RU2483734C2 - Применение эстриола в низкой дозе - Google Patents
Применение эстриола в низкой дозе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2483734C2 RU2483734C2 RU2009148278/15A RU2009148278A RU2483734C2 RU 2483734 C2 RU2483734 C2 RU 2483734C2 RU 2009148278/15 A RU2009148278/15 A RU 2009148278/15A RU 2009148278 A RU2009148278 A RU 2009148278A RU 2483734 C2 RU2483734 C2 RU 2483734C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- estriol
- dose
- days
- day
- once
- Prior art date
Links
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 66
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 13
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000000729 hypotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 3
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 3
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010053476 Traumatic haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- -1 etc.) Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложено применение эстриола для получения фармацевтической композиции для влагалищного введения для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии вследствие эстрогенной недостаточности у женщин, где указанная композиция вводится так, что пациентка получает дозу эстриола, меньше или равную 0,3 мг/день, и при этом введение производится ежедневно, или один раз в два дня, один раз в три дня или один раз в неделю в течение, по меньшей мере, 3 недель, и соответствующий способ предупреждения и/или лечения. Показано, что введение эстриола в дозе, в 10 раз меньшей обычной, устраняет состояние атрофии влагалища, то есть изобретение обеспечивает терапевтическую эффективность, аналогичную результатам современных способов лечения, но с большей безопасностью, приводя к лучшему качеству жизни. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 табл.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применение низких доз эстриола влагалищным путем для предупреждения и/или при лечении урогенитальной атрофии вследствие дефицита эстрогена у женщин.
Предшествующий уровень техники
Климактерический период считается в жизни женщины временной фазой, находящийся между репродуктивной стадией и нерепродуктивной стадией. Во время климактерического периода имеется прогрессирующее снижение продукции эстрогенов яичниками, которое обычно сопровождается серией признаков, симптомов и патологических изменений.
Основным признаком этого перехода является исчезновение менструации (менопауза) и начало множественных гормональных и психических симптомов, вазомоторных расстройств (приливов и потливости) и урогенитальной атрофии, являющейся наиболее распространенным признаком.
С прогрессирующим снижением продукции эстрогенов в период около и после менопаузы происходит постепенное уменьшение толщины слизистой оболочки влагалища, уретры и мочевого пузыря. Когда эта атрофия становится более выраженной, генитальные симптомы - жжение и зуд во влагалище, атрофический вагинит, диспареуния и травматическое кровотечение и урологические симптомы - повторные инфекции, дизурия и недержание мочи - могут увеличиться. Гормональная недостаточность, кроме того, запускает ослабление поддерживающей ткани, что может вызвать пролапсы и стрессовое недержание мочи.
Хотя урогенитальная атрофия является естественным последствием климактерии и менопаузы, связанные с ней расстройства часто воздействуют на качество жизни женщины, и поэтому для врачей важно быстро выявить ее присутствие и назначить лечение.
Эстрогенная недостаточность возникает не только при климактерии, но также и в других ситуациях, таких как послеродовой период, когда также возникает урогенитальная атрофия, которую можно лечить.
Применяемая гормональная заместительная терапия, направленная на коррекцию или снижение последствий гормональной недостаточности, оказывает благоприятные воздействия на вазомоторные и урогенитальные симптомы, снижает потерю костной массы и риск сердечно-сосудистых заболеваний, но также увеличивает риск развития определенных видов рака, в частности, рака молочных желез или эндометрия, и других патологических процессов, например тромбоэмболии и гипертензии.
Ввиду этих ассоциированных рисков обычные протоколы вызывают озабоченность, приводящую к тому, что врачи и пациенты постоянно требуют предложения менее токсичной гормональной заместительной терапии.
В случае урогенитальной атрофии систематическое лечение симптомов посредством гормональной заместительной терапии пероральным путем не всегда необходимо. Альтернативой является введение эстрогенов влагалищным путем. Однако этот путь не лишен риска, поскольку местно введенные эстрогенные гормоны могут способствовать неблагоприятной пролиферации эндометрия, и эта гиперплазия, в случае если она значительно выражена, может дегенерировать в гормонально зависимый рак.
Эстриол представляет собой один из эстрогенов, используемых в лечении урогенитальной атрофии, в частности, влагалищным путем.
Имеющиеся в настоящее время в продаже препаративные формы эстриола предназначены для влагалищного введения дозы 0,5 мг/день (500 мкг/день) в течение первых 2-3 недель лечения с последующим введением дозы 0,5 мг 2 или 3 раза/неделю. Эта доза считается необходимой для того, чтобы местное введение оказывало свой эффект. Однако эти уровни связаны с риском гиперплазии эндометрия при введении в течение длительного времени, и поэтому введение не проводится непрерывно. В целом, рекомендуется не продлевать лечение свыше 2-3 месяцев.
Краткое описание сущности изобретения
Как было указано выше, необходимо располагать режимами влагалищного введения эстриола для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии, которые обеспечивают как безопасность, так и эффективность, и, следовательно, более приемлемы для врачей и пациентов, таким образом, приводя к большему соблюдению назначенного лечения и к лучшему качеству жизни пациентов.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что введение менее чем 500 микрограммов (500 мкг = 0,5 мг) эстриола в сутки позволяет достичь этих целей, вызывая обратное развитие урогенитальной атрофии у женщин без гиперплазии эндометрия.
Эти низкие дозы эстриола эффективны и безопасны, независимо от типа препаративной формы, которая используется, и обеспечивают возможность пролонгации лечения без рисков для пациентки. Действительно, это, вероятно, обеспечит возможность ежедневного введения продукта в течение более чем 3 недель.
Настоящее изобретении поэтому относится к применению эстриола при получении фармацевтической композиции для влагалищного введения с целью предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии вследствие эстрогенной недостаточности у женщин, когда указанная композиции вводится так, что пациентка получает дозу эстриола менее чем 0,5 мг/день, причем лечение может быть продолжительным без рисков.
Детальное описание изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что местная препаративная форма, содержащая эстриол в качестве активного ингредиента, может вводиться в очень низких дозах и даже при этом сохранять эффективность при лечении урогенитальной атрофии у женщин.
Неожиданно оказалось, что дозы, даже в 10-250 раз меньше, чем обычная доза, вызывают обратное развитие состояния атрофии влагалища, даже не требуя дополнительного лечения. Кроме того, эти низкие дозы значительно снижают риск, связанный с лечением эстрогенами.
В одном аспекте, изобретение относится к применению эстриола при получении фармацевтической композиции для влагалищного введения с целью предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии вследствие эстрогенной недостаточности у женщин, где указанная композиция вводится так, что пациентка получает дозу эстриола меньше, чем 0,5 мг/день.
Фармацевтические композиции, применяемые в настоящем изобретении, могут представлять собой любые из тех, которые известны специалисту в данной области, позволяющие введение доз эстриола меньше, чем 0,5 мг/день. Фармацевтические композиции могут быть представлены, например, в твердой форме (капсулы, таблетки и т.д.), полутвердой форме (гели, кремы и т.д.), жидкой форме или в форме пены. И они могут содержать любой из эксципиентов, известных специалисту в данной области.
Важным аспектом настоящего изобретения являются особенно низкие дозы эстриола, которые можно применять в препаративных формах, определенных в изобретении, и которые эффективны для лечения урогенитальной атрофии вследствие эстрогенной недостаточности.
В определенном варианте осуществления настоящего изобретения эстриол вводится в дозах, меньших или равных 0,3 мг/день, для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии вследствие эстрогенной недостаточности.
Другой еще более предпочтительный вариант осуществления относится к применению эстриола в дозах, меньших или равных 0,1 мг/день.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к применению эстриола в дозах от 0,002 до 0,05 мг/день (2 и 50 мкг/день).
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к применению эстриола в дозах от 0,02 до 0,05 мг/день (20 и 50 мкг/день).
Неожиданно оказалось, что при использовании эстриола в таких низких дозах продукт может вводиться ежедневно и в течение периодов, пролонгированных во времени, без имеющихся побочных эффектов. Ввиду высокой безопасности схемы введения эстриола по настоящему изобретению, предупреждение или лечение урогенитальной атрофии может проводиться без прерывания в течение длительного времени, например месяцев или лет.
В определенном варианте осуществления изобретения препаративная форма вводится ежедневно в течение, по меньшей мере, 3 недель. В другом варианте осуществления она может вводиться ежедневно в течение, по меньшей мере, 30 дней, по меньшей мере, 60 дней, по меньшей мере, 90 дней, по меньшей мере, 6 месяцев, или, по меньшей мере, 1 года. В этих случаях, предпочтительно, нет необходимости в прерывании лечения.
В других вариантах осуществления препаративная форма может вводиться по схеме 1 раз в 2 дня, 1 раз в 3 дня, или 1 раз в неделю в течение, по меньшей мере, 3 недель, по меньшей мере, 30 дней, по меньшей мере, 60 дней, по меньшей мере, 90 дней, по меньшей мере, 6 месяцев или, по меньшей мере, 1 года.
Ниже описаны несколько иллюстративных примеров изобретения. Однако представленные примеры не следует рассматривать как ограничивающие интерпретацию формулы изобретения.
Примеры
Эффективность применения низких доз эстриола при лечении урогенитальной атрофии показана посредством следующих анализов in vivo.
Анализ I
Препаративные формы
В настоящем исследовании были испытаны две препаративные формы, каждая из которых содержала 0,005% (масю/мас.) эстриола.
Для растворения активного ингредиента готовили маточный раствор эстриола в глицерине. Для этого 25 мг микронизированного эстриола добавляли к 50 г растительного глицерина, перемешивали в течение 1 часа и верифицировали полное растворение эстриола.
Для получения состава в форме крема (Препаративная форма 1), с одной стороны, 20 г самостоятельно эмульгирующейся основы Neo PCL в форме масляно-водной эмульсии во внешней водной фазе нагревали при 75°С при магнитном перемешивании, тогда как, с другой стороны, 40 мг бронопола растворяли в 70 мл очищенной воды при 75°С. Раствор бронола (водный, w) постепенно добавляли на самостоятельно эмульгирующуюся основу (масляную, o) и, при постоянном перемешивании температуру снижали до достижения 30°С. Не останавливая перемешивание, добавляли 10 грамм ранее полученного раствора эстриола в глицерине для получения препаративной формы 0,005% эстриола со следующей композицией:
| Компонент | Количество |
| Самостоятельно эмульгирующаяся основа Neo PCL в форме масляно-водной эмульсии | 20 г |
| Бронопол | 40 мг |
| Очищенная вода | 70 мл |
| Глицерин | 10 г |
| Микронизированный эстриол | 5 мг |
Для получения препаративной формы в виде геля (Препаративная форма 2) 40 мг бропонола растворяли в 88 мл очищенной воды и медленно добавляли 2 г натросола при постоянном перемешивании. Наконец, без прекращения перемешивания, добавляли 10 г раствора эстриола в глицерине для получения препаративной формы 0,005% эстриола со следующей композицией:
| Компонент | Количество |
| Натросол | 2 г |
| Бронопол | 40 мг |
| Очищенная вода | 88 мл |
| Глицерин | 10 г |
| Микронизированный эстриол | 5 мг |
Оценка воздействия на атрофию влагалища
В этом исследовании всего использовали 8 самок крыс Wistar Han, подвергнутых овариэктомии, которых случайным методом распределяли на 2 группы, по 4 животных в каждой. Группу А лечили Препаративной формой 1, тогда как группу В лечили Препаративной формой 2.
По истечении 18 дней от момента получения животных, подвергнутых овариэктомии, у каждой крысы периодически выполняли несколько влагалищных мазков до тех пор, пока у всех крыс не было верифицировано состояние менопаузы (в частности, влагалищной атрофии) путем определения индекса созревния влагалищного эпителия.
С началом лечения Препаративную форму 1 (0,005% крем эстриола) и 2 (0,005% гель эстриола) водили, соответственно, экспериментальной группе А и В один раз в день в течение 5 дней. Введение проводили влагалищным путем в количестве 5,8 мг препаративной формы/животное (соответствующем 0,29 мкг эстриола/животное) с использованием множественной пипетки с положительным смещением, оборудованной специальным наконечником.
Для расчета подлежащей введению дозы учитывали среднюю массу тела 60 кг для женщин и 350 г для крыс, в результате чего каждой крысе вводили 0,29 мкг эстриола для оценки вероятного эффекта введения 0,05 мг эстриола у женщин.
Мазок влагалища выполняли у каждой крысы в день перед введением, а другой мазок выполняли по истечении 8 часов после введения в 5-й день. Мазки выполняли посредством методики влагалищного лаважа и фиксировали и окрашивали по методике Папаниколау.
Эффект лечения каждой из препаративных форм оценивали по виду ороговевших клеток, определением индекса созревания влагалищного эпителия и оценкой общей трофики.
Полученные результаты показаны в следующих таблицах.
| 0 день | ||||||
| Код животного | MI | C-B | Ороговевшие клетки | Общая трофика | ||
| B | I | C | ||||
| Al | 90 | 10 | 0 | -90 | N | A |
| A2 | 90 | 10 | 0 | -90 | N | A |
| A3 | 100 | 0 | 0 | -100 | N | A |
| A4 | 90 | 10 | 0 | -90 | N | A |
| B1 | 90 | 10 | 0 | -90 | N | A |
| B2 | 90 | 10 | 0 | -90 | N | A |
| B3 | 90 | 10 | 0 | -90 | N | A |
| B4 | 90 | 10 | 0 | -90 | N | A |
| 5 день | ||||||
| Код животного | MI | C-B | Ороговевшие клетки | Общая трофика | ||
| B | I | C | ||||
| Al | 10 | 30 | 60 | 50 | Y | B |
| A2 | 10 | 30 | 60 | 50 | Y | B |
| A3 | 30 | 50 | 20 | -10 | Y | M |
| A4 | 10 | 30 | 60 | 50 | Y | B |
| B1 | 0 | 30 | 70 | 70 | Y | B |
| B2 | 0 | 30 | 70 | 70 | Y | B |
| B3 | 10 | 30 | 60 | 50 | Y | B |
| B4 | 10 | 30 | 60 | 50 | Y | B |
| B | % базальных/парабазальных клеток | |
| I | % промежуточных клеток | |
| Индекс созревания | С | % ороговевших клеток |
| C-B | % ороговевших клеток - % базальных/парабазальных клеток | |
| Присутствие ороговевших | N | нет |
| клеток | Y | да |
| A | Атрофичные | |
| Общая трофика | H | Гипотреофичные |
| M | Промежуточная трофика | |
| B | Хорошая трофика | |
Результаты показывают, что введение дозы эстриола, в 10 раз меньшей, чем доза, обычно применяемая в настоящее время, устраняет состояние атрофии влагалища у крыс обеих групп, присутствие ороговевших и промежуточных клеток и индекса созревания соответствует эутрофичному эндометрию, полученному после лечения.
Поэтому можно сделать вывод, что схема введения, предложенная в настоящем изобретении, позволит получить терапевтическую эффективность, аналогичную той, которая достигается современными способами лечения, но с большей безопасностью.
Анализ II
Две препаративные формы в геле были испытаны в настоящем исследовании, одна содержащая 0,002%, а другая 0,0002% (мас./мас.) эстриола со следующей композицией.
| Эстриол | 0,002% или 0,0002% |
| Карбопол 971Р | 0,5% |
| Поликарбофил АА-1 | 1,5% |
| Глицерин | 10% |
| Метилпарабен | 0,15% |
| Пропилпарабен | 0,05% |
| 37% HCl | Сколько требуется для достижения рН 2,5-3,5 |
| 10% KOH | Сколько требуется для достижения рН 4,5 |
| Вода | Сколько требуется до 100% |
Оценка воздействия на влагалищную атрофию
Для этого анализа использовали взрослых самок крыс Wistar, подвергнутых овариэктомии, которых содержали в поликарбонатных клетках типа Е размером 255×405×197 мм с подстилками из мелких опилок или им подобных.
Методом случайной выборки крыс распределяли на группы по 5 животных в каждой клетке и их содержали в блоках для содержания животных в регулируемых условиях температуры (22±2°С), светового периода (12/12 ч свет/темнота), воздушного давления, количества смен подстилки и относительной влажности (40-60%).
Животные получали стандартный рацион для крыс в виде гранулированного корма, поставляемого Harlan Iberica S.L., и им была предоставлена возможность неограниченного доступа к питьевой воде (питьевой воде для общественного потребления).
В данном исследовании использовали 5 экспериментальных групп по 5 животных в каждой группе. Подлежащие анализу вещества представляли собой 3 фармацевтические препаративные формы на основе эстриола и плацебо:
Группа А: Контроль (имитация)
Группа В: лечение гелем плацебо
Группа С: лечение 0,0002% гелем
Группа D: лечение 0,002% гелем
Группа Е: лечение эталонным веществом (0,1% овестинон)
Для расчета количества анализируемого вещества, вводимого каждому животному, учитывалась дозировка у людей 1 г геля в день.
Принимая 60 кг для женщин и 350 г для крыс в качестве средней массы тела, использовали следующие дозировки.
Для женщины с массой тела 60 кг = 1 г геля
Для крысы с массой тела 350 г = 5,8 мг геля
В случае эталонного вещества (0,1% овестинон) дозировка у людей составляла 0,5 г в день.
Принимая 60 кг для женщин и 350 г для крыс в качестве средней массы тела, использовали следующие дозировки.
Для женщины с массой тела 60 кг = 0,5 г крема
Для крысы с массой тела 350 г = 2,9 мг крема
Таким образом, 5,8 мг соответствующего анализируемого вещества должно было вводиться каждому животному из групп В, С и D, тогда как животные группы Е должны были получать 2,8 мг эталонного вещества.
0,0002%/0,002% гели = 0,0002 г/0,002 г эстриола в 100 г геля
0,002 г/0,02 мг эстриола в 1 г геля
0,1% Овестинона = 0,1 г эстриола в 100 г крема
0,0005 г эстриола в 0,5 г крема
Поэтому эквивалент активного ингредиента, введенного каждой группе, представляет собой:
Группа А: Контроль = 0 мкг эстриола
Группа В: плацебо = 0 мкг эстриола
Группа С: 0,0002% гель = 0,01 мкг эстриола: ДОЗА 1
Группа D: 0,002% гель = 0,1 мкг эстриола: ДОЗА 2
Группа Е: 0,1% овестинон = 2,9 мкг эстриола: ДОЗА 3
Включена контрольная группа, в которой влагалищное введение имитировалось для обеспечения возможности определения вклада возможного «механического» воздействия на наблюдаемую трофическую реакцию.
Исследование состояло из четырех фаз:
Первая фаза продолжалась 15 дней и включала ежедневное лечение животных.
Вторая фаза продолжалась 15 дней и включала лечение животных дважды в неделю (все группы).
Третья фаза продолжалась 7 дней и включала лечение животных один раз в неделю (все группы).
Третья фаза продолжалась 15 дней и не включала лечение.
Перед первым введением (24 ч) анализируемых и эталонных веществ у каждой крысы выполняли влагалищный мазок для верификации ее состояние менопаузы (влагалищной атрофии), определяя индекс созревания влагалищного эпителия.
Для этого влагалищные мазки выполняли посредством методики лаважа и фиксировали растворимым в воде фиксирующим аэрозолем для цитодиагностики и окрашивали в соответствии с методикой Папаниколау для оценки индекса созревания.
Затем каждой группе лечения вводилась первая доза соответствующей препаративной формы. Это введение повторялось один раз в день (через 24 часа) в течение 15 последовательных дней.
По истечении этого периода дозировку изменяли на введения два раза в неделю во всех группах A, B, C, G и E (контроль, плацебо, 0,0002% гель, 0,002% гель и 0,1% овестинон) в течение 2 недель.
По окончании этого 2-недельного периода во всех группах дозировку изменяли еще раз на введение один раз в неделю.
В течение периода первоначального повторного введения (15 последовательных дней) у всех животных ежедневно выполняли влагалищный мазок до 8-го дня (включительно) перед введением, соответствующим этому дню. Другой влагалищный мазок также выполняли у всех животных на 16-й день, через 24 часа после последнего введения.
С этой точки далее влагалищные мазки выполняли у всех животных 1 раз в 3 дня до конца исследования.
Все мазки фиксировали растворимым в воде фиксирующим аэрозолем для цитодиагностики и окрашивали в соответствии с методикой Папаниколау для оценки индекса созревания.
Количественную оценку трофического эффекта различных применяемых способов лечения проводили в соответствии со следующей схемой:
А - Атрофическая цитология
Н - Гипотрофическая цитология
М - Цитология промежуточной трофики
В - Цитология при хорошей трофике
Для проведения первоначального статистического анализа цифровую величину присваивали каждому из следующих диагнозов:
0 - А - Атрофическая цитология
1 - Н - Гипотрофическая цитология
2 - М - Цитология промежуточной трофики
3 - В - Цитология при хорошей трофике
В соответствии с этими предпосылками были получены следующие результаты:
| Средние величины количественного анализа, классифицированного по типу лечения и длительности | |||
| КОНТРОЛЬ | Среднее арифметическое | ПЛАЦЕБО | Среднее арифметическое |
| Исходный уровень | 0,00 | Исходный уровень | 0,00 |
| 2 д | 1,80 | 2 д | 1,80 |
| 3 д | 2,00 | 3 д | 2,00 |
| 4 д | 2,60 | 4 д | 2,40 |
| 5 д | 2,40 | 5 д | 2,00 |
| 6 д | 2,40 | 6 д | 3,00 |
| 7 д | 2,40 | 7 д | 2,80 |
| 8 д | 2,40 | 8 д | 2,00 |
| 16 д | 1,00 | 16 д | 1,40 |
| 19 д | 1,00 | 19 д | 1,40 |
| 22 д | 1,00 | 22 д | 1,00 |
| 25 д | 1,00 | 25 д | 1,20 |
| 28 д | 1,20 | 28 д | 1,40 |
| 31 д | 1,20 | 31 д | 1,20 |
| 34 д | 1,20 | 34 д | 1,00 |
| 37 д | 1,00 | 37 д | 0,40 |
| 40 д | 0,80 | 40 д | 0,40 |
| 43 д | 0,60 | 43 д | 0,20 |
| 46 д | 0,60 | 46 д | 0,80 |
| 49 д | 0,20 | 49 д | 0,20 |
| ДОЗА 1 | Среднее арифметическое | ДОЗА 2 | Среднее арифметическое | ДОЗА 3 | Среднее арифметическое | |
| Исходный уровень | 0,00 | Исходный уровень | 0,00 | Исходный уровень | 0,00 | |
| 2 д | 2,00 | 2 д | 2,40 | 2 д | 2,80 | |
| 3 д | 2,80 | 3 д | 3,00 | 3 д | 3,00 | |
| 4 д | 3,00 | 4 д | 3,00 | 4 д | 3,00 | |
| 5 д | 3,00 | 5 д | 3,00 | 5 д | 3,00 | |
| 6 д | 3,00 | 6 д | 3,00 | 6 д | 3,00 | |
| 7 д | 3,00 | 7 д | 3,00 | 7 д | 3,00 | |
| 8 д | 3,00 | 8 д | 3,00 | 8 д | 3,00 | |
| 16 д | 3,00 | 16 д | 3,00 | 16 д | 3,00 | |
| 19 д | 2,40 | 19 д | 3,00 | 19 д | 2,80 | |
| 22 д | 2,60 | 22 д | 3,00 | 22 д | 2,80 | |
| 25 д | 2,20 | 25 д | 3,00 | 25 д | 2,60 | |
| 28 д | 2,60 | 28 д | 3,00 | 28 д | 3,00 | |
| 31 д | 2,00 | 31 д | 2,60 | 31 д | 2,60 | |
| 34 д | 1,60 | 34 д | 2,80 | 34 д | 2,20 | |
| 37 д | 1,60 | 37 д | 2,20 | 37 д | 2,60 | |
| 40 д | 0,80 | 40 д | 1,20 | 40 д | 2,00 | |
| 43 д | 1,00 | 43 д | 1,20 | 43 д | 1,20 | |
| 46 д | 1,60 | 46 д | 1,60 | 46 д | 1,40 | |
| 49 д | 1,00 | 49 д | 1,60 | 49 д | 1,60 | |
Поэтому наблюдалось, что:
В группе контроля (имитация) и плацебо промежуточный трофический эффект наблюдался между 2 и 8 днями, причем хорошая трофика наблюдалась между 4 и 7 днями (только в некоторые дни). Это увеличение может вносить вклад в механический эффект взятия действительного цитологического образца, так же как последующее снижение может быть фактором вследствие «привыкания» или десенсибилизации к указанному механическому воздействию, как наблюдалось в предыдущих исследованиях (см. таблицы 8 и 9).
В группах, в которых вводились вещества с эстриолом (доза 1 (0,01 мкг эстриола), доза 2 (0,1 мкг эстриола), доза 3 (2,9 мкг эстриола)), хорошая трофика наблюдалась между 2 и 7 днями. С этого периода возникает урогенитальная гипотрофия, совпадающая с прекращением введения различных аналитических и эталонных веществ (36-й день был последним днем введения).
Таким образом, наличие препаративной формы, содержащей очень низкие дозы эстриола, обеспечивающей возможность введения в течение длительного времени, предотвращая периоды гипотрофии или урогенитальной атрофии и обеспечивая высокую безопасность для пациента, имеет большое преимущество.
Количественный анализ проводился с использованием индекса созревания клеток (MI), определяющего соотношение общего количества клеток к количеству базальных/парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток в процентах (B/I/S).
Для проведения первоначального статистического анализа, с целью присвоения цифровой величины каждому образцу, использовали следующую формулу:
ВЕЛИЧИНА = (-1*B)+(0*I)+(1*S)
Диапазон величин от -100 (100% базальных/парабазальных клеток) до 100 (100% поверхностных клеток) получали посредством этой формулы, причем величина менее чем -90 считалась полной атрофией, от -89 до -30 - гипотрофией, от -29 до +20 - промежуточной трофикой, и более чем +20 - хорошей трофикой.
В соответствии с этими предпосылками были получены следующие результаты:
| Средние величины количественного анализа, классифицированного по типу лечения и длительности | |||
| КОНТРОЛЬ | Среднее арифметическое | ПЛАЦЕБО | Среднее арифметическое |
| Исходный уровень | -92,00 | Исходный уровень | -98,00 |
| 2 д | -14,00 | 2 д | -10,00 |
| 3 д | -8,00 | 3 д | -6,00 |
| 4 д | 18,00 | 4 д | 6,00 |
| 5 д | 18,00 | 5 д | -22,00 |
| 6 д | -6,00 | 6 д | 34,00 |
| 7 д | 18,00 | 7 д | 22,00 |
| 8 д | 22,00 | 8 д | -6,00 |
| 16 д | -56,00 | 16 д | -32,00 |
| 19 д | -54,00 | 19 д | -34,00 |
| 22 д | -40,00 | 22 д | -48,00 |
| 25 д | -70,00 | 25 д | -50,00 |
| 28 д | -52,00 | 28 д | -42,00 |
| 31 д | -50,00 | 31 д | -48,00 |
| 34 д | -54,00 | 34 д | -70,00 |
| 37 д | -70,00 | 37 д | -82,00 |
| 40 д | -72,00 | 40 д | -80,00 |
| 43 д | -76,00 | 43 д | -84,00 |
| 46 д | -76,00 | 46 д | -72,00 |
| 49 д | -86,00 | 49 д | -86,00 |
| ДОЗА 1 | Среднее арифметическое | ДОЗА 2 | Среднее арифметическое | ДОЗА 3 | Среднее арифметическое |
| Исходный уровень | -96,00 | Исходный уровень | -94,00 | Исходный уровень | -96,00 |
| 2 д | 2,00 | 2 д | 26,00 | 2 д | 42,00 |
| 3 д | 38,00 | 3 д | 42,00 | 3 д | 46,00 |
| 4 д | 42,00 | 4 д | 46,00 | 4 д | 50,00 |
| 5 д | 48,00 | 5 д | 46,00 | 5 д | 64,00 |
| 6 д | 52,00 | 6 д | 50,00 | 6 д | 62,00 |
| 7 д | 50,00 | 7 д | 50,00 | 7 д | 56,00 |
| 8 д | 42,00 | 8 д | 50,00 | 8 д | 74,00 |
| 16 д | 50,00 | 16 д | 48,00 | 16 д | 90,00 |
| 19 д | 10,00 | 19 д | 48,00 | 19 д | 34,00 |
| 22 д | 30,00 | 22 д | 48,00 | 22 д | 48,00 |
| 25 д | 0,00 | 25 д | 40,00 | 25 д | 22,00 |
| 28 д | 28,00 | 28 д | 44,00 | 28 д | 46,00 |
| 31 д | -6,00 | 31 д | 22,00 | 31 д | 26,00 |
| 34 д | -26,00 | 34 д | 26,00 | 34 д | 6,00 |
| 37 д | -18,00 | 37 д | 0,00 | 37 д | 18,00 |
| 40 д | -74,00 | 40 д | -46,00 | 40 д | -2,00 |
| 43 д | -70,00 | 43 д | -50,00 | 43 д | -42,00 |
| 46 д | -30,00 | 46 д | -26,00 | 46 д | -36,00 |
| 49 д | -60,00 | 49 д | -30,00 | 49 д | -26,00 |
Поэтому наблюдалось, что:
Результаты, оценка и анализ очень похожи на те, которые получены при количественной оценке.
В группах контроля (имитации) и плацебо промежуточный трофический эффект наблюдался между 2 и 8 днями, причем хорошая трофика наблюдалась между 4 и 7 днями, что демонстрировалось появлением промежуточных клеток, и в некоторых случаях - поверхностных клеток. Этот эффект прогрессивно уменьшался в течение всего исследования.
В группе дозы 1 (0,01 мг эстриола) хорошая трофика с промежуточными и поверхностными клетками наблюдалась между 2 и 16 днями лечения, совпадая с ежедневным введением до 15 дня. Затем наблюдалось колебание между хорошей трофикой и промежуточной трофикой, приводя к состоянию промежуточной трофики с 37-го дня исследования (36-й день был последним днем введения), достигая гипотрофического состояния с 40-го дня.
В остальных группах лечения эстриолом (доза 2 (0,1 мкг эстриола) и доза 3 (2,9 мкг эстриола)) наблюдалось аналогичное поведение трофики. Хорошая трофика наблюдалась между 2 и 36 днями. На 37-й день имелась хорошая трофика, тогда как для дозы 2 имелась промежуточная трофика. При дозе 2 состояние гипотрофии развивалось на один день быстрее, чем при дозе 3.
Claims (14)
1. Применение эстриола для получения фармацевтической композиции для влагалищного введения для предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии вследствие эстрогенной недостаточности у женщин, где указанная композиция вводится так, что пациентка получает дозу эстриола, меньше или равную 0,3 мг/день, и при этом введение производится ежедневно или один раз в два дня, один раз в три дня или один раз в неделю в течение, по меньшей мере, 3 недель.
2. Применение по п.1, где пациентка получает дозу эстриола, меньше или равную 0,1 мг/день.
3. Применение по п.1, где пациентка получает дозу эстриола от 0,002 до 0,05 мг/день.
4. Применение по п.1, где пациентка получает дозу эстриола от 0,02 до 0,05 мг/день.
5. Применение по п.1, где введение производится ежедневно в течение, по меньшей мере, 30 дней.
6. Применение по п.1, где введение производится ежедневно в течение, по меньшей мере, 60 дней.
7. Применение по п.1, где введение производится ежедневно в течение, по меньшей мере, 90 дней.
8. Способ предупреждения и/или лечения урогенитальной атрофии вследствие эстрогенной недостаточности у женщин, включающий введение нуждающейся в этом пациентке терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для вагинального введения, где указанная композиция вводится так, что пациентка получает дозу эстриола, меньше или равную 0,3 мг/день, и при этом введение производится ежедневно или один раз в два дня, один раз в три дня или один раз в неделю в течение, по меньшей мере, 3 недель.
9. Способ по п.8, где пациентка получает дозу эстриола, меньше или равную 0,1 мг/день.
10. Способ по п.8, где пациентка получает дозу эстриола от 0,002 до 0,05 мг/день.
11. Способ по п.8, где пациентка получает дозу эстриола от 0,02 до 0,05 мг/день.
12. Способ по п.8, где введение производится ежедневно в течение, по меньшей мере, 30 дней.
13. Способ по п.8, где введение производится ежедневно в течение, по меньшей мере, 60 дней.
14. Способ по п.8, где введение производится ежедневно в течение, по меньшей мере, 90 дней.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200701755 | 2007-06-25 | ||
| ES200701755A ES2310968B1 (es) | 2007-06-25 | 2007-06-25 | Uso de estriol en bajas dosis. |
| PCT/ES2008/000450 WO2009000954A2 (es) | 2007-06-25 | 2008-06-25 | Uso de estriol en bajas dosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009148278A RU2009148278A (ru) | 2011-06-27 |
| RU2483734C2 true RU2483734C2 (ru) | 2013-06-10 |
Family
ID=40186085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009148278/15A RU2483734C2 (ru) | 2007-06-25 | 2008-06-25 | Применение эстриола в низкой дозе |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8273730B2 (ru) |
| EP (2) | EP2158914A4 (ru) |
| JP (1) | JP5623273B2 (ru) |
| KR (1) | KR20100036337A (ru) |
| CN (2) | CN104739842A (ru) |
| AU (1) | AU2008269683B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0813947A2 (ru) |
| CA (1) | CA2689335C (ru) |
| CO (1) | CO6251259A2 (ru) |
| EC (1) | ECSP099826A (ru) |
| ES (2) | ES2310968B1 (ru) |
| MX (1) | MX2009013427A (ru) |
| RU (1) | RU2483734C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009000954A2 (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2344673B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-05-03 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. |
| ES2344675B1 (es) * | 2008-12-19 | 2011-04-28 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular. |
| US8817769B2 (en) | 2009-01-26 | 2014-08-26 | Qualcomm Incorporated | Power decision pilot for wireless communication |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| CN103405294A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-11-27 | 苏州市马尔泰新材料有限公司 | 一种含有雌酚的阴道模具 |
| CN103393488A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-11-20 | 苏州市马尔泰新材料有限公司 | 一种含有雌三醇的阴道模具 |
| CN103357074A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-10-23 | 苏州市马尔泰新材料有限公司 | 一种缓释型制备模具的材料 |
| CN103394130A (zh) * | 2013-08-13 | 2013-11-20 | 苏州市马尔泰新材料有限公司 | 一种含有雌酚和川芎的模具材料 |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000063228A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | Ent-steroids as selectively active estrogens |
| RU2268726C2 (ru) * | 2004-03-30 | 2006-01-27 | ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) | Способ лечения нарушений мнестических функций |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1866M (fr) | 1961-04-07 | 1963-06-17 | Vismara Francesco Spa | Nouveaux éthers des hormones oestrogenes. |
| US5543150A (en) | 1993-09-15 | 1996-08-06 | Columbia Laboratories, Inc. | Method of progesterone delivery and affect thereof |
| AT408067B (de) | 1995-03-17 | 2001-08-27 | Gebro Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5942243A (en) | 1996-11-12 | 1999-08-24 | Polytherapeutics, Inc. | Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue |
| AR030312A1 (es) | 2000-08-03 | 2003-08-20 | Antares Pharma Ipl Ag | Composicion novedosa para la administracion transdermica y/o transmucosica de compuestos activos, que asegura adecuados niveles terapeuticos |
| ES2237298B1 (es) | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
| CA2637608A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Pear Tree Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating atrophic vaginitis |
-
2007
- 2007-06-25 ES ES200701755A patent/ES2310968B1/es active Active
-
2008
- 2008-06-25 CN CN201510088583.2A patent/CN104739842A/zh active Pending
- 2008-06-25 KR KR1020107001643A patent/KR20100036337A/ko active Search and Examination
- 2008-06-25 CN CN200880020402A patent/CN101702879A/zh active Pending
- 2008-06-25 RU RU2009148278/15A patent/RU2483734C2/ru active
- 2008-06-25 AU AU2008269683A patent/AU2008269683B2/en active Active
- 2008-06-25 BR BRPI0813947-4A2A patent/BRPI0813947A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-25 US US12/440,638 patent/US8273730B2/en active Active
- 2008-06-25 EP EP08787631A patent/EP2158914A4/en not_active Ceased
- 2008-06-25 WO PCT/ES2008/000450 patent/WO2009000954A2/es active Application Filing
- 2008-06-25 MX MX2009013427A patent/MX2009013427A/es active IP Right Grant
- 2008-06-25 EP EP23219035.5A patent/EP4335501A3/en active Pending
- 2008-06-25 JP JP2010512722A patent/JP5623273B2/ja active Active
- 2008-06-25 ES ES08787631.4T patent/ES2693085T1/es active Pending
- 2008-06-25 CA CA2689335A patent/CA2689335C/en active Active
-
2009
- 2009-12-22 CO CO09146679A patent/CO6251259A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-23 EC EC2009009826A patent/ECSP099826A/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000063228A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | Ent-steroids as selectively active estrogens |
| RU2268726C2 (ru) * | 2004-03-30 | 2006-01-27 | ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) | Способ лечения нарушений мнестических функций |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BARENTSEN R. et al. Continuous low dose estradiol released from a vaginal ring versus estriol vaginal cream for urogenital atrophy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997 Jan; 71(1):73-80 [on line] [Найдено из базы данных PubMed PMID: 9031963] [найдено 30.03.2012]. статья Estriol (RN:50-27-1) ChemIDPlus Advanced Реферат [on line] [Найдено из базы данных ChemMIDPlus] [найдено 30.03.2012]. * |
| GERBALDO D. et al. Endometrial morphology after 12 months of vaginal oestriol therapy in post-menopausal women. Maturitas 1991 Oct;13(4):269-74 Реферат [on line] [Найдено из базы данных PubMed PMID: 1775080] [найдено 30.03.2012]. * |
| GERBALDO D. et al. Endometrial morphology after 12 months of vaginal oestriol therapy in post-menopausal women. Maturitas 1991 Oct;13(4):269-74 Реферат [on line] [Найдено из базы данных PubMed PMID: 1775080] [найдено 30.03.2012]. PALACIOS S. et al. Low-dose, vaginally administered estrogens may enhance local benefits of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas 2005 Feb 14; 50(2):98-104 [on line] [Найдено из базы дан-ных PubMed PMID: 15653006] [найдено 30.03.2012]. Р.ДОСОН и др. Справочник биохимика М., Мир 1991 с.162-163 раздел «Эстрогены (природные)». * |
| PALACIOS S. et al. Low-dose, vaginally administered estrogens may enhance local benefits of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas 2005 Feb 14; 50(2):98-104 [on line] [Найдено из базы дан-ных PubMed PMID: 15653006] [найдено 30.03.2012]. * |
| Р.ДОСОН и др. Справочник биохимика М., Мир 1991 с.162-163 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2310968A1 (es) | 2009-01-16 |
| EP4335501A2 (en) | 2024-03-13 |
| BRPI0813947A2 (pt) | 2014-12-30 |
| CA2689335C (en) | 2018-01-23 |
| ES2310968B1 (es) | 2010-02-08 |
| EP2158914A2 (en) | 2010-03-03 |
| ES2693085T1 (es) | 2018-12-07 |
| US20090318401A1 (en) | 2009-12-24 |
| EP4335501A3 (en) | 2024-05-15 |
| JP5623273B2 (ja) | 2014-11-12 |
| US8273730B2 (en) | 2012-09-25 |
| WO2009000954A3 (es) | 2009-02-12 |
| RU2009148278A (ru) | 2011-06-27 |
| MX2009013427A (es) | 2010-07-30 |
| AU2008269683A1 (en) | 2008-12-31 |
| CN104739842A (zh) | 2015-07-01 |
| CO6251259A2 (es) | 2011-02-21 |
| KR20100036337A (ko) | 2010-04-07 |
| ECSP099826A (es) | 2010-04-30 |
| CN101702879A (zh) | 2010-05-05 |
| AU2008269683B2 (en) | 2013-06-06 |
| JP2010531302A (ja) | 2010-09-24 |
| WO2009000954A2 (es) | 2008-12-31 |
| EP2158914A4 (en) | 2010-06-30 |
| CA2689335A1 (en) | 2008-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483734C2 (ru) | Применение эстриола в низкой дозе | |
| Park et al. | Dietary aloin, aloesin, or aloe-gel exerts anti-inflammatory activity in a rat colitis model | |
| RU2655797C2 (ru) | Применение лекарственного препарата традиционной китайской медицины для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни крона | |
| Chen et al. | Osteoprotective effects of salidroside in ovariectomized mice and diabetic mice | |
| RU2254868C2 (ru) | Натуральное антибактериальное, противовоспалительное, противовирусное, антигерпетическое средство | |
| Hashmi et al. | Efficacy of Sphaeranthus indicus and cream of Lawsonia inermis in cervical erosion with cervicitis | |
| Dent et al. | Safety profile of Hoodia gordonii extract: Mouse prenatal developmental toxicity study | |
| Dent et al. | Safety profile of Hoodia gordonii extract: Rabbit prenatal developmental toxicity study | |
| Subah et al. | Prenatal developmental toxicity study of an alkaloid-free Ageratum conyzoides extract powder in rats by oral administration | |
| Sivaraman et al. | Safety assessment of propylparaben in juvenile rats | |
| EP3606517B1 (en) | Coumarin derivative as anti-asthmatic agent, pharmaceutical composition thereof and use | |
| US20220347120A1 (en) | Compositions for management of polycystic ovary syndrome | |
| Abdulazeez et al. | Effect of fermented and unfermented seed extracts of Carica papaya on pre-implantation embryo development in female Wistar rats (Rattus norvegicus) | |
| US20200179308A1 (en) | Use of isohumulones and derivatives thereof to treat polycystic ovary syndrome | |
| KR102168459B1 (ko) | 전립선 문제를 해결하기 위한 치료제로서 쿠르쿠마 망가 발 에 지프 추출물 | |
| RU2649757C1 (ru) | Пероральная форма бигормональной композиции для регуляции половой охоты у мелких домашних животных (варианты) | |
| Vakilinan et al. | Comparing the Effect of Vagiheal Gel and Estromarin Cream on Atrophic Vaginitis in Postmenopausal Women-A Randomized Clinical Trial | |
| WO2023105399A1 (en) | Composition of beverage concentrate containing citric acid and natural antioxidant | |
| JP6343339B2 (ja) | 前立腺問題を克服するための処置としてのクルクマ・マンガ Ｖａｌ． ｅｔ． Ｚｉｐｐ．抽出物 | |
| RU2567334C2 (ru) | Применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, вводимых интравагинально | |
| CN116437905A (zh) | 多组分组合物及其在治疗前列腺疾病中的应用 | |
| Ghanem et al. | Bioscience Research | |
| EP2376086A1 (en) | Treatment of vaginal atrophy in women with cardiovascular pathology risk | |
| Žugić | Scientific paper | |
| FR2621485A1 (fr) | Medicament a action oestrogene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20140730 |