DK165953B

DK165953B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydrobenzofuranderivater

Info

Publication number: DK165953B
Application number: DK326986A
Authority: DK
Inventors: Gilbert Lavielle; Yves-Michel Gargouil; Jean-Paul Vilaine
Original assignee: Adir
Priority date: 1985-07-09
Filing date: 1986-07-09
Publication date: 1993-02-15
Also published as: EP0213006B1; AU5984086A; DE3661913D1; AU584718B2; PT82945B; JPH0433794B2; EP0213006A1; DK165953C; ATE40358T1; OA08358A; ES2000481A6; PT82945A; NZ216785A; CA1268764A; DK326986A; FR2584723B1; DK326986D0; IE861831L; IE58539B1; US4727086A

Description

i

DK 165953B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,3-dihydrobenzofurander i vater med den almene formel I: γγγ ^ AA--CH2CH2CH2N>.1; X1 R2

O

10 X3 hvori: 15 - hver af grupperne og X2, som er ens eller forskellige, betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en alkoxygruppe indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, - X3 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 20 4 carbonatomer, - Y betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, - og enten betegner hver af grupperne og R2, som er ens el-25 ler forskellige, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, med det forbehold, at når Y betegner et hydrogenatom, betegner Xf eller X2 eller X^ og X2 samtidig en alkoxygruppe indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, 30 - eller også er en methylgruppe, og R2 betegner en phenylalkylgruppe indeholdende fra 7 til 9 carbonatomer eller en 2-indanylgruppe, idet hver af disse om ønsket i den aromatiske ring er substitueret med en eller to 35 alkoxygrupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, med det forbehold, at R2 aldrig betegner en phenethylgruppe, når X^ og X2 betegner et hydrogen- eller halogenatom, og Y betegner et hydrogenatom,

DK 165953 B

2 - eller

Ri og R2 sammen med det nitro.genatom, hvortil de er knyttet, danner en 4-morpholinylgruppe, en 1,2,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-thieno-l-pyridinylgruppe, en 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl-5 gruppe (der eventuelt er substitueret med en eller to alkoxy-grupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer), en 4-(0^-04)-alkyl-l-piperazinylgruppe eller en 4-phenyl-l-piperazinylgrup-pe, der eventuelt i den aromatiske ring er substitueret med en eller to alkoxygrupper indeholdende 1 til 4 carbonatomer, 10 i den racemiske form eller i form af optiske isomerer, eller additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer.

15 Der kendes talrige benzofuranderivater, som har værdifulde farmakologiske egenskaber, især amiodaron og benziodaron, og som anvendes til behandling af angina pectoris. Noget overraskende er det, at litteraturen kun omtaler få farmakologisk aktive 2,3-dihydrobenzofuranderivater. Visse 3-aminoalkyl-2,3-20 dihydrobenzofuraner er blevet beskrevet af J. Tegeler et al. i J. Pharm. Sc. (1985), 74, nr. 1, side 44 - 46, og i EP-A 149.077. Disse forbindelser har en generelt lav antidepressiv virkning. Andre 3-aminomethyl-2,3-dihydro-benzofuraner (US-pa-tentskrift nr. 3.156.688) har udvist en hypotensiv virkning i 25 katte ved indgivelse i meget store doser (25 mg/kg intrave nøst ).

Fra det ovenfor nævnte US patentskrift nr. 3.156.688 kendes forbindelser med den almene formel 30 ^CH2) i 2

V-?‘CH2"R

C6H5 35 hvori n er 1, 2 eller 3, og R er amino, monoalkylamino, dial-kylamino, cykloalkyl amino, morfolino, pyrrolidino, benzylami-no eller l-methyl-4-piperazino.

DK 165953B

3

Disse kendte forbi ndel ser kan anvendes som analgetika, ant i -spasmodika, anæstetika og som hypotensive midler. Den anvendelige aktive dosis deraf er imidlertid 25 mg pr. kg legemsvægt for 4-phenyl-4-chromanmethylaminforbindelsen, hvilket er en 5 meget stor dosis.

