ES2539800T3 - Esteroides C-19 para usos terapéuticos - Google Patents

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ES2539800T3 ES07022016.5T ES07022016T ES2539800T3 ES 2539800 T3 ES2539800 T3 ES 2539800T3 ES 07022016 T ES07022016 T ES 07022016T ES 2539800 T3 ES2539800 T3 ES 2539800T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente **Fórmula:** donde a y c indican un enlace simple y b indica un enlace doble; R1 es hidrógeno o alquilo C1 a C6; R2 es OR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada; R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 es igual que se ha definido más arriba; R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6, un grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6), o cualquier grupo que lleva a hidroxilo al ser metabolizado biológicamente o desprotegido químicamente; y sales de los mismos; para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertrofia benigna prostática.

Description

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E07022016
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estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; aglutinantes, p. ej. almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; desagregantes, p. ej. un almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes, edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, lauril sulfatos; y, en general, substancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo por medio de procesos de mezcla, granulación, fabricación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Las dispersiones líquidas para uso oral pueden ser p. ej. jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como agente portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como agente portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o poli(alcohol vinílico).
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo un agente portador farmacéuticamente aceptable, p. ej. agua estéril, aceite de oliva, oleato etílico, glicoles, p. ej. propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusiones pueden contener como agente portador, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un agente portador farmacéuticamente aceptable,
p. ej. manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o lecitina.
El contenido de compuesto activo de una composición adecuada puede ser entre 0,0001 y 20% en peso, preferiblemente 0,6% hasta 10% en peso, más preferiblemente 1 y 5% en peso del compuesto de acuerdo con la invención. Un intervalo usual es 0,6 a 5% en peso.
Si se añaden substancias para fomentar la penetración en la piel, su contenido puede ser por ejemplo, cuando se usan hialuronidasas, entre 0,01 y 1% en peso, preferiblemente 0,05 y 0,2% en peso, cuando se usa dimetil isosorbida o DMSO, entre 1 y 25% en peso, preferiblemente 5 y 10% en peso.
En una realización particular de la presente invención los compuestos descritos más arriba se formulan en una forma de administración tópica adecuada junto con un disolvente adecuado. Como disolvente particularmente eficaz en términos de una solubilidad excelente para el tipo de compuestos de acuerdo con la presente invención, y que además tengan efectivamente una penetración epitelial, ha sido encontrado dimetil isosorbida (también denominado Arlasolve DMI; disponible en ICI), sola o combinada con otros agentes portadores o disolventes, por ejemplo alcoholes o polioles tales como etanol, polietilenglicol, propilenglicol y mezclas de los mismos, y posiblemente otros ingredientes descritos más arriba.
Si se desea los efectos descritos más arriba se pueden suplementar usando adicionalmente un inhibidor de 5-reductasa en una cantidad eficaz suficiente para inhibir la 5--reductasa, y/o un antiandrogénico o SARM en una cantidad eficaz para bloquear el RA. A este respecto inhibidores de la 5--reductasa tales como finasterida, 6azasteroides y otros compuestos conocidos por inhibir la 5--reductasa tipo 1 o tipo 2, o que inhiben ambas tipo 1 y tipo 2 a la vez, se pueden usar en combinación con los compuestos descritos más arriba. Además un antiandrógeno conocido como tal se puede usar en combinación, tales como bicalutamida o flutamida. De acuerdo con la presente invención se entiende que SARM está comprendido en el término de antiandrógenos conocidos.
A continuación se presentan realizaciones preferidas pero no limitantes, donde los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden demostrar sus efectos en un campo de aplicación particularmente eficaz.
Hiperplasia benigna prostática(HBP)
La hiperplasia benigna prostática (HBP) es un agrandamiento no canceroso de la glándula prostática que puede restringir el flujo de orina desde la vejiga. La acumulación celular y el agrandamiento de la glándula se puede deber a una proliferación epitelial y estromática, a una muerte celular preprogramada deteriorada (apoptosis), o a las dos. Alteraciones celulares que incluyen cambios en la proliferación, diferenciación, apoptosis y senescencia en el epitelio y el estroma están involucradas en la patogénesis de HBP. Análisis moleculares han identificado numerosos genes candidatos que tienen importancia en el progreso de la enfermedad. Una expresión diferencial de citoquinas y factores de crecimiento en tejido de HBP sugiere que están implicadas una inflamación y una hipoxia. Más recientemente la disfunción en el vaciamiento que resulta del agrandamiento de la glándula prostática y la obstrucción de la salida de la vejiga (OSV) en general han sido denominadas síntomas del tracto urinario inferior (STUI). Estas entidades se superponen; no todos los varones con HBP tienen STUI, y similarmente, no todos los varones con STUI tienen HBP. Lo mismo se puede decir de la OSV. HBP implica a la vez los elementos estromáticos y epiteliales de la próstata que surgen en las zonas periuretrales y de transición de la glándula; la afección se considera parte normal en el proceso de envejecimiento en varones.
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La próstata es una glándula del tamaño de una nuez que forma parte del sistema reproductor masculino. La glándula se compone de varias regiones o lóbulos que están encerradas en una capa exterior de tejido (cápsula). Las zonas diferentes son el estroma periférico, central, fibromuscular anterior y la de transición. La zona de transición que rodea la uretra se agranda con la edad de una manera dependiente de las hormonas. Varones castrados no desarrollan HBP. En el pasado la OSV crónica terminal ha llevado muchas veces a una insuficiencia renal y una uremia. Aunque esta complicación es mucho menos frecuente en la actualidad, una OSV crónica secundaria a HBP puede llevar a una retención urinaria, insuficiencia renal, infecciones recurrentes del tracto urinario, hematura macroscópica y cálculos en la vejiga. HBP es un problema común que afecta la calidad de vida (CdV) en aproximadamente el 75% de los varones mayores de 50 años y el 90% de los varones de 70 y 80 ya han padecido algunos síntomas de HBP. La evidencia histológica de HBP tiene lugar en hasta el 90% de los varones a la edad de 80 años. A nivel mundial, aproximadamente 30 millones de varones tienen síntomas relacionados con este agrandamiento benigno.
La HBP es una enfermedad progresiva. El progreso se puede hacer evidente de varias maneras: empeoramiento de los STUI, disminución en el flujo urinario, crecimiento continuo de la próstata, retención urinaria aguda, necesidad de cirugía, complicaciones en la vejiga, hematuria e infecciones recurrentes del tracto urinario. Estos eventos causan en general un empeoramiento en la calidad de vida del paciente. Se puede prevenir esta enfermedad por varias razones. Primeramente, en la mayoría de varones HBP es un trastorno progresivo; si se deja, con el tiempo la próstata se agranda, el flujo urinario se impide y los síntomas de salida aumentan. En segundo lugar, el progreso de HBP puede hacer que la enfermedad de HBP en ciertos varones sea un riesgo. En tercer lugar, los varones en riesgo se pueden identificar por niveles séricos aumentados de PSA, en general 1,5 ng/ml o más alto, lo que refleja un volumen prostático de 30-40 cm3 o más. En cuarto lugar, fármacos que inhiben la 5--reductasa pueden reducir la DHT intraprostática, la principal culpable de HBP, y de este modo prevenir la enfermedad de HBP en varones en riesgo. Parece que la eficacia no está relacionada con los síntomas, solamente con el volumen prostático, lo que se refleja un nivel sérico de HBP > 1,5 ng/ml. Se ha valorado que la testosterona circulante (T) se disminuye longitudinalmente desde los 19 años con una velocidad media de 1% por año. La fracción libre o dializable de T en el suero y la T biodisponible (la suma de la fracción libre y de la fracción ligeramente unida a albúmina) disminuyen más rápidamente con la edad. Valores reducidos de testosterona en el plasma y una escasa respuesta a gonadotropinas demuestran una capacidad sintética disminuida de los testículos en varones mayores. A los menores valores de testosterona en el plasma seguirá un aumento en LH. La respuesta de la glándula pituitaria anterior a una estimulación LH-RH en varones mayores es normal. En condiciones basales las concentraciones plasmáticas de estrona así como de estradiol aumentan significativamente con la edad a causa de una conversión aumentada desde los andrógenos. En paralelo a los valores plasmáticos de estrógeno se encuentra una concentración aumentada de la globulina que se une a las hormonas sexuales (SHBG) que lleva a un drástico descenso de la fracción libre (= activa) de testosterona. La disminución de testosterona que está unida más fuertemente a SHBG y el aumento de los valores plásmaticos de estrona y estradiol llevan a un desequilibrio de andrógeno / estrogéno en varones mayores.
El estroma HBP demuestra una actividad de la 5--reductasa 2 a 3 veces más alta que el epitelio. En HBP lo próstata contiene el doble de DHT que una glándula normal. La mayor parte se encuentra en fracciones nucleares, por lo cual el contenido nuclear de DHT en el estroma prostático es signifivativamente más alto que en el epitelio de la HBP. Adicionalmente los núcleos del estroma HBP contienen significativamente más estradiol que los núcleos epiteliales. El receptor androgénico se distribuye equilibradamente entre el epitelio y el estroma HBP mientras que el receptor estrogénico se detecta con preferencia en el estroma HBP. Estrógenos intraprostáticos y sus receptores están aumentados y concentrados en el estroma. Aparentemente el estroma HBP no es solamente un tejido preferencial para la actividad de la 5--reductasa y el enriquecimiento de DHT pero también para la acumulación nuclear de estradiol.
Los precursores de los andrógenos tal como de los estrógenos tienen su origen en las cortezas suprarrenales. El producto principal es DHEA (ya sin cadena lateral). DHEA está presente en concentraciones inusitadamente altas para mamíferos. Puede penetrar a través de las membranas celulares. Dependiendo de las diferentes enzimas presentes en la célula puede terminar como testosterona o como estradiol. El precursor clave es androstendiona que se produce intracelularmente a partir de DHEA en un sólo paso. Este paso así como los pasos siguientes se aceleran por LH. Receptores de LH están presentes en la próstata normal y en la próstata hiperplásica. LH aumentado (en varones que están envejeciendo) puede contribuir a la concentración aumentada de DHT en la próstata. La producción local de DHT y de estradiol es de mayor importancia para HBP. En la HBP humana no hay evidencia clara sobre el efecto modulador de los estrógenos sobre la formación de bFGF, KGF y TGFbeta. Una dieta occidental caracterizada por un alto consumo de grasas predispone a los varones a HBP mientras una dieta rica en flavonoides y lignanos que contiene fito-estrógenos disminuye este riesgo. Estos datos sugieren que en el tratamiento médico de HBP se pueden usar anti-estrógenos o inhibidores de la aromatasa; sin embargo, hasta ahora los resultados clínicos de este tratamiento no son prometedores y la mejora de los síntomas obstructivos no excede el de un placebo. Una explicación posible de este resultado no satisfactorio podría ser que la reducción de estrógeno secundaria al uso de inhibidores de la aromatasa está contrarrestada por el aumento de precursores androgénicos.
Los compuestos seleccionados de acuerdo con la presente invención son ideales para la prevención de HBP ya que tienen las siguientes características en común: inhibición de la 5--reductasa; bloqueamiento del receptor
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androgénico contra DHT; la capacidad de ejercer una retroalimentación negativa sobre la secreción de gonadotropinas; y la inhibición de aromatasa, en especial después de que se haya oxidado en el C-17 in vivo. Se encuentran todas estas características de la manera más eficaz en 4-hidroxitestosterona, y esto se aplica de manera correspondiente a sus sales y ésteres. Específicamente, la inactivación de la aromatasa puede tener lugar por oxidación intracelular mediante la deshidrogenasa tipo 2 de 17-β-hidroesteroide que está presente en los epitelios de la próstata. Esta es la manera en que el inhibidor de la aromatasa debe actuar debido a que los esteroles C-19 se producen en menor medida, se reducen a DHT, y DHT sólo lentamente, no se puede unir al receptor androgénico. Este tipo de prevención primaria que usa el fármaco inofensivo divulgado por la presente invención puede ser útil para varones mayores.
El compuesto utilizado de acuerdo con la presente invención se puede aplicar a la próstata también tópicamente mediante un supositorio. Esta aplicación local puede llevar a altos niveles intraprostáticos del fármaco así como a niveles sistémicos útiles del fármaco.
La evidencia de la asociación de finasterida con el cáncer de mama masculino viene del estudio sobre la Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) con aproximadamente 3047 varones. Tuvieron lugar 4 cánceres de mama, tres de ellos en un grupo que recibió finasterida sola. Los compuestos de la presente invención, en particular 4hidroxitestosterona y sus sales y ésteres más bien previenen el cáncer de mama en vez de provocarlo. De este modo los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o combinados con inhibidores convencionales de la 5--reductasa o con antiandrogénicos tales como finasterida para prevenir o tratar HBP.
La presente invención se ilustra con más detalle por la descripción de los siguientes ejemplos que tienen un propósito ilustrativo.
Ejemplo 1
El compuesto de la presente invención puede ser sintetizado como sigue.
En un primer paso se disuelven 2,5 g de testosterona en 100 ml de MeOH frío. Después de añadir 9 ml de NaOH (2%) y 17 ml de H2O2 (30%) la mezcla es agitada durante 24 h a 4°C. Los epóxidos resultantes se precipitan con agua helada. En el segundo paso 2 g de los epóxidos secos se disuelven en 200 ml de ácido acético que contienen 2% de H2SO4. La solución se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Los productos de la reacción se precipitan con agua helada. A continuación los productos de la reacción se lavan con una solución de NaOH al 1% para hidrolizar los ésteres acetílicos. El rendimiento total de 4-hidroxitestosterona pura está en el intervalo de 40 -50%.
Ejemplo 2
Una crema para administración tópica de acuerdo con la invención puede ser formulada de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de crema:
4-hidroxi-17-acetil-androst-4-en-3-ona 4,5 g
alcohol cetearílico 7,5 g
cera de parafina 3,0 g
carbómero de sódio 2,5 g
miristato isopropílico 6,0 g
monoestearato de sorbitán 1,0 g
polisorbato 203,0 g
alcohol estearílico 2,0 g
dimetil isosorbitol (Arlasolve DMI) 5,0 g
agua purificada hasta 100,0 g
La crema resultante puede ser aplicada tópicamente en la piel o la mucosa sobre la región corporal de un ser humano afectado por una enfermedad que ha de ser tratada, p. ej. HBP. Se puede aplicar tres veces al día de esta manera. Se puede combinar la administración tópica con una terapia que usa otros inhibidores convencionales de la 5--reductasa o antiandrógenos.
Ejemplo de referencia 3
Se puede formular un gel de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de gel:
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4-hidroxitestosterona 2,75 g Finasterida 1,25 g glicerol gelatina 20 g PEG 400 11 g manteca de cacao 15 g Se pueden aplicar los supositorios localmente por vía rectal en el sitio afectado de cáncer de próstata.
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