ES2625950T3 - Composición farmacéutica para la anticoncepción de emergencia - Google Patents

Composición farmacéutica para la anticoncepción de emergencia Download PDF

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Rolf Schürmann
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Abstract

Composición farmacéutica como dosis de administración única, caracterizada porque contiene (a) de 50-900 μg de levonorgestrel y (b) de 5-60 mg de piroxicam como principios activos y los excipientes conocidos usados en la práctica farmacéutica.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para la anticoncepcion de emergencia
La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de acuerdo con la reivindicacion 1, que contienen levonorgestrel y piroxicam y pueden usarse para la anticoncepcion de emergencia (tambien conocidas bajo la designacion “pfldora para el d^a despues” o “anticonceptivo de emergencia”).
Para prevenir un embarazo no deseado estan a disposicion diversos dispositivos y composiciones farmaceuticas como, por ejemplo, el condon, el pesario, el pesario intrauterino, asf como los diversos anticonceptivos orales mono- o multifasicos. Sin embargo, y a pesar de los muy diversos metodos anticonceptivos, en muchos casos se lleva a cabo el coito sin proteccion, aun cuando no se desee un embarazo.
Una situacion de este tipo existe, por ejemplo, en el caso de las vfctimas de violacion o cuando el dispositivo para la anticoncepcion, por ejemplo el condon, esta danado. Suponiendo que, en estos casos, se impida la ovulacion, o si la ovulacion ya ha tenido lugar, se impida la fertilizacion, es posible impedir un embarazo. A tal efecto es necesario llevar a cabo la anticoncepcion de emergencia muy poco despues del coito, a mas tardar dentro de las 72 horas.
Para este caso de anticoncepcion de emergencia, ademas de la anticoncepcion intrauterina con pesarios intrauterinos que contienen cobre (por ejemplo, Nova T®), se emplean en especial las denominadas pfldoras anticonceptivas de emergencia (ECP, Emergency Contraception Pills), caso este en el que hay que diferenciar dos tipos: (a) EPC, que contienen tanto estrogenos como tambien gestagenos y: (b) las pfldoras “progestina solamente” mas novedosas, que solamente contienen gestageno como componente activo.
Entretanto, las nuevas ECP “progestina solamente” han reemplazado ampliamente a las antiguas ECP combinadas, por cuanto son mas eficaces y causan menos efectos secundarios. Sin embargo, la eficacia anticonceptiva tambien de estos preparados es manifiestamente inferior a la eficacia que se logra mediante la ingesta regular de un anticonceptivo oral. Asf, en su artfculo “Understanding Contraceptive Failure” [Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 23 (2009) 199- 209], Trussel et al. informan que, en diversos estudios realizados, la efectividad de las EPC a base de LNG era tan solo del 59 al 94 %.
El mecanismo de accion de estos preparados que contienen estrogeno y gestageno asf como de los preparados que contienen gestageno exclusivamente ha sido investigado en una pluralidad de estudios. Dichos estudios demuestran que el mecanismo de accion consiste en una inhibicion o bien un retardo de la ovulacion 12,3,4.
Este retardo de la ovulacion explica la eficacia de las ECP, en tanto que estas se administren durante la primera mitad del ciclo, es decir, antes de la ovulacion.
Tambien se ha investigado mediante estudios si las EPC tienen el efecto de evitar un embarazo tambien despues de la ovulacion. Al respecto, J. Trussell y E. G. Raymond proveen un panorama general en su artfculo de revision publicado en marzo 2009 “Emergency Contraception: A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy”. Sin embargo, debido a los diversos resultados (de los estudios), algunos de ellos contradictorios, llegan a la conclusion de que no es posible aclarar de manera umvoca la cuestion de si las ECP pueden impedir un embarazo tambien despues de la fertilizacion.
Asf, algunos estudios muestran modificaciones histologicas o bioqmmicas de la membrana mucosa de la matriz despues de un tratamiento con ECP. Dichos estudios permiten llegar a la conclusion de que las ECP tambien pueden influir sobre el anidamiento del ovulo fertilizado en el endometrio 15,6 7
Sin embargo, en estudios mas recientes, se contradice esta acepcion de que la ingesta de ECP tiene efectos sobre el endometrio 18,9
En calidad de otros efectos, se discuten una perturbacion de la funcion del cuerpo luteo, un engrosamiento de la mucosa de la cerviz con influencia sobre la accesibilidad del esperma, una modificacion del transporte tubular del esperma o del ovulo y la inhibicion directa de la fertilizacion 13, 10, 11 12
Sin embargo, los datos estadfsticos acerca de la eficacia de las ECP senalan que son diversos los factores que contribuyen a la eficacia y que esta eficacia no puede atribuirse solamente a un retardo o inhibicion de la ovulacion
14.
Algunos estudios han demostrado que el tratamiento temprano con ECP que solamente contienen el gestageno (levonorgestrel) tiene una influencia tanto sobre el proceso ovulatorio como tambien sobre la funcion luteal15, 18, 19, 20, 58 En cambio, otros dos estudios no muestran ningun efecto sobre el endometrio 16, 17
Otro estudio, en el que se administro el gestageno (levonorgestrel) antes del incremento de la LH, muestra nuevamente una influencia sobre el patron secretor de la glicodelina en el suero y en el endometrio21. Sin embargo no pudo confirmarse este resultado en un estudio posterior que explfcitamente tema como objetivo la evaluacion de la expresion de la glicodelina endometrial22
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En un estudio llevado a cabo hace mas de 30 anos con levonorgestrel, se comprobo una influencia sobre la modificacion del esperma y sobre la funcion del tracto genital23. Sin embargo, un estudio actual al respecto dio como resultado que 1,5 mg de levonorgestrel no tienen ningun efecto sobre la mucosa cervical ni sobre la penetracion del esperma en la cavidad de la matriz22
La reducida eficacia de las EPC en caso de ingesta retardada despues de una relacion sexual no protegida sugiere que las EPC no tienen ninguna influencia sobre el anidamiento del ovulo, ya que, en caso contrario, la eficacia del preparado no dependena del momento de la ingesta, por lo menos siempre y cuando la ingesta de la ECP tenga lugar antes del anidamiento24.
Los estudios efectuados sobre ratas y Cebus (monos capuchinos) con levonorgestrel en una dosis inhibidora de la ovulacion muestran que no se influye sobre la fertilidad despues de la fertilizacion12, 25, 26 Sin embargo queda abierta la pregunta de si esta observacion puede aplicarse a los seres humanos.
Si bien el mecanismo de accion de las ECP no se ha aclarado por completo, sf esta demostrado que las ECP no tienen ninguna accion abortiva, tampoco en el sentido de las definiciones de las autoridades medicas, como por ejemplo de la Food and Drug Administration / National Institutes of Health 27
Ademas de los estudios para investigar el mecanismo de accion, se investigo exhaustivamente la aptitud de diversos regfmenes de tratamiento, gestagenos y dosis para la proteccion poscoito. Proteccion poscoito significa que las mujeres que no deseen quedar embarazadas despues de un coito no protegido usan preparados farmaceuticos correspondientes que debenan impedir una ovulacion.
Los primeros trabajos en este campo ya se llevaron a cabo durante los anos 70. En este contexto, se investigaron en estudios muy amplios diversos gestagenos, entre otros levonorgestrel, en calidad de anticonceptivo poscoito rutinario (The Journal of Reproductive Medicine, 13(2), (1974); Contraception, 7(5), 367-379, (1973); Reproduction, 2(1), 61-62, (1975); International Journal of Fertility, 2o, 156-1 60, (1 975)]. Las dosis diarias individuales eran de 150 |ig a 1.500 |ig. Los resultados de los estudios mostraron que la eficiencia anticonceptiva poscoito de levonorgestrel (cuando se usa solo) era reducida, aun en dosis de 1 mg.
A. A. Yuzpe y colaboradores [The Journal of Reproductive Medicine 13(2), (1974)] informaron sobre los resultados de tales estudios, en los que se uso una composicion farmaceutica que contiene 100 |ig de etinilestradiol y 1,0 mg de norgestrel, como agente anticonceptivo poscoital en una dosis individual. La composicion se administro en un intervalo de cinco dfas despues del coito sin proteccion. Posteriormente se modifico este procedimiento. Por una parte, se redujo el intervalo del uso posible de la composicion de 5 dfas a 72 horas, y, por otra parte, se duplico la dosis de manera que se repitio la administracion a las 12 horas despues de la primera administracion [Fertility and Sterility, 28, 932-936, (1977); ibid. 37, 508-51 3 (1982); International Journal of Gynaecology and Obstetrics, 15, 133136, (1977)]. Esta modificacion mejoro el exito del procedimiento.
Despues de los estudios de A. A. Yuzpe y colaboradores, se llevaron a cabo otros estudios diversos a efectos de comprobar la eficacia de esta combinacion. En estos estudios, la dosis total era de 0,2 mg de etinil-estradiol, combinado con 2,0 mg de norgestrel o 1,0 mg de levonorgestrel. Los resultados de los estudios mostraron que, si bien la administracion arriba descrita (regimen de Yuzpe) causaba menos efectos secundarios que los estrogenos que anteriormente se usaban en elevadas dosis, la frecuencia de relativa de la presentacion de malestares y vomitos segrna siendo muy elevada (en cada caso, del 50 y del 20 %). Estos efectos secundarios se deben a la accion de los estrogenos y conducen a una menor aceptacion del procedimiento. Ademas, decae la eficacia del tratamiento cuando se presentan nauseas.
El uso del levonorgestrel para la anticoncepcion de emergencia se descubrio en la decada de los anos 90. Los resultados de los estudios fueron objeto de un informe en dos publicaciones bien documentadas [Lancet, 352, 428433, (1998)] y Human Reproduction, 8(3), 389-392, (1993)]. Se investigo la eficacia de comprimidos que solo contienen 0,75 mg de levonorgestrel, y de los comprimidos de combinacion del procedimiento de Yuzpe, que contienen 0,1 mg de etinilestradiol y 1,0 mg de levonorgestrel, para una administracion separada de las dosis en 12 horas, dentro de las 48 y tambien de las 72 horas despues del coito sin proteccion. Los resultados mostraron que la proteccion solo con comprimidos que contienen 0,75 mg de levonorgestrel era mejor que con el regimen de Yuzpe, y que, ademas de ello, en el caso de las mujeres que solo recibieron levonorgestrel, se presentaron menores efectos secundarios, lo que podna atribuirse a la ausencia de etinilestradiol.
Los resultados de los estudios clmicos mostraron tambien que la eficacia era tanto mejor cuanto mas temprano se empezara con el tratamiento despues del coito. Sin embargo, el experimento mostro que las mujeres postergaban la ingesta del primer comprimido a efectos de evitar que la ingesta de la segunda dosis despues de 12 horas tuviese lugar en un momento no favorable (p.ej., durante la fase del sueno). No obstante, de acuerdo con los estudios, el cumplimiento estricto del intervalo de 12 horas entre las dos dosis es esencial a efectos de no reducir el efecto deseado. De acuerdo con datos estadfsticos, la mayona de las mujeres tomaba la segunda dosis dentro de las 12 a 16 horas despues de la primera ingesta [Lancet, 352, 428-433, (1998)].
Basandose en la desventaja mencionada (la ingesta retardada del 2° comprimido), en la patente europea 1448207, se describe un preparado que consiste unicamente en un comprimido que, sin embargo, contiene una cantidad
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doble de levonorgestrel, es dedr, 1,5 mg de principio activo. Dicho comprimido debe ser administrado dentro de las 72 horas despues del coito sin proteccion. Como pudo demostrarse en un estudio clmico, la accion anticonceptiva es comparable o aun ligeramente mejor que el caso de la division de las dosis en dos comprimidos, cada uno de ellos de 0,75 mg [E. Johannson et al, Human Reproduction, vol. 17, n.° 6, 1472-1476 (2002)]. Sin embargo, Johannsen reconoce una peor tolerabilidad de la formulacion de alta dosis, de 1,5 mg (nauseas, malestares, vomitos asf como una perturbacion del ciclo de la menstruacion).
Otros investigadores han estudiado la influencia de los inhibidores de COX sobre la ovulacion. Asf, Pall et al. estudiaron la influencia del rofecoxib sobre la ovulacion [Pall et al.; Human Reproduction vol 16, n.° 7, pags. 13231328 (2001)]. En este estudio, se emplearon 25 mg del principio activo a lo largo de 9 dfas consecutivos. En 4 a 6 pacientes mujeres, se logro un retardo de la ovulacion de mas de 48 horas.
El estudio de M. S. Bata et al. concuerda con los resultados de Pall, sin embargo, investiga la influencia de meloxicam sobre la ovulacion [Bata et al., J Clin Pharmacol (2006) 46:925-932]. Este estudio muestra que una dosis de 30 mg por paciente y por dfa (en 5 dfas sucesivos) puede lograr un retardo de la ovulacion de 5 dfas.
Los inhibidores de Cox se conocen basicamente como con tolerancia relativamente buena, pero EMEA [EMEA/62838/2005; EMEA/62757/2005] indica un riesgo elevado para esta clase de sustancias para eventos cardiovasculares no deseados y, por ello, recomienda usar la dosis efectiva mas baja. En este caso, el estado actual de datos de los estudios muestra una tendencia de que, con una mayor selectividad por COX-2 (ciclooxigenasa de tipo 2), aumenta el riesgo de eventos renales y cardiovasculares. El meloxicam se ha de considerar, en comparacion con otros inhibidores de Cox como, por ejemplo, piroxicam, mas bien de forma cntica [Clin Pharmacol Ther. 2009 Feb; 85(2):190-7; Pharmacotherapy 2006; 26(7):919-938]. Sin embargo, una mayor selectividad de COX-2 en aumento esta acompanada con menores efectos secundarios gastrointestinales, habiendose hallado hasta ahora eventos cardiovasculares no deseados solo con una aplicacion cronica [Am. J. Med. 2004; 117:100 -106].
Massai et al. investigaron en un estudio piloto el uso de meloxicam en combinacion con levonorgestrel (LNG) sobre el punto de ovulacion en relacion con la Emergency Contraception [Human Reproduction vol. 22, n.° 2, pags. 434439 (2007)]. En este estudio, se emplearon 2 comprimidos con 0,75 mg de LNG en cada caso (por ejemplo, conocidos con la marca registrada de Postinor-2). El meloxicam se administro en una dosis de 15 mg. En el grupo de pacientes que habfan recibido la combinacion de meloxicam y LNG, habfa una tendencia a una menor frecuencia de la ovulacion en comparacion con el grupo que se habfa tratado exclusivamente con LNG. Este efecto era cada vez mayor cuanto mas tarde se ingirieron los comprimidos respecto de la ovulacion.
Por tanto el objetivo de esta invencion es poner a disposicion una composicion farmaceutica para la anticoncepcion de emergencia que resulta con una administracion unica de una dosis reducida tanto de inhibidores de Cox como tambien de gestageno y, al mismo tiempo, que muestra una mejor eficacia en la anticoncepcion en comparacion con los preparados a base de gestagenos actualmente disponibles para la anticoncepcion de emergencia. Otro objetivo de la invencion es poner a disposicion preparados que permiten la administracion unica segura con efectos secundarios reducidos y en donde se usan, mas alla de ello, inhibidores de COX que tienen un mmimo potencial de riesgo o ninguno en el caso de una administracion unica respecto de los efectos cardfacos o renales.
Este objetivo se soluciona por medio de la presente invencion y concretamente mediante la facilitacion de una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que contiene piroxicam y levonorgestrel. Se hallo que los inhibidores de COX potencian en efecto de los gestagenos, con lo cual se puede reducir claramente, de forma sorprendente, la dosis de gestageno necesaria para evitar la ovulacion. Por el contrario, los gestagenos pueden incrementar incluso los efectos inhibidores de la ovulacion de los inhibidores de COX. Mediante estos efectos sinergicos, es posible, a pesar de una baja dosis, en especial del gestageno, lograr una seguridad anticonceptiva comparable o incluso mayor y, al mismo tiempo, lograr una reduccion de los efectos secundarios de ambas clases de sustancias.
En especial los efectos secundarios asociados a los gestagenos (tales como, por ejemplo, mareos, cefaleas) pueden ser reducidos por adicion del inhibidor de COX, lo cual aumenta la tolerancia y la aceptacion del procedimiento .
Tal como se pudo demostrar, el uso de inhibidores de Cox tambien puede producir una reduccion de la tasa de fertilizacion de complejos de cumulo ovulado-ovocito (ovocitos que estan rodeados por celulas de cumulo, en donde a las celulas de cumulo que rodean el ovocito se les atribuye funciones importantes en la fertilizacion, Tamba S. et al. PNAS 2008). Esto significa incluso que, cuando la ovulacion no es suprimida por inhibidores de Cox, hay otro efecto anticonceptivo mediante una menor tasa de fertilizacion. De ello son responsables probablemente las influencias sobre las propiedades de la expansion del cumulo que aparece despues del pico de LH y en la que las prostaglandinas desempenan un papel importante (ver el Ejemplo 3). Esto lleva a una seguridad anticonceptiva mejorada respecto de los productos de mercado a base de lNg que unicamente usan el mecanismo de la inhibicion ovulatoria. De esta manera, se logra una eficacia mejorada en la anticoncepcion a pesar de la ovulacion. Acerca del efecto de las prostaglandinas sobre la fertilidad se hace remision al artfculo de Normann R. J. THE LANCET 2001 y Sirois J. et al. Human Reproduction Update, 2004.
Basicamente, tambien es posible dividir la dosis de principio activo (gestageno e inhibidor de Cox) en partes iguales en 2 pMdoras, sin que se produzca un menoscabo significativo de la eficacia, siempre que se asegure que la distancia entre la primera y la 2a dosis no sobrepase las 12 horas y tambien que se garantice que ambas pMdoras se ingieran en un penodo de 72 horas despues del coito sin proteccion. Sin embargo, por los motivos mencionados en 5 el parrafo 24 (cumplimiento en la ingestion de la segunda dosis y confort del paciente), esta forma de administracion no es preferente.
Para el uso segun la invencion como preparado para la anticoncepcion de emergencia se usa levonorgestrel como gestageno.
Como lfmite inferior de la dosis para el gestageno empleado para la anticoncepcion de emergencia, se tiene en 10 cuenta una dosis para la administracion, que aun sigue siendo inhibidora de la ovulacion. Esta dosis vana en funcion del gestageno administrado. En la literatura se hallan aqrn las siguientes dosis minima orientativas para una inhibicion de la ovulacion (con administracion de 21 dfas) (Tabla 1):
Tabla 1
Gestageno
Dosis p.o./dia
Acetato de clormadinona (CMA)
1,5-2 mg33, 5 mg30
acetato de ciproterona (CPA)
1 mg 33
Desogestrel (DSG)
60 |ig28
Dienogest (DNG)
1-2 mg29
Drospirenona (DRSP)
2 mg33
Didrogesterona
>30 mg33
Etinodiol
2 mg33
Gestodeno (GSD)
30 |ig33, 40-50 |ig28
Levonorgestrel (LNG)
50 |ig33, 60 |ig28
Linestrenol
2 mg33
Medrogestona
10 mg33
Acetato de medroxiprogesterona (MPA)
10 mg33
Acetato de nomegestrol (NOMAc)
2,5 mg32
Noretisterona
0,5 mg33
acetato de noretisterona (NETA)
0,5 mg33
Norgestimat (NGM)
180-250 |ig31
Progesterona
300 mg33
Promegestona
0,5 mg33
Trimegestona
0,5 mg33
15 El lfmite superior de la dosis es, en el caso de una administracion unica para levonorgestrel, de 900 |ig. Segun la invencion, se prefiere una dosis de 750 |ig, es decir, una cantidad que equivale a la mitad de la dosis tal como se emplea en productos de mercado actuales para la anticoncepcion de emergencia, que se basan por lo demas en LNG.
Para gestagenos resultan como rangos de dosis con una administracion unica preferente las siguientes cantidades:
Gestageno
Dosis p.o. (mg)
Mmimo
Maximo
Acetato de clormadinona (CMA)
1,5 75
Acetato de ciproterona (CPA)
1 15
Desogestrel (DSG)
0,06 0,9
Dienogest (DNG)
1 30
Drospirenona (DRSP)
2 30
Didrogesterona
30 450
Etinodiol
2 30
Gestodeno (GSD)
0,03 0,75
Levonorgestrel (LNG)
0,05 0,9
Linestrenol
2 30
Medrogestona
10 150
Acetato de medroxiprogesterona (MPA)
10 150
Acetato de nomegestrol (NOMAc)
2,5 37
Noretisterona
0,5 8
Acetato de noretisterona (NETA)
0,5 8
Norgestimat (NGM)
0,18 3,7
Progesterona
300 4500
Promegestona
0,5 8
Trimegestona
0,5 8
Segun la invencion, se prefieren en especial rangos de dosis que equivalen a la cantidad doble a sextuple de una dosis aun inhibidora de la ovulacion. Los rangos de dosis de particular preferencia segun la invencion son asf 5 para el levonorgestrel 100 - 360 pg.
Se prefiere en especial una composicion para la anticoncepcion de emergencia que contiene, ademas del inhibidor de Cox, levonorgestrel en una cantidad de 150 - 300 pg.
Como inhibidor de Cox se usa piroxicam. De esta manera, este inhibidor de Cox muestra en combinacion con un gestageno (LNG) un mejor efecto que el que se logra, por ejemplo, para la combinacion de LNG con meloxicam 10 (vease el Ejemplo 1) y reduce, mas alla de ello, la fertilizacion.
Tambien para los inhibidores de Cox se han de emplear distintas dosis en funcion del inhibidor de Cox usado. Los rangos de dosis para los inhibidores de Cox usados segun la invencion resultan de las dosis maximas recomendadas por dfa para cada uno de los inhibidores de Cox con una unica administracion preferente. Estas dosis maximas recomendadas se refieren a tratamientos de tiempo prolongado y terapias continuas, de modo que para la 15 indicacion aqrn presente de la anticoncepcion de emergencia con una administracion unica preferente tambien se puede usar la triple cantidad de la dosis maxima diaria recomendada. Como lfmite inferior se considera un cuarto de las dosis maximas diarias recomendadas. Para los inhibidores de Cox usados segun la invencion, resultan las siguientes cantidades (Tabla 3):
5
10
15
20
25
30
35
Dosis maxima diaria recomendada * (mg) Intervalo para la anticoncepcion de emergencia (mg)
Piroxicam
20 o CD LO
Tenoxicam
40 10 -120
Naproxeno
1250 300 - 3800
Diclofenaco
150 40 - 450
Indometacina
200 50 - 600
Celecoxib
400 100 -1200
Nimesulida
200 50 - 600
Lornoxicam
16 00 "3-
Ibuprofeno
2400** 600 - 3600
* Dosis maximas diarias segun Wolters Kluver Health (Ovid SP Verlag) Drug Information Full Text ** Dosis maxima diaria segun el prospecto
En una forma de realizacion preferente de la invencion, se usa en la formulacion farmaceutica una combinacion de piroxicam en un rango de dosis de 5-60 mg y levonorgestrel en el rango de 60-750 |ig. Se prefiere en especial una formulacion que contiene 10-30 mg de piroxicam y 150 a 300 |ig de LNG.
La formulacion farmaceutica puede estar presente en estado solido o lfquido, por ejemplo, como comprimido, comprimido recubierto por pelfcula o comprimido recubierto, oblea, capsula, pfldora o preparaciones pulverulentas. Las preparaciones liofilizadas en polvo para ampollas -que permite la preparacion in situ de composiciones lfquidas- tambien pertenecen a esto. Las composiciones lfquidas pueden ser, por ejemplo, soluciones para inyeccion o infusion.
La preparacion de la formulacion farmaceutica es corriente para un experto. La preparacion de una formulacion como comprimido se describe en el Ejemplo 4.
La eficacia de la composicion segun la invencion se comprobo por medio de estudios inhibidores de la ovulacion en ratas hembras adultas de ciclo normal. Asf se calculo primero con 5 grupos de dosis mas placebo (0,003 mg, 0,01 mg, 0,03 mg, 0,1 mg y 0,3 mg) la dosis lfmite de levonorgestrel (LNG), pero en la que no aparece aun un efecto inhibidor de la ovulacion. Se mostro que una dosis de 0,01 mg/animal (subcutanea, a continuacion abreviado con s.c.) de levonorgestrel justamente no tiene una accion inhibidora de la ovulacion.
Con la dosis asf calculada de LNG (0,01 mg), se realizo luego un ensayo comparativo en el que se comparo el efecto inhibidor de la ovulacion con LNG, placebo, meloxicam, piroxicam, asf como la combinacion de LNG y meloxicam respecto de la composicion segun la invencion de LNG mas piroxicam.
Se trataron al inicio del metaestro en cada caso 5 animales en cuatro dfas sucesivos con en cada caso (a) placebo, (b) 0,01 mg de LNG, (c) 2 mg de piroxicam, (d) 0,01 mg de LNG y 2 mg de piroxicam, (e) 2 mg de meloxicam y (f) 0,1 mg de LNG y 3 mg de meloxicam. LNG se aplico en este caso s. c. y el inhibidor de COX por via oral (p.o.).
Mientras que en los grupos ovularon en el caso del grupo control (a) 42 ovocitos o bien 35 ovocitos en el grupo de tratamiento (b) con 0,1 mg de levonorgestrel, la tasa de ovulacion con una combinacion de 2 mg p.o. de piroxicam administrado mas 0,1 mg de levonorgestrel (grupo de tratamiento d) era solo de 3 ovocitos (solo un animal de cinco mostro generalmente una ovulacion). Con 2 mg de piroxicam solo (grupo de tratamiento c) ovularon, por el contrario, 9 ovocitos.
Con una dosis aun mas baja de solo 1 mg de piroxicam seleccionada, la tasa de ovulacion con la combinacion con 0,1 mg de levonorgestrel era de 16 ovocitos, mientras que 1 mg de piroxicam permitio la ovulacion de 28 ovocitos.
La comparacion de LNG/meloxicam con LNG/piroxicam frente a LNG muestra que el meloxicam mas LNG en esta comparacion directa es menos efectiva que el piroxicam mas LNG. De esta manera, una combinacion de 2 mg de meloxicam mas 0,01 mg de levonorgestrel siguio mostrando una tasa de ovulacion de 18 ovocitos en 5 animales.
En otro ensayo (Ejemplo 2) con ratas intactas con ciclo (n = 10 animales), se pudo mostrar sorprendentemente que el piroxicam solo tiene un efecto significativo en funcion de la dosis sobre una concentracion serica de progesterona
5
10
15
20
25
30
35
40
por la noche (19.00 horas) del proestro, es dedr, en el momento del pico de LH. Esto se puede considerar un indicador de la eficacia del pico de LH para el cambio de un ovario que produce preferentemente estrogeno (antes del pico de LH) a un ovario que produce preferentemente progesterona (condicionado por el pico de LH). Este hallazgo sorprendente muestra que el piroxicam solo tiene un efecto sobre la situacion hormonal que puede producir un efecto anticonceptivo o un incremento del efecto anticonceptivo por medio de un gestageno. Por el contrario, en la literatura se describe que otros inhibidores de Cox no tienen una influencia sobre el nivel hormonal [Pall et a/.; Human Reproduction vol 16, n.° 7, pags. 1323-1328 (2001); Bata et a/., J Clin Pharmacol (2006) 46:925-932]. Tambien en este ensayo se mostro que la combinacion de levonorgestrel en bajas dosis (0,01 mg s.c.) con piroxicam (0,5; 1 y 2 mg p.o.) inhibe claramente mejor la ovulacion que cada sustancia por sf sola: en el grupo de veldculo, ovularon 100 ovocitos, con LNG solo 68, con 0,5 mg de piroxicam 85, con 1 mg de piroxicam 56 y con 2 mg de piroxicam 30. Las tasas de ovulacion en la combinacion con 0,01 mg de levonorgestrel y 0,5 mg de piroxicam (31 ovocitos), con 1 mg de piroxicam (19 ovocitos y con 2 mg de piroxicam (0 ovocitos) eran aqu claramente inferiores, o bien condujeron en la maxima dosis incluso a una completa anovulacion (en cada caso 10 animales por grupo).
La invencion se explica por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 (ensayo de inhibicion de la ovulacion en la rata):
Para la deteccion de sustancias inhibidoras de la ovulacion, la rata es un modelo animal particularmente apropiado, ya que ovula espontaneamente y el ciclo se puede observar facilmente por medio de frotis vaginales.
En el siguiente ensayo, se usaron ratas hembras con un peso de 200-220 g. Los animales se mantuvieron en jaulas de Makrolon en ambientes con iluminacion controlada (12 horas de oscuridad: 12 horas de luz), se alimentaron con una dieta estandar y se les dio agua ad libitum.
El levonorgestrel se disolvio en benzoato de bencilo/aceite de ricino (1+4 v/v) y se administro s.c. la dosis diaria en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal.
Los inhibidores de COX se suspendieron en un lfquido portador (85 mg de MyrjR53 (octadecanoato de 2-hidroxietilo; n.° CAS 9004-99-3) en 100 ml de solucion al 0,9 % p/v de NaCl) y se administro por via oral la dosis diaria correspondiente al grupo de tratamiento en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal.
Se observaron dos ciclos por medio de frotis vaginales antes del inicio del ensayo. Solo se usaron para el ensayo animales con un ciclo regular de 4 dfas. La asignacion en los grupos de tratamiento se realizo aleatoriamente. Comenzando en el metaestro, se administra la sustancia de ensayo durante 4 dfas (dfa 1-4) y tambien se controla el ciclo. El dfa 3 del tratamiento (proestro) se realiza a las 9.00 horas y a partir de las 18.30 horas una extraccion de sangre retrobulbar para la determinacion de la hormona luteinizante (LH). El dfa 4 (despues de la administracion) se ovariectomizan los animales que tienen un estro o metaestro en el frotis vaginal, lateralmente bajo narcosis. De las trompas se obtienen preparados aplastados y se someten a estudio en el microscopio para determinar la presencia de ovocitos. El dfa 5 se sacrifican todos los animales (intactos y parcialmente ovariectomizados), las trompas de los animales estricos y metaestricos se preparan y se someten a estudio de igual manera.
Los ensayos realizados muestran que una dosis baja de levonorgestrel, que incluso no actua inhibiendo la ovulacion, en combinacion con inhibidores de Cox produce una supresion de la ovulacion potenciada, en donde en el caso del piroxicam se puede lograr una supresion de la ovulacion practicamente completa. Por el contrario, los inhibidores de Cox producen solos unicamente una supresion parcial de la ovulacion.
Los resultados del estudio, es decir, la accion combinada de levonorgestrel mas inhibidores de Cox sobre la ovulacion, se resumen en la tabla 4:
Tabla 4
Grupo de tratamiento
indices de ovulacion absolutos indice de ovulacion valor medio
Vehfculo
42 8,4 + 0,5
LNG 0,01 mg s.c.
35 7,0 + 2,0
Meloxicam 2 mg p.o.
28 5,6 + 2,5
Piroxicam 2 mg p.o.
9 1,8 + 0,4
LNG (0,01 mg) + Priox (2 mg)
3 0,6 + 1,3 (solo 1 animal ovulo 3 ovocitos)
LNG (0,01 mg) + Melox (2 mg)
18 3,6 + 3,3
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 2
La estructura del ensayo corresponde a la descrita en el Ejemplo 1.
Los resultados respecto de las concentraciones de progesterona en el proestro a las 19.00 horas se resumen en la tabla 5:
Tabla 5
Grupo de tratamiento
Progesterona en el pro-estro a las 19.00 valor medio + DS (n=10)
Vehfculo
254 + 88
Piroxicam 0,5 mg p.o.
237 + 49
Piroxicam 1 mg p.o.
183 + 67
Piroxicam 2 mg p.o.
122 + 94
Ejemplo 3
Las sustancias pueden influir sobre la fertilidad debido a que estas reducen la capacidad de fertilizacion de ovocitos o complejos de ovocitos y cumulos. A fin de ensayar estos efectos, se pueden administrar sustancias in vivo y, despues de realizada la ovulacion de complejos de ovocitos y cumulos, someterlos a una fertilizacion in vitro. La tasa de fertilizacion in vitro, en donde no se anade mas sustancia de ensayo, permite sacar conclusiones de los efectos in vivo de las sustancias de ensayo.
Se mantuvieron ratones hembras inmaduros (cepa: B6D2F1, Charles River, Suelzfeld, edad: 19-25 dfas) en jaulas de Makrolon en ambientes de iluminacion controlada (12 horas de oscuridad: 12 horas de luz), se alimentaron con una dieta estandar y se les dio agua ad libitum.
Los ratones se cebaron con PMSG (Pregnant Mare Serum Gonadotropin) (10 Ul/animal i.p.). Despues de 48 horas, se genero en los animales mediante una administracion de 10 Ul/animal i.p. un estimulo desencadenante de la ovulacion. Los inhibidores de COX se suspendieron en un lfquido soporte (85 mg de MyrjR53 (octadecanoato de 2 hidroxietilo; n.° CAS 9004-99-3) en 100 ml de solucion al 0,9 % p/v de NaCl) y se administro la dosis diaria correspondiente al grupo de tratamiento (n = 5 animales por grupo) en un volumen de 0,2 ml p. o. 8 horas antes y junto con hCG. Catorce horas despues de la administracion de hCG, se sacrificaron los animales.
Se obtuvieron ovocitos ovulados y complejos de ovocitos y cumulos de la bursa ovarica y/o del oviducto y se sometieron a una fertilizacion in vitro, en donde se usaron para una fertilizacion una cantidad de esperma de 40000 esperma/0,5 ml durante 1 hora. Veinticuatro horas despues de la incubacion con el esperma, se comprueba la cantidad de los ovocitos fertilizados y se determina la tasa de fertilizacion porcentual.
Los resultados muestran que el piroxicam tiene una influencia sobre la capacidad de fertilizacion de complejos de ovocitos y cumulos ovulados.
Los resultados del ensayo de la influencia del piroxicam sobre la tasa de fertilizacion de complejos de ovocitos y cumulos ovulados se resumen en la tabla 6:
Tabla 6
Grupo de tratamiento
Tasa de fertilizacion (% + DS)
Vehfculo
55 +16
Piroxicam (2x0,5 mg/animal p.o.)
12 + 7
Piroxicam (2x0,3 mg/animal p.o.)
14 + 18
Piroxicam (2x0,15 mg/animal p.o.)
19 + 8
Ejemplo 4 (Procedimiento para la preparacion de un comprimido para la anticoncepcion de emergencia)
Se prepararon comprimidos con una masa total de 200 mg por comprimido y la composicion indicada en la tabla 7
5
10
15
20
25
30
35
Levonorgestrel, micronizado
0,25 mg
Piroxicam, micronizado
20,00 mg
Lactosa monohidratada
107,75 mg
Almidon de mafz
36,00 mg
Almidon modificado
24,00 mg
Polivinilpirrolidona 25,000
10,00 mg
Estearato de magnesio
2,00 mg
llenando un granulador de lecho fluidizado con 31,68 kg de almidon de ir^z, 21,12 kg de almidon modificado, 0,22 kg de levonorgestrel micronizado, 17,6 kg de piroxicam micronizado y 94,82 kg de lactosa monohidratada y activando el lecho fluidizado. Se rocio una solucion acuosa de 8,8 kg de polivinilpirrolidona 25,000 en 50 kg de agua purificada de manera continua en un lecho fluidizado, con secado simultaneo de la mezcla por calentamiento de la corriente de aire del lecho fluidizado. Al final del proceso, se incorporaron 1,76 kg de estearato de magnesio en el granulador de lecho fluidizado y se mezclaron con los granulos generados con lecho fluidizado en marcha. El granulado asf formado se comprimio en una prensa rotativa para comprimidos en forma de comprimidos de 8 mm de diametro.
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Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica como dosis de administracion unica, caracterizada porque contiene
    (a) de 50-900 pg de levonorgestrel y
    (b) de 5-60 mg de piroxicam como principios activos
    5 y los excipientes conocidos usados en la practica farmaceutica.
  2. 2. Composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que contiene levonorgestrel en una dosis de 150-300 pg.
  3. 3. Composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que contiene piroxicam en una dosis de 10-30 mg.
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