I modsætning til de kendte forbindelser har forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og især de forbindelser, der indeholder en eller flere alkoxygrupper, ud-10 vist meget værdifulde farmakologiske egenskaber, især som mo-dulatorer af calciums transmembranbevægelser og intracellulære . bevægelser.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den fore-15 liggende opfindelse er beslægtede med de fra US patentskrift nr. 3.156.688 kendte forbindelser, men adskiller sig dog væsentligt fra disse både i strukturel henseende og i henseende til deres virkning. Det har således ved farmakologiske forsøg in vivo overraskende vist sig, at den analgetiske, antispamo-20 tiske, anæstetiske og hypotensive virkning af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen er mindst 20 gange større end virkningen af de kendte forbindelser, hvortil kommer, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er modulatorer af calciums transmembranbevæ-25 gelser og intracellulære bevægelser, jf. det efterfølgende eksempel 17. Denne virkning fremgår ikke af US patentskrift nr. 3.156.688.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en 30 3-aryl-3-(3-chlorpropyl)-2-benzofuranon med den almene formel II: X Aj*--ch2ch2ch2ci 35 φ *3

DK 165953B

4 hvori definitionen af substituenterne Xj, X2 og X3 er den samme som den ovenfor anførte/ enten A: omsættes med en sekundær amin med den almene formel III: 5 _____' R1

(HD

hvori definitionen af Rj og R2 er den samme som den ovenfor 10 anførte/ i et polært organisk opløsningsmiddel ved en tempera tur fra 50°C til 90®C og i nærværelse af uorganiske salte til dannelse af et derivat med den almene formel IV: 15 Χ2Ύ*ν°Υ° /Ri --ch2ch2ch2n X1 K2 Φ (IV) 20 K3 hvori X|, X2/ X3, Ri og R2 har de samme betydninger som ovenfor anført for formel I, 25 - hvilket derivat enten delvis reduceres i et aprot organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra -50°C til -80°C og i nærværelse af di isobuty1 al umi niumhydrid til dannelse af et derivat med den almene formel I': 30 X2TY yoh /ri X --ch2ch2ch2nv 1 2 (p X3

DK 165953B

5 hvori Xj, X2/ X3, Rj og R2 er som ovenfor defineret, hvilket derivat derpå om ønsket separeres i sine optiske isomerer eller omdannes til et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre, 5 - eller derivatet med formlen IV åbnes ved reduktion ved hjælp af metalhydrider i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 15°C til 40°C og derpå hydrolyseres til dannelse af en diol med den almene formel V: 10

v ^ ^0H

; , 1 l\ /Rl \ch0ch9ch9n JL z Δ (V) Φ X3 20 hvori Xj, X2, X3, Rj og R2 har de samme betydninger som oven for anført for formlen I, hvilken diol cykliseres ved indvirkning af butyllithium og paratoluensulfonylchlorid i et vandfrit, indifferent opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel I":

*2 ΎH ^»1 --R

2 30 (^jl (I”) *3 hvori Xj, X2, X3, Rj og R2 har de samme betydninger som anført 35 for formlen I, som derpå om ønsket separeres i sine optiske

DK 165953B

6 isomerer eller omdannes til et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre; eller B: underkastes indvirkningen af et metalhydrid i et organisk opløsningsmiddel og ved en temperatur fra 15°C til 40°C til efter hydrolyse at opnå en 5 diol med den almene formel VI: x:HnCH0CH0Cl 10 2 2 2 ύ X3 15 hvori definitionen af Xj, X2 og X3 er den samme som den ovenfor anførte for den almene formel I, hvilken diol cykliseres ved indvirkning af butyllithium og paratoluensulfonylchlorid i et vandfrit, indifferent opløsningsmiddel til opnåelse af en 20 forbindelse med den almene formel VII: X2yv°yb x --ch2ch2ch2cx Φ X3 30 hvori Xi, X2 og X3 har de betydninger, som ovenfor er anført for formel I, hvilken forbindelse i et polært opløsningsmiddel ved en temperatur fra 50°C til 90*0 og i nærværelse af uorganiske salte kondenseres med en amin med den ovenstående almene 35 formel III til opnåelse af en forbindelse med den ovenstående almene formel I", som derpå om ønsket separeres i sine optiske isomerer eller omdannes til et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.

DK 165953B

7

Udgangsmaterialerne med den almene formel II kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af H. Zaugg et al. (J. Org. Chem. (1961), 26, 4821 - 4828).

5 Kondensationen af de sekundære aminer med den almene formel III med forbindelserne med den almene formel II eller VII udføres i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol eller methylethylketon, ved en temperatur fra 50eC til 90*0 og i nærværelse af uorganiske salte, såsom natriumcarbonat el-10 ler natriumjodid.

Diolerne V og VI opnås ved reduktion og hydrolyse af lactoner-ne henholdsvis IV og II. Reduktionen af lactonerne udføres ved hjælp af metalhydrider i et indifferent organisk opløsnings-15 middel ved stuetemperatur eller lidt derover. Nærmere betegnet kan lithiumaluminiumhydrid anvendes som reduktionsmiddel i te-trahydrofuran.

Den delvise reduktion af lactonerne med den almene formel IV 20 udføres i et aprot organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, ved en temperatur fra -50°C til -80°C i nærværelse af diisobu-tylal uminiumhydrid.

Cykl i seri ngen af alkohol-phenolerne V og VI udføres ved be-25 handling af disse forbindelser med butyllithium i et vandfrit indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, og derpå med et overskud af paratol uensulfonylchlorid.

Alle de hidtil ukendte derivater kan renses ved hjælp af fy-30 siske metoder, såsom krystallisation eller kromatografi.

Ved den foreliggende opfindelse kan der også fremstilles de optiske isomerer af derivaterne med den almene formel I. Disse isomerer fremstilles ved spaltning af de racemiske forbindel-35 ser med formlen I. Som spaltningsmiddel kan f.eks. nævnes (+)-og (-)-dibenzoylvinsyrer.

DK 165953B

8

Af de farmaceutisk acceptable syrer til fremstilling af additionssalte af forbindelserne med den almene formel I kan der nævnes phosphorsyre, saltsyre, citronsyre, oxalsyre, svovlsyre, vinsyre og maleinsyre.

5

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede forbindelser med den almene formel I og også saltene deraf har meget værdifulde farmakologiske egenskaber og adskiller sig fra de andre allerede kendte 2,3-dihydrobenzofuranderivater.

10

Specielt har farmakologiske forsøg udført in vitro, at disse forbindelser er kraftige modulatorer af calciums intracellulæ-re bevægelser og transmembranbevægelser. Visse cellulære aktiviteter af glatte eller tværstribede muskler, især deres kon-15 traktilitet, er forbundet med den intracytoplasmiske koncentration af calcium, og det har været muligt at påvise forstyrrelse eller forrykkelse af denne koncentration i tilfælde af visse sygdomme, som forårsager muskulær kontrakt i 1 itet (angst, for højt blodtryk, astma, migræne, oesofagale spasmer).

20

Calcium spiller også en rolle ved reguleringen af cellulær metabolisme, især mitochondrial metabolisme, og denne metabolisme forstyrres i tilfælde af sygdomme som hjerte- eller hjerneiskæmi .

25

Evnen hos forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til at modulere calciums bevægelser muliggør derfor deres anvendelse til behandling af for højt blodtryk, angst, astma, oesofagale spasmer, migræne eller myocardinal og 30 cerebral iskæmi. (Burger's Medicinal Chemistry, 4th Ed., del III, side 54 - 56, John Wiley and Sons Inc., USA, 1981).

Farmakologiske forsøg udført med hunde in vivo har vist, at den analgetiske, antispasmodiske, anæstetiske og hypotensive 35 virkning af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er mindst 20 gange større end den tilsvarende virkning af de allerede kendte 2,3-dihydrobenzofurande-

DK 165953B

9 rivater (US patentskrift nr. 3.156.688) og har således bekræftet deres store terapeutiske værdi.

