KR20010022362A - 항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된하이드록시쿠마라논 유도체 - Google Patents

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Abstract

uPA(유로키나제형 플라스미노겐 활성제) 길항제 활성으로 인해 항종양제 및/또는 항전이제로서 사용할 수 있는 하기 화학식 I의 화합물:
화학식 I
상기 식에서,
R, R', A, B, T 및 x는 본원 명세서에서 주어진 정의와 같다.

Description

항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된 하이드록시쿠마라논 유도체{0-SUBSTITUTED HYDROXYCUMARANONE DERIVATIVES AS ANTITUMOR AND ANTIMETASTATIC AGENTS}
세린 프로테아제 uPA(urokinase-type plasminogen activator; 유로키나제형 플라스미노겐 활성제)는 플라스미노겐이 플라스민으로 활성화되는 것을 촉진시켜 다양한 생리적, 병리적 과정에 관여한다. uPA는 성장 인자와 유사한 도메인(아미노산 4-43) 및 크린글 도메인(kringle domain; 아미노산 47-135)을 포함하는 아미노 말단 단편(amino-terminal fragment; "AFT", 아미노산 1-143) 및 촉매의 "B" 사슬(아미노산 144-411)을 가지는 복합-도메인 단백질이다. uPA는 조직 단백질 분해, 세포 이동, 세포 증식 및 성장 인자 활성화에 관여하는 복합 기능 단백질이다. uPA는 실질적으로 불활성 선구효소인 pro-uPA로서 세포로부터 방출된다. 플라스민에 의한 단일 사슬 pro-uPA의 활성화(활성이 있는 이중 사슬형태로 된다)는 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만 엄격한 조절 메카니즘에 의해 조절된다. 대부분의 uPA 활성은 세포 표면 및 세포주위 환경에 제한받는다. 이것은 세포 표면의 특이적 고친화성 수용체(uPAR)와의 결합으로 달성된다. 두가지 형태의 uPA는 모두 유사한 친화성을 띤 uPAR에 결합한다. 결합 상호작용은 성장 인자와 유사한 도메인에 의해 매개된다(에스.에이. 랍바니(S.A. Rabbani) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 267, 14151-56, 1992].
uPA 수용체는 각 세겹의 모티브가 대략 90개 아미노산의 시스테인이 풍부한 일치 서열(consensus sequence)로 이루어진 세 개의 도메인 당단백질이다(엠. 플로우(M. Plough) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 268, 17539-46, 1993]). uPAR은 글리코실-포스파티딜이노시톨 잔기(glycosyl-phosphatidylinositol moiety, GPI 앵커)에 의해 세포막에 고정된다. uPAR은 실험계에 따라 변하는 10-10 내지 10-9 M의 KD값을 가진 uPA와 결합한다. uPA 결합에 대한 주요한 결정 인자는 도메인 1의 N 말단에 있다. uPAR은 uPA 및 플라스민에 의해 분열되어 수용성 도메인 1을 형성하고, 포스포리파제 C의 작용에 의해 세 개의 도메인 uPAR (1+2+3)은 세포 표면으로부터 방출될 수 있다. 뒤에 있는 uPAR 형태도 GPI-앵커(GPI-anchor)가 없기 때문에 수용성이다.
uPA 의존 현상의 억제는 주로 두가지 방식, 즉 단백질 분해 활성을 직접 억제하거나 또는 uPA 수용체 결합을 억제함으로써 해결할 수 있다. 후자의 방법이 세포주위 환경에 억제가 국한되기 때문에 더 큰 특이성을 달성할 가능성이 있다.
박테리오파지 전시 기술(Bacteriophage display technigue) 및 단백질 공학은 최근 펩타이드 및 종-특이성 uPAR 길항제를 밝히는데 사용되고 있다(구드손(Goodson) 등의 문헌[PNAS, 91, 7129, 1994; 스트라톤-토마스(Stratton-Thomas) 등의 문헌[Prot. Eng., 5, 463-470, 1995]).
uPA/uPAR 계는 종양 전이(tumor metastasis), 영양세포 이식(trophoblast implantation), 염증 및 혈관 형성(angiogenesis)과 같은 다양한 침입성 생물 과정에 관련되는 것으로 알려져 왔다. 따라서, uPAR 길항제는 종양 침입, 전이 및 혈관 형성을 차단한다. uPAR 길항제를 포함하는 처방은 많은 고침입성 전이 암을 치료하는 요법을 대표하며, 이는 uPA 및 uPAR이 종양의 침입성 병소에 항상 존재하는 것으로 밝혀졌기 때문이다(다노(Dano) 등의 문헌["Proteolysis and Protein Turnover", 1994, 영국 런던 포틀란 프레스 배렛+본드 에디션; Barret+Bond eds.]) (예; 유방암, 폐암, 결장암, 난소암). 유방암 및 비-소세포 폐암에 걸린 환자에서 혈장의 uPAR 수준은 증가되는 것으로 검출되었다. 따라서, 가용성 uPAR의 양은 종양에서 단백질 분해 정도를 반영하는 것으로 보이며, 이것은 환자 예후와 밀접하게 관련될 수도 있다. 종양 조직에서의 uPA 및 uPAR 수준은 모두 많은 유형의 암에서 예후 인자이다.
암 외에, uPA의 세포-표면 활성에 의해 매개되는 다른 질병은 uPAR 길항제에 의해 어드레스된다. 따라서 uPA가 결합된 수용체에 의한 플라스민 생성의 억제는 메카니즘에 기초한 투머리스타틱(tumoristatic), 항침입성, 항전이성, 항맥관형성, 항관절염, 항염증, 항골다공증, 항망막증 및 피임 활성을 가지고 있다.
본출원인은 수산기가 질소 함유 잔기로 치환된 2-알킬리덴 하이드록시쿠마라논 유도체가 uPA 수용체를 길항함으로써 uPA/uPAR 계 기능을 억제하는 중요한 활성을 가지는 것을 발견했다. 이 화합물들은 항종양제 및 항전이제로서 유용하다.
6- 및 4-피페리디노알킬옥시-2-알킬리덴쿠마라논의 일부는 유럽 특허 제0 088 986호에 항히스타민제 및 과민성 쇼크 억제제로서 개시되어 있다. 지금까지는 이 화합물들의 항종양 및 항전이 활성에 대해 보고된 바 없다.
하나의 태양으로, 본 발명은 종양, 특히 유방, 폐 또는 결장의 진행된 고형 종양(advanced solid tumors) 및 그의 전이를 치료하는 약물을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
R 및 R'은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 스티릴 또는 C3-6-사이클로알킬이거나, 또는 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-6-사이클로알킬 그룹을 형성하고,
x는 0 또는 1이고,
A는 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CHOH-CHOH-CH2-, -(CH2)q-O-(CH2)q-, 또는 -CH2-A'-CH2-이고, 여기서 q는 2 또는 3의 정수이고 n은 2 내지 6의 정수이고, A'은 C3-7-사이클로알킬 그룹이며,
B는 (i) -N(R1)-(CH2)m-N(R2)- 이거나, 또는 (ii)
이고,
여기서 m은 2 내지 6의 정수이고, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, R2은 염소, 브롬, 요오드, 불소, C1-6-알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-4-알콕시, C1-4-모노 또는 디-알킬 아미노, C1-4-알콕시카보닐, 머캅토, C1-4-알킬티오에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6-알킬, 벤질, 페닐, 나프틸 또는 인다닐이고,
T는 -CH2-C≡CH, -C≡CH, -(CH2)p-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3, -(CH2)p-O-R3또는 -CH(NH2)-CH2R3이고, 여기서 p는 0 이거나 또는 1 내지 4의 정수이고, R3는 염소, 브롬, 요오드, 불소, (C1-C6)알킬, 시아노, 니트로, 모노 또는 폴리플루오로알킬, -SO2(C1-4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4)알킬, -SO2N[(C1-4)알킬]2, -CONH2, -CONH(C1-4)알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-4-알콕시, (C1-4)모노 또는 디-알킬 아미노, (C1-4)알콕시카보닐, 머캅토 또는 C1-4-알킬티오로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 비페닐이거나, 또는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 포함하고 벤조축합되거나 축합되지 않은 5- 또는 6- 고리의 헤테로사이클이다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 라세미체, 및 그의 혼합물도 또한 본 발명의 범위내에 포함하는 것으로 이해된다.
"벤조축합된"이란 용어는 헤테로사이클이 페닐 환을 공통으로 하는 두 개의 탄소 원자를 가지는 것을 의미한다. 5- 및 6- 고리의 예는 티오펜, 피리딘, 및 푸란이다. 벤조축합된 5- 및 6- 고리의 헤테로사이클로는 이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티아졸 및 벤조이미다졸을 들 수 있다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 4(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘)프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온을 제외한 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R, R', x, A, B, 및 T는 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, A는 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, 또는 -(CH2)q-O-(CH2)q-이고, n은 2 내지 6의 정수이고, q는 2 또는 3의 정수이다.
바람직하게는, x는 1이다.
바람직하게는, B는잔기이다.
바람직하게는, T는 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, R 및 R'는 C1-6-알킬이다.
더욱 바람직하게는, x는 1이고, B는잔기이다.
더더욱 바람직하게는, R 및 R'가 C1-6-알킬일때, x는 1이고, B는잔기이다.
더더욱 바람직하게는, R 및 R'가 C1-6-알킬일때, x는 1이고, B는잔기이고, A는 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2- 또는 -(CH2)q-O-(CH2)q-이고, n은 2 내지 6의 정수이고, q는 2 또는 3의 정수이고, T는 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, R 및 R'가 메틸일때, x는 1이고, B는잔기이고, A는 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2- 또는 -(CH2)q-O-(CH2)q-이고, n은 2 내지 6의 정수이고, q는 2 또는 3의 정수이고, T는 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐이다.
더더욱 바람직하게는, R 및 R'가 메틸일때, x는 1이고, B는잔기이고, A는 -(CH2)n-이고, n이 2 내지 6의 정수, 가장 바람직하게는 3 또는 4의 정수이고, T는 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, R 및 R'가 메틸일때, x는 1이고, B는잔기이고, A는 -CH2CH=CHCH2-이고, T는 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, R 및 R'가 메틸일때, x는 1이고, B는잔기이고, A는 -(CH2)q-O-(CH2)q-이고, q는 2 또는 3의 정수이고, T는 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐이다.
가장 바람직한 화합물은:
4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)부톡시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온;
(E)-4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온;
(Z)-4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온;
4-(3-(4-(3-아미노설포닐-4-클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온;
4-[(2-(2-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)에틸)옥시)에틸옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온이다.
본 발명의 또 다른 목적은 4(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘)프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온을 제외한 약리학적으로 효과량의 화학식 IA의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 수산기가 질소 함유 잔기로 치환된 2-알킬리덴 하이드록시쿠마라논 유도체에 관한 것이다. 이 화합물들은 uPA-uPAR 길항제 활성을 가지고 있고 항종양제 및/또는 항전이제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 본원에서 참고로 인용된 유럽 특허 제088 986호에 개시된 2 단계 공정에 따라서, 하기 화학식 II의 중간체를 하기 화학식 III의 중간체 및 하기 화학식 IV의 중간체와 반응시키므로써 제조하는 공정을 포함하는데, 이때 상기 중간체들은 두 가지 방식, 즉,
(i) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻은 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 다른 방법으로
(ii) 화학식 IV의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 얻은 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨다:
상기 식에서,
R 및 R'은 상기 정의된 바와 같다;
L-A-L'
상기 식에서,
A는 상기 정의된 바와 같고, L 및 L'는 이탈 그룹으로서 동일하거나 다를 수 있으며, 염소, 브롬, 요오드, 메실 또는 토실 그룹으로부터 선택하는 것이 바람직하다;
상기 식에서,
B, T 및 x는 상기 정의된 바와 같다.
양자 경우에 있어서, 제1 합성 단계의 중간체 생성물은 제2 반응을 받기에 앞서 우선적으로 분리한다. 이러한 공정에 있어서, 산소-알킬화는 일반적으로 적합한 용매, 바람직하게는 (C1-4)알킬 알콜중에서 50℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 강한 염기 조건하에서, 바람직하게는 에톡시화나트륨 또는 이소프로폭사이드와 같은 알칼리 금속의 알콕시화물에 의해 수행된다.
질소-알킬화는 실온 내지 50℃의 범위의 온도에서, 유기 염기, 바람직하게는 트리알킬아민, 또는 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 보다 완화된 조건하에서 수행된다.
화학식 II의 중간체는 용매중에서 100℃이하의 온도에서 염기, 바람직하게는 알칼리 금속의 수산화물의 존재하에서 화학식 R-CO-R'의 알데하이드 또는 케톤(여기서 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키므로써, 하기 화학식 II'의 중간체로부터 제조할 수 있다:
바람직한 반응은 에탄올내에서 수산화칼륨과 환류시키는 것이다.
화학식 II'의 화합물은 공지되어 있고, 본원에 참고로 인용된 문헌[J. Am. Chem. Soc., 61, 2328(1939)]에 기재되어 있다.
화학식 III의 중간체는 통상적인 생성물이거나 또는 알콜을 할로겐화시키거나 알콜을 메실 및 토실 유도체로 전환시키는 것과 같은 공지된 방법에 의해 통상적인 생성물로부터 쉽게 제조할 수 있다.
화학식 IV의 중간체는 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 범위의 온도에서 염기 및 불활성 용매의 존재하에 하기 화학식 IV'의 화합물을 아실화(x=1인 경우) 또는 알킬화(x=0인 경우)시킴으로써 화학식 P-B-H의 적당하게 단일 보호된 디아민으로부터 출발하여 제조할 수 있고, 여기서의 P는 예를 들면 벤질 또는 3급-부톡시카보닐 그룹이다.
상기 식에서,
L, T 및 x는 상기 정의된 바와 같다.
다른 방법으로, x=0인 화학식 IV의 화합물은 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 아미도 그룹의 환원으로 x=1인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 P-B-H의 단일-보호된 디아민 및 화학식 IV'의 화합물은 공지된 통상적인 생성물이거나 공지된 방법에 따라 통상적인 생성물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 화합물을 레텐베르게르(Rettenberger) 등의 문헌[Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 376, 587-94(1995)]에 기재된 절차에 따라 인간 유로키나제(uPA)의 특이 수용체 uPAR mAk(BIO-R4)에 결합하는 인간 유로키나제의 억제제로서 시험했다(엘리사 시험; ELISA test). 분석은 마이크로티터플레이츠 (Microtiterplates; 96웰)에서 수행했다. 하기의 용액이 사용되었다:
-세척 완충액: Mg2+및 Ca2+가 없는 PBS-완충액 + 0.05% 트윈 20;
-배양 완충액(incubation buffer; IP): Mg2+및 Ca2+가 없는 PBS-완충액 중의 1% 탈지유 분말;
-BIO-R4 용액: IP중의 50ng/웰 (0.5㎍/㎖; 100㎕/웰);
-uPAR 용액: Mg2+및 Ca2+가 없는 PBS-완충액중의 3ng/웰 (30ng/㎖; 100㎕/웰);
-차단 용액: 세척 완충액중의 1% 탈지유 분말(37℃에서 용해);
-uPA 용액: IP중의 0.25ng/웰 (5ng/㎖; 50㎕/웰).
검출 용액(마이크로티터플레이트 당):
(1) 6㎖ (100mM 트리스-Cl pH 7.2 + 0.15% 트윈 80) + 수성 비디스트(aqua bidest)중 1.5㎖(10㎍)의 플라스미노겐;
(2) 6㎖ (100mM 트리스-Cl pH 7.2 + 0.15% 트윈 80) + 수성 비디스트중 1.5㎖(7.5㎎)의 크로모자임 PL.
검출 용액은 연속적으로 교반해야 한다. 시험 물질: 시험 물질을 DMSO에 용해시킨다. 이들을 100㎍/㎖의 고농도로 시험 계에 사용한다. 용액을 PBS를 사용하여 제조한다.
세 가지 대조군을 시험에 사용한다:
a) 양성 대조군: PBS중의 2% DMSO 사용;
b) 음성 대조군: 수용체없이 분석;
c) 억제 대조군:
1) 덱스트란설페이트(분자량 = 500,000)에 의한 억제율(0.25㎎/㎖에서 IC95),
2) 불활성 uPA(175㎍/㎖)에 의한 억제율(1㎍/㎖에서 IC90).
배양은 다음과 같이 수행한다:
각 웰을 진탕하면서 실온에서 1시간동안 100㎕의 BIO-R4(c=0.5㎍/㎖)에 의해 배양한다. 세척 완충액으로 세 번 세척한 후, 각 웰을 차단 용액 200㎕/웰로 1시간(37℃)동안 배양한다. 세 번 세척한 후 각 웰을 진탕하면서 실온에서 1시간동안 uPAR 100㎕/웰(c=30ng/㎖)로 배양하고나서, 웰을 세척 완충액으로 다시 세 번 세척한다. 시험 물질 용액 및 대조군 용액을 각각 웰당 50㎕로 첨가하고 진탕하면서 실온에서 30분동안 배양한다. 추가로 50㎕ uPA 용액(c=2.5ng/㎖)을 첨가한다. 실온에서 1시간후 세 번 세척한다.
검출을 위해서, 다음과 같은 절차를 사용한다:
실온에서 검출 용액 (1) 및 (2) 각 50㎕를 배양. 20분 후에 황색으로 변하게 될 것이다(양성 대조군은 45-60분후에 l의 흡광도를 나타낸다). 검출은 디나테크 엠알 7000 엘리사 리더(Dynatech MR 7000 ELISA reader)를 사용하여 405nm(참고는 490nm)에서 실행한다. 억제율을 얻기 위하여 하기 수학식을 사용한다(E는 흡광도를 나타낸다):
억제율(%) = 100-100 ×[E시험액-E음성 대조군/E양성 대조군-E음성 대조군]
대표적인 본 발명의 화합물의 데이터는 하기와 같다.
화합물 IC50(㎍/㎖)
4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)부톡시)- >0.01
2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
(E)-4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시) >0.01
-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
(Z)-4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시) >0.01
-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
4-(3-(4-(3-아미노설포닐-4-클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일) 0.05
프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
4-[(2-(2-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)에틸)옥시) 0.05
에틸옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
본 발명은 또한 1이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
약제를 제조하기 위하여, 화학식 I의 화합물을 공지의 방법으로 적당한 약학적 담체 물질, 방향제, 향미료 및 색소류와 혼합하여 예를 들면 정제 또는 코팅정제를 형성하거나, 또는 화학식 I의 화합물을 물 또는 올리브기름과 같은 기름에 적당한 보조 물질을 첨가하여 현탁시키거나 용해시킨다.
일반식 I의 화합물은 액체 또는 고체 형태로 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 주사액에 일반적으로 사용되는 안정화제, 용해제 및/또는 완충액을 포함하는 배지로서 물을 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 첨가제는 예를 들면 주석산염 또는 붕산염 완충액, 에탄올, 디메틸설폭사이드, 착제(예: 에틸렌디아미노테트라아세트산), 점도를 조절하기 위한 고분자 중합체(예: 액체 폴리에틸렌 옥사이드), 또는 솔비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체이다.
고체 담체 물질은 예를 들면 전분, 락토스, 만니톨, 메틸셀룰로스, 탈쿰, 고도로 분산된 규산, 고분자 지방산(예: 스테아린산), 젤라틴, 한천, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동·식물성 지방 또는 고체 고분자 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)이다. 경구 투여에 적합한 제형은 필요에 따라서 향미료 및 감미료를 포함할 수 있다.
투여량은 연령, 환자의 건강 및 체중, 질병의 정도, 병용하여 실시될 수 있는 치료의 유형, 치료의 빈도 및 원하는 효과의 유형에 따라 좌우된다. 활성 화합물의 일일 용량은 보통 0.1 내지 50㎎/체중(㎏)이다. 정상적으로 1일당 1회 또는 수회 투여량으로서 0.5 내지 40㎎/㎏/일 및 바람직하게는 1 내지 20㎎/㎏/일이 원하는 결과를 얻는데 효과적이다.
본 발명은 다음과 같은 비제한적인 실시예에 의해 더욱 입증된다:
제제 1: N-벤질-4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘
무수 염화메틸렌 300㎖중의 N-벤질-4-아미노피페리딘(30g) 및 탄산수소나트륨(53g) 혼합물을 10℃로 냉각했다. 이 용액에 23.24㎖의 염화 4-플루오로벤조일을 적가했다. 실온에서 1시간후에 반응 혼합물을 800㎖의 물에 붓고 클로로포름 (200㎖로 2회)으로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(50g)를 2시간동안 교반하면서 300㎖ 디에틸 에테르로 처리하고나서, 여과하고 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 45.8g을 얻었다, 융점 163-165℃.
제제 2: 4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘
무수 메탄올 15㎖중의 N-벤질-4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘 용액(1g)에 포름산암모늄 1g으로 처리한 활성탄중의 팔라듐 0.2g을 첨가했다. 실온에서 3시간후 활성탄중의 팔라듐을 여과하고 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, pH 9로 한 후, 클로로포름(20㎖로 3회)으로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켜 생성물 0.63g을 얻었다, 융점 165-168℃.
제제 3: 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 에탄올 863㎖ 및 무수 아세톤 120㎖중의 4-하이드록시쿠마란-3-온(35g) 및 수산화칼륨(86.3g)의 혼합물을 약 1시간동안 50℃로 가열했다(현탁액이 완전히 용해할 때까지). 반응 혼합물을 37% 염산으로 pH 4.5로 하고나서, 농축하여 소량의 부피로 했다. 남아 있는 현탁액을 1250㎖ 물에 붓고, 1시간동안 교반하고, 여과하고, 진공하에서 건조하여 생성물 38.8g을 얻었다, 융점 107-109℃.
제제 4: N-3급 부톡시카보닐-3-(4-플루오로벤즈아미도)프로필아민
에틸 아세테이트 17㎖ 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 17㎖중의 N-3급 부톡시카보닐-1,3-프로필렌디아민(1.74g)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 3㎖중의 염화 4-플루오로벤조일 1.31㎖의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 유지하고나서, 물 50㎖에 부었다. 유기층을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축해서 건조시켰다. 잔사를 1시간동안 교반하면서 헥산 10㎖로 처리하고, 여과하고, 50℃에서 진공하에서 건조하여 생성물 2.84g을 얻었다, 융점 91-93℃.
제제 5: 3-(4-플루오로벤즈아미도)프로필아민
무수 염화 메틸렌 50㎖ 및 트리플루오로아세트산 7.11㎖중의 N-3급 부톡시카보닐-3-(4-플루오로벤즈아미도)프로필아민 용액(2.76g; 제제 4)을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고나서, 탄산수소나트륨 용액 50㎖에 재용해시키고 에틸 아세테이트(50㎖로 2회)로 추출했다. 모액을 pH 9.5로 하고나서, 염화나트륨을 첨가한 후 다시 에틸 아세테이트(100㎖로 5회)로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 포화 수성 염화나트륨 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켜 생성물 2.6g을 얻었다.
제제 6: N-벤질-(4-3급 부톡시카보닐아미노)피페리딘
테트라하이드로푸란 500㎖중의 N-벤질-4-아미노피페리딘 용액(50g)을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 테트라하이드로푸란 65㎖중의 디3급-부톡시카보닐에테르 용액(65g)을 적가했다. 생성된 용액을 농축해서 건조하고, 300㎖ 클로로포름에 재용해시키고 100㎖ 염수로 세척하고나서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조했다. 잔사(80g)를 헥산 160㎖에 현탁시키고 실온에서 1시간 교반하여 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 72.4g을 얻었다, 융점 122-124℃.
제제 7: 4-(3급-부톡시카보닐아미노)피페리딘
무수 메탄올 1000㎖중의 N-벤질-(4-3급 부톡시카보닐아미노)피페리딘(71g), 활성탄중의 팔라듐(7.1g) 및 포름산암모늄(78.6g)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 활성탄중의 팔라듐을 여과하고 혼합물을 농축하여 건조시키고 물 300㎖에 재용해시켰다. 20% 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 약 9로 조정했다. 수산화나트륨을 첨가한 후에 수상을 에틸 아세테이트(100㎖로 3회)로 추출했다. 유기 추출물을 모아서 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사(70g)를 헥산 140㎖에 현탁시키고 실온에서 1시간동안 교반하여 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 48g을 얻었다, 융점 150-152℃.
제제 8: 3-[4-(3급 부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일]-1-클로로프로판
무수 디메틸포름아미드 200㎖중의 4-(3급 부톡시카보닐아미노)피페리딘 (20g) 및 탄산칼륨 (20.7g)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디메틸포름아미드 11.8㎖중의 1-브로모-3-클로로프로판 용액(11.8㎖)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 유지하고, 물 2000㎖에 붓고, 에틸 아세테이트(200㎖로 2회)로 추출했다. 유기 추출물을 모아서, 염수 100㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 오일 잔사(24g)를 헥산 72㎖로 결정화시켜 생성물 11.26g을 얻었다, 융점 79-82℃. 결정화 모액을 크로마토그라피(용출액 클로로포름/메탄올 9:1)로 정제하여 생성물 4g을 더 얻었다.
제제 9: 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-클로로프로판
무수 에탄올 5㎖중의 3-[4-(3급 부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일]-1-클로로프로판 용액(0.5g)에 에탄올중의 8N 염화수소 용액 1.35㎖을 첨가했다. 침전물이 빨리 형성되었다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 고체를 여과로 수거해서 40℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 0.4g을 얻었다, 융점 266-268℃.
제제 10: N-벤질-4-벤즈아미도피페리딘
무수 염화 메틸렌 50㎖중의 N-벤질-4-아미노피페리딘(5g) 및 탄산수소나트륨 (8.83g)의 혼합물을 10℃로 냉각시키고 여기에 염화 벤조일 3.68㎖을 적가했다. 실온에서 1시간후, 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고 염화 메틸렌(100㎖로 2회)으로 추출했다. 유기 추출물을 모아서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(10g)를 200㎖ 디에텔 에테르에 현탁시켜 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공하에서 건조시켜 생성물 6.92g을 얻었다, 융점 168-171℃.
제제 11: 4-벤즈아미도피페리딘
무수 메탄올 300㎖중의 N-벤질-4-벤즈아미도피페리딘 (6.62g; 제제 10) 및 활성탄중의 팔라듐 (1g) 현탁액을 49℃에서 12시간동안 수소화하고나서(약 750㎖의 수소가 소비되었다), 활성탄중의 팔라듐을 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사(5g)를 디에틸 에테르 50㎖로 결정화하여 최종적으로 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 3.28g을 얻었다, 융점 136-139℃.
제제 12: 4-하이드록시-2-(4'-헵틸리덴)쿠마란-3-온
무수 에탄올 50㎖중의 4-하이드록시쿠마란-3-온(1g), 수산화칼륨(3.46g) 및 4-헵타논(6.64㎖)의 혼합물을 40℃로 4시간동안 가열하고 다시 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 물 50㎖에 재용해시켜 pH를 약 pH 4로 조정하고나서, 클로로포름(50㎖로 2회)으로 추출했다. 유기 추출물을 모아서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(적색 오일 1.8g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하여 적색 오일의 생성물 1.04g을 얻었다.
제제 13: N-벤질-4-아세트아미도피페리딘
무수 염화 메틸렌 50㎖중의 N-벤질-4-아미노피페리딘(5g) 및 탄산수소나트륨 (8.83g)의 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 염화 아세틸 2.32㎖을 적가했다. 실온에서 1시간후, 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 염화 메틸렌(100㎖로 3회)으로 추출했다. 유기 추출물을 모아서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시킨후, 디에틸 에테르 30㎖로 결정화하여 생성물 5.09g을 얻었다, 융점 140-143℃.
제제 14: 4-아세트아미도피페리딘
메탄올 150㎖중의 N-벤질-4-아세트아미도피페리딘(4.89g; 제제 13) 및 활성탄중의 팔라듐 0.3g의 혼합물을 4시간동안 수소화하고나서(약 600㎖의 수소가 소비되었다), 활성탄중의 팔라듐을 여과하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고 잔사를 디에틸 에테르 50㎖로 결정화하여 생성물 2.54g을 얻었다, 융점 130-133℃.
제제 15: N-벤질-4-헵타노일아미노피페리딘
무수 염화 메틸렌 50㎖중의 N-벤질-4-아미노피페리딘(10g) 및 탄산수소나트륨(17.65g)의 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 그리고나서, 염화 헵타노일 9.85㎖를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 유지하고나서, 천천히 물 500㎖을 첨가했다. 유기상을 분리하고 물 200㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(15g)를 디에틸 에테르 60㎖로 결정화하여 생성물 11.5g을 얻었다, 융점 92-95℃.
제제 16: 4-헵타노일아미노피페리딘
무수 메탄올 165㎖중의 N-벤질-4-헵타노일피페리딘(11g; 제제 15) 및 활성탄중의 팔라듐(0.55㎖)의 혼합물을 50℃에서 약 3시간 30분동안 수소화하고나서(약 800㎖의 수소가 소비되었다), 촉매를 여과하고 반응 혼합물을 농축하여 건조시켜 생성물 7.6g을 얻었다, 융점 75-77℃.
제제 17: 4-하이드록시-2-사이클로펜틸리덴쿠마란-3-온
무수 에탄올 37㎖중의 4-하이드록시쿠마란-3-온(1.5g), 수산화칼륨(3.7g) 및 사이클로펜타논(6.24㎖)의 혼합물을 40℃에서 2시간동안 가열하고나서, 실온에서 하룻밤 유지했다. pH를 pH 4로 조절하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사에 물 100㎖를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖로 2회)로 추출했다. 유기 추출물을 모아서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(적색 오일 10g)를 물 50㎖로 처리하여 고체를 형성하고, 이 고체를 경사하여 분리하고 다시 물 50㎖로 처리하고나서, 에탄올 10㎖로 처리했다. 최종적으로 여과하여 고체를 회수하고 진공하에서 건조시키고, 헥산 18㎖로 재결정화하여 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하여 생성물 0.89g을 얻었다.
제제 18: N-벤질-4-사이클로헥실아미도피페리딘
무수 염화 메틸렌 200㎖중의 N-벤질-4-아미노피페리딘(20g) 및 탄산수소나트륨(35.3g)의 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 염화 사이클로헥산카보닐 17.2㎖을 적가했다. 실온에서 1시간후, 반응 혼합물을 물 300㎖에 붓고, 유기상을 분리하고 물 100㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(35g)를 디에틸 에테르 200㎖로 결정화하고 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 26.6g을 얻었다, 융점 150-152℃.
제제 19: 4-사이클로헥실아미도피페리딘
무수 메탄올 300㎖중의 N-벤질-4-사이클로헥실아미도피페리딘(20g; 제제 18) 및 활성탄중의 팔라듐(1g)을 6시간동안 수소화하고나서(약 2000㎖의 수소가 소비되었다), 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사(14g)를 디에틸 에테르 60㎖로 결정화하여 생성물 12.7g을 얻었다, 융점 174-176℃.
제제 20: 4-하이드록시-2-사이클로헥실리덴쿠마란-3-온
96% 에탄올 75㎖중의 4-하이드록시쿠마란-3-온(6.16g), 수산화칼륨(6.16g) 및 사이클로헥산(12㎖)의 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하고나서, 혼합물을 농축하여 건조시키고, 물 200㎖를 첨가하고 pH를 염산(37%)을 첨가하여 pH 2로 조절하였다. 혼합물을 염화 메틸렌(100㎖로 3회)으로 추출하고, 유기 추출물을 모아서, 물 100㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(적색 오일 5g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 염화 메틸렌/헥산 5:1)에 의해 정제하고, 헥산 20㎖로 결정화하여 30℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 1.72g을 얻었다, 융점 117-120℃.
실시예 1
3-[4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로프로판
무수 디메틸포름아미드 160㎖중의 4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘 10.65g(제제 2) 및 탄산칼륨(9.93g)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여기에 무수 디메틸포름아미드 5.68㎖중의 1-브로모-3-클로로프로판 용액(5.68㎖)을 적가했다. 실온에서 3시간후에 반응 혼합물을 물 1600㎖에 붓고 1시간동안 교반했다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수했다(7.1g).
모액을 에틸 아세테이트(100㎖로 2회)로 추출하고나서, pH 9-10으로 조절하고 다시 클로로포름(100㎖로 3회)으로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켜 고체 5g을 얻고, 전에 회수한 7.1g을 첨가했다. 고형 물질을 교반하면서 에틸 아세테이트 50㎖로 하룻밤 처리하고, 여과하고, 진공하에서 건조하여 생성물 4g을 얻었다.
실시예 2
4-[3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
이소프로판올 무수물 300㎖중의 금속 나트륨(0.8g) 현탁액을 나트륨이 모두 용해할 때까지 60℃로 가열하고나서(약 2시간 30분), 4-하이드록시-2-이소프로필리덴 쿠마란-3-온(제제 3) 5.78g을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 3-[4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로프로판(10g; 실시예 1)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 환류시키고나서, 실온에서 하룻밤 유지했다.
혼합물을 농축하여 소량의 부피(약 50㎖)로 하고나서 물 1000㎖을 첨가하고 pH를 9로 했다. 생성된 염기 혼합물을 클로로포름(300㎖로 3회)으로 추출하고 유기 추출물을 수거해서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사 13.8g을 교반하면서 디에틸 에테르(138㎖)로 처리하고 30분동안 환류시키고나서, 여과하고 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 생성물 9.3g을 얻었다, 융점 188-190℃.
생성물을 에탄올중의 5.5M 염화수소 용액으로 에탄올 용액을 처리하여 하이드로클로라이드로 전환하고 디에틸 에테르로부터 침전시켰다. 하이드로클로라이드의 융점은 235-238℃이다.
실시예 3
4-(3-클로로프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 디메틸포름아미드 250㎖중의 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온(19.2g; 제제 3), 탄산칼륨 (13.95g) 및 1-브로모-3-클로로프로판(11.8㎖)의 혼합물을 50℃에서 3시간동안 가열하고나서, 반응 혼합물을 물 2500㎖에 붓고 클로로포름(100㎖로 3회)으로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 포화 수성 염화나트륨 용액(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다.
잔사(28g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 염화 메틸렌)에 의해 정제하고 40℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 19.36g을 얻었다, 융점 78-80℃.
실시예 4
4-[3-(3-(4-플루오로벤즈아미도)프로필아미노)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 디메틸포름아미드 50㎖중의 4-(3-클로로프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온(1.69g; 실시예 3), 3-(4-플루오로벤즈아미도)프로필아민(2g; 제제 5) 및 탄산칼륨(0.88g)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고나서, 반응 혼합물을 물 500㎖에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖로 3회)로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 물 50㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(3g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 생성물 0.11g을 얻었다.
실시예 5
4-(3-피페라지노프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 디메틸포름아미드 42㎖중의 피페라진(5.47g) 현탁액을 고체가 완전히 용해할 때까지 50℃로 가열하고나서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 4-(3-클로로프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 2.84g(실시예 3)을 첨가했다. 1일 교반한 후 혼합물을 물 420㎖에 붓고 에틸 아세테이트(100㎖로 2회) 및 클로로포름(100㎖로 2회)으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다.
잔사(3.3g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 80:20:1)에 의해 정제하고, 적색 오일 상태의 생성물 2.87g을 얻었다.
실시예 6
4-[3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페라진)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 염화 메틸렌 5㎖중의 4-(3-피페라지노프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온(0.318g; 실시예 5), 염화 4-플루오로벤조일(0.156㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(5㎖)의 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(0.47g)를 디에틸 에테르/헥산으로 결정화하여 생성물 0.274g을 얻었다, 융점 97-99℃.
실시예 7
4-(4-클로로부톡시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 디메틸포름아미드 10㎖중의 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 (0.56g; 제제 3), 1-브로모-4-클로로부탄(0.41㎖) 및 탄산칼륨(0.4g)의 혼합물을 50℃에서 3시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고나서, 염화나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(100㎖로 4회)로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켜 어두운 적색 오일 상태의 생성물 0.75g을 얻었다.
실시예 8
4-[3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘)부톡시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
디메틸포름아미드 10㎖중의 4-(4-클로로부톡시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온(0.7g; 실시예 7), 탄산칼륨(0.34g) 및 4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘 (0.72g; 제제 2)의 혼합물을 50℃에서 3시간동안 가열하고나서, 4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘 0.25g을 더 첨가하고 50℃에서 하룻밤 계속해서 교반했다.
반응 혼합물을 물(150㎖)에 붓고, 염화나트륨을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖로 2회)로 추출했다. 유기 추출물을 수거해서, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(1.5g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르/헥산으로 결정화하여 생성물 0.17g을 얻었다, 융점 150-154℃.
실시예 9
3-[4-(4-메틸벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로프로판
에틸 아세테이트 20㎖ 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 20㎖중의 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-클로로프로판(1g; 제제 9), 탄산나트륨(0.42g) 및 염화 톨루오일(0.58㎖)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고나서, 물 100㎖에 부었다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조했다. 잔사(1.4g)를 헥산 20㎖로부터 결정화하고 수거한 고체를 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 1.05g을 얻었다, 융점 150-152℃.
실시예 10
4-[3-(4-(4-메틸벤즈아미도)피페리디닐)프로폭시]-2-이소프로필피덴쿠마란-3-온
무수 디메틸포름아미드 15㎖중의 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 (0.61g; 제제 3), 3-[4-(4-메틸벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로프로판(1.05g; 실시예 9) 및 탄산칼륨(0.44g)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고나서, 실온으로 냉각하고, 물 100㎖에 부었다. 수상을 클로로포름(100㎖로 3회)으로 추출하고나서, 유기 추출물을 모아서 염수 50㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(7.5g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올/트리에틸아민 9:1:0.2)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르/헥산 15㎖로 재결정한 후 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 0.95g을 얻었다, 융점 198-202℃.
실시예 11
3-(4-벤즈아미도피페리디닐)-1-클로로프로판
테트라하이드로푸란 150㎖중의 4-벤즈아미도피페리딘(3.2g; 제제 11), 트리에틸아민(5.67㎖) 및 1-브로모-3-클로로프로판(2.31㎖)의 혼합물을 하룻밤 환류시키고나서, 농축하여 소량의 부피로 하고 클로로포름 100㎖로 처리했다. 용액을 수성 포화 탄산칼륨 용액 50㎖로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(6g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르 20㎖로 재결정하여 생성물 1.63g을 얻었다, 융점 145-147℃.
실시예 12
4-[3-(4-벤즈아미도피페리디닐)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
금속 나트륨 0.098g을 무수 이소프로판올 50㎖에 첨가하고 혼합물을 나트륨이 모두 용해할 때까지 60℃로 유지했다. 반응 혼합물을 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온(제제 3) 0.67g으로 처리하고나서, 30분동안 환류시키고, 3-(4-벤즈아미도피페리디닐)-1-클로로프로판(1.01g; 실시예 11)으로 처리하고나서 다시 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 소량의 부피로 하고, 수성 포화 탄산칼륨 용액 100㎖로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 모아서, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(1.55g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 15:1)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 생성물 0.79g을 얻었다, 융점 195-198℃.
실시예 13
4-[3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리디닐)프로폭시]-2-(4'-헵틸리덴)쿠마란-3-온
무수 이소프로판올 50㎖중의 금속 나트륨 0.11g의 현탁액을 나트륨이 모두 용해할 때까지 60℃에서 가열하고나서, 무수 이소프로판올 50㎖중의 4-하이드록시-2-(4'-헵틸리덴)쿠마란-3-온 용액(1.02g; 제제 12)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 3-[4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로프로판 1.77g을 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열하고나서, 수성 포화 탄산칼륨 용액 150㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:2)에 의해 정제하여 오일 잔사 2.3g을 얻었다. 디에틸 에테르 20㎖로 재결정하여 생성물 1.12g을 얻었다, 융점 140-143℃.
실시예 14
2-[4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로에탄
무수 테트라하이드로푸란 150㎖중의 4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘(2g; 제제 2), 트리에틸아민(3.75㎖) 및 1-브로모-2-클로로에탄(1.11㎖)의 혼합물을 하룻밤 환류시키고나서, 다시 트리에틸아민(3.75㎖) 및 1-브로모-2-클로로에탄(1.11㎖)을 첨가했다. 혼합물을 5시간 더 환류시키고, 다시 트리에틸아민 3.75㎖ 및 1-브로모-2-클로로에탄 1.11㎖로 처리하고 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 소량의 부피로 하고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 처리하고 혼합물을 수성 포화 탄산칼륨 용액으로 세척했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(1.3g)를 디에틸 에테르 10㎖로 결정화하고 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 1.06g을 얻었다, 융점 220-225℃.
실시예 15
4-[2-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘)에톡시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 이소프로판올 50㎖중의 금속 나트륨 0.08g의 현탁액을 60℃에서 30분동안 가열하고(나트륨이 모두 용해했다), 4-하이드록시-2-이소프로필리덴-쿠마란-3-온 0.55g(제제 3)을 첨가했다. 30분 더 환류시킨 후, 2-[4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로에탄 1g(실시예 14)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 염화 메틸렌 100㎖에 재용해시켜 수성 포화 탄산칼륨 용액 50㎖로 세척했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 이를 농축하여 건조시키고 잔사(적색 오일 3g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하고 디에틸 에테르 10㎖로 결정화하여 생성물 0.4g을 얻었다, 융점 158-160℃.
실시예 16
3-(4-아세트아미도피페리디닐)-1-클로로프로판
테트라하이드로푸란 50㎖중의 4-아세트아미도피페리딘(1.4g; 제제 14), 트리에틸아민(3.56㎖) 및 1-브로모-3-클로로프로판(1.45㎖)의 혼합물을 하룻밤 환류시키고나서, 추가로 트리에틸아민 3.5㎖ 및 1-브로모-3-클로로프로판 1.45㎖을 첨가했다. 3시간 더 환류시킨 후, 혼합물을 농축하여 소량의 부피로 하고, 클로로포름으로 처리하고 수성 포화 탄산칼륨 용액으로 세척했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 이를 농축하여 건조시키고 잔사(녹색 오일 2.3g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 생성물 0.67g을 얻었다, 융점 74-77℃.
실시예 17
4-[3-(아세트아미도피페리디닐)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 이소프로판올 50㎖중의 금속 나트륨 0.07g의 현탁액을 나트륨이 모두 용해할 때까지 60℃로 가열하고나서, 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 0.47g(제제 3)을 첨가하고 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 3-(4-아세트아미도피페리디닐)-1-클로로프로판(0.6g; 실시예 16)을 첨가하고나서 반응 혼합물을 다시 6시간동안 환류시키고 최종적으로 농축하여 건조시켰다. 잔사를 클로로포름 100㎖로 처리하고 수성 포화 탄산칼륨 용액 50㎖로 세척했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 잔사(적색 오일 1.1g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 결정화한 후, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 0.48g을 얻었다, 융점 150-153℃.
실시예 18
3-(4-헵타노일아미노피페리딘-1-일)-1-클로로프로판
무수 테트라하이드로푸란 200㎖중의 4-헵타노일아미노피페리딘(7.49g; 제제 16), 트리에틸아민(9.79㎖) 및 1-브로모-3-클로로프로판(5.38㎖)의 혼합물을 4시간동안 환류시키고나서, 트리에틸아민 9.79㎖ 및 1-브로모-3-클로로프로판 5.38㎖를 더 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시키고나서, 이를 농축하여 건조시키고, 포화 수성 탄산칼륨 용액 100㎖로 처리하고 에틸 아세테이트(100㎖로 2회)로 추출했다. 유기 추출물을 모아서, 황산나트륨상에서 건조시키고 이를 농축하여 건조시켜 오일 15g을 얻고, 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 헥산 30㎖로 결정화한 후 생성물 6.12g을 얻었다, 융점 68-70℃.
실시예 19
4-[3-(4-헵타노일아미노피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
무수 이소프로판올 50㎖중의 금속 나트륨 0.1g을 나트륨이 모두 용해할 때까지 60℃로 가열하고나서, 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 0.7g(제제 3)을 첨가하고 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 3-(4-헵타노일아미노피페리딘-1-일)-1-클로로프로판(0.7g; 실시예 18)을 첨가하고나서 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 혼합물을 농축하여 건조하고나서, 염화 메틸렌에 재용해시키고, 포화 수성 탄산칼륨 용액 100㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 이를 농축하여 건조시켰다. 잔사(2g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 염화 메틸렌/메탄올 9:1)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르 20㎖로 결정화한 후 생성물 0.5g을 얻었다, 융점 151-153℃.
실시예 20
4-[3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-사이클로펜틸리덴쿠마란-3-온
무수 디메틸포름아미드 10㎖중의 4-하이드록시-2-사이클로펜틸리덴쿠마란-3-온(0.89g; 제제 17), 3-[4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리디닐]-1-클로로프로판 (1.23g; 실시예 1) 및 탄산칼륨(0.56g)의 혼합물을 60℃로 6시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 200㎖에 붓고나서 분리된 고체를 여과하여 회수하고 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제했다. 잔사를 디에틸 에테르 20㎖로 결정화하고 40℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물 0.45g을 얻었다, 융점 160-162℃.
실시예 21
3-(4-사이클로헥실아미도피페리딘-1-일)-1-클로로프로판
테트라하이드로푸란 100㎖중의 4-사이클로헥실아미도피페리딘(3g; 제제 19), 트리에틸아민(5.16㎖) 및 1-브로모-3-사이클로프로판(2.1㎖)의 혼합물을 하룻밤 환류시키고나서, 트리에틸아민 5.16㎖ 및 1-브로모-3-클로로프로판 2.1㎖을 더 첨가했다. 혼합물을 추가로 4시간동안 환류시키고나서, 농축하여 소량의 부피로 하고, 포화 수성 탄산칼륨 용액 100㎖로 처리하고 클로로포름 100㎖로 추출했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 이를 농축하여 건조시키고 잔사(8g)를 디에틸 에테르 50㎖로 재결정하여 생성물 2.43g을 얻었다, 융점 152-155℃.
실시예 22
4-[3-(4-사이클로헥실아미도피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온
건조 이소프로판올 50㎖중의 금속 나트륨 0.09g을 나트륨이 모두 용해할 때까지 60℃로 가열하고나서, 4-하이드록시-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 0.63g(제제 3)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 3-(4-사이클로헥실아미도피페리딘-1-일)-1-클로로프로판(1.43g; 실시예 21)을 첨가하고, 혼합물을 다시 5시간동안 환류시키고나서, 농축하여 건조시키고 클로로포름 100㎖에 재용해시켰다. 생성된 유기상을 포화 수성 탄산칼륨 용액 50㎖로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 잔사(2g)를 실리카겔 크로마토그라피(용출액: 클로로포름/메탄올 9:1)에 의해 정제하고, 소량의 에틸 아세테이트로 결정화한 후 생성물 0.65g을 얻었다, 융점 193-196℃.
원소 분석치(계산치/실측치 %): 탄소 70.88/67.70; 수소 8.24/8.22; 6.36/6.30.
실시예 23
상기 제제 및 실시예에 기재된 방법에 따라, 적당한 반응물로부터 출발하여 다음의 벤조쿠마라논을 제조했다:
- 4-[3-(4-니코틴아미도피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필피덴쿠마란-3-온, 융점 187-191℃;
- 4-[3-(4-(4-트리플루오로메탄벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 191-193℃;
- 4-[3-(4-(2-나프토일아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 160-162℃;
- 4-[3-(4-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 195-198℃;
- 4-[3-(4-(4-브로모벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 176-179℃;
- 4-[3-(4-(2-(O-펜옥시)아세트아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 115-118℃;
- 4-[3-(4-(4-메톡시벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 148-151℃;
- 4-[3-(4-(4-시아노벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 175-178℃;
- 4-[3-(4-(2-(3-인돌일)아세트아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 196-201℃(분해);
- 4-[3-(4-(2-(페닐)아세트아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 139-142℃;
- 4-[3-(4-(2-테노일아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 215-218℃;
- 4-[3-(4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)에틸)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 151-153℃;
- (E)-4-[4-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 150-152℃;
- (Z)-4-[4-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 88-90℃;
- 4-[3-(4-(4-메틸벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온;
- 4-[3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 175-179℃;
- 4-[(5-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)펜틸)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 135-137℃;
- 4-[(3-(4-4-니트로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 223-225℃;
- 4-[3-(4-(2,5-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 130-133℃;
- 4-[3-(4-(4-(메틸설포닐)벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 220-222℃;
- 4-[3-(4-(4-메틸벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 198-202℃;
- 4-[3-(4-(4-클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 204-205℃;
- 4-[(4-(4-(3-브로모벤즈아미도)피페리딘-1-일)부틸)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 145-148℃;
- 4-[(4-(4-(4-트리플루오로메틸벤즈아미도)피페리딘-1-일)부틸)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 145-148℃;
- (+)-4-[(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로프-1-일)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 207-209℃;
- 4-[3-(4-(4-아세틸아미노벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 243-245℃;
- 4-[3-(4-(1-나프토일아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 173-175℃;
- 4-[3-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 188-190℃;
- 4-[3-(4-(3,5-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 203-205℃;
- 4-[3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 170-172℃;
- (S)-4-[3-(4-(4-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노)피페리딘-1-일)프로폭 시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 디하이드로클로라이드, 융점 215-217℃;
- 4-[3-(4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 158-160℃;
- 4-[(2-(4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)에틸)피페라진-1-일)에틸)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 103-105℃;
- 4-[3-(4-(4-(메톡시카보닐)벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 226-228℃;
- 4-[3-(4-(3-시아노벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 188-190℃;
- 4-[(2-(4-(페닐아세틸)피페라진-1-일)에틸)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 108-110℃;
- (S)-4-[(2-(4-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)피페라진-1-일)에틸)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온 디하이드로클로라이드, 융점 160-163℃;
- 4-[(3-(4-(4-디메틸아미노)벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 210-212℃;
- 4-[3-(4-(2-브로모벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 140-142℃;
- 4-[3-(4-(3-클로로-4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 188-190℃;
- 4-[(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)부틸)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 163-165℃;
- 4-[3-(4-(3,4-디플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 206-208℃;
- 4-[3-(4-(2,3,4-트리플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 168-170℃;
- 4-[3-(4-(3-아미노설포닐-4-클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 255-258℃;
- 4-[3-(4-(3-브로모-4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 206-208℃;
- 4-[(6-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)헥실)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 105-107℃;
- 4-[3-(4-(3-아미노카보닐벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 154-156℃;
- (Z)-4-[(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-일)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 155-158℃;
- (E)-4-[(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-일)옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 179-181℃;
- 4-[3-(4-(2,4,5-트리플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 156-158℃;
- 4-[(2-(2-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)에틸)옥시)에틸옥시]-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온, 융점 157.5-158.5℃.

Claims (26)

  1. 종양, 특히 유방, 폐 또는 결장의 진행된 고형 종양 및 그의 전이를 치료하는 약물을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 라세미체, 및 그의 혼합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서:
    R 및 R'는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 스티릴 또는 C3-6-사이클로알킬이거나, 또는 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-6-사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    x는 0 또는 1이고,
    A는 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CHOH-CHOH-CH2-, -(CH2)q-O-(CH2)q-, 또는 -CH2-A'-CH2-이고, 여기서 q는 2 또는 3의 정수이고 n은 2 내지 6의 정수이고, A'은 C3-7-사이클로알킬 그룹이며,
    B는 (i) -N(R1)-(CH2)m-N(R2)- 이거나, 또는 (ii)
    이고,
    여기서 m은 2 내지 6의 정수이고, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, R2은 염소, 브롬, 요오드, 불소, C1-6-알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-4-알콕시, C1-4-모노 또는 디-알킬 아미노, C1-4-알콕시카보닐, 머캅토, C1-4-알킬티오에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6-알킬, 벤질, 페닐, 나프틸 또는 인다닐이고,
    T는 -CH2-C≡CH, -C≡CH, -(CH2)p-R3, -CH=CH-R3, -CH2-NHCO-R3, -(CH2)p-O-R3또는 -CH(NH2)-CH2R3이고, 여기서 p는 0 이거나 또는 1 내지 4의 정수이고, R3은 염소, 브롬, 요오드, 불소, (C1-6)알킬, 시아노, 니트로, 모노 또는 폴리플루오로알킬, -SO2(C1-4)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4)알킬, -SO2N[(C1-4)알킬]2, -CONH2, -CONH(C1-4)알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-4-알콕시, (C1-4)모노 또는 디-알킬 아미노,(C1-4)알콕시카보닐, 머캅토 또는 C1-4-알킬티오로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 비페닐이거나, 또는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 포함하고 벤조축합되거나 축합되지 않은 5- 또는 6- 고리의 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서 A가 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-, 또는 -CH2-CHOH-CHOH-CH2- 이고,
    B가 (i) -N(R1)-(CH2)m-N(R2)- 이거나, 또는 (ii)
    이고,
    여기서 m은 2 내지 6의 정수이고, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이고, R2은 염소, 브롬, 요오드, 불소, C1-6-알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-4-알콕시, C1-4-모노 또는 디-알킬 아미노, C1-4-알콕시카보닐, 머캅토, C1-4-알킬티오에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6-알킬, 벤질, 페닐, 나프틸 또는 인다닐이며,
    T는 -CH2-C≡CH, -C≡CH, -(CH2)p-R3, -CH=CH-R3, 또는 -CH2-NHCO-R3이고, 여기서 p는 0 이거나 또는 1 내지 4의 정수이고, R3은 염소, 브롬, 요오드, 불소, (C1-6)알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-4-알콕시, (C1-4)모노 또는 디-알킬 아미노, (C1-4)알콕시카보닐, 머캅토 또는 C1-4-알킬티오로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 비페닐이거나, 또는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 포함하고 벤조축합되거나 축합되지 않은 5- 또는 6- 고리의 헤테로사이클이고, 여기서 R, R', R1, R2, p 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같은
    용도.
  3. 4-(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘)프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온을 제외한 하기 화학식 IA의 화합물:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R, R', A, B, T 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서,
    A는 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, 또는 -(CH2)q-O-(CH2)q- 이고, n은 2 내지 6의 정수이고, q는 2 또는 3의 정수인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    x가 1인 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    B가잔기인 화합물.
  7. 제3항에 있어서,
    T가 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    R 및 R'가 C1-6-알킬인 화합물.
  9. 제3항에 있어서,
    x가 1이고, B가잔기인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R 및 R'가 C1-6-알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    A는 -(CH2)n-, -CH2CH=CHCH2-, 또는 -(CH2)q-O-(CH2)q- 이고, n은 2 내지 6의 정수이고, q는 2 또는 3의 정수이고, T가 페닐이거나, 또는 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R 및 R'가 메틸인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    A가 -(CH2)n- 그룹이고 n이 2 내지 6의 정수인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    n이 3 또는 4의 정수인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    T가 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
  16. 4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)부톡시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온.
  17. 4-(3-(4-(3-아미노설포닐-4-클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온.
  18. 제12항에 있어서,
    A가 -CH2CH=CHCH2- 인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    T가 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
  20. (E)-4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온.
  21. (Z)-4-(4-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)피페리딘-1-일)-2-부텐옥시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온.
  22. 제12항에 있어서,
    A가 -(CH2)q-O-(CH2)q- 이고 q가 2 또는 3의 정수인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    T가 1 또는 2개의 트리플루오로, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 니트로, 메틸 또는 아미노설포닐 그룹으로 치환된 페닐인 화합물.
  24. 4-(4-(4-(4-플루오로벤즈아미도)피페리딘-1-일)에톡시에톡시)-2-이소프로필리덴쿠마란-3-온.
  25. 제3항 내지 제24항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  26. 본원에서 상기에 기재된, 특히 실시예에 참고로 기재된 새로운 화합물 및 조성물의 용도.
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