CN112972465B - 一种雄激素受体拮抗剂在制备治疗心血管疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明通过一系列证实了雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺在制备治疗心血管疾病药物中的应用；特别是对于心肌缺血再灌注损伤的治疗，恩杂鲁胺通过阻断雄激素与雄激素受体的结合，而可以用作降低经皮冠状动脉介入治疗后心肌再灌注损伤的治疗药物，对于疾病预后有着重要的意义。

Description

一种雄激素受体拮抗剂在制备治疗心血管疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种雄激素受体拮抗剂在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
背景技术
急性冠脉综合征(ACS)是一种严重的心血管疾病，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已经成为治疗 ACS的重要微创治疗方式之一，该方法是指，经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法，临床研究显示，尽早为ACS患者恢复病变心肌血流，可以有效减少心肌坏死、防止心室重构、降低心律失常发病率并改善患者远期预后心功能，从总体上降低ACS患者病死率，但研究同时证实，经PCI 治疗的缺血心肌恢复再灌注后会遭受新的缺血再灌注损伤，该损伤不仅使部分缺血存活的心肌坏死而失去活性，还能够波及术前血流供应正常的健康心肌。因此，缺血再灌注损伤严重影响了PCI治疗效果，且在患者心肌内留下损伤隐患。
人体中主要的雄性激素是睾酮(testosterone，T)和双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)，DHT的生物活性约为T的20～30倍，正常情况下，每天人体约10％的睾酮转化为双氢睾酮。无论睾酮还是双氢睾酮，他们的经典作用机制都是结合细胞质中的雄激素受体(AR)，并在一系列雄激素辅助因子的作用下，促进雄激素受体进入细胞核发挥作用。许多流行病学研究表明，男性相比较同龄女性更容易发生心血管疾病，这种性别差异，暗示着雄性激素可能会对心血管系统起有害作用。
鉴于以上原因，有必要对雄性激素与心血管疾病之间的关系和具体分子作用机制深入研究，开发出改善心肌缺血再灌注损伤的药物、进而开发出治疗冠心病的药物，是本领域亟需解决的关键问题。
发明内容
为克服现有技术中的缺陷，本发明通过如下技术方案实现：
一种雄激素受体拮抗剂在制备治疗心血管疾病药物中的应用；
进一步的，所述心血管疾病为急性冠脉综合征；
进一步的，所述心血管疾病为心肌缺血再灌注损伤；
进一步的，所述雄激素受体拮抗剂为恩杂鲁胺。
附图说明
图1：恩杂鲁胺在体内作用机制示意图
图2：小鼠心肌缺血再灌注损伤对双氢睾酮分泌的影响
图3：小鼠心肌缺血再灌注损伤对催化酶Srd5a及一系列雄激素受体辅助因子分泌的影响
图4：恩杂鲁胺能够显著降低心肌缺血再灌注损伤的染色实验
图5：睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)对乙醛脱氢酶2(ALDH2) 表达的影响
有益效果
本发明通过实验证明：
本研究通过构建心肌缺血再灌注损伤模型，阐明了雄激素(T和 DHT)对心血管系统、尤其对心脏缺血再灌注损伤后心肌重塑的影响；进而阐明了恩杂鲁胺通过阻断雄激素与雄激素受体的结合，而可以用作降低经皮冠状动脉介入治疗后心肌再灌注损伤的治疗药物，对于疾病预后有着重要的意义。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
恩杂鲁胺(enzalutamide)，其分子式为C21H16F4N4O2S，化学式为 4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS号：915087-33-1，其结构式如I所示：
Figure RE-GDA0003039736130000031
该药物是雄激素受体拮抗剂，其阻断雄激素结合雄激素受体(AR) 并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。该药物是由 Medivation公司和安斯泰来(Astellas)公司合作开发，于2012年8 月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)，商品名为Xtandi，该药为口服制剂。
恩杂鲁胺在机体内主要发挥阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集作用，雄激素(T和DHT) 对心血管系统，尤其可能影响经皮冠状动脉介入治疗后的心肌重塑，恩杂鲁胺的应用可以通过阻断雄激素与雄激素受体的结合，从而作为改善缺血再灌注损伤的新型治疗方法，对于疾病预后有着重要的意义，具体作用机制见图1。
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。以下实施例中，药品、试剂和仪器均为市售。
实施例1：构建心肌缺血再灌注损伤模型
成年雄性C57BL/6小鼠(8周龄，20-25g)，以相同水平高度结扎左前降支动脉诱导心肌缺血45分钟，然后再灌注24小时，以模拟临床心肌缺血再灌注手术(ischemiareperfusion，IR)模型，分为第 (1)组：心肌缺血再灌注假手术(假手术组小鼠为冠状动脉前降支只穿线不结扎)-对照组(Sham+Control)；(2)心肌缺血再灌注手术 -对照组(IR+Control)；(3)心肌缺血再灌注手术-DHT组(IR+DHT)； (4)心肌缺血再灌注手术-恩杂鲁胺组(IR+Enzalutamide)，每组6 只小鼠。第(3)组在再灌注前10分钟静脉给予DHT(注射剂量为： 7mg/kg iv)；第(4)组在再灌注前10分钟静脉给予恩杂鲁胺(注射剂量为：30mg/kgiv)；第(1)组对照组指的是给予相同剂量生理盐水(注射剂量为：30mg/kg iv)，24小时再灌注后进行相关指标检测。该实验方案得到复旦大学动物管理与伦理委员会批准。实验结果如下：
(1)如图2所示：收集第(1)、(2)组小鼠血清进行双氢睾酮检测，结果发现小鼠心肌缺血再灌注损伤可以明显增加双氢睾酮的产生和分泌；
(2)如图3所示：对小鼠缺血再灌注之后的心肌进行取材，检测睾酮向双氢睾酮转化的催化酶Srd5a及一系列雄激素受体辅助因子(RNF14、TCTNNB1、NCOA4、TGFB1l1、TMF1以及TIF2)，结果发现心脏的缺血再灌注可以明显增加这些基因的转录。
(3)按上述时间点(心肌缺血45min以及再灌注24小时)对小鼠进行分组干预：第(2)、(3)、(4)组分别表示心肌缺血再灌注损伤模型再灌注前静脉注射生理盐水组、心肌缺血再灌注损伤模型再灌注前静脉注射DHT组、心肌缺血再灌注损伤模型再灌注前静脉注射恩杂鲁胺治疗组。心肌缺血再灌注损伤染色(TTC/Evans蓝染色)，染色程度如图4A所示：中间区域代表心肌的缺血组织面积、边缘区域代表正常组织面积，除以上区域外代表梗死组织面积；具体地，对染色图片进行Image J统计分析，图4B所示为心肌缺血区面积(Area atRisk,AAR)，各组数值均一代表各组小鼠冠状动脉结扎位置一致；图4C代表缺血区标化的梗死区面积(Infarct Size,IS)，由图4C结果可以看出DHT能明显增加心肌缺血再灌注损伤之后的梗死区面积 (IS)，显著加剧心肌缺血再灌注损伤；而小鼠再灌注前给予恩杂鲁胺可以明显降低心肌缺血再灌注损伤之后的梗死区面积，显著降低心肌缺血再灌注损伤程度。
实施例2：睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)对乙醛脱氢酶2(ALDH2) 表达的影响
另外，鉴于心肌能量代谢异常是心血管疾病的重要病理基础，线粒体作为提供ATP的主要场所，在其中发挥着关键作用。解析线粒体能量代谢重构在不同类型心血管疾病发生中的作用及其干预调控，有助于心功能的恢复。我们既往研究着眼于衰竭心肌的线粒体，通过蛋白质组学筛选出了近百种线粒体差异表达蛋白，其中包括乙醛脱氢酶2(aldehydedehydrogenase 2，ALDH2)。ALDH2是参与线粒体糖脂代谢的关键酶，我们开展了ALDH2在心肌损伤与保护领域内的系列研究，发现该酶对缺血、缺氧、酒精等心血管病理刺激下能通过维护线粒体代谢稳态发挥心脏保护作用，鉴于其在细胞保护中的关键地位及其在许多人类疾病中的意义表明ALDH2可能是多种疾病治疗的新靶点。
采用心肌细胞常见细胞系H9C2和AC16，分别进行T和DHT 梯度浓度处理，结果如图5所示，图5A反映出AC16细胞系中，T 和DHT抑制ALDH2的蛋白表达；图5A反映出H9C2细胞系中，T 和DHT抑制ALDH2的蛋白表达。由此可见，T和DHT的增加可以显著抑制ALDH2的蛋白表达，这也侧面证明了雄激素对心肌的损害作用。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (1)

1.一种雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺在制备治疗心血管疾病药物中的应用，其特征在于，所述心血管疾病为心肌缺血再灌注损伤。
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