KR20100036337A

KR20100036337A - 소량의 투여량의 에스트리올의 용도

Info

Publication number: KR20100036337A
Application number: KR1020107001643A
Authority: KR
Inventors: 알바로 아케브론 페르난데즈; 돌로레스 블란코 로우사메; 제이미 모스코소 델 프라도
Original assignee: 이탈파마코 에스.에이.
Priority date: 2007-06-25
Filing date: 2008-06-25
Publication date: 2010-04-07
Also published as: EP2158914A4; EP4335501A2; ES2310968A1; WO2009000954A2; CA2689335A1; ES2310968B1; MX2009013427A; EP4335501A3; BRPI0813947A2; US20090318401A1; JP5623273B2; US8273730B2; EP2158914A2; ES2693085T1; CN104739842A; CA2689335C; AU2008269683B2; CO6251259A2; CN101702879A; AU2008269683A1

Abstract

본 발명은 여성들의 에스트로겐 결핍으로 인한 비뇨생식기 위축(urogenital atrophy)의 치료 및/또는 예방을 위한 질의 경로에 의한 소량의 투여량의 에스트리올의 용도에 관한 것이다.

Description

소량의 투여량의 에스트리올의 용도{USE OF ESTRIOL IN LOW DOSES}

본 발명은 여성들의 에스트로겐 결핍으로 인한 비뇨생식기 위축(urogenital atrophy)의 예방 및/또는 치료에 있어서 질을 통한 소량의 투여량의 에스트리올의 용도에 관한 것이다.

갱년기는 여성의 일생에서 생식 단계와 비-생식 단계 사이에 위치한 일시적인 시기로 생각된다. 갱년기 동안 난소에 의한 에스트로겐의 생산에 있어 점진적 감소가 있으며, 일반적으로 일련의 징후, 증상 및 건강이상을 동반한다.

이러한 변환기의 주요 징후는 가장 일반적으로 월경의 사라짐(폐경기) 및 복합적인 호르몬성 및 정신적인 증상들, 혈관운동성 장애들(안면홍조 및 발한) 및 비뇨생식기 위축의 발병이다.

폐경기 근처 및 이후에 에스트로겐의 점진적 감소와 함께 질의, 요도의 및 방광의 점막에서 단계적 감소가 있다. 이러한 위축(atrophy)이 더욱 현저해지는 때는, 생식기의 증상들 - 질의 화끈거림 및 가려움, 위축성 질염, 성교통 및 외상성 출혈- 및 비뇨기적 증상들 - 반복된 감염, 배뇨통 및 요실금 - 이 증가한다. 호르몬성 결핍은 나아가 탈수 및 복압성 요실금을 일으킬 수 있는 지지조직에서의 감소를 유발한다.

비뇨생식기 위축이 갱년기 및 폐경기의 자연스러운 결과이긴 하지만, 관련된 장애들은 종종 여성의 삶의 질에 영향을 미치며, 따라서 의사가 그것의 존재를 재빨리 인지하고 치료를 지시하는 것이 중요하다.

에스트로겐의 결핍은 갱년기에서 발생할 뿐만 아니라 산후기간-, 과 같은 다른 상황에서도 발생하며 비뇨생식기의 위축 또한 발생하며 치료가능하다.

에스트로겐으로의 호르몬 대체 요법은 호르몬 결핍의 결과를 교정하거나 감소시키기 위해 적용되며 혈관 운동 신경 및 비뇨생식기의 증상들에 유익한 효과들을 유발하고, 골밀도의 감소 및 심장혈관의 위험을 감소시키나 또한 특정 형태의 암, 특히 유방암 또는 자궁내막암, 및 다른 건강이상들, 예를들면 혈전 색전증 및 고혈압을 앓을 위험을 증가시킨다.

이러한 연관된 위험들로 인해, 전통적인 프로토콜은 걱정을 유발하며 의사 및 환자들이 연속적으로 덜 독성인 호르몬 대체 제안들을 요구하도록 인도한다.

비뇨생식기의 위축의 경우, 경구투여에 의한 호르몬 대체 요법에 의하여 상기 증상들의 조직적인 치료가 항상 필수적인 것은 아니다. 하나의 대체는 질의 경로에 의한 에스트로겐의 투여이다. 그러나, 이 경로는 국소적으로 투여된 에스트로겐 호르몬이 원치않은 자궁내막의 증식을 촉진할 수 있고 이러한 과형성은, 드물게 중요하게는, 호르몬-의존성 암이 될 수 있기 때문에 위험이 없는 것은 아니다.

에스트리올은 비뇨생식기 위축의, 특히 질의 경로에 의한 치료에 이용되는 에스트로겐의 하나이다.

현재 판매되는 에스트리올 제형은 최초 2-3 주의 0.5 mg/일 (500 mg/일)의 투여량, 그 후 0.5 mg 2 또는 3 번/주의 투여량의 질의 투여를 위하여 디자인되었다. 이러한 투여량은 국소적 투여가 그의 효과를 가지는데 필수적이라고 고려된 것이다. 그러나, 이들 수준들은 시간을 경과하여 연장된 방식으로 투여된 때 자궁내막증식증의 위험을 포함하고, 따라서 상기 투여는 연속적으로 실행되지 않는다. 일반적으로 치료를 2-3 개월을 지나서 연장하지 않을 것이 권고된다.

상기 언급한 바와 같이, 안전성과 효능을 모두 제공하고, 결과로서 의사들 및 환자들에게 더욱 인정되고, 따라서 치료에 대해 더 큰 지지 및 환자들의 더 나은 삶의 질을 가져오는 비뇨생식기의 위축의 예방 및/또는 치료를 위한 에스트리올의 질내 투여 요법을 가지는 것이 필요하다.

상기 발명자들은 활성 성분으로서 에스트리올을 함유한 국소적 제형이 특히 소량으로 투여될 수 있고 그렇다 하더라도 여성의 비뇨생식기 위축의 치료에 있어서 효과적이라는 것을 발견하였다.

매우 놀랍게도, 보통 양의 10 내지 250 배 적은 투여량이 질 위축의 상태를 전환시키고, 심지어 추가적 처치를 필요치 않는 것을 알게 되었다. 나아가, 이러한 소량의 투여량은 에스트로겐으로 치료로 인한 위험을 매우 감소시킨다.

한 측면에서, 본 발명은 여성들의 에스트로겐 결핍으로 인한 비뇨생식기 위축(urogenital atrophy)의 예방 및/또는 치료를 위하여 질내 투여용 약학적 조성물의 제조에 있어서의, 상기 조성물은 상기 환자들이 0.5 mg/일 보다 적은 에스트리올 투여량을 받는 것으로 투여되는 에스트리올의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 사용된 상기 약학적 조성물은 0.5 mg/일보다 적은 양의 에스트리올의 투여를 가능하게 하는 상기 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 어느 것일 수 있다.

이들은 예를 들면, 고체 형태(캡슐, 알약, 기타.), 반고체 형태(젤, 크림, 기타.), 액체 형태 또는 거품 형태일 수 있다. 그리고 당해 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 어느 첨가제들을 포함할 수 있다.

본 발명의 중요한 측면은 특히 본 발명에서 정의된 상기 제형들 내에 사용될 수 있고, 에스트로겐 결핍으로 인한 비뇨생식기의 위축의 치료에 효과적인 소량의 에스트리올 투여량이다.

본 발명의 특별한 구체예에서, 에스트리올은 에스트로겐 결핍으로 인한 비뇨생식기의 예방 및/또는 치료를 위하여 0.3 mg/일 보다 적거나 동일한 양으로 투여된다.

또하나의 더욱 바람직한 구체예는 0.1 mg/일 보다 적거나 동일한 투여량의 에스트리올의 용도에 관한 것이다.

또하나의 특히 바람직한 구체예는 0.002 내지 0.05 mg/일 (2 내지 50 mg/일)투여량의 에스트리올의 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 그러한 소량의 투여량으로 에스트리올을 이용하는 때 상기 생산물은 매일 및 시간을 경과하여 연장된 기간동안 부작용이 없이 투여될 수 있다. 본 발명의 에스트리올 투여 요법의 높은 안전성으로 인해, 비뇨생식기 위축의 예방 또는 치료는 중단이 없이 오랜시간 동안 예를들면 수개월 또는 수년동안 지속될 수 있다.

본 발명의 특별한 구체예에서, 상기 제형은 적어도 3주 동안 매일 처방으로 투여된다. 다른 구체예에서, 적어도 30 일, 적어도 60 일, 적어도 90 일, 적어도 6 개월 또는 적어도 1 년 동안 매일 투여될 수 있다. 이러한 경우들에서는, 바람직하게는 상기 치료는 중단될 필요가 없다.

다른 구체예에서, 상기 제형은 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 적어도 6개월 또는 적어도 1년 동안에 이틀에 한번, 3일에 한번, 1주에 한번의 처방으로 투여될 수 있다.

상기 발명자들은 놀랍게도 하루에 500 마이크로그램 (500 ㎍ = 0.5 mg)보다 적은 에스트리올의 투여가 자궁내막증식증을 유발하지 않고 여성들의 비뇨생식기의 위축을 전환하며 이들 목적들을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.

이러한 소량의 투여량의 에스트리올은 사용된 제형의 형태에 상관없이 효과적이며 안전하고, 환자에 대하여 위험들이 없이 치료를 연장할 수 있도록 한다. 사실, 3주 이상 동안 상기 생산물의 매일 투여를 허용할 수 있을 것이다.

본 발명은 따라서 여성의 에스트로겐 결핍으로 인한 비뇨생식기의 위축의 예방 및/또는 치료를 위한 질의 투여용 약학적 조성물의 제조에 있어서 에스트리올의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물이 투여되어 환자는 0.5 mg/일 보다 적은 량의 에스트리올을 받으며, 치료는 위험이 없이 연장될 수 있다.

본 발명의 몇가지 설명적 실시예가 아래에 기술된다. 어떠한 경우라도 이들은 청구항들을 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.

실시예들

비뇨생식기 위축의 치료에서 소량의 투여량의 에스트리올의 이용의 효능이 다음의 in vivo 분석을 통하여 보여진다.

분석 I

제형들

두가지 제형들이 본 연구에서 테스트되었고, 그들 각각 0.005% (w/w) 의 에스트리올을 포함한다.

상기 활성 성분을 용해시키기 위하여, 글리세린 내 에스트리올의 스탁 솔루션(stock solution)이 준비되었다. 그 후, 25 mg의 미분화된 에스트리올이 50 g 의 식물성 글리세린에 첨가되었고, 1시간 동안 교반되었고 에스트리올의 완전한 용해가 확인되었다.

크림의 제형(제형 1)을 준비하게 위하여, 한편으로 외부의 수용성 상 내의 20 g의 Neo PCL o/w 스스로-유화시키는 베이스가 기계적 교반 하에 75℃에서 가열되었고, 반면 다른 한편으로 40 mg 의 브로노폴(Bronopol)이 75℃에서 70 ml의 정제수에 용해되었다. 브로노폴 용액 (수용성, w)은 연속적인 교반 하에 점차적으로 스스로-유화시키는 베이스(유성, o)에 첨가되었고, 온도는 30℃에 도달할때까지 감소되었다. 상기 교반을 멈추지 않고, 다음의 조성을 가지는 0.005% 에스트리올 제형을 얻기 위해, 10 그램의 미리 준비된 글리세린 내 에스트리올 용액이 첨가되었다.

성분	양
Neo PCL o/w 스스로-유화시키는 베이스	20 g
브로노폴	40 mg
정제수	70 ml
글리세린	10 g
미분화된 에스트리올	5 mg

젤의 제형을 준비하기 위하여 (제형 2), 40 mg 의 브로노폴이 88 ml 의 정제수에 용해되었고 2 g의 나트로폴이 연속적인 교반 하에 천천히 첨가되었다. 마지막으로 다음의 조성을 가지는 0.005% 에스트리올 제형을 얻기 위하여 상기 교반을 멈추지 않고, 10 그램의 글리세린 내 에스트리올 용액이 첨가되었다.

성분	양
나트로졸	2 g
브로노폴	40 mg
정제수	88 ml
글리세린	10 g
미분화된 에스트리올	5 mg

질 위축에 대한 효과의 평가

본 연구에서 총 8 마리의 암컷 난소절제된 Wistar Han 쥐들이 이용되었고, 이들은 무작위로 각각 4 마리를 가진 2그룹으로 분배되었다. 그룹 A 는 제형 1 로 치료되었고 반면 그룹 B 는 제형 2로 치료되었다.

난소절제된 동물들의 수령으로부터 18일이 경과된 후, 몇몇 질의 표본들이 질의 상피의 성숙 지표를 판단하는 폐경기 상태(특히 질 위축)가 모든 쥐들에서 확인될 때까지 각 쥐에 주기적으로 실행되었다.

일단 상기 치료가 시작되면, 제형 1 (0.005% 에스트리올 크림) 및 2 (0.005% 에스트리올 젤)가 실험 그룹 A 및 B 에 5일 동안 하루 각각 투여되었다. 상기 투여는 5.8 mg 의 제형/동물 의 양으로 (0.29 mg 의 에스트리올/동물 에 해당하는), 특별한 팁(tip)이 갖춰진 양성 여과 멀티피펫(positive displacement multipipette)을 사용하여 질의 경로에 의해 수행되었다.

각 동물에 투여되어질 투여량 계산을 위하여, 평균체중 60 kg 의 여성 및 350 g 의 쥐가 고려되었고, 그에 따라 0.29 mg 의 에스트리올이 상기 0.05 mg 의 에스트리올의 투여가 여성에서 나타내는 효과를 평가하기 위해 각 쥐에 투여되었다.

질도말(vaginal smear)이 각 쥐에 투여 전 첫날 시행되었고, 또하나의 검사가 5 일의 투여 후 8시간이 경과한 때 실행되었다. 상기 도말법은 질 세척 기법(vaginal lavage technique)에 의해 실행되었고 고정되었으며 파파니콜라우 기법(Papanicolau technique)으로 염색되었다.

상기 제형들 각각의 치료 효과는 각화 세포의 출현, 질의 상피세포 성숙 지표의 측정 및 전체 영양성의 값에 의해 평가되었다.

수득된 결과들은 다음의 표에 나타내었다.

0 일

동물 코드	M1			C-B	각화 세포	전체의 영양성
동물 코드	B	I	C	C-B	각화 세포	전체의 영양성
A1	90	10	0	-90	N	A
A2	90	10	0	-90	N	A
A3	100	0	0	-100	N	A
A4	90	10	0	-90	N	A
B1	90	10	0	-90	N	A
B2	90	10	0	-90	N	A
B3	90	10	0	-90	N	A
B4	90	10	0	-90	N	A

5 일

동물 코드	M1			C-B	각화 세포	전체의 영양성
동물 코드	B	I	C	C-B	각화 세포	전체의 영양성
A1	10	30	60	50	Y	B
A2	10	30	60	50	Y	B
A3	30	50	20	-10	Y	M
A4	10	30	60	50	Y	B
B1	0	30	70	70	Y	B
B2	0	30	70	70	Y	B
B3	10	30	60	50	Y	B
B4	10	30	60	50	Y	B

성숙 지표	B	% 기저/부기저 세포들
	I	% 중간체 세포들
	C	% 각화 세포들
	C-B	% 각화세포들- % 기저/부기저 세포들
각화 세포의 존재	N	아니오
각화 세포의 존재	Y	예
전체의 영양성	A	위축성
	H	발육부전
	M	중간체 영양성
	B	양호한 영양성

상기 결과들은 보통 오늘날 사용되는 양보다 10배 더 적은 양의 에스트리올의 투여가 양 그룹 모두에서 질 위축 상태 상기 치료 후에 수득되어지는 각화 세포 및 중간체 세포들의 존재 및 자궁내막 증식증(eutrophic endometria)에 해당하는 성숙 지표를 전환시키는 것을 증명하였다.

따라서 본 발명에서 제안된 투여 요법은 현재 사용되는 것과 치료적 효능이 유사하지만 더 높은 안전성을 가지도록 하는 것으로 결론지을 수 있다.

분석 II

젤의 두 제형들이 본 연구에서 테스트 되었으며, 다음의 조성을 가지며 하나는 0.002% 의 에스트리올 다른 하나는 0.0002% (w/w) 의 에스트리올을 포함한다.

에스트리올 0.002% 또는 0.0002%

카르보폴 971P 0.5%

폴리카르보필 AA-1 1.5%

글리세린 10%

메틸파라벤 0.15%

프로필파라벤 0.05%

37% HCl q.s. pH 2.5 - 3.5

10% KOH q.s. pH 4.5

물 q.s. 100%

질 위축에서의 효과의 평가효과

난소절제된 Wista 쥐들의 성체 암컷이 톱밥 또는 이와 비슷한 깔집과 함께 255x405x197mm 폴리카보네이트 E 타입 케이지에 살게 되고, 본 분석에 이용되었다.

그들은 무작위로 선택되어 각 케이지에 5마리의 그룹들로 분배되었고, 온도 (22±2 ℃), 광주기 (12/12 h 빛/어둠), 공기압, 소생의 수 및 상대 습도(40-60%)의 조절된 환경들에서 동물 주거 단위들에 살게될 것이다.

그들에게는 쥐들을 위한 표준 식사, Harlan Iberica S.L.에 의해 공급된 펠렛형태의 사료가 주어지며, 음료수(대중적 소비를 위하여 마실수 있는 물)에 대해 임의적 접근이 허용된다,

5마리 동물들을 가지는 실험 그룹들 각각이 본 연구에서 이용된다. 분석될 물질들은 에스트리올에 기초한 3가지 약학적 제형들 및 플라시보이다.

그룹 A: 대조구 (시뮬레이션)

그룹 B: 플라시보 젤로 치료됨

그룹 C: 0.0002% 젤로 치료됨

그룹 D: 0.002% 젤로 치료됨

그룹 E: 관련 물질(0.1% 오베스티논)로 치료됨

각 동물에 투여될 분석 물질들의 양의 계산을 위하여 하루에 1g의 젤의 사람에서의 투여량이 고려되었다.

여성에 대해 60 Kg 및 쥐에 대해 350 g 을 평균무게로 삼는다.

60 Kg = 1g 젤

350 g 쥐 = 5.8 mg 젤

관련 물질의 경우 (0.1% 오베스티논), 인간에서의 투여량은 하루에 0.5g 이다.

여성에 대해 60 Kg 및 쥐에 대해 350 g 을 평균무게로 삼는다.

60 Kg = 0.5 g 크림

350g 쥐 = 2.9 mg 크림

5.8 mg 의 해당 분석 물질은 따라서 그룹 B, C 및 D 의 각 동물에게 투여될 것이다. 반면 그룹 E의 동물들은 2.9 mg 의 관련 물질을 받을 것이다.

0.0002%/0.002% 젤 = 100g 의 젤 내의 0.0002g/0.002g 에스트리올

1g 의 젤 내의 0.002 mg/0.02 mg 에스트리올

0.1% 오베스티논 = 100g 의 크림 내의 0.1g 에스트리올

0.5g 의 크림 내의 0.0005g 에스트리올

따라서, 각 그룹에 투여된 활성 성분과 균등물은 다음과 같다:

그룹 A: 대조구 = 0 mg 에스트리올

그룹 B: 플라시보 = 0 mg 에스트리올

그룹 C: 0.0002% 젤 = 0.01 mg 에스트리올: 투여량 1

그룹 D: 0.002% 젤 = 0.1 mg 에스트리올: 투여량 2

그룹 E: 0.1 % 오베스티논 = 2.9 mg 에스트리올: 투여량 3

대조구 그룹이 질의 투여가 상기 조사된 영양성 반응에 있어서 가능한 기계적 효과의 기여를 결정할 수 있도록 포함된다.

본 연구는 4개의 시기로 구성된다:

·첫번째 시기는 15일 지속되며 상기 동물들의 매일 치료를 포함한다.

· 두번째 시기는 15일 지속되며 상기 동물들의 일주일에 두번의 치료를 포함한다(모든 그룹들).

· 세번째 시기는 7일 지속되며 상기 동물들의 일주일에 한번 치료를 포함한다 (모든 그룹들).

· 네번째 시기는 15 일 지속되며 치료를 포함하지 않는다.

상기 분석 및 관련 물질들의 최초투여(24h) 이전에, 질의 상피세포의 성숙 지표를 결정하는 폐경기 증상(질 위축)을 평가하기 위해 질 도말이 각 쥐에서 시행된다.

마지막으로, 상기 질 도말들이 세척 기술에 의해 시행되고 세포진단용 수용성의 고정 스프레이로 고정되며 성숙 지표의 평가를 위한 파파니콜라우 기법 (papanicolau technique)에 따라서 염색된다.

해당 제형의 최초 투여량이 그리고나서 각 치료 그룹에 투여된다. 이러한 투여는 15 연속일 동안 하루에 한번(매 24 시간) 반복된다.

이 기간이 경과한 후, 상기 투여량은 모든 그룹 A, B, C, D 및 E (대조구, 플라시보, 0.0002% 젤, 0.002% 젤 및 0.1% 오베스티논) 에서 2주동안 2 주간 투여로 바뀐다.

2주의 이 기간이 끝나는 때, 상기 투여량은 모든 그룹들에서 한주 동안 1 주간 투여로 한번 더 바뀐다

최초의 반복된 투여 기간 동안(15 연속일), 질 도말이 그날에 해당하는 투여 전에 상기 모든 동물들에서 8일까지 매일(포괄적인) 시행된다. 또 하나의 질 도말법이 또한 모든 동물들에서 16일에 마지막 투여 후 24시간 후 시행된다.

이점으로부터 나아가, 질 도말이 본 연구의 마지막까지 매 3일에 모든 상기 동물들에서 실행된다.

모든 상기 질 도말들은 세포진단용 수용성의 고정 스프레이로 고정되며 성숙 지표의 평가를 위한 파파니콜라우 기법(Papanicolau technique)에 따라서 염색된다.

적용된 다른 치료들의 영양성 효과의 정성 평가가 다음의 계획에 따라서 실행되었다.

A - 위축성 세포학

H - 활력저하 세포학(Hypotrophic cytology)

M - 중간체 영양성 세포학

B - 양호한 영양성과의 세포학

이니셜에 의한 통계적 분석을 수행하기 위하여 수치가 이들 진단 각각에 부여되었다.

0 - A - 위축성 세포학

1 - H - 활력저하 세포학(Hypotrophic cytology)

2 - M - 중간체 영양성 세포학

3 - B - 양호한 영양성과의 세포학

이러한 전제들에 따라 다음의 결과들이 얻어졌다:

따라서, 다음이 관찰될 수 있다:

·대조구(simulation) 및 플라시보 그룹들에서 중간체 영양 효과가 2 내지 8일 사이에 관찰되었고, 양호한 영양성이 4 내지 7일 사이에 관찰된다 (오직 몇몇 일 에). 이러한 증가는 이전의 연구에서 관찰된 바와 마찬가지로 수반하는 감소가 상기 기계적 효과에 대한 "습관화" 또는 탈감작(desensitization)으로 인한 요인이 될 수 있는 것과 같이 실제 세포학적 샘플이 갖는 기계적 효과로 인한 기여를 가질 것이다.(표 8 및 9 참조).

·에스트리올을 가지는 물질들이 투여될 (투여량 1 (0.01 ㎍ 에스트리올), 투여량 2 (0.1 ㎍ 에스트리올), 투여량 3 (2.9 ㎍ 에스트리올)그룹들에서, 2 내지 37일 사이에서 양호한 영양성이 관찰된다. 이 기간으로부터, 발육부전(hypotrophy)이 되며, 다른 분석 및 관련 물질들의 투여의 정지(36 일이 투여의 마지막 날임)와 일치한다.

따라서 연장된 시간 동안 상기 투여를 가능하게 하고, 발육부전 또는 비뇨생식기 위축의 기간을 예방하며, 환자에게 높은 안전성을 제공하는 매우 소량의 에스트리올 투여량인 제형을 가지는 것은 대단히 유리하다.

정량분석은 총 세포의 퍼센티지를 기저/부기저, 중간체 및 표면 세포들의 양으로 돌리는 (B/I/S) 세포 성숙 지표 (MI)에 의해 수행되었다.

이니셜 통계적 분석을 수행하기 위해, 수치를 각 샘플에 할당하기 위하여 다음의 식이 사용되었다:

값 = (-1*B)+(0*I)+(1*S)

-100 (100% 의 기저/부기저 세포) 에서 100 (100% 의 표면 세포) 범위의 값들이 이 식으로부터 얻어졌고, -90 보다 적은 값이 전체 위축, -89 내지 -30 발육부전, -29 내지 +20 중간체 영양성 및 +20 이상 양호한 영양성으로 고려되어진다.

이들 전제에 따라서 다음의 결과들이 얻어진다:

따라서, 다음이 관찰되어질 수 있다:

·상기 결과들, 평가 및 분석은 정성 평가로 얻어진 것들과 매우 유사하다.

·대조구 (시뮬레이션) 및 플라시보 그룹들에서, 중간체 영양성 효과가 2 내지 8 일 사이에 관찰되었고, 양호한 영양성이 4 내지 7일 사이에 관찰되어지며, 이는 중간체 세포들 및 어떤 경우에는 표면 세포들의 출현으로 증명된다. 이 효과는 상기 연구 전체를 통해 점진적으로 감소한다.

·투여량 1 그룹 (0.01 ㎍ 에스트리올)에서, 중간체 및 표면 세포들과의 양호한 영양성은 치료 2 내지 16일 사이에 관찰되며, 15일까지 매일 투여와 일치한다. 그후, 양호한 영양성 및 중간체 영양성 사이의 변동이 관찰되었고, 상기 연구 37 일로부터(36 일이 투여 마지막날임) 중간체 영양성 상태로 되며, 40일부터 발육부전 상태에 도달한다.

에스트리올 (투여량 2 (0.1 ㎍ 에스트리올) 및 투여량 3 (2.9 ㎍ 에스트리올)을 포함하는 상기 그룹들의 나머지는 유사한 반응을 갖는다. 양호한 영양성은 2일 내지 36일 사이에 관찰된다. 37일에 투여량 3에 대하여 양호한 영양성이 있고 반면 투여량 2에 대하여 중간체 영양성이 있다. 투여량 2에서 발육부전 상태가 투여량 3에 대하여 보다 하루 더 일찍 얻어진다.

Claims

여성들의 에스트로겐 결핍으로 인한 비뇨생식기 위축(urogenital atrophy)의 예방 및/또는 치료를 위한 질내 투여용 약학적 조성물의 제조에 있어서의, 상기 조성물은 상기 환자들이 0.5 mg/일 보다 적은 에스트리올 투여량을 받는 것으로 투여되는 에스트리올의 용도.
제1항에 있어서, 상기 환자는 0.3 mg/일 보다 적거나 동일한 에스트리올 투여량을 받는 에스트리올의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자는 0.1 mg/일 보다 적거나 동일한 에스트리올 투여량을 받는 에스트리올의 용도.
제1항에 있어서, 상기 환자는 0.002 내지 0.05 mg/일의 에스트리올 투여량을 받는 에스트리올의 용도.
제1항에 있어서, 상기 환자는 0.02 내지 0.05 mg/일의 에스트리올 투여량을 받는 에스트리올의 용도.
전항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적어도 3주 동안 매일인 에스트리올의 용도.
제6항에 있어서, 상기 투여는 적어도 30일 동안 매일인 에스트리올의 용도.
제6항에 있어서, 상기 투여는 적어도 60일 동안 매일인 에스트리올의 용도.
제6항에 있어서, 상기 투여는 적어도 90일 동안 매일인 에스트리올의 용도.