Der kan fremstilles farmaceutiske midler, der som aktiv be-5 standdel indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I, en af dens isomerer eller et af dens additionssalte med en farmaceutisk dermed forenelig uorganisk eller organisk syre sammen med en eller flere egnede indifferente ikke-toksiske excipienser.

10

De således opnåede farmaceutiske midler foreligger fordelagtigt i forskellige former, såsom eksempelvis tabletter, dragéer, bløde gelatinekapsler, tungetabletter eller andre gale-niske præparatformer, der er egnede til administration under 15 tungen, som suppositorier eller injicerbare eller drikkelige opløsninger.

Doseringen kan variere i vidt omfang afhængigt af patientens alder og vægt, sygdommens natur og alvorlighed og også af ad-20 mi nistrationsmåden.

Den foretrukne administrationsmåde er den perorale eller pa-renterale administrationsmåde. Enhedsdosen vil generelt ligge i intervallet fra 1 til 300 mg, og den daglige dosis, der kan 25 benyttes i menneske- eller dyreterapeutika, vil generelt ligge i intervallet fra 1 til 900 mg.

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.

30 De angivne smeltepunkter er målt ved mikro-Kofler-metoden. De proton-kernemagnetiske resonansspektre (NMR) blev generelt registreret under anvendelse af CDC13 som opløsningsmiddel og TMS som indre reference. De infrarøde spektre opnås med suspensioner af forbindelser i "Nujol".

35 10

DK 165953 B

EKSEMPEL 1 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3/4-dimethoxyphenethy1)-N-methy1-amino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuranphosphat 5 a) 5-iaethoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3, 4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino)-propyl]-2-benzofuranon

En blanding indeholdende 16,5 g 5-methoxy-3-(3-chlorpropyl)-2-10 benzofuranon, fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet af H. Zaugg et al. (J. Org. Chem. (1961), 26, 4821-4828), 12,2 g N-methylhomoveratrylamin, 20 g natriumcarbonat og 1,6 natrium-jodid i 500 ml methylethylketon opvarmes under tilbagesvaling under omrøring i 24 timer. Efter afkøling fjernes de uorganiske 15 salte ved filtrering, og det olieagtige filtrat optages efter inddampning i 450 ml af en blanding af vand og dichlormethan (1:3). Efter dekantering udvindes den organiske fase, og den vandige fase ekstraheres atter med 300 ml dichlormethan. De organiske faser samles og inddampes under formindsket tryk.

20 Der opnås 25 g af en olie, som derpå kromatograferes på en silicasøjle under anvendelse af en opløsningsmiddelgradient (ren dichlormethan, derpå blandinger af dichlormethan med 5%, 10% og 25% acetone) som elueringsmiddel.

25 Efter afdampning af opløsningsmidlet anvendes den opnåede rene olie (20 g) som sådan til de følgende trin. Dens fysiske konstanter er nævnt i tabel 1. Udbytte 75%.

b) 2-phenyl-2-[(2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl]-5-[N-(3,4-di- 30 methoxyphenethyl)-N-methylamino]-l-pentanol 1 g af den som ovenfor anført opnåede lacton opløst i 300 ml tetrahydrofuran sættes i små mængder ved en temperatur fra 25°C til 35°C til en suspension af lithiumaluminiumhydrid 35 i 200 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 30 minutter hydrolyseres reaktionsblandingen i rækkefølge ved en temperatur

DK 165953B

11 på 0°C med 40 ml ethanol, med 20 ml vand, med 40 ml af en 50% natriumhydroxidopløsning og med 60 ml vand. Det dannede præcipitat fjernes ved filtrering, og det opnåede filtrat inddampes.

5

Der opnås 17,6 g af en ren olie, hvis fysiske konstanter er beskrevet i tabel 2. Udbytte 87%.

c) 5-methoxy-3-phenyl-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-10 methylamino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuran

Den som ovenfor anført opnåede diol (15,3 g) opløses i 200 ml vandfri tetrahydrofuran. 42 ml af en 0,067 M opløsning af butyllithium i hexan sættes langsomt til denne opløsning 15 ved en temperatur på 0°C. Reaktionstemperaturen holdes ved 10°-15°C i 30 minutter, og derpå tilsættes 12,2 g paratoluen-sulfonylchlorid opløst i 50 ml tetrahydrofuran under køling og omrøring. Omrøringen fortsættes i 2 timer ved omgivelsernes temperatur.

20

Reaktionsmediet hydrolyseres derpå med 100 ml vand og inddampes under formindsket tryk. Resten optages i 300 ml dichlormethan og vaskes omhyggeligt med 10% vandig natriumcarbonatopløsning og derpå med vand. Den organiske fase tørres over vandfrit 25 natriumsulfat, inddampes og kromatograferes på en silicasøjle. Det benyttede elueringsmiddel er en blanding af ethylether, acetone, hexan og methanol (30/20/40/10).

Der opnås således 4,8 g ren olie. Udbytte 30%.

30 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-amino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuranphosphat opnås efter tilsætning af 0,01 mol phosphorsyre til den som ovenfor anført opnåede olie samt rekrystallisation fra en blanding af acetone 35 og ethylether (20/80).

Smp. = 70°C.

DK 165953B

12

De fysiske spektralkonstanter for denne forbindelse er angivet i tabel 3.

EKSEMPEL 2a - 10a 5 Følgende mellemprodukter med formlen IV blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel la. Deres fysiske konstanter er anført i tabel 1.

10 2a 5-chlor-3-phenyl-3-[3-(4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-2-benzofuranon Udbytte 90%.

3a 5,6-dimethoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-i5 N-methylamino)-propyl]-2-benzofuranon

Udbytte 60%.

4a 5-chlor-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino)-propyl]-2-benzofuranon 20 Udbytte 53%.

5a 5-methoxy-3-(4-methylphenyl)—3—[3—(N—(3,4-dimethoxyphenethyl )-N-methylamino)-propyl]-2-benzofuranon Udbytte 50%.

25 6a 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-N-(5,6-dimethoxy-2-indanyl)-N-methylamino)-propyl]-2-benzofuranon Udbytte 70%.

30 7a 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-propyl]-2-benzofuranon Udbytte 65%.

8a 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(N-phenethyl-N-methylamino)-propyl]-35 -2-benzofuranon

Udbytte 70%.

DK 165953 B

13 9 a 5-methoxy-3-pheny1-3-C 3-(N-phenethy1-N-methy1amino)-propyl]-2-benzofuranon Udbytte 75%.

5 10a 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(N-diethylamino)-propyl]-2- benzofuranon Udbytte 80%.

EKSEMPLER 2b - 10b 10 Følgende mellemprodukter med formlen V blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel lb ved at gå ud fra de tilsvarende ovenfor beskrevne 2-benzofuranoner. De fysiske spektralkonstanter for disse alkoholer er anført i tabel 2. 15 2b 2-phenyl-2-[(2-hydroxy-5'-chlor)-phenyl]-5-[4-(3-methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]-l-pentanol Smp. = 120°C Udbytte 98%. zo 3b 2-phenyl-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxy)-phenyl]-5-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methy1amino]-1-pentanol Udbytte 40%.

25 4b 2-phenyl-2~[(2-hydroxy-5-chlor)-phenyl]-5-[N-(3,4-di-methoxyphenethyl)-N-methylamino]-1-pentanol Udbytte 70%.

5b 2-(4-methylphenyl)-2-[(2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl]-5-30 [N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino]-1-pentanol

Udbytte 95%.

6b 2-phenyl-2-[(2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl]-5-[N-(5,6-di-methoxy-2-indanyl)-N-methylamino]-1-pentanol 35 Udbytte 90%.

DK 165953B

14 7b 2-phenyl-2-[ (2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl]-5-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-1-pentanol Udbytte 60%.

5 8b 2-phenyl-2-[(2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl]-5-(N-phenethyl- N-methylamino)-1-pentanol Udbytte 70%.

9b 2-phenyl-2-[(2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl]-5-(4-methyl-10 1-piperazinyl)-1-pentanol

Udbytte 65%.

10b 2-phenyl-2-[(2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl]-5-(N-diethyl-amino)-1-pentanol 15 Udbytte 90%.

EKSEMPEL 2-10

De følgende 2,3-dihydrobenzofuraner (eksempel 2-10) blev 20 fremstillet ved cyklisering af forbindelserne 2b - 10b i overensstemmelse med den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde. Deres fysiske spektralkonstånter er vist i tabel 3.

2 5-chlor-3-phenyl-3-[3-(4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)- 25 propyl]-2,3-dihydrobenzofuran

Udbytte 30%.

Smeltepunkt for oxalatet: 140°C.

3 5,6-dimethoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)- 3 o N-methy1amino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuran

Udbytte 50%.

Smeltepunkt for phosphatet: 94°C.

4 5-chlor-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methy1- 35 amino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuran

Udbytte 52%.

Smeltepunkt for hydrochloridet: 95%.

DK 165953B

15 5 5-methoxy-3-(4-methylphenyl)-3-[3-(N-(3/4-dimethoxyphen-ethyl)-N-methylamino)-propyl]-2,3-dihydrofuran Udbytte 50%.

Smeltepunkt for phosphatet: 84°C.

5 6 5-methoxy-3-phenyl-3-[ 3- (N- (5,6-dimethoxy-2-indanyl) -limet hyl amino )-propyl]-2,3-dihydrobenzofuran

Udbytte 40%

Smeltepunkt for phosphatet 110°C.

10 7 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuran

Udbytte 60%.

Smeltepunkt for phosphatet: 106°C.

15 8 5-methoxy-3-pheny1-3-[3-(N-phenethy1-N-methylamino)-propyl]- 2.3- dihydrobenzofuran Udbytte 55%.

Smeltepunkt for phosphatet: 75°C.

20 9 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]- 2.3- dihydrobenzofuran Udbytte 55%.

Smeltepunkt for hydrochloridet: 175°C.

25 10 5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(N-diethylamino)-propyl]-2,3-di-hydrobenzofuran

Udbytte 30%.

Smeltepunkt for hydrochloridet: 146°C.

30 EKSEMPEL 11 2-hydroxy-5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuranphosphat 35 16

DK 165953 B

11a 2-hydroxy-5-methoxy-3-phenyl-3- [3 - (N- (3,4-dimethoxy- phenethyl)-N-methylamino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuran 41 ml af en 1. molær opløsning af diisobutylaluminiumhydrid _ i toluen sættes langsomt under omrøring til en opløsning af o o 200 ml toluen, som er blevet afkølet til -80°C og indeholder 4,6 g af den om ovenfor anført i eksempel la opnåede lacton. Reaktionsblandingen lades henstå i 3 timer ved -80°C under omrøring, hvorpå 80 ml af en 2 M opløsning af isopropanol 10 i toluen tilsættes, idet man lader temperaturen stige til 0°C. 80 ml vand og 20 g fin silica sættes derpå til reaktionsmediet. Efter filtrering over silica og inddampning optages resten i 300 ml dichlormethan, vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes atter. Der opnås således 15 3,3 g ren olie. Udbytte 70%.

2-hydroxy-5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuranphosphat fremstilles ved tilsætning af en ækvimolær mængde phosphorsyre og 20 rekrystallisation fra en blanding af ethylether og acetone (95/5). De fysiske spektralkonstanter for forbindelsen er angivet i tabel 3.

Smeltepunkt = 108°C.

25 EKSEMPEL 12 2-hydroxy-5,6-dimethoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl )-N-methylamino) -propyl] -2, 3-dihydrobenzof uranphosphat 30 Denne forbindelse fremstilles ved at gå ud fra lactonen ifølge eksempel 3 og i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11.

Udbytte 40%. Dens fysiske spektralkonstanter er angivet i tabel 3.

35 Smp. = 100°C.

DK 165953B

17 EKSEMPEL 13 3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino)-propyl] -2,3-dihydrobenzofuranphosphat 5 13a 2-phenyl-2-(2-hydroxyphenyl)-5-chlor-l-pentanol 250 ml af en ethyletheropløsning indeholdende 40 g aluminiumchlorj og derpå en blanding indeholdende 40 g 3-(3-chlorpropyl)-2-10 benzofuran samt 18,6 g aluminiumchlorid ill ethylether sættes meget langsomt og i rækkefølge ved omgivelsernes temperatur til en suspension af lithiumaluminiumhydrid i 250 ml ether.

Reaktionsmediet lades henstå 1 time under omrøring og udhældes 15 derpå i 1,5 1 iseddikesur 1 N saltsyre. Efter ekstraktion med 500 ml ether udvindes den organiske fase, som vaskes med 500 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Resten rekrystalliseres fra en blanding af petroleumsether og ethylether (70/30).

20 Der opnås 28,5 g alkohol.

Udbytte 70%.

Smp. = 119°C.

proton-NMR-spektrum: 1,2 til 1,9 ppm m 2H; 2.1 til 2,6 ppm m 3H og IH, udvekslelige; 25 3,4 ppm t 2H; 4.1 ppm C[ 2H; 6,45 ppm IH, udvekslelig; 6,6 til 7,6 ppm m 9H.

3° i3b 3-phenyl-3-(3-chlorpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran 0,051 mol butyllithium opløst i 31,9 ml hexan sættes meget langsomt til 7 g af den som ovenfor anført opnåede diol, som forinden var blevet kølet til en temperatur på -80°C. Reak-35 tionen forløber i 30 minutter ved en temperatur på -80°C og derpå i 15 minutter ved en temperatur på -65°C. Reaktions-

DK 165953B

18 opløsningen køles derpå til -80°C, og 6,95 g paratoluensul-fonylchlorid opløst i 80 ml tetrahydrofuran tilsættes. Temperaturen forøges langsomt til 25°C. Reaktionsmediet lades henstå i 1 time under omrøring og hydrolyseres derpå med 100 ml af 5 en 4 N natriumhydroxidopløsning. Efter 2 timers kontakt inddampes opløsningen, og resten udvindes fra ethylether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den opnåede olie renses på en silicasøjle ved eluering med 1,5 1 af en blanding af ethylether og hexan 10 (10/90). Man opnår således 5,3 g 3-phenyl-3-{3-chlorpropyl)- 2,3-dihydrobenzofuran.

Udbytte 80%.

proton-NMR-spektrum: 15 1,5 til 1,9 ppm m 2H; 2.2 til 2,3 ppm m 2H; 3,48 ppm t 2H; 4,53 ppm 2H; 6,8 til 7,4 ppm m 9H.

20 13c 3-phenyl-3-[3-(N- (3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuran 5.2 g af den som ovenfor i eksempel 15b opnåede forbindelse 25 opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer i 250 ml methylethyl- keton i nærværelse af 4,5 g N-methylhomoveratrylamin, 8 g natriumcarbonat og 0,5 g natriumjodid.

Efter fjernelse af de uorganiske salte ved filtrering ind-30 dampes reaktionsmediet, optages i 150 ml af en 10% vandig natriumcarbonatopløsning og ekstraheres derpå med benzen.

Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes, og den opnåede rest renses på en silicasøjle under 35 tryk. Efter eluering med en blanding af dichlormethan, acetone og methanol (67/30/3) opnås 5,4 g rent produkt.

DK 165953B

19

Udbytte 50%.

3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino)-propyl]-2,3-dihydrobenzofuranphosphat opnås efter tilsætning af en passende mængde phosphorsyre til den i eksempel 13c opnåede base. Saltet blev renset ved krystