EA023780B1 - Лекарственное средство для экстренной контрацепции - Google Patents
Лекарственное средство для экстренной контрацепции Download PDFInfo
- Publication number
- EA023780B1 EA023780B1 EA201200029A EA201200029A EA023780B1 EA 023780 B1 EA023780 B1 EA 023780B1 EA 201200029 A EA201200029 A EA 201200029A EA 201200029 A EA201200029 A EA 201200029A EA 023780 B1 EA023780 B1 EA 023780B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dose
- ovulation
- piroxicam
- levonorgestrel
- studies
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims abstract description 40
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 27
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 19
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 17
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 14
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 14
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 9
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 210000001956 EPC Anatomy 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 4
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 4
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- 230000005644 metestrus Effects 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 3
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 3
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004240 Glycodelin Human genes 0.000 description 2
- 108010081520 Glycodelin Proteins 0.000 description 2
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001771 cumulus cell Anatomy 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 2
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 101100544756 Bacillus subtilis (strain 168) yoyG gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000687 effect on sperms Effects 0.000 description 1
- 229940095053 emergency contraceptive drug Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003408 postcoitus contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940057859 progesterone 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственному средству, содержащему (а) левоноргестрел и (b) СОХ ингибитор, выбранный из группы, включающей пироксикам, индометацин, диклофенак или ибупрофен, а также к применению такого лекарственного средства для экстренной контрацепции.
Description
Изобретение относится к лекарственному средству для экстренной контрацепции (также известному как посткоитальный контрацептив) и к применению лекарственного средства для указанной цели.
Различные устройства и фармацевтические композиции, например презерватив, пессарий, внутриматочный пессарий и различные монофазные или многофазные оральные контрацептивы, доступны для предотвращения нежелательной беременности. Тем не менее, несмотря на большой выбор методов контрацепции половой акт во многих случаях осуществляется полностью без защиты, даже если беременность нежелательна.
Такая ситуация возникает, например, в случаях изнасилования или когда контрацептивное устройство, например презерватив, повреждается. Если предотвратить овуляцию в этих случаях или если предотвратить оплодотворение, поскольку овуляция уже произошла, то беременности можно избежать. Для этой цели следует прибегнуть к экстренной контрацепции вскоре после полового акта, не позднее 72 ч.
Этот тип экстренной контрацепции может осуществляться не только путем внутриматочной контрацепции с медьсодержащими внутриматочными пессариями (например, ΝονΑ Т®), но также, в частности, используя таблетки для экстренной контрацепции (ешегдеису сойгасербуе рб18 (ЕСР)), которые бывают двух различных типов: (а) ЕРС, которые содержат как эстрогены, так и гестагены, и (В) недавно разработанные таблетки только прогестин, которые содержат только гестаген в качестве активного компонента.
Недавно разработанные только прогестин ЕСР к настоящему моменту в значительной степени вытесняют более старые комбинированные ЕСР, поскольку они являются более эффективными и вызывают меньше побочных действий. Тем не менее, контрацептивная эффективность этих препаратов также значительно ниже эффективности, которая достигается при регулярном введении пероральных противозачаточных таблеток. Таким образом, в статье под названием ипбег8йибшд Сойгасербуе РаПиге [Ве81 Ргасбсе & Кекеагсй Сбшса1 ОЬ81с1пс8 аиб Суиаесо1оду 23 (2009), 199-209], Тги88е1 и др. описано, что, в различных исследованиях, эффективность ЕРС на основе ΕΝΟ составляет только от 59 до 94%.
Механизм действия этих препаратов, которые содержат эстроген и гестаген, а также тех препаратов, которые содержат исключительно гестаген, была исследована различными исследователями. В этих исследованиях было подтверждено, что механизм действия состоит в ингибировании или задержке овуляции [1-4].
Такая задержка овуляции объясняет эффективность ЕСР, если их принимать в течение первой половины цикла, то есть до овуляции.
В исследованиях также изучался вопрос относительно возможности ЕРС оказывать влияние на избегание беременности даже после овуляции. Всесторонний обзор этого вопроса представлен I. Тги88е11 и Е.С. Каушоиб в их статье Ешегдеису Сойгасербои: А Ьа81 СНапсе То Ргсусй иййеибеб Ргедиаису, опубликованной в марте 2009 г. Тем не менее, с учетом различных и в некоторых случаях противоречивых результатов (исследований), авторы пришли к выводу, что вопрос о том, могут ли ЕСР предотвращать наступление беременности даже после оплодотворения, никогда не будет решен.
Таким образом, в некоторых исследованиях указывалось на гистологические или биохимические изменения в эндометрии после лечения с применением ЕСР. Эти исследования позволяют сделать вывод о том, что ЕСР также может препятствовать имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий [1, 5-7].
Однако исследования, проведенные в последнее время, противоречат этому предположению, что введение ЕСР оказывает влияние на эндометрий [1, 8, 9].
Другими исследуемыми эффектами являются нарушение функции желтого тела, утолщение слизистой оболочки шейки матки, которые оказывают влияние на проникновение сперматозоидов, изменения трубного транспорта сперматозоидов и яйцеклетки и непосредственное ингибирование оплодотворения [10-13].
Тем не менее, статистические данные, относящиеся к эффективности ЕСР, указывают на то, что различные факторы влияют на эффективность, и их влияние не ограничивается только задержкой или предотвращением овуляции [14].
В некоторых исследованиях было показано, что раннее лечение с применением ЕСР, которые содержат только гестаген (левоноргестрел), оказывает влияние как на процесс овуляции, так и на функцию желтого тела [15, 18, 19, 20, 28]. В отличие от этого, два других исследования показали отсутствие влияния на эндометрий [16, 17].
В другом исследовании, в котором гестаген (левоноргестрел) вводили перед выбросом ЬН, в свою очередь, было показано влияние на характер секреции гликоделина в сыворотке и эндометрии [21]. Тем не менее, это исследование не было подтверждено в более позднем исследовании, целью которого являлась оценка экспрессии гликоделина в эндометрии [22].
В исследовании левоноргестрела, осуществленном более чем 30 лет назад, также оценивали влияние на миграцию сперматозоидов и функционирование половых путей [23]. Тем не менее, в более позднем исследовании было показано, что 1,5 мг левоноргестрела не оказывает влияние на слизистую оболочку шейки матки или на проникновение сперматозоидов в полость матки [22].
Уменьшение эффективности ЕРС, когда их введение задерживается после незащищенного полового
- 1 023780 контакта, позволяют предположить, что ЕРС не оказывают влияния на имплантацию ооцита, поскольку, в противоположном случае, эффективность продукта, вероятно, не должна зависеть от времени введения, по крайней мере, до тех пор, пока ЕСР принимается перед имплантацией [24].
В исследованиях на крысах и капуцинах (СеЬик) с левоноргестрелом в дозе, ингибирующей овуляцию, было показано, что фертильность не нарушается после оплодотворения [12, 25, 26]. Тем не менее, непонятно, может ли это наблюдение применяться к людям.
Несмотря на то, что механизм действия ЕСР не полностью понятен, было показано, что ЕСР не обладает абортивным действием, даже в пределах значения определений, используемых службами здравоохранения (например, Рооб апб Эгид Абш1ш8бабоп/Мабопа1 1п5Й1и1е5 о£ НеаНН [27]).
Кроме исследований, анализирующих механизм действия, во многих исследованиях анализировали пригодность различных схем лечения, гестагенов и доз для посткоитальной контрацепции. Посткоитальная контрацепция обозначает, что женщина, не желая забеременеть после незащищенного полового акта, принимает подходящие фармацевтические продукты, предназначенные для предотвращения овуляции.
Первая работа в таком контексте была проведена в начале 70-х годов прошлого века. Таким образом, тестировали различные гестагены, включая левоноргестрел, в качестве стандартных посткоитальных контрацептивов в широких исследованиях (ТНе 1оигиа1 о£ Ксргобисбус Мебюше, 13(2), (1974); Сопйасербои, 7(5), 367-379, (1973); Кергобисбои, 2(1), 61-62, (1975); 1и1егпа1юиа1 1оигиа1 о£ РегйШу, 20, 156-1 60, (1975). Один раз в день дозы составляли от 150 до 1,500 мкг. В результате проведенных исследований было показано, что посткоитальная контрацептивная эффективность левоноргестрела, когда используется самостоятельно, является низкой даже в дозе 1 мг.
Уи/рс А.А. с соавторами [ТНе 1оитпа1 о£ Ксргобисбус Мебюше 13(2), (1974)] представили результаты таких исследований, в которых использовали фармацевтическую композицию, которая содержит 100 мкг этинилэстрадиола и 1,0 мг норгестрела, в качестве посткоитального контрацептива в однократной дозе. Композицию принимали в течение пяти дней после незащищенного полового акта. Этот метод позже был модифицирован. С одной стороны, период времени для возможного применения композиции уменьшили от 5 дней до 72 ч и, с другой стороны, дозу удвоили в том смысле, что введение композиции повторяли через 12 ч после первого введения [РегйШу апб ШспШу, 28, 932-936, (1977); там же, 37, 508513 (1982); 1и1етиайоиа1 1оитиа1 о£ Суиаесо1оду апб ОЪкТейгск, 15, 133-136, (1977)]. Эта модификация улучшила успешность метода.
После исследований Уи/рс А.А. с соавторами были проведены различные другие клинические исследования для демонстрации эффективности этой комбинации. В этих исследованиях общая доза этинилэстрадиола составляла 0,2 мг, в комбинации с 2,0 мг норгестрела или 1,0 мг левоноргестрела. Результаты этого исследования показали, что хотя вышеуказанное введение (схема Уи/рс) вызывает меньше побочных действий, чем эстрогены, которые использовались ранее в более высоких дозах, относительная частота случаев тошноты и рвоты все еще очень высокая (50 и 20% соответственно). Эти побочные действия обусловлены влиянием эстрогена и приводят к уменьшенной приемлемости метода. Кроме того, эффективность лечения снижается при наступлении рвоты.
Применение левоноргестрела для экстренной контрацепции открыто в 90-х годах прошлого века. Результаты этих исследований описаны в двух хорошо задокументированных публикациях [Ьаисе!, 352, 428-433, (1998), и Нитап Кергобисбои, 8(3), 389-392 (1993)]. Эффективность таблеток, которые содержат только 0,75 мг левоноргестрела, и комбинированных таблеток из метода Уи/рс, которые содержат 0,1 мг этинилэстрадиола и 1,0 мг левоноргестрела, исследовали в течение 48 ч, а также в течение 72 ч после незащищенного полового акта, со второй дозой, которую вводили через 12 ч после первой дозы. Результаты показали, что защита с двумя таблетками, которые содержат 0,75 мг левоноргестрела, является лучшей, чем защита со схемой Уи/рс, а также, что женщины, которые получали только левоноргестрел, наблюдали меньше побочных действий, показатель, который может быть обусловлен отсутствием этинилэстрадиола.
Результаты клинических исследований также показали, что чем раньше после полового акта начиналось лечение, тем лучше был результат. Тем не менее, эксперименты показали, что женщины будут задерживать прием первой таблетки для того, чтобы избежать ситуации, когда вторая доза, которая должна быть принята через 12 ч, выпадает на неподходящее время (например, на время, когда она будет спать). Тем не менее, в соответствии с исследованиями точное соблюдение 12-часового интервала между двумя дозами является чрезвычайно важным для того, чтобы не уменьшать желательного эффекта. В соответствии со статистическими данными большинство женщин принимает вторую дозу в течение 1216 ч после первой дозы [Ьаисе!, 352, 428-433 (1998)].
С учетом указанного недостатка (задержка приема второй таблетки) в Европейском патенте 1448207 описан продукт, содержащий только одну таблетку, но который содержит двойное количество левоноргестрела, то есть 1,5 мг активного вещества. Эту таблетку следует принимать в течение 72 ч после незащищенного полового акта. Как было показано в клиническом исследовании, контрацептивный эффект сопоставим или даже немного лучше контрацептивного эффекта, наблюдаемого в случае, когда доза разделена на 2 таблетки, каждая из которых содержит 0,75 мг [Е. Шиаиикои и др., Нишаи Кергобисбои, том 17, № 6, 1472-1476 (2002)]. Тем не менее ШНапикеи сделали вывод о том, что высокодозовый
- 2 023780 препарат 1,5 мг будет хуже переноситься (тошнота, недомогание, рвота, а также нарушения менструального цикла).
Другими группами исследователей изучалось влияние СОХ ингибиторов на овуляцию. Например, Рай и др. исследовали влияние рофекоксиба на овуляцию [Рай и др.; Нитап КергоДисйои том 16, № 7, сс. 1323-1328 (2001)]. В этом исследовании 25 мг активного вещества использовали в течение 9 последовательных дней. Задержку овуляции в течение 48 ч получали у 4 из 6 пациентов.
Исследование, проведенное М.8. ВаТа и др., согласуется с результатами Рай, но в нем исследовали влияние мелоксикама на овуляцию [ВаТа и др., 1 Сйп Рйагшасо1 (2006), 46: 925-932]. В этом исследовании было показано, что в дозе 30 мг на пациента и в сутки (в течение 5 последовательных дней) можно замедлить овуляцию на 5 дней.
Хотя СОХ ингибиторы известны, в принципе, как относительно хорошо переносимые, ЕМЕА [ЕМЕА/62838/2005; ЕМЕА/62757/2005] указывает на этот класс веществ как обладающие повышенным риском нежелательных сердечно-сосудистых явлений, и, следовательно, они рекомендуют использовать наиболее низкие эффективные дозы. Доступные в настоящее время исследования показали тенденцию, посредством чего риск почечных и сердечно-сосудистых явлений повышается с повышением селективности к СОХ-2 (циклооксигеназа типа 2). Следовательно, лечение мелоксикамом следует проводить осторожно по сравнению с другими СОХ ингибиторами, такими как пироксикам [Сйп Рйагшасо1 Тйет. 2009 РеЬ; 85(2): 190-7; РйагшасоТйегару 2006; 26(7): 919-938]. Тем не менее, повышение СОХ-2 селективности связано с меньшим количеством побочных желудочно-кишечных действий, и неблагоприятные сердечно-сосудистые явления до настоящего времени были обнаружены только в случаях хронического применения [Аш. I. МеД. 2004; 117: 100-106].
В пилотном исследовании, Ма88а1 и др. исследовали применение мелоксикама в комбинации с левоноргестрелом (ЬИС) на точку овуляции в связи с экстренной контрацепцией [Нимап КергоДисйои, т. 22, № 2, сс. 434-439 (2007)]. В этом исследовании использовали 2 таблетки, каждая из которых содержит 0,75 мг Й-ΝΟ (известного, например, под торговым наименованием Постинор-2). Мелоксикам использовали в дозе 15 мг. В группе пациентов, получавших комбинацию мелоксикама и ΕΝΟ, проявлялась тенденция к уменьшению случаев овуляции по сравнению с группой, леченной исключительно с помощью ΕΝΟ. Этот эффект был значительно более выраженным, когда таблетки последнего принимали относительно овуляции.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для экстренной контрацепции, которое может вводиться только один раз, с уменьшенной дозой как СОХ ингибиторов, так и гестагена, и которое в то же время проявляет улучшенную контрацептивную эффективность по сравнению с доступными в настоящее время контрацептивными продуктами на основе гестагенов. Дальнейшей задачей изобретения является предоставление продуктов, которые предоставляют возможность безопасного одноразового использования с уменьшенными побочными действиями и в которых, дополнительно, используются СОХ ингибиторы, которые имеют минимальный риск, или не имеют риска развития сердечных и/или почечных эффектов.
Эта задача решается с помощью настоящего изобретения. Было обнаружено, что СОХ ингибиторы потенцируют эффект гестагенов, в результате чего доза гестагена, необходимая для избежания овуляции, неожиданно может быть значительно уменьшена. В свою очередь, гестагены дополнительно могут потенцировать ингибирующие овуляцию влияния СОХ ингибиторов. Благодаря этим синергетическим эффектам предоставляется возможным, несмотря на совершенно низкую дозу, в особенности гестагена, достигать сопоставимый или даже улучшенный контрацептивный эффект и в то же время уменьшать побочные действия обоих классов веществ.
В частности, побочные действия, связанные с гестагеном, (такие как тошнота и головные боли) можно уменьшать путем добавления СОХ ингибитора, который повышает переносимость и приемлемость способа.
Также предоставляется возможность показать, что применение СОХ ингибиторов уменьшает скорость оплодотворения овулированных комплексов кумулюс-ооцит (ооциты, которые окружены кумулюсными клетками, где кумулюсные клетки, окружающие ооцит, имеют важные функции для оплодотворения, ТашЬа 8. и др. РΝА§, 2008). Другими словами, если даже овуляция не подавляется СОХ ингибиторами, существует дополнительный контрацептивный эффект, обусловленный уменьшенной скоростью оплодотворения. Это происходит, вероятно, вследствие влияний на характеристики распространения кумулюса, который происходит после пика ЬН и в котором принимают участие простагландины (см. пример 3). Это приводит к улучшенной надежности контрацепции по сравнению с коммерчески доступными продуктами на основе ΕΝΟ, в которых используется только механизм ингибирования овуляции. Таким образом, достигается улучшенная эффективность контрацепции несмотря на овуляцию. Относительно влияния простагландинов на фертильность можно упомянуть ссылку на статью №гшаии КТ ТНЕ ΕΑΝΟΕΤ, 2001 и §1го18 1. и др. Нишаи КергоДисйои ИрДаТе, 2004.
Также предоставляется возможным разделять дозу активных веществ (гестагена и СОХ ингибитора) в равных частях на 2 таблетки без существенного нарушения эффективности, при условии обеспечения интервала между первой дозой и второй дозой, который не превышает 12 ч, и при условии, что также
- 3 023780 обеспечивается, что обе таблетки будут приняты в течение периода 72 ч после незащищенного полового акта. Тем не менее, с учетом обстоятельств, указанных выше (соблюдение пациентов режима приема второй дозы и удобство для пациента), эта форма введения не является предпочтительной.
В качестве гестагена представляется возможным в принципе использовать гестагены, которые известны и используются в пероральных контрацептивах, а также другие гестагены, подходящие для перорального применения, например, хлормадинон ацетат (СМА), норгестимат (ΝΟΜ), норелгестромин (ΝΟΜΝ), норэтистерон (ΝΕΤ)/норэтистерон ацетат (ΝΕΤΑ), этоногестрел (3-кетодезогестрел), номегестрол ацетат (ΝΘΜΑο), демегестон, промегестон, дроспиренон (БЕ8Р), медроксипрогестерон ацетат (МРА), ципротерон ацетат (СРА), тримегестон (ТМО), левоноргестрел (ΣΝΟ), норгестрел (ΝΟ), дезогестрел (Б8О), гестоден (О8Б) или диеногест (ΌΝΟ), из которых левоноргестрел (ΣΝΟ), дезогестрел (Б8О), гестоден (О8Б) и диеногест (ΌΝΟ) являются предпочтительными. Для применения в соответствии с изобретением в качестве продукта для экстренной контрацепции левоноргестрел является особенно предпочтительным.
Нижним пределом дозы для гестагена, используемого для экстренной контрацепции, является доза, которая все еще ингибирует овуляцию. Эти дозы изменяются в зависимости от используемого гестагена. Следующие предполагаемые минимальные дозы для ингибирования овуляции (использование в течение 21 дня) были обнаружены в литературе (табл. 1).
Таблица 1
Гестаген | п.о. доза/сутки |
Хлормадинон ацетат (СМА) | , с ~ зз с 30 1,5-2 мг , 5 мг |
Ципротерон ацетат (СРА) | Л 1 мг |
Дезогестрел (ИЗО) | 60 мкг |
Диеногест (ϋΝΟ) | 1-2 мг |
Дроспиренон (ИКЗР) | 2 мг33 |
Дидрогестерон | >30 мг33 |
Этинодиол | Σ ТЗ 2 мг |
Гестоден (СЗИ) | 30 мкг33, 40-50 мкг |
Левоноргестрел (ЬИО) | 50 мкг33, 60 мкг28 |
Гестаген | п.о. доза/сутки |
Линестренол | 2 мг |
Медрогестон | 10 мг33 |
Медроксипрогестерон ацетат (МРА) | 10 мг33 |
Номегестрол ацетат (ИОМАс) | 2,5 μΥ |
Норэтистерон | 0,5 мг33 |
Норэтистерон ацетат (ΝΕΤΑ) | 0,5 м р3 |
Норгестимат (ΝΟΜ) | 180-250 мкгП |
Прогестерон | 300 мг33 |
Промегестон | 0,5 мг33 |
Тримегестон | 0,5 мгй |
Верхним пределом дозы для однократного введения левоноргестрела является 900 мкг. В соответствии с изобретением доза 750 мкг является предпочтительной, то есть количество, соответствующее половине дозы, используемой в продуктах для экстренной контрацепции, присутствующих в настоящее время на рынке, которые все также основаны на ΤΝΟ.
В соответствии с изобретением особенно предпочтительными являются диапазоны доз, которые соответствуют двукратному-шестикратному количеству дозы, ингибирующей овуляцию. Таким образом, в соответствии с изобретением особенно предпочтительным для левоноргестрела является доза в диапазоне 100-360 мкг.
Особенно предпочтительным является средство для экстренной контрацепции, которое дополнительно к СОХ ингибитору содержит левоноргестрел в количестве 150-300 мкг.
СОХ ингибиторы, которые чрезвычайно пригодны в соответствии с изобретением, включают пироксикам, ибупрофен, диклофенак и индометацин, из которых особенно предпочтительным является пироксикам. Таким образом, этот СОХ ингибитор в комбинации с гестагеном (ΣΝΟ) обладает лучшим эффектом, чем достигаемый, например, для комбинации ΤΝΟ с мелоксикамом (см. пример 1), и он дополнительно уменьшает оплодотворение.
Для СОХ ингибиторов также применяются различные дозировки в зависимости от используемого СОХ ингибитора. Диапазоны доз для СОХ ингибиторов, используемых в соответствии с изобретением, обусловлены рекомендованными максимальными суточными дозами соответствующего СОХ ингибитора для предпочтительно однократного введения. Эти рекомендованные максимальные дозы относятся к длительным лечениям и непрерывным терапиям, и, следовательно, для показания согласно настоящему изобретению экстренной контрацепции с предпочтительно однократным введением, также представляется возможным использовать трехкратную рекомендованную максимальную суточную дозу. Четвертая часть рекомендованной максимальной суточной дозы рассматривается как нижний предел. Для СОХ ингибиторов, используемых в соответствии с изобретением, они представляют следующие количества (табл. 2).
Таблица 2
- 4 023780
Рекомендованная максимальная суточная доза* (мг) | Диапазон для экстренной контрацепции (мг) | |
Пироксикам | 20 | 5-60 |
Диклофенак | 150 | 40-450 |
Индометацин | 200 | 50 - 600 |
Ибупрофен | 2400** | 600 - 3600 |
* Максимальные суточные дозы согласно ШоНепз Кктоеп НеаВВ (Θνίά ЗР Уеп1а§) Бги§ 1пГоптаВоп, полный текст ** Максимальная суточная доза согласно инструкции в упаковке
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в лекарственном средстве используется комбинация пироксикама в диапазоне доз 5-60 мг и левоноргестрела в диапазоне 60-750 мкг. Особенно предпочтительным является средство, которое содержит 10-30 мг пироксикама и 150-300 мкг ЬЫО.
Лекарственное средство может быть представлено в твердом или жидком состоянии, например, в виде таблетки, таблетки с пленочным покрытием или таблетки с оболочкой, лепешки, капсулы, пилюли или порошка. Также охватываются лиофилизированные порошкообразные ампульные препараты, которые предоставляют возможность приготовления ш 5Йи жидких препаратов. Жидкие препараты могут представлять собой, например, инъекционные растворы или инфузионные растворы.
Приготовление лекарственного средства известно специалисту в данной области техники. Приготовление препарата в виде таблетки описано в примере 4.
Эффективность средства в соответствии с изобретением устанавливают с помощью исследований, ингибирующих овуляцию, которые осуществляли на взрослых самках крыс с нормальным циклом. Сначала, используя группы с 5 дозами плюс плацебо (0,003, 0,01, 0,03, 0,1 и 0,3 мг), определяли предельную дозу левоноргестрела (ΕΝΟ), при которой все еще отсутствует ингибирующее влияние на овуляцию. Было обнаружено, что доза 0,01 мг левоноргестрела на животное (подкожно, далее в настоящем изобретении сокращенно обозначается как п/к) все еще не обладает ингибирующим влиянием на овуляцию.
С дозой ΕΝΟ, которая была определена таким образом (0,01 мг), затем осуществляли сравнительный текст, в котором ингибирующее влияние на овуляцию ΕΝΟ, плацебо, мелоксикама, пироксикама и комбинации ΕΝΟ и мелоксикам сравнивали по отношению к средству в соответствии с изобретением ΕΝΟ плюс пироксикам.
С началом метэструса 5 животных в каждом случае лечили в течение четырех последовательных дней с помощью (а) плацебо, (В) 0,01 мг ΕΝΟ, (с) 2 мг пироксикама, (й) 0,01 мг ΕΝΟ и 2 мг пироксикама, (е) 2 мг мелоксикама и (ί) 0,1 мг ΕΝΟ и 3 мг мелоксикама. ΕΝΟ вводили путем п/к введения, и СОХ ингибитор вводили перорально (п.о.).
Тогда как 42 ооцитов овулировало в контрольной группе (а) и 35 ооцитов овулировало в леченной группе (В) с 0,1 мг левоноргестрела, коэффициент овуляции с комбинацией 2 мг п.о. пироксикама плюс 0,1 мг левоноргестрела (леченная группа й) составил только 3 ооцита (только одно животное из 5 показало любую овуляцию вообще). В отличие от этого, с 2 мг пироксикама сами по себе (леченная группа с), 9 ооцитов овулировали.
При еще более низкой дозе только 1 мг пироксикама коэффициент овуляции для комбинации с 0,1 мг левоноргестрела составил 16 ооцитов, тогда как 1 мг пироксикама позволило овулировать 28 ооцитам.
Сравнение между ΕΝΟ/мелоксикамом и ΕΝΟ/пироксикамом и ΕΝΟ показало, что мелоксикам плюс ΕΝΟ в этом прямом сравнении является менее эффективным, чем пироксикам плюс ΕΝΟ. Таким образом, комбинация 2 мг мелоксикама плюс 0,01 мг левоноргестрела все еще проявляет коэффициент овуляции 18 ооцитов у 5 животных.
В другом тесте (пример 2) у крыс (п=10 животных) с интактным менструальным циклом неожиданно было обнаружено, что пироксикам сам по себе обладает существенным дозозависимым эффектом на концентрацию прогестерона в сыворотке вечером (19 ч) проэструса, то есть во время ЬН пика. Это можно рассматривать как индикатор эффективности ЬН пика в изменении от преимущественно эстрогенпродуцирующего яичника (перед ЬН пиком) в преимущественно прогестеронпродуцирующий яичник (вызываемое ЬН пиком). Это неожиданное открытие свидетельствует о том, что пироксикам сам по себе оказывает влияние на гормональную обстановку, что может приводить к контрацептивному эффекту или к повышению контрацептивного эффекта гестагена. В отличие от этого, в литературе описано, что другие СОХ ингибиторы не оказывают влияния на уровни гормонов [Ра11 и др.; Нишаи ВсрпойисОоп. т. 16, № 7, сс. 1323-1328 (2001); ВаТа и др., I СВи РЬапшасо1 (2006) 46: 925-932]. В этом тесте также было обнаружено, что комбинация левоноргестрела в низкой дозе (0,01 мг п/к) с пироксикамом (0,5; 1 и 2 мг п.о.) ингибирует овуляцию значительно лучше, чем каждое вещество само по себе: 100 ооцитов овулировало в группе с носителем, 68 в группе с ΕΝΟ отдельно, 85 в группе с 0,5 мг пироксикама, 56 в группе с 1 мг пироксикама и 30 в группе с 2 мг пироксикама. Коэффициенты овуляции для комбинации с 0,01 мг левоноргестрела и 0,5 мг пироксикама (31 ооцитов), с 1 мг пироксикама (19 ооцитов) и с 2 мг пироксикама (0 ооцитов) были значительно ниже в этом исследовании и при наиболее высокой дозе даже приводили к полной ановуляции (10 животных на группу).
- 5 023780
Изобретение поясняется посредством последующих неограничивающих примеров.
Пример 1 (тест ингибирования овуляции на крысах)
Крысы являются чрезвычайно пригодной животной моделью для демонстрации веществ, ингибирующих овуляцию, поскольку они овулируют самопроизвольно и за менструальным циклом можно легко наблюдать с помощью вагинальных мазков.
В последующем тесте использовали самок крыс с весом в диапазоне от 200 до 220 г. Животных содержали в макролоновых клетках в комнатах с контролируемыми условиями освещения (12 ч темноты, 12 ч света), кормили стандартной диетой и обеспечивали доступ к воде аб ПЬШпп.
Левоноргестрел растворяли в бензилбензоате/касторовом масле (1+4 об./об.) и суточную дозу вводили путем п/к введения в объеме 1 мл/кг веса тела. СОХ ингибиторы суспендировали в жидком носителе (85 мг Мут)К53 (2-гидроксиэтилоктадеканоат; № СА§ 9004-99-3) в 100 мл 0,9% мас./об. раствора №01), и соответствующую суточную дозу для леченной группы вводили перорально в объеме 2 мл/кг веса тела.
Два цикла наблюдали, используя вагинальные мазки перед началом теста. В тест включали только животных с регулярным 4-дневным циклом. Распределение в леченные группы было рандомизированным. Начиная в метэструс, тестируемое вещество вводили в течение 4 дней (дни 1-4) и продолжали наблюдать за циклом. В день 3 лечения (проэструс) отбирали ретробульбарный образец крови в 9 ч и в 18 ч 30 мин для определения лютеинизирующего гормона (ЪН). В день 4 (после введения) животные с вагинальными мазками, указывающими на эструс или метэструс, подвергали унилатеральной овариэктомии под анестезией. Из труб получали раздавленные препараты и их исследовали под микроскопом для определения наличия ооцитов. В день 5 всех животных (интактных животных и тех, которые были подвергнуты унилатеральной овариэктомии) умертвляли, и трубы животных в эструсе и метэструсе препарировали и анализировали аналогичным образом. Проведенные тесты показали, что левоноргестрел в низкой дозе, хотя он сам не ингибирует овуляцию, обеспечивает увеличенное подавление овуляции при комбинировании с СОХ ингибиторам, и, в случае пироксикама, можно достичь почти полного подавления овуляции. В отличие от этого, СОХ ингибиторы при самостоятельном использовании только частично подавляют овуляцию.
Результаты этого исследования, то есть комбинированный эффект левоноргестрела плюс СОХ ингибиторов на овуляцию, обобщены в табл. 3.
Таблица 3
Леченная группа | Подсчет овуляции, абсолютное значение | Подсчет овуляции, среднее значение |
Наполнитель | 42 | 8,4 ± 0,5 |
ЬЫО 0,01 мг п/к | 35 | 7,0 + 2,0 |
Мелоксикам 2 мг п.о. | 28 | 5,6 ± 2,5 |
Пироксикам 2 мг п.о. | 9 | 1,8 + 0,4 |
Ι/ΝΟ (0,01 мг)+ Приокс (2 мг) | 3 | 0,6 ± 13 (только 1 животное овулировало 3 ооцита) |
ΕΝΟ (0,01 мг) + Мелокс (2 мг) | 18 | 3,6 ± 3,3 |
Пример 2
Условия теста соответствовали условиям, описанным в примере 1.
Результаты для концентраций прогестерона в проэструсе в 19 ч обобщены в табл. 4.
Таблица 4
Леченная группа | Прогестерон в проэструсе в 19 часов среднее значение ± СО (п= 10) |
Наполнитель | 254 ± 88 |
Пироксикам 0,5 мг п.о. | 237 ± 49 |
Пироксикам 1 мг п.о. | 183 ±67 |
Пироксикам 2 мг п.о. | 122 ± 94 |
Пример 3
Вещества могут оказывать влияние на фертильность путем уменьшения способности к оплодотворению ооцитов или комплексов кумулюс-ооцит. Для исследования таких эффектов вещества можно вводить ιη νίνο и после овуляции из комплексов кумулюс-ооцит можно подвергать оплодотворению ш νίίτο. Степень оплодотворения ш νίίτο оплодотворение, когда не добавляют других тестируемых веществ, позволяет сделать выводы относительно эффектов тестируемых веществ в условиях ш νίνο.
Неполовозрелых самок мышей (штамм: Β6Ό2Ρ1, СЬат1ек Κίνετ, 5>ис1/Гс1й возраст: 19-25 дней) содержали в макролоновых клетках в комнатах с контролируемыми условиями освещения (12 ч темноты, 12 ч света), кормили стандартной диетой и обеспечивали доступ к воде аб ПЬЛит. Мышей примировали с ΡΜδΟ (гонадотропин сыворотки жеребых кобыл) (10 ед./животное в.б.). Через 48 ч индуцировали стимул, запускающий овуляцию, у животных путем введения 10 ед./животное в.б. СОХ ингибиторы суспен- 6 023780 дировали в жидком носителе (85 мг Муг)В53 (2-гидроксиэтилоктадеканоат; № СА8 9004-99-3) в 100 мл 0,9% мас./об. раствора ЫаС1), и соответствующую суточную дозу для леченной группы (п=5 животных на группу) вводили в объеме 0,2 мл п.о. за 8 ч до и совместно с ЬСС. Через 14 ч после введения животных умертвляли. Овулированные ооциты и комплексы кумулюс-ооцит получали из яичниковой сумки и/или фаллопиевой трубы и подвергали оплодотворению ш νίίτο с количеством спермы 40 тыс. сперматозоидов /0,5 мл в течение 1 ч, используемой для оплодотворения. Через 24 ч инокуляции со спермой оценивали количество оплодотворенных ооцитов и определяли коэффициент оплодотворения в процентах.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что пироксикам оказывает влияние на способность к оплодотворению овулированных комплексов кумулюс-ооцит.
Результаты исследования влияния пироксикама на коэффициент оплодотворения овулированных комплексов кумулюс-ооцит обобщены в табл. 5.
Таблица 5
Леченная группа | Коэффициент оплодотворения (%± СО) |
Наполнитель | 55 ± 16 |
Пироксикам (2 х 0,5 мг/животное п.о.) | 12 ±7 |
Пироксикам (2 х 0,3 мг/животное п.о.) | 14 ± 18 |
Пироксикам (2 х 0,15 мг/животное п.о.) | 19 ± 8 |
Пример 4 (способ получения таблетки для экстренной контрацепции)
Таблица 6
Левоноргестрел, микронизированный | 0,25 мг |
Пироксикам, микронизированный | 20,00 мг |
Моногидрат лактозы | 107,75 нг |
Кукурузный крахмал | 36,00 мг |
Модифицированный крахмал | 24,00 мг |
Поливинилпирролидон 25000 | 10,00 мг |
Стеарат магния | 2,00 мг |
Таблетки, имеющие общий вес 200 мг на таблетку и состав, представленный в табл. 6., получали путем заполнения гранулятора с кипящим слоем 31,68 кг кукурузного крахмала, 21,12 кг модифицированного крахмала, 0,22 кг левоноргестрела (микронизированного), 17,6 кг пироксикама (микронизированного) и 94,82 кг моногидрата лактозы и путем активации кипящего слоя. Водный раствор 8,8 кг поливинилпирролидона 25000 в 50 кг очищенной воды распыляли непрерывно в кипящий слой, и смесь высушивали в это же время путем нагревания потока воздуха кипящего слоя. После окончания процесса
I, 76 кг стеарата магния вносили в гранулятор с кипящим слоем и смешивали с полученными гранулами с прогоном кипящего слоя. Гранулят, образованный таким образом, спрессовывали в роторном таблеточном прессе в таблетки с диаметром 8 мм.
Литература
1. 8уаНп М.Ь. ЕГГсс( оГ ро8(-соНа1 согкгассрйус тс(НоЙ8 оп Ле епйотейтт апй Ле теп8йиа1 сус1е. Ас(а ΘΒδΐεΐ Супесо1 8сапй 1996; 75: 738-44.
2. Ь1пд ν.Υ. Мойе оГ асйоп оГ й1-погдс8(гс1 апй с11ппу1с81гайю1 сотЫпайоп ίη ро81сойа1 сопВасерйоп. РейЬ 81еп1 1979; 32: 297-302.
3. Воу1апЙ8 8. А ро881Ые тесЬат8т оГ асйоп оГ Ьапа/о1 апй ап с(Нп1у1с8(гайю1/погдс81гс1 сотЫпайоп и8сЬ а8 ро81со11а1 сопйасерйуе адейь. СопВасерйоп 1986; 33: 539-45.
4. СгохаЬо Н.В. ЕГГсс(8 оГ Ле Υπζρε гсщтсп. §ίνεη йиппд (Нс ГоШсЛат рЬа8е, оп оеапап ГипсЬоп. СопЦасерЬоп 2002; 65: 121-8.
5. КиЬЬа А.А. ТНе ЫосНспшЦу оГ Нитап спйотсВшт айег (уо гед1теп8 оГ ро81со11а1 сопВасерйоп: а й1-погдс81гс1/с11ипу1с8Вайю1 сотЫпайоп ог ά3Π3ζο1. Регй1 δίετίΐ 1986, 45: 512-6.
6. Ь1пд ν.Υ. Мойе оГ асйоп оГ й1-погдс8(гс1 апй с11ипу1с8Вайю1 сотЫпайоп ίη ро81соВа1 сопВасерйоп.
II. ЕГГсс( оГ ρο8ΐονιιΕιΙοΐΎ айш1Ш8йайоп оп оеапап Лпсйоп апй спйотсВшт. Регй1 81ей1. 1983; 39: 292-7.
7. Υπζρε А.А. Ρθ8ί соВа1 сопйасерйоп - а ρϊΐοΐ 8(пйу. ί Вергой Мей 1974; 13: 53-8.
8. Та8кЫ О. ШдН Й08е8 оГ ога1 сопВассрйес8 йо ηοί аЬег спйотс(па1 а1 апй ανβ3ίηΙο§Γΐη8 ίη Ле 1а1с 1тр1ап1айоп \етйо\е. Регй1 δίοτίΐ 1994; 61: 850-5.
9. Ваутопй Е.С. ЕГГсс1 оГ (Нс Υиζρе гсдппсп оГ етегдепсу сопйасерйоп оп тагкег8 оГ спйотс(па1 гесерйеЬу. Нит Вергой 2000; 15: 2351-5.
10. Ь1пд ν.Υ. Мойе оГ асйоп оГ й1-погде8йе1 апй с(Нту1с8(гайю1 сотЫпайоп ίη ро8(со1(а1 сопйасерйоп. III. ЕГГсс( оГ ρгеονи1аίοгу айш1Ш8йайоп Го11о\етд (Нс 1и1с1тихтпд Ногтопе 8игде оп оеапап 8(сго1Йодспс818. Регй1 81ей1 1983; 40: 631-6.
11. Сгохайо Н.В. МесНаш8т оГ асйоп оГ Ьогтопа1 ргерагайош и8ей Гог етегдепсу сопВасерйоп: а ге\ас\у оГ Ле Н(сга1пгс. СопВасерйоп 2001; 63: 111-21.
- 7 023780
12. Сгохайо Н.В. Месйатзтз оГ асйоп оГ етегдепсу сопйасерйоп. 8!его1Йз 2003; 68: 1095-8. 5.
13. С1азюг А. Етегдепсу роз1сойа1 сопйасерйоп. N Епд1 1 Мей 1997; 337: 1058-64.
14. ТгиззеИ 1., Ваутопй Е.С. 8!айзйса1 суйспсс сопсегтпд !йе тесйатзт оГ асйоп оГ !йе Υπζρε гедъ теп оГ етегдепсу сопйасерйоп. ОЬз!с! Супесо1 1999; 93: 872-6.
15. Нарапдата Ό. ТНе сГГссй оГ рей-оуц1а!огу айтшзйайоп оГ 1еуопогдезйе1 оп !йе тепзйиа1 сус1е. Сопйасерйоп 2001; 63: 123-9.
16. Эигапй М. Оп 1йе тесйатзтз оГ асйоп оГ зйогНсгт 1еуопогдезйе1 айтшзйайоп ш етегдепсу сопйасерйоп. Сопйасерйоп 2001; 64: 227-34.
17. Мапопз Ь. Етегдепсу сопйасерйоп уйй тйсрпзЮпс апй 1еуопогдезйе1: тесйатзт оГ асйоп. ОЬ81е1 Супесо1 2002; 100: 65-71.
18. Мапопз Ь., Секап 8.Ζ., Вудйетап М., Сетζе11-^аη^е1ззοη К. ЕГГес! оГ етегдепсу сопйасерйоп уйй 1еуопогдезйе1 ог тйсрпзЮпс оп оуапап Гипсйоп. Сопйасерйоп 2004; 69: 373-7.
19. Сгохайо Н.В. Рйийагу-оуапап Гипсйоп Го11оу1пд (Нс з!апйагй 1еуопогдезйе1 етегдепсу сопйасерйуе йозе ог а зтд1е 0.75-тд йозе дуеп оп !йе йауз ргесейшд оуц1айоп. Сопйасерйоп 2004; 70: 442-50.
20. Окс\уо1с Ι.Α. ЕГГес! оГ зшд1е айтшзйайоп оГ 1еуопогдезйе1 оп !йе тепзйиа1 сус1е. Сопйасерйоп 2007; 75: 372-7.
21. Эигаий М. Ьа!е ГоШсйаг рНазе айтшзйайоп оГ 1еуопогдезйе1 аз ап етегдепсу сопйасерйуе сйапдез !йе зесге!огу райет оГ д1усойе1т ш зегит апй епйотейшт йигтд !йе 1и!еа1 рНазе оГ !йе тепзйиа1 сус1е. Сопйасерйоп 2005; 71: 451-7.
22. №зстеп!о ГА. 1п у1уо аззеззтей оГ !йе йитап зрегт асгозоте геасйоп апй !йе ехргеззюп оГ д1усойеИп-А ίη йитап епйотейшт айег 1еуопогдезйе1 - етегдепсу сопйасерйуе рП1 айтшзйайоп. Нит Вергой 2007; 22: 2190-5.
23. Кеззеги Е. ТНе йогтопа1 апй рейрйега1 еГГес!з оГ йпогдезйе1 ш роз!сойа1 сопйасерйоп. Сопйасерйоп 1974; 10: 411-24.
24. Тгиззе11 Т Р1ап В апй !йе роййсз оГ йоийГ 1 Ат Мей Аззос 2006; 296: 1775-8.
25. МиИег А.Ь. Роз!сойа1 йеа!теп! уйй 1еуопогдезйе1 йоез по! Фзгир! розТГегйГОайоп еуеп!з т !йе га!. Сопйасерйоп 2003; 67: 415-19.
26. Οήίζ М.Е. Роз!сойа1 айтшзйайоп оГ 1еуопогдезйе1 йоез по! т!егГеге уйй роз!-ГегйШайоп еуеп!з ίη !йе пс\у-\уог1й топкеу СеЬиз арейа. Нит Вергой 2004; 19: 1352-6.
27. На!сйег В.А., ТгиззеИ Т Етегдепсу Сопйасерйоп: ТНе №йоп'з Вез! Кер! 8есге!. Эсса1иг СА: Впйдшд !йе Сар Соттитсайопз, 1995.
28. Теюйтапп ЕтрГапдтзйи !ипд: еше усгдЮсйспйс 0Ьсгз1сН1 а11ег Ме!йойеп, В1з1кеп ипй 1пЙ1кайопеп, риЬйзйей Ьу Сеогд ТЫете Уег1ад (1996).
29. Мооге С., Саго1 А., Сгазег Т. и др. т С1т Эгид 1пуез! 18, 271-8 (1999) 1пПиепсе оГ Феподез! оп оуи1айоп ίη уоипд Гегй1е уотеп.
30. В. Игисктапп; сопйасерйоп 79 (2009) 272-281: Ргой1е оГ ргодез!егопе йепуайуе сЫогтайшопе асе!а!е - РЬагтасойупатк ргорегйез апй !йегареийс аррЬсайопз.
31. РегШйу сопйо1 8!ерйеп Ь. Согзоп, Вкйагй Т Эсгтап. Ьошзе В. Тугег Еййюп: 2, Шизйа!ей. РиЬЬзйегз Тау1ог & Ргаптз, 1994 Ι8βΝ 096979780Х, 9780969797807 514 радез.
32. В;Шп В., ТЬеуепо! В., Вигзаих С. апй Рапз Т (1987) ЕГГес! оГ потедезйо1 асе!а!е, а пеу 19 погргодез!егопе йепуайуе, оп рйийагу-оуапап Гипсйоп т уотеп. Вг ί ОЬз!е! Супаесо1 94, 1199-1204.
33. 8сЫпй1ег А.Е. и др. (2003) С1аззШсайоп апй рйагтасо1оду оГ ргодезйпз Ма!игйаз 46, 81, 7-16.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лекарственное средство, вводимое в однократной дозе, содержащее:(а) 50-900 мкг левоноргестрела и (В) СОХ ингибитор, выбранный из группы, включающей в качестве активного компонента 5-60 мг пироксикама, 50-600 мг индометацина, 40-450 мг диклофенака или 600-3600 мг ибупрофена и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
- 2. Лекарственное средство по п.1, которое содержит левоноргестрел в дозе 150-300 мкг.
- 3. Лекарственное средство по п.1, которое содержит пироксикам в качестве СОХ ингибитора.
- 4. Лекарственное средство по п.2, которое содержит пироксикам в дозе 10-30 мг.
- 5. Применение лекарственного средства в соответствии с одним из пп.1-4 для экстренной контрацепции.
- 6. Применение по п.5, где лекарственное средство вводят в однократной дозе в течение 72 ч после полового акта.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102009030607 | 2009-06-23 | ||
PCT/EP2010/003497 WO2010149273A1 (de) | 2009-06-23 | 2010-06-10 | Pharmazeutische zusammensetzung zur notfallempfängnisverhütung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201200029A1 EA201200029A1 (ru) | 2012-07-30 |
EA023780B1 true EA023780B1 (ru) | 2016-07-29 |
Family
ID=42830690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201200029A EA023780B1 (ru) | 2009-06-23 | 2010-06-10 | Лекарственное средство для экстренной контрацепции |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8921345B2 (ru) |
EP (2) | EP2445491B1 (ru) |
JP (2) | JP5801801B2 (ru) |
KR (1) | KR20120044307A (ru) |
CN (1) | CN102458386B (ru) |
AR (1) | AR077199A1 (ru) |
AU (1) | AU2010265180B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1011815A2 (ru) |
CA (1) | CA2766197C (ru) |
CL (1) | CL2011003291A1 (ru) |
CO (1) | CO6480948A2 (ru) |
CR (1) | CR20110699A (ru) |
CU (1) | CU20110239A7 (ru) |
DO (1) | DOP2011000402A (ru) |
EA (1) | EA023780B1 (ru) |
EC (1) | ECSP11011546A (ru) |
ES (1) | ES2625950T3 (ru) |
HK (1) | HK1170686A1 (ru) |
IL (2) | IL216668A (ru) |
MA (1) | MA33373B1 (ru) |
MX (1) | MX2011013959A (ru) |
MY (1) | MY158476A (ru) |
NZ (1) | NZ597239A (ru) |
PE (1) | PE20120860A1 (ru) |
SG (1) | SG177284A1 (ru) |
TN (1) | TN2011000656A1 (ru) |
TW (1) | TWI466673B (ru) |
UA (1) | UA108741C2 (ru) |
UY (1) | UY32728A (ru) |
WO (1) | WO2010149273A1 (ru) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101890025A (zh) * | 2009-05-20 | 2010-11-24 | 北京紫竹药业有限公司 | 孕二烯酮在制备紧急避孕药物中的应用 |
CN102458386B (zh) * | 2009-06-23 | 2016-04-06 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 用于紧急避孕的药物组合物 |
EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
FR2987271B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2017-08-18 | Hra Pharma Lab | Combinaison de modulateurs selectifs du recepteur a la progesterone et d'anti-inflammatoires non steroidiens |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
EP2730284A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-14 | Naari AG | Levonorgestrel-only-composition for optimized oral contraception with defined levonorgestrel content, dosage regimen and pharmaceutical preparation |
CN104797258A (zh) | 2012-11-22 | 2015-07-22 | 拜耳药业股份公司 | 包含左炔诺孕酮和cox抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法 |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
JP6370887B2 (ja) | 2013-05-23 | 2018-08-08 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | オンデマンド避妊のための医薬組成物およびその使用、ならびにこの医薬組成物の適用体制 |
WO2015179782A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
KR101650778B1 (ko) | 2014-10-17 | 2016-08-25 | 충북대학교 산학협력단 | 폴로유사인산화효소-1의 폴로박스 도메인에 특이적으로 결합하는 펩타이드 유사체 및 이를 유효성분으로 포함하는 피임용 조성물 |
SI3310345T1 (sl) | 2015-06-18 | 2021-05-31 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol |
EP3106148B1 (en) | 2015-06-18 | 2018-03-14 | Mithra Pharmaceuticals S.A. | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
LT3310346T (lt) | 2015-06-18 | 2021-06-10 | Estetra Sprl | Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio |
PE20180522A1 (es) | 2015-06-18 | 2018-03-14 | Mithra Pharmaceuticals S A | Unidad de dosificacion orodispersable que contiene un componente estetrol |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
RU2018133932A (ru) | 2016-04-01 | 2020-05-12 | Терапьютиксмд, Инк. | Фармацевтическая композиция стероидного гормона |
WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
KR20220144885A (ko) | 2016-08-05 | 2022-10-27 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
CN107383353A (zh) * | 2017-08-31 | 2017-11-24 | 浙江道明光电科技有限公司 | 一种硅烷改性聚酯预聚物的制备方法 |
TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
US11376263B2 (en) * | 2020-10-08 | 2022-07-05 | Fortress Biotech, Inc. | Cyproterone acetate compositions and uses thereof |
WO2022225986A1 (en) * | 2021-04-19 | 2022-10-27 | Archer David Fitzgerald | On demand female contraceptive |
US11679114B2 (en) | 2021-07-26 | 2023-06-20 | Navad Life Sciences Pte | Progestogen-only oral contraception |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002062391A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
US20040058975A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-03-25 | Schering Ag | Method for fertility control |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997031631A1 (en) | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Rpms Technology Limited | Cox-2 selective inhibitors for managing labour and uterine contractions |
US6197327B1 (en) | 1997-06-11 | 2001-03-06 | Umd, Inc. | Device and method for treatment of dysmenorrhea |
HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
CN102458386B (zh) * | 2009-06-23 | 2016-04-06 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 用于紧急避孕的药物组合物 |
CN104797258A (zh) | 2012-11-22 | 2015-07-22 | 拜耳药业股份公司 | 包含左炔诺孕酮和cox抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法 |
-
2010
- 2010-06-10 CN CN201080028041.1A patent/CN102458386B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-10 WO PCT/EP2010/003497 patent/WO2010149273A1/de active Application Filing
- 2010-06-10 CA CA2766197A patent/CA2766197C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-10 EP EP10722968.4A patent/EP2445491B1/de not_active Not-in-force
- 2010-06-10 ES ES10722968.4T patent/ES2625950T3/es active Active
- 2010-06-10 SG SG2011093986A patent/SG177284A1/en unknown
- 2010-06-10 BR BRPI1011815A patent/BRPI1011815A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-06-10 UA UAA201200491A patent/UA108741C2/ru unknown
- 2010-06-10 EA EA201200029A patent/EA023780B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-10 AU AU2010265180A patent/AU2010265180B2/en not_active Ceased
- 2010-06-10 EP EP16206219.4A patent/EP3178476A1/de not_active Withdrawn
- 2010-06-10 MX MX2011013959A patent/MX2011013959A/es active IP Right Grant
- 2010-06-10 NZ NZ597239A patent/NZ597239A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-06-10 US US13/377,809 patent/US8921345B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-10 KR KR20117030683A patent/KR20120044307A/ko active IP Right Grant
- 2010-06-10 MA MA34470A patent/MA33373B1/fr unknown
- 2010-06-10 MY MYPI2011006162A patent/MY158476A/en unknown
- 2010-06-10 JP JP2012516546A patent/JP5801801B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-10 PE PE2011002145A patent/PE20120860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-23 UY UY32728A patent/UY32728A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-23 TW TW99120494A patent/TWI466673B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-06-23 AR ARP100102209 patent/AR077199A1/es unknown
-
2011
- 2011-11-29 IL IL216668A patent/IL216668A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-21 CR CR20110699A patent/CR20110699A/es unknown
- 2011-12-22 EC ECSP11011546 patent/ECSP11011546A/es unknown
- 2011-12-22 TN TNP2011000656A patent/TN2011000656A1/en unknown
- 2011-12-22 CU CU20110239A patent/CU20110239A7/es unknown
- 2011-12-23 CO CO11177791A patent/CO6480948A2/es active IP Right Grant
- 2011-12-23 DO DO2011000402A patent/DOP2011000402A/es unknown
- 2011-12-23 CL CL2011003291A patent/CL2011003291A1/es unknown
-
2012
- 2012-11-15 HK HK12111608.7A patent/HK1170686A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-12 US US14/569,579 patent/US9907806B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-10 JP JP2015117508A patent/JP2015163646A/ja active Pending
-
2016
- 2016-02-25 IL IL244293A patent/IL244293A0/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002062391A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
US20040058975A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-03-25 | Schering Ag | Method for fertility control |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MASSAI M.R. ET AL.: "Does meloxicam increase the incidence of anovulation induced by single administration of levonorgestrel in emergency contraception? A pilot study". HUMAN REPRODUCTION (OXFORD), vol. 22, no. 2, February 2007 (2007-02), pages 434-439, XP002605238, ISSN: 0268-1161, page 434, column 2, paragraph 2 - page 435, column 1, paragraph 2, page 438, column 2, paragraph 2-3 * |
VON DADELSZEN P. ET AL.: "Increased retention of intrauterine contraceptive devices medicated with indomethacin and medroxyprogesterone acetate". PROCEEDINGS OF THE UNIVERSITY OF OTAGO MEDICAL SCHOOL 1981 NZ, vol. 59, no. 3, 1981, pages 101-103, XP008127891, ISSN: 0301-6331, * abstract, page 102, paragraph 2-4 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA023780B1 (ru) | Лекарственное средство для экстренной контрацепции | |
Sitruk-Ware et al. | Contraception technology: past, present and future | |
US20210290636A1 (en) | Use of estetrol as emergency contraceptive | |
WO2012055840A1 (en) | Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders | |
WO2010033188A2 (en) | Dosages for menstrual suppression, contraception, and hormone replacement therapy, and methods of administering same | |
UA79942C2 (en) | Levonorgestrel pharmaceutical composition and use thereof for emergency contraception | |
US8119620B2 (en) | Dosage form for hormonal contraception | |
JP2003048836A (ja) | 効能を保持し無月経を引き起こす超低用量の経口避妊薬 | |
EP1550447A1 (en) | Menstrual cycle control and improvement of conception rates in females | |
JP2012077020A (ja) | ゲスターゲンとGnRHアンタゴニストとの組合せ医薬 | |
JP6254605B2 (ja) | 「オンデマンド」避妊のためのレボノルゲストレルおよびcox阻害剤を含む医薬組成物の使用および投与計画 | |
US20230135376A1 (en) | Multiphasic contraceptive and/or hormone replacement therapy | |
WO2010007629A1 (en) | A kit comprising anti-emetic and oral contraceptive | |
CN102614192A (zh) | 一种用于紧急避孕的药物组合物 | |
JP2007197459A (ja) | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 | |
MXPA06009740A (en) | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |