CN112022865B - 白头翁皂苷b4在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白头翁皂苷B4在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的用途。本发明对糖尿病皮肤溃疡具有保护作用，并为防治糖尿病皮肤溃疡提供了理论依据。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及白头翁皂苷B4在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病，糖尿病皮肤溃疡(Diabetic cutaneousulcers,DCU)是指因糖尿病患者长期血糖控制不佳引起神经以及不同程度的末梢血管病变，从而导致感染、溃疡形成和或深部组织的破坏，是糖尿病患者致死致残的严重并发症之一，严重影响患者生活质量。糖尿病溃疡多发生于足部，是由于骨骼结构变化引起的受力不均、周围神经病变、缺血以及感染等因素共同作用导致的足部难愈性创面，溃疡可深达肌肉及骨骼，严重者可导致坏疽。随着糖尿病发病率的快速攀升，糖尿病性溃疡已成为慢性难愈性创面的首要病因，给国家和个人造成巨大的经济负担。糖尿病皮肤溃疡是一种渐行性血管病变，其基本发病因素是神经病变、血管病变及感染，另外，和局部外伤以及经济状况因素等多种诱发因素密切相关。其病理基础是动脉、小动脉及微小动脉粥样硬化导致动脉管腔狭窄、阻塞，导致组织、器官缺血、缺氧而造成溃疡经久不愈。DCU的治疗效果至今尚不理想，且近年来糖尿病患者的日益增多，DCU所造成的社会经济负担日趋沉重，故亟需研制新的治疗方法提高其临床疗效。白头翁皂苷B4是从毛茛科多年生草本植物白头翁中提取具有药理活性的五环三萜类皂苷，其具有抗炎、抗菌、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒等药理作用，但白头翁皂苷B4对DCU的保护作用尚未见报道。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供白头翁皂苷B4在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的用途，其对糖尿病皮肤溃疡具有保护作用，并为防治糖尿病皮肤溃疡提供了理论依据。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种白头翁皂苷B4在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的用途。
优选的是，所述药物含有治疗有效量的白头翁皂苷B4和药学上可接受的载体。
优选的是，所述药物被制成药学上允许的剂型。
优选的是，所述药物被制成栓剂。
优选的是，所述药物被制成注射剂。
优选的是，白头翁皂苷B4的给药剂量为不低于1.44mg/kg·d。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、白头翁皂苷B4栓剂、注射剂均表现出较好的加速糖尿病皮肤溃疡伤口修复的效果，并且在中后期二者对于动物模型的治疗效果更优于阳性药FGF，白头翁皂苷B4对糖尿病皮肤溃疡具有一定的保护作用，并为防治糖尿病皮肤溃疡提供了理论依据；
第二、糖尿病皮肤溃疡病理基础是动脉、小动脉及微小动脉粥样硬化导致动脉管腔狭窄、阻塞，导致组织、器官缺血、缺氧而造成溃疡经久不愈，相对于现有技术采用乳剂和膏剂等对伤口表明进行修复只能发挥局部作用，本申请采用注射剂和栓剂可使药物吸收发挥全身作用，从而更有效的治疗糖尿病皮肤溃疡，本申请对非糖尿病引发的皮肤溃疡作用尚未开展实验，根据本申请结果可知，B4对糖尿病溃疡模型有很好的修复效果，其治疗溃疡伤口修复并非通过降糖发挥作用，因此对于非糖尿病引发的皮肤溃疡推测为应该有效果。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为白头翁皂苷B4对DCU小鼠体重的影响；
图2为白头翁皂苷B4对DCU小鼠血糖的统计图；
图3为白头翁皂苷B4对DCU小鼠伤口面积的影响；
图4为白头翁皂苷B4对DCU小鼠伤口面积的统计图；
图5为白头翁皂苷B4对DCU小鼠伤口愈合率的影响；
图6为白头翁皂苷B4对DCU小鼠伤口愈合率的统计图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
白头翁皂苷B4在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的用途。
所述药物含有治疗有效量的白头翁皂苷B4，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物制剂以单位体重服用量的形式使用。本发明提取物可通过半固体或者注射的形式施用于需要治疗的患者。半固体制剂可以为肛门栓、阴道栓、尿道栓、牙用栓等，注射剂可以为灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
所述药物被制成药学上允许的剂型。
所述药物被制成栓剂。
所述药物被制成注射剂。
白头翁皂苷B4的给药剂量为不低于1.44mg/kg·d。
1、材料
1.1实验动物
健康雄性C57BL/6Cnc小鼠，80只，SPF级，体重(20±2)g，由广西医科大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK桂2009-0002。所有实验动物均饲养于可控环境中，室温18～24℃、湿度40％～50％，实验期间动物自由进食、饮水，昼夜节律正常。
1.2主要药品和试剂
白头翁皂苷B4注射剂(江西本草天工科技有限责任公司)；白头翁皂苷B4栓剂(江西本草天工科技有限责任公司)；生理盐水(四川科伦药业股份有限公司)；ELISA测定试剂盒(欣博盛公司)；贝复新(珠海亿胜生物制药有限公司)。
2、方法
2.1动物模型的建立与分组
健康雄性C57BL/6Cnc小鼠90只，适应性喂养1周。分组后对各组大鼠进行标记编号，分组后给予饲料，正常饮水。小鼠检疫期结束后，检测小鼠随机血糖，选取血糖正常的动物，分出8只作为空白对照组，空白对照组不注射STZ，其余动物腹腔注射STZ(55mg/kg)，连续5天，注射结束8天后，选取前一天血糖值在14.0～26.7mmol/L的动物，分出72只，根据血糖值随机分为9组，每组8只动物，分别为空白注射剂模型对照组、空白栓剂模型对照组、白头翁皂苷B4栓剂低剂量组(0.72mg/只)、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组(1.45mg/只)、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组(2.9mg/只)、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组(5mg/kg)、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组(10mg/kg)、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组(20mg/kg)、阳性对照组(贝复新)。9组小鼠分组后当天备皮，第二天进行皮肤全层切除手术，术后立即给予药物治疗。其中，空白对照组、空白注射剂模型对照组肌肉注射生理盐水5mL/kg，空白栓剂模型对照组直肠给空白栓剂1粒/只，白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组分别直肠给B4栓剂0.72mg/只、1.45mg/只、2.9mg/只，白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组分别肌肉注射B4注射剂5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg，阳性药贝复新组涂抹伤口，40μL/侧/伤口，连续给药21天，每天给药2次。为了方便记录数据，空白对照组、空白注射剂模型对照组、空白栓剂模型对照组、白头翁皂苷B4栓剂低剂量组(0.72mg/只)、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组(1.45mg/只)、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组(2.9mg/只)、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组(5mg/kg)、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组(10mg/kg)、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组(20mg/kg)、阳性对照组(贝复新)后续分别在附图记为空白对照组、空白注射剂组、空白栓剂组、B4栓剂-低、B4栓剂-中、B4栓剂-高、B4注射剂-低、B4注射剂-中、B4注射剂-高、阳性药-FGF。
2.2评价指标
(1)一般状态观察；
(2)体重检测；
(3)血糖检测；
(4)伤口愈合评价：伤口面积随时间变化、伤口愈合率随时间变化。
绝对伤口面积：拍照后用Image J计算面积；
伤口愈合率＝(初始伤口面积-伤口面积)/初始伤口面积×100％。
2.3统计学处理
采用STATA8.0统计软件进行单因素方差分析和t检验数据，以P<0.05为差异有统计学意义。
3、结果
3.1白头翁皂苷B4对DCU小鼠一般状态的影响
除空白对照组外，其余9组动物造模后均出现饮食饮水增多，体重下降等情况；阳性对照组(贝复新)存在给药后伤口出血的状况，而白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组均无伤口出血状况。
3.2白头翁皂苷B4对DCU小鼠体重的影响
如表1所示，在第14天开始手术造皮肤溃疡模型，同时进行给药治疗，除空白对照组外，其余9组动物造模后均出现体重下降的情况，与模空白对照组比较，白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组对小鼠体重下降具有改善作用，详见图1。
表1
3.3白头翁皂苷B4对DCU小鼠血糖的影响
除空白对照组外，其余9组从第一天开始注射STZ造模后，小鼠血糖显著升高。根据第13天血糖情况进行分组，结果提示空白注射剂模型对照组、空白栓剂模型对照组、白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组在治疗期间血糖均值稳定在需求区间，且各药物对未见显著的降糖作用，详见图2，对于图2示出的任一天，自左至右依次为空白对照组、空白注射剂组、空白栓剂组、B4栓剂-低、B4栓剂-中、B4栓剂-高、B4注射剂-低、B4注射剂-中、B4注射剂-高、阳性药-FGF。
3.4白头翁皂苷B4对DCU小鼠伤口面积的影响
如表2所示，DCU小鼠伤口面积结果提示，空白对照组小鼠伤口修复最快，空白注射剂模型对照组小鼠伤口修复最慢。空白注射剂模型对照组、空白栓剂模型对照组伤口面积显著大于空白对照组，提示高血糖动物伤口修复速度比正常溃疡伤口修复速度慢。白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组、阳性对照组(贝复新)均能加快高血糖动物溃疡伤口修复速度。其中在修复中期(D20-D26)阳性对照组(贝复新)效果优于白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组，而在修复中后期(D29-D35)白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组治疗效果优于阳性对照组(贝复新)，同时白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组注射剂效果与阳性对照组(贝复新)接近。并且白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组表现出一定的剂量-效应关系，白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组未见显著的剂量-效应关系，详见图3-4，图4中，D14代表给药第1天，以此类推，#p<0.05与空白对照组相比，*p<0.05与空白注射剂模型对照组相比，&p<0.05与阳性对照组(贝复新)相比，^p<0.05与空白栓剂模型对照组相比，对于图4示出的任一天，自左至右依次为空白对照组、空白注射剂组、空白栓剂组、B4栓剂-低、B4栓剂-中、B4栓剂-高、B4注射剂-低、B4注射剂-中、B4注射剂-高、阳性药-FGF。
表2
3.5白头翁皂苷B4对DCU小鼠伤口愈合率的影响
如表3所示，DCU小鼠伤口愈合率结果提示，空白对照组小鼠伤口愈合最快，空白注射剂模型对照组鼠伤口愈合最慢。空白注射剂模型对照组、空白栓剂模型对照组伤口愈合率显著小于空白对照组，提示高血糖动物伤口愈合速度比正常溃疡伤口愈合速度慢。白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组、阳性对照组(贝复新)均能加快高血糖动物溃疡伤口愈合速度。其中在D23，阳性对照组(贝复新)效果优于白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组、白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组，而在修复中后期(D29-D35)白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组治疗效果优于阳性对照组(贝复新)，同时白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组效果与阳性对照组(贝复新)接近。并且白头翁皂苷B4栓剂低剂量组、白头翁皂苷B4栓剂中剂量组、白头翁皂苷B4栓剂高剂量组表现出一定的剂量-效应关系，白头翁皂苷B4注射剂低剂量组、白头翁皂苷B4注射剂中剂量组、白头翁皂苷B4注射剂高剂量组未见显著的剂量-效应关系，详见图5-6，图6中，D14代表给药第1天，以此类推，#p<0.05与空白对照组相比，*p<0.05与空白注射剂模型对照组相比，&p<0.05与阳性对照组(贝复新)相比，^p<0.05与空白栓剂模型对照组相比，对于图6示出的任一天，自左至右依次为空白对照组、空白注射剂组、空白栓剂组、B4栓剂-低、B4栓剂-中、B4栓剂-高、B4注射剂-低、B4注射剂-中、B4注射剂-高、阳性药-FGF。
表3
4、总论
实验结果提示，高血糖动物伤口修复变慢，阳性药FGF表现出稳定的治疗效果，本试验体系稳定模型治疗窗口较好；B4栓剂和B4注射剂均表现出较好的加速糖尿病皮肤溃疡伤口修复的效果，并且在中后期二者对于动物模型的治疗效果更优于阳性药FGF；B4栓剂的治疗效果优于B4注射剂。以上结论表明白头翁皂苷B4对糖尿病皮肤溃疡具有一定的保护作用，并为防治糖尿病皮肤溃疡提供了理论依据。
糖尿病皮肤溃疡病理基础是动脉、小动脉及微小动脉粥样硬化导致动脉管腔狭窄、阻塞，导致组织、器官缺血、缺氧而造成溃疡经久不愈。相对于现有技术采用乳剂和膏剂等对伤口表明进行修复只能发挥局部作用，本申请采用注射剂和栓剂可使药物吸收发挥全身作用，从而更有效的治疗糖尿病皮肤溃疡。本申请对非糖尿病引发的皮肤溃疡作用尚未开展实验，根据本申请结果可知，B4对糖尿病溃疡模型有很好的修复效果，其治疗溃疡伤口修复并非通过降糖发挥作用，因此对于非糖尿病引发的皮肤溃疡推测为应该有效果。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (2)
1.白头翁皂苷B4在制备治疗糖尿病皮肤溃疡的药物中的用途，其特征在于，所述药物被制成药学上允许的剂型，所述剂型为栓剂或注射剂。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物含有治疗有效量的白头翁皂苷B4和药学上可接受的载体。
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