido sulfámico, o de una
sal del mismo.
El grupo sulfamato tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que cada uno de R_{1} y
R_{2} se selecciona independientemente de entre H, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo y arilo, o representan conjuntamente
alquileno, en los que el o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo
o arilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos o
grupos.
Cuando están sustituidos, los compuestos
N-sustituidos de la presente invención pueden
contener uno o dos sustituyentes N-alquilo,
N-alquenilo, N-cicloalquilo o
N-arilo, conteniendo preferentemente o conteniendo
cada uno un máximo de 10 átomos de carbono. Cuando R_{1} y/o
R_{2} es alquilo, los valores preferidos son aquellos en los que
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno independientemente de los
grupos alquilo inferior que contienen de 1 a 5 átomos de carbono,
es decir, metilo, etilo, propilo, etc. Preferentemente, R_{1} y
R_{2} son ambos metilo. Cuando R_{1} y/o R_{2} es arilo, los
valores típicos son fenilo y tolilo (-PhCH_{3}; o-,
m- o p-). Cuando R_{1} y R_{2} representan
cicloalquilo, los valores típicos son ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, etc. Cuando están unidos, R_{1} y R_{2} representan
normalmente un grupo alquileno que proporciona una cadena de 4 a 6
átomos de carbono, opcionalmente interrumpida por uno o más
heteroátomos o grupos, p. ej. -O- o -NH-, para proporcionar un
heterociclo de 5, 6 ó 7 elementos, p. ej. morfolino, pirrolidino o
piperidino.
Dentro de los valores alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo se incluyen grupos sustituidos que contienen como
sustituyentes allí uno o más grupos que no interfieren con la
actividad inhibidora de sulfatasa del compuesto en cuestión. Los
sustituyentes ejemplares que no interfieren incluyen hidroxi, amino,
halo, alcoxi, alquilo y arilo.
En algunas realizaciones preferidas, por lo
menos uno de R_{1} y R_{2} es H.
Los átomos anulares de D^{1} que no están
asociados con el anillo o anillos vecino(s) están no
sustituidos. A título de ejemplo, estos átomos anulares se indican
a continuación como 1 y 2:
En compuestos de la presente invención, el grupo
oxima puede tener cualquier forma isomérica geométrica. Por
ejemplo, el grupo oxima puede ser el isómero syn. En una
forma de realización preferida, el grupo oxima es el isómero
anti. A título de ejemplo, las fórmulas presentadas
anteriormente para D^{1} muestran la estructura isomérica
anti.
De este modo, la presente invención comprende
compuestos que tienen isómeros geométricos. Los compuestos pueden
estar presentes en sólo una forma isomérica, o en combinaciones de
las mismas. En una forma de realización preferida, el compuesto
está presente como al menos el isómero anti. En otra forma de
realización preferida, el compuesto está presente solamente como el
isómero anti.
El grupo sulfamato está unido a la posición 3
del anillo A.
Compuestos de la presente invención tienen la
fórmula:
en la que R representa un grupo
sulfamato como se describe anteriormente. Aquí, el grupo Me indicado
es
vertical.
R es la fórmula preferida mencionada
anteriormente para el grupo sulfamato. A este respecto, se prefiere
que al menos uno de R_{1} y R_{2} sea H.
En la fórmula (II), el grupo oxima puede tener
cualquier forma isomérica geométrica. Por ejemplo, el grupo óxido
puede ser el isómero syn. En una forma de realización
preferida, el grupo oxima es el isómero anti.
Un compuesto más preferido tiene la fórmula:
en la que R representa un grupo
sulfamato como se describe
anteriormente.
R es la fórmula preferida mencionada
anteriormente para el grupo sulfamato. A este respecto, se prefiere
que al menos uno de R_{1} y R_{2} sea H.
En la fórmula (III), el grupo oxima puede tener
cualquier forma de isomería geométrica. Por ejemplo, el grupo oxima
puede ser el isómero syn. En una forma de realización
preferida, el grupo oxima es el isómero anti.
Preferentemente, si el grupo sulfamato del
compuesto de la presente invención hubiera de ser sustituido por un
grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato, entonces ese
compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima que tiene
actividad de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), es decir cuando se
incuba con esteroide sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto hubiera de ser sustituido por un
grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato, entonces este
compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima que tiene
actividad de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), y proporcionaría un
valor de K_{m} menor de 50 mmoles cuando se incuba con esteroide
sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En otra forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto hubiera de ser sustituido por un
grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato, entonces este
compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima que tiene
actividad de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), y proporcionaría un
valor de K_{m} menor de 50 \mumoles cuando se incuba con
esteroide sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización muy preferida, el
compuesto de la presente invención no es hidrolizable por una
enzima que tiene actividad de esteroide sulfatasa (E.C.
3.1.6.2).
Los compuestos de sulfamato de la presente
invención se pueden preparar haciendo reaccionar un alcohol
apropiado con el cloruro de sulfamoílo apropiado,
R_{1}R_{2}NSO_{2}Cl.
Las condiciones preferidas para llevar a cabo la
reacción son las siguientes.
Se añaden hidruro de sodio y un cloruro de
sulfamoílo a una disolución agitada del alcohol en dimetilformamida
anhidra a 0ºC. Posteriormente, la reacción se deja calentar hasta la
temperatura ambiente, después de lo cual se continúa la agitación
durante 24 horas más. La mezcla de reacción se vierte en una
disolución saturada fría de bicarbonato de sodio, y la fase acuosa
resultante se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secan sobre MgSO_{4} anhidro. La filtración seguida
de la evaporación del disolvente a vacío y la evaporación
conjunta con tolueno da un residuo en bruto que se purifica
adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida.
Preferentemente, el alcohol se derivatiza,
cuando sea apropiado, antes de la reacción con el cloruro de
sulfamoílo. Si es necesario, los grupos funcionales en el alcohol
se pueden proteger de manera conocida, y el grupo o grupos
protectores se pueden eliminar al final de la reacción.
Para la administración farmacéutica, los
inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención se
pueden formular de cualquier manera adecuada usando técnicas de
formulación farmacéutica convencionales y vehículos, adyuvantes,
excipientes, diluyentes, etc. farmacéuticos y normalmente para la
administración parenteral. Las cantidades aproximadas de dosis
eficaz están en el intervalo de 100 a 800 mg/día, dependiendo de las
actividades individuales de los compuestos en cuestión y para un
paciente de peso corporal medio (70 kg). Las cantidades más
habituales de dosis para los compuestos preferidos y más activos
estarán en el intervalo de 200 a 800 mg/día, más preferentemente
200 a 500 mg/día, lo más preferible de 200 a 250 mg/día. Se puede
administrar en regímenes de una sola dosis, regímenes de dosis
divididas y/o regímenes de múltiples dosis que duran varios días.
Para la administración oral, se pueden formular en comprimidos,
cápsulas, disolución o suspensión que contienen de 100 a 500 mg de
compuesto por dosis unitaria. Como alternativa y preferentemente,
los compuestos se formularán para la administración parenteral en
un vehículo adecuado parenteralmente administrable y que
proporciona dosis diarias individuales en el intervalo de 200 a 800,
preferentemente de 200 a 500, más preferentemente de 200 a 250 mg.
Dichas dosis diarias eficaces, sin embargo, variarán dependiendo de
la actividad inherente del ingrediente activo y del peso corporal
del paciente, estando comprendidas dichas variaciones dentro de la
experiencia y criterio del médico.
Para aplicaciones particulares, se contempla que
los inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención se
puedan usar en terapias de combinación, ya sea con otro inhibidor de
sulfatasa, o, por ejemplo, en combinación con un inhibidor de
aromatasa, tal como por ejemplo,
4-hidroxiandrostenodiona
(4-OHA).
En el método de tratamiento, el paciente es
preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano.
Para algunas aplicaciones, preferentemente el ser humano es una
mujer.
En resumen, la presente invención proporciona
nuevos compuestos para uso como inhibidores de esteroide sulfatasa,
y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos
también tienen una actividad estrogénica, particularmente cuando se
comparan con EMATE. De este modo, la presente invención proporciona
nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de esteroide
sulfatasa que, en algunos casos, tienen niveles de actividad
sumamente elevados.
Además, la presente invención proporciona nuevos
compuestos que tienen actividad estrogénica que, en algunos casos,
tienen niveles de actividad sumamente elevados.
Se apreciará que la presente invención también
incluye lo siguiente:
- (i)
- un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal;
- (ii)
- un procedimiento para la preparación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal, que comprende una etapa de sulfamoilación;
- (iii)
- una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal, mezclado con un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- (iv)
- el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal o composición del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer endocrino-dependiente, cáncer de mama;
- (v)
- el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal o composición del mismo, para la preparación de un medicamento para uso en terapia de sustitución hormonal.
\vskip1.000000\baselineskip
En los usos mencionados anteriormente, el
individuo es típicamente un mamífero.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de/para uso en la presente invención incluyen sales de
adición de ácidos o sales de bases adecuadas de los mismos. Para un
repaso sobre sales farmacéuticamente adecuadas, véase Berge et
al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).
A título ejemplificativo, las sales de adición
de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales
no tóxicas. Los ejemplos adecuados de dichas sales son las sales de
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato,
fosfato, fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato,
tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metansulfonato,
bencensulfonato y p-toluenosulfonato.
También a título ejemplificativo, las sales de
bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no
tóxicas. Los ejemplos adecuados de las mismas son las sales de
aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc,
N-bencil-N-(2-feniletil)amina,
1-adamantilamina y dietanolamina.
Como se mencionó anteriormente, la presente
invención también abarca las composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos de la presente invención. A este
respecto, y en particular para la terapia humana, aún cuando los
compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente
aceptables) se pueden administrar solos, generalmente se
administrarán mezclados con un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéutico seleccionado en relación con la vía de administración
deseada y con la práctica farmacéutica habitual.
A título ejemplificativo, en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la
presente invención se pueden mezclar con cualquier o cualesquiera
aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de
suspensión, agen-
te(s) de revestimiento, agente(s) solubilizante adecuado(s).
te(s) de revestimiento, agente(s) solubilizante adecuado(s).
Los comprimidos o cápsulas de los compuestos se
pueden administrar individualmente o dos o más de una vez, según
sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en
formulaciones de liberación sostenida.
Típicamente, un médico determinará la dosis que
será más adecuada para cada paciente individual, y aquella variará
con la edad, peso y respuesta del paciente individual.
Como alternativa, los compuestos de/para uso en
la presente invención se pueden administrar por inhalación o en
forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar por vía
tópica en forma de loción, disolución, crema, pomada o de polvo. Un
medio alternativo de administración transdérmica es mediante uso de
un parche para la piel. Por ejemplo, se pueden incorporar en una
crema que consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o
parafina líquida. También se pueden incorporar, tal como a una
concentración entre 1 y 10% en peso, en una pomada consistente en
una cera blanca o una base de parafina blanda blanca junto con
dichos estabilizantes y conservantes según se pueda necesitar.
Para algunas aplicaciones, las composiciones se
administran preferentemente por vía oral en forma de comprimidos
que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en
cápsulas u óvulos, ya sea solos o mezclados con excipientes, o en
forma de elixires, disoluciones o suspensiones que contienen agentes
potenciadores del sabor o colorantes.
Las composiciones (así como los compuestos
solos) se pueden inyectar también por vía parenteral, por ejemplo
por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En
este caso, las composiciones comprenderán un vehículo o diluyente
adecuado.
Para la administración parenteral, las
composiciones se usan mejor en forma de disolución acuosa estéril
que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o
monosacáridos suficientes para hacer que la disolución sea
isotónica con la sangre.
Para la administración bucal o sublingual, las
composiciones se pueden administrar en forma de comprimidos o
tabletas que se pueden formular de manera convencional.
Para la administración oral, parenteral, bucal y
sublingual a individuos (tal como a pacientes), el nivel de
dosificación diaria de los compuestos de la presente invención y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede ser típicamente
de 10 a 500 mg (en dosis individuales o divididas). De este modo, y
a título de ejemplo, los comprimidos o cápsulas pueden contener de
5 a 100 mg de compuesto activo para la administración individual, o
dos o más de una vez, según sea apropiado. Como se indicó
anteriormente, el médico determinará la dosis real que será más
adecuada para un paciente individual, y variará con la edad, peso y
respuesta del paciente individual. Obsérvese que mientras que las
dosis mencionadas anteriormente son ejemplares del caso medio,
desde luego puede haber casos individuales en los que se consideren
mayores o menores intervalos de dosificación, y dichos intervalos
de dosificación están dentro del alcance de la presente
invención.
De este modo, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con
un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se describirá a
continuación únicamente a título de ejemplo.
En los ejemplos se hace referencia a la
inhibición de esteroide sulfatasa. Esta se determina según lo
descrito en el documento WO 93/05064, en el que la capacidad de los
compuestos para inhibir la actividad de estrona sulfatasa se evalúa
usando células MCF-7 intactas de cáncer de mama o
microsomas de placenta. Para una mejor comprensión, estas
enseñanzas se repiten aquí como Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió in vitro la actividad de
esteroide sulfatasa (la esteroide sulfatasa se define como: estéril
sulfatasa EC 3.1.6.2.) usando células MCF-7 intactas
de cáncer de mama humano. Esta estirpe celular dependiente de
hormonas se usa extensamente para estudiar el control del
crecimiento de las células de cáncer de mama humano. Posee
actividad significativa de esteroide sulfatasa (MacIndoe et
al. Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988);
Purohit y Reed, Int. J. Cancer, 50, 901-905 (1992))
y está disponible en los Estados Unidos de América (U.S.A.) en la
American Type Culture Collection (ATCC) y en el Reino Unido (U.K.)
(p. ej. en The Imperial Cancer Research Fund). Las células se
mantuvieron en medio esencial mínimo (MEM) (Flow Laboratories,
Irvine, Escocia) que contiene HEPES 20 mM, suero fetal de bovino al
5%, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y bicarbonato de
sodio al 0,075%. Se sembraron hasta 30 matraces de cultivo de
tejidos de 25 cm^{2} por duplicado con aproximadamente 1 x
10^{5} células/matraz usando el método anterior. Las células se
cultivaron hasta el 80% de confluencia, y el medio se cargó cada
tres días.
\newpage
Se lavaron monocapas intactas de células
MCF-7 en matraces de cultivo de tejidos de 25
cm^{2} por triplicado con disolución salina equilibrada de Earle
(EBSS de ICN Flow, High Wycombe, U.K.), y se incubaron durante 3 a
4 horas a 37ºC con 5 pmoles (7 x 10^{5} dpm) de
[6,7-^{3}H]estrona-3-sulfato
(actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston,
Mass., U.S.A.) en MEM libre de suero (2,5 ml) junto con
estrona-3-sulfamato (11
concentraciones: 0; 1 fM; 0,01 pM; 0,1 pM; 1 pM; 0,01 nM; 0,1 nM; 1
nM; 0,01 mM; 0,1 mM; 1 mM). Después de la incubación, cada matraz
se enfrió, y el medio (1 ml) se pipeteó en tubos separados que
contienen [^{14}C]estrona (7 x 10^{3} dpm) (actividad
específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical
Centre, Amersham, U.K.). La mezcla se agitó a conciencia durante 30
segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos demostraron que
>90% de [^{14}C]estrona y <0,1% de
[^{3}H]estrona-3-sulfato se
eliminaron de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se retiró
una fracción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y se determinó
el contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo, mediante
espectrometría de centelleo. La masa de
estrona-3-sulfato hidrolizada se
calculó a partir de los recuentos de ^{3}H obtenidos (corregidos
para los volúmenes del medio y la fase orgánica usados, y para la
recuperación de la [^{14}C]estrona añadida) y la actividad
específica del sustrato. Cada lote de experimentos incluía
incubaciones de microsomas preparados a partir de una placenta
humana positiva a sulfatasa (referencia positiva) y matraces sin
células (para evaluar la hidrólisis no enzimática aparente del
sustrato). Se determinó el número de núcleos celulares por matraz
usando un contador Coulter después de tratar las monocapas
celulares con zaponina. Se usó un matraz en cada lote para evaluar
el estado y la viabilidad de la membrana celular usando el método
de exclusión con azul de tripano (Phillips, H. J. (1973) en: Tissue
culture and applications, [eds: Kruse, D. F. & Patterson, M.
K.]; págs. 406-408; Academic Press, Nueva
York).
Los resultados de la actividad de esteroide
sulfatasa se expresan como la media \pm 1 S.D. del producto total
(estrona + estradiol) formado durante el periodo de incubación (20
horas) calculado para 10^{6} células y, para valores que
presentan significancia estadística, como porcentaje de reducción
(inhibición) sobre incubaciones que no contienen
estrona-3-sulfamato. Para determinar
la significancia estadística de los resultados, se usó la prueba de
la t de Student no pareada.
Se picaron concienzudamente con tijeras
placentas humanas positivas a sulfatasa de embarazos de duración
normal (Obstetric Ward, St. Mary's Hospital, Londres), y se lavaron
una vez con tampón de fosfato frío (pH 7,4, 50 mM), a continuación
se volvieron a poner en suspensión en tampón de fosfato frío (5 ml/g
de tejido). La homogeneización se llevó a cabo con un
homogeneizador Ultra-Turrax, usando tres arranques
de 10 segundos separados por periodos de enfriamiento de 2 minutos
en hielo. Los núcleos y los desechos celulares se eliminaron
mediante centrifugación (4ºC) a 2.000 g durante 30 minutos, y se
almacenaron fracciones (2 ml) del sobrenadante a -20ºC. Se determinó
la concentración de proteína de los sobrenadantes por el método de
Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Se llevaron a cabo incubaciones (1 ml) usando
una concentración de proteína de 100 mg/ml, concentración del
sustrato de
[6,7-^{3}H]estrona-3-sulfato
20 mM (actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear,
Boston, Mass., U.S.A.) y un tiempo de incubación de 20 minutos a
37ºC. Se pueden emplear ocho concentraciones de los compuestos a
ensayar: 0 (es decir, referencia); 0,05 mM; 0,1 mM; 0,2 mM; 0,4 mM;
0,6 mM; 0,8 mM y 1,0 mM. Después de la incubación, cada muestra se
enfrió, y el medio (1 ml) se pipeteó en tubos separados que
contienen [^{14}C]estrona (7 x 10^{3} dpm) (actividad
específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical
Centre, Amersham, U.K.). La mezcla se agitó concienzudamente durante
30 segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos demostraron que
>90% de [^{14}C]estrona y <0,1% de
[^{3}H]estrona-3-sulfato
se eliminó de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se eliminó
una fracción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y se determinó
el contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo por espectrometría de
centelleo. La masa de
estrona-3-sulfato hidrolizada se
calculó a partir de los recuentos de ^{3}H obtenidos (corregidos
para los volúmenes del medio y la fase orgánica usados, y para la
recuperación de la [^{14}C]estrona añadida) y la actividad
específica del sustrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó oxima de estrona según el método
descrito^{3}, pero se usó hidrocloruro de hidroxilamina en lugar
de acetato de hidroxilamina, y se obtuvo oxima de estrona con
excelente rendimiento, mejor que el descrito previamente.
De los dos posibles isómeros geométricos para
las 17-oximas, Wataru et al.^{4} supusieron
que tenía la forma anti, porque se cree que esta forma de
oximas^{5} es más estable que la forma syn, y que el
estado de transición que conduce a la oxima anti puede tener
una energía más baja que aquel en el caso del isómero syn.
De este modo, simplemente se asumió la estructura del isómero de la
oxima de estrona obtenida, y no se confirmó por ningún método
especial tal como NOE o cristalografía de rayos X. Para probar y
confirmar qué isómero se obtuvo en la reacción, se llevó a cabo el
experimento NOE, que no funcionó; quizás porque el grupo hidroxilo
de la oxima es intercambiable. La estructura de la oxima de estrona
se demostró por cristalografía de rayos X, y se observó de hecho
que se obtenía únicamente un isómero geométrico (isómero de oxima
anti).
Este estudio es el primero en proporcionar datos
espectroscópicos modernos y una estructura cristalina por rayos X
para la oxima de estrona.
El análisis de CHN para la oxima de estrona fue
correcto, pero considerando un contenido pequeño de metanol (del
disolvente de cristalización), que estaba implicado en el enlace de
hidrógeno a la molécula como muestran los rayos X, entonces los
valores de HN están muy próximos.
En la preparación del sulfamato de la oxima de
estrona, se formó otro compuesto que no se pudo aislar debido a que
es muy polar. Este compuesto podría ser el
bis-sulfamato de la oxima.
A una disolución de estrona (10 g, 36,982
mmoles) en etanol (300 ml), se añadieron hidrocloruro de
hidroxilamina (7,71 g, 111 mmoles, 3 eq.), hidróxido de sodio (3,0
g, 75 mmoles, 2 eq.) y agua (10 ml). La mezcla se puso a reflujo
durante dos horas. La mezcla fría se vertió en HCl 1N. El
precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó para dar un
sólido blanco (10,132 g, 96%). Para el análisis, se recristalizó una
muestra en metanol acuoso para dar 1 como cristales incoloros. p.f.
= 249-251ºC (lit. p.f. = 248-250ºC),
IR (KBr) 1690 (-C=N-) cm^{-1}, \delta_{H}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) 0,85 (3H, s,
C-18-CH_{3}),
1,26-3,18 (15H, m), 6,44 (1H, d,
J_{C-4-H y
C-2-H} = 2,13 Hz,
C-4-H), 6,5 (1H, dd,
J_{C-2-H y
C-1-H} = 8,24 Hz y
J_{C-2-H y
C-4-H} = 2,44 Hz,
C-2-H), 7,04 (1H, d,
J_{C-1-H y
C-2-H} = 8,55 Hz,
C-1-H), 9,03 (1H, br s,
C-3-OH) y 10,1 (1H, br s,
C=N-OH). C^{13} 167,99 (-C=N-), 155,025
(C-3), 137,103 (C-5 o
C-10), 130,19 (C10 o C-5), 126,0
(C-1), 114,99 (C-4), 112,79
(C-2), 52,52 (C-8 o
C-9 o C-14), 48,66 (CH_{3} de
metanol), 43,62 (C-8 o C-9 o
C-14), 43,61 (C-13), 37,91
(C-8 o C-9 o C-14),
34,33, 29,13, 26,90, 25,99, 24,94 y 22,57 (C-6,
C-7, C-11, C-12,
C-15 y C-16) y 17,35
(C-18). MS: m/z (+ve ión FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 439,3 [15,
(M+H+NBA)^{+}], 286,3 [100, (M+H)^{+}], 268,3
[20, (M-H_{2}O)], 243,3 (10), 178,2 (10), 159,1
(10), 133,1 (15), 102,0 (10) y 74,9 (10). MS: m/z (-ve ión FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 437,3 [65,
(M-H+NBA)^{+}], 284,2 [100,
(M-H)], 258,1 (25), 229,1 (20), 215,1 (25), 195,1
(45), 178,1 (30), 139,1 (35), 108,0 (30) y 65,0 (10). Acc. MS: m/z
(FAB)^{+} = 286,18046 C_{18}H_{24}NO_{2} requiere
286,18072. Obtenido C, 73,5; H, 8,27; N, 4,48;
C_{18}H_{23}NO_{2} requiere C, 75,76; H, 8,12; N, 4,91.
La oxima de estrona (1 g, 3,504 mmoles) dio un
producto bruto (1,33 g) que se fraccionó sobre sílice (200 g) con
un gradiente de cloroformo/acetona, y, con la evaporación, la
segunda fracción dio un residuo blanco (312 mg), que se
recristalizó en acetona/hexano (1:2) para dar 2 como cristales
blancos (289,5 mg, 25%) p.f. = 174-176ºC. IR (KBr)
3400-3280 (NH_{2}), 1710 (-C=N-), 1390
(-SO_{2}-) cm^{1}. \delta_{H} (DMSO-d_{6},
400 Mhz) 0,87 (3H, s,
C-18-CH_{3}),
1,29-2,85 (15H, m), 6,98 (1H, d,
J_{C-1-H y
C-2-H} = 2,14Hz,
C-4-H), 7,02 (1H, dd,
J_{C-2-H y
C-1-H} = 8,55 Hz y
J_{C-2-H y
C-4-H} = 2,44 Hz,
C-2-H), 7,35 (1H, d,
J_{C-1-H y
C-2-H} = 8,54 Hz,
C-1-H), 7,9 (2H, s, intercambiado
con D_{2}O, C-3-SO_{2}NH_{2})
y 10,12 (1H, br s, C=N-OH), C^{13} 167,71
(-C=N-), 147,86 (C-3), 138,1 y 137,86
(C-5 y C-10), 126,41
(C-1), 121,76 (C-4), 119,18
(C-2), 52,32 (C-8 o
C-9 or C-14), 43,62
(C-8 o C-9 o C-14),
43,2 (C-13), 37,25 (C-8 o
C-9 o C-14), 34,12, 28,84, 26,35,
25,60, 24,78 y 22,4 (C-6, C-7,
C-11, C-12, C-15 y
C-16) y 17,17 (C-18). MS: m/z (+ve
ión FAB en m-NBA, intensidad reI.) 518,2 [90,
(M+H+NBA)^{+}], 365,2 [100, (M+H)^{+}], 330,2
(10), 285,2 [10,
(M-SO_{2}NH_{2})^{+}]. MS: m/z (-ve ión
FAB en m-NBA, intensidad reI.) 517,2 [40,
(M-H^{+}NBA)^{+}], 363,2 [100,
(M-H^{-}), 333,1 (10). Acc. MS: m/z
(FAB)^{+} = 365,15451 C_{18}H_{25}
N_{2}O_{4}S requiere 365,1535. Encontrado C, 59,2; H, 6,84; N, 7,03; C_{18}H_{23}N_{2}O_{2}S requiere C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69.
N_{2}O_{4}S requiere 365,1535. Encontrado C, 59,2; H, 6,84; N, 7,03; C_{18}H_{23}N_{2}O_{2}S requiere C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69.
1) Ivanenko TI, Kolomin LV,
Golubovskaya LE y Pivnitskii KK. Synthesis and
properties of 17-N-Substituted
derivatives of 1,3,5 (10)-estratrienes. Pharm.
Chem. J. 1982, 16, 751-56.
2) Peters RH. Crowe DF,
Mitchell AA, Chong WKM y Tanabe M.
17-Desoxy estrogen analogues. J. Med. Chem.
1989, 32, 1642-52.
3) Bernard MR y Hayes FN. 17- and
17a-D-homosteroids. Journal of
American Chemical Society 1955, 78,
639-643.
4) Nagata W, Sugasawa T,
Narisada M. Okada T, Sasakura K,
Murakami M y Hayase Y. Steroids and their
O-alkyl derivatives. Chem. Pharm. Bull.
1966, 14, 174-186.
5) Kaufmann CS. Beckmann rearrangement of
17-keto steroids oximes. J. Am. Chem. Soc.
1951, 73. 1779.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición in vivo (sulfatasa de hígado
de rata)
99,2 \pm 0,42% @ 2 mg/kg/d x 5d, dósis
oral.
Los Ejemplos 2 y 3 se citan adicionalmente en el
Anexo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la presente invención, tal
como el Compuesto 2 (tal como en cantidades de 0,1 mg/kg/día
durante cinco días), se administran por vía oral a ratas, recibiendo
otro grupo de animales solamente vehículo (propilenglicol). Al
final del estudio se extraen los úteros y se pesan, expresándose los
resultados como peso uterino/peso corporal total x 100.
Los resultados muestran que la administración
del Compuesto 2 tuvo un efecto sobre el crecimiento uterino,
demostrando que el compuesto es estrogénico.
Se preparó oxima de estrona según el método
descrito^{3}, pero se usó hidrocloruro de hidroxilamina en lugar
de acetato de hidroxilamina, y se obtuvo oxima de estrona con
excelente rendimiento, mejor que el descrito previamente.
De los dos posibles isómeros geométricos para
las 17-oximas, Wataru et al.^{4} supusieron
que tenían la forma anti, porque se cree que esta forma de
oximas^{5} es más estable que la forma syn, y que el
estado de transición que conduce a la oxima anti puede tener
una energía más baja que aquel en el caso del isómero syn.
De este modo, simplemente se asumió la estructura del isómero de la
oxima de estrona obtenida, y no se confirmó por ningún método
especial tal como NOE o cristalografía de rayos X. Para probar y
confirmar qué isómero se obtuvo en la reacción, se llevó a cabo el
experimento NOE, que no funcionó; quizás porque el grupo hidroxilo
de la oxima es intercambiable. La estructura de la oxima de estrona
se demostró por cristalografía de rayos X, y se observó de hecho
que se obtenía únicamente un isómero geométrico (isómero de oxima
anti).
Este estudio es el primero en proporcionar datos
espectroscópicos modernos y una estructura cristalina por rayos X
para la oxima de estrona.
El análisis de CHN para la oxima de estrona fue
correcto, pero considerando un contenido pequeño de metanol (del
disolvente de cristalización), que estaba implicado en el enlace de
hidrógeno a la molécula como muestran los rayos X, entonces los
valores de HN están muy próximos.
En la preparación del sulfamato de la oxima de
estrona, se formó otro compuesto que no se pudo aislar debido a que
es muy polar. Este compuesto podría ser el
bis-sulfamato de la oxima.
A una disolución de estrona (10 g, 36,982
mmoles) en etanol (300 ml), se añadieron hidrocloruro de
hidroxilamina (7,71 g, 111 mmoles, 3 eq.), hidróxido de sodio (3,0
g, 75 mmoles, 2 eq.) y agua (10 ml). La mezcla se puso a reflujo
durante dos horas. La mezcla fría se vertió en HCl 1N. El
precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó para dar un
sólido blanco (10,132 g, 96%). Para el análisis, se recristalizó una
muestra en metanol acuoso para dar 1 como cristales incoloros. p.f.
= 249-251ºC (lit. p.f. = 248-250ºC),
IR (KBr) 1690 (-C=N-) cm^{-1}, \delta_{H}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) 0,85 (3H, s,
C-18-CH_{3}),
1,26-3,18 (15H, m), 6,44 (1H, d,
J_{C-4-H y
C-2-H} = 2,13 Hz,
C-4-H), 6,5 (1H, dd,
J_{C-2-H y
C-1-H} = 8,24 Hz y
J_{C-2-H y
C-4-H} = 2,44 Hz,
C-2-H), 7,04 (1H, d,
J_{C-1-H y
C-2-H} = 8,55 Hz,
C-1-H), 9,03 (1H, br s,
C-3-OH) y 10,1 (1 H, br s,
C=N-OH). C^{13} 167,99 (-C=N-), 155,025
(C-3), 137,103 (C-5 o
C-10), 130,19 (C10 o C-5), 126,0
(C-1), 114,99 (C-4), 112,79
(C-2), 52,52 (C-8 o
C-9 o C-14), 48,66 (CH_{3} de
metanol), 43,62 (C-8 o C-9 o
C-14), 43,61 (C-13), 37,91
(C-8 o C-9 o C-14),
34,33, 29,13, 26,90, 25,99, 24,94 y 22,57 (C-6,
C-7, C-11, C-12,
C-15 y C-16) y 17,35
(C-18). MS: m/z (+ve ión FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 439,3 [15,
(M+H+NBA)^{+}], 286,3 [100, (M+H)^{+}], 268,3
[20, (M-H_{2}O)], 243,3 (10), 178,2 (10), 159,1
(10), 133,1 (15), 102,0 (10) y 74,9 (10). MS: m/z (-ve ión FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 437,3 [65,
(M-H+NBA)^{+}], 284,2 [100,
(M-H)], 258,1 (25), 229,1 (20), 215,1 (25), 195,1
(45), 178,1 (30), 139,1 (35), 108,0 (30) y 65,0 (10). Acc. MS: m/z
(FAB)^{+} = 286,18046 C_{18}H_{24}NO_{2} requiere
286,18072. Obtenido C, 73,5; H, 8,27; N, 4,48;
C_{18}H_{23}NO_{2} requiere C, 75,76; H, 8,12; N, 4,91.
La oxima de estrona (1 g, 3,504 mmoles) dio un
producto bruto (1,33 g) que se fraccionó sobre sílice (200 g) con
un gradiente de cloroformo/acetona, y, con la evaporación, la
segunda fracción dio un residuo blanco (312 mg), que se
recristalizó en acetona/hexano (1:2) para dar 2 como cristales
blancos (289,5 mg, 25%) p.f. = 174-176ºC. IR (KBr)
3400-3280 (NH_{2}), 1710 (-C=N-), 1390
(-SO_{2}-) cm^{1}. \delta_{H} (DMSO-d_{6},
400 Mhz) 0,87 (3H, s,
C-18-CH_{3}),
1,29-2,85 (15H, m), 6,98 (1H, d,
J_{C-1-H y
C-2-H} = 2,14Hz,
C-4-H), 7,02 (1H, dd,
J_{C-2-H y
C-1-H} = 8,55 Hz y
J_{C-2-H y
C-4-H} = 2,44 Hz,
C-2-H), 7,35 (1H, d,
J_{C-1-H y
C-2-H} = 8,54 Hz,
C-1-H), 7,9 (2H, s, intercambiado
con D_{2}O, C-3-SO_{2}NH_{2})
y 10,12 (1H, br s, C=N-OH), C^{13} 167,71
(-C=N-), 147,86 (C-3), 138,1 y 137,86
(C-5 y C-10), 126,41
(C-1), 121,76 (C-4), 119,18
(C-2), 52,32 (C-8 o
C-9 or C-14), 43,62
(C-8 o C-9 o C-14),
43,2 (C-13), 37,25 (C-8 o
C-9 o C-14), 34,12, 28,84, 26,35,
25,60, 24,78 y 22,4 (C-6, C-7,
C-11, C-12, C-15 y
C-16) y 17,17 (C-18). MS: m/z (+ve
ión FAB en m-NBA, intensidad reI.) 518,2 [90,
(M+H+NBA)^{+}], 365,2 [100, (M+H)^{+}], 330,2
(10), 285,2 [10,
(M-SO_{2}NH_{2})^{+}]. MS: m/z (-ve ión
FAB en m-NBA, intensidad reI.) 517,2 [40,
(M-H^{+}NBA)^{+}], 363,2 [100,
(M-H^{-}), 333,1 (10). Acc. MS: m/z
(FAB)^{+} = 365,15451 C_{18}H_{25}N_{2}O_{4}S
requiere 365,1535. Encontrado C, 59,2; H, 6,84; N, 7,03;
C_{18}H_{23}N_{2}O_{2}S requiere C, 59,32; H, 6,64; N,
7,69.
1) Ivanenko et al., Pharm.
Chem. J., 16 (10), 751-756 (1982).
2) Peters et al., J. Med.
Chem., 32, 1642-1652 (1989).
3) Bernard et al., J. Am. Chem.
Soc., 639 (1955).
4) Wataru et al., Chem. Pharm.
Bull., 14(2), 174-186 (1966).
5) Kaufmann. J. Am. Chem. Soc.,
73, 1779 (1951).
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición in vivo (sulfatasa de hígado
de rata)
99,2 \pm 0,42% @ 2 mg/kg/d x 5d, dosis
oral.
Claims (9)
1. Compuesto de sulfamato adecuado para uso como
un inhibidor de estrona sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), en el que el
compuesto tiene la fórmula
en la que R tiene la
fórmula
en la que cada uno de R_{1} y
R_{2} se selecciona independientemente de entre H, grupos alquilo,
cicloalquilo, alquenilo y arilo, o representan conjuntamente
alquileno, en los que el o cada uno de los grupos alquilo,
cicloalquilo o alquenilo contienen opcionalmente uno o más
heteroátomos o
grupos,
X se selecciona de entre H, grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo y arilo.
2. Compuesto de sulfamato según la
reivindicación 1, en el que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} es
H.
3. Compuesto de sulfamato según la
reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
4. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, mezclado con un diluyente, vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de un compuesto de sulfamato según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un
medicamento para tratar cáncer
endocrino-dependiente.
6. Uso de un compuesto de sulfamato según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un
medicamento para tratar cáncer de mama.
7. Uso de un compuesto de sulfamato según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un
medicamento para uso en terapia de sustitución hormonal.
8. Uso de un compuesto de sulfamato según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un
medicamento para uso en el control de la natalidad.
9. Procedimiento para preparar un compuesto de
sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que
comprende una etapa de sulfamoilación.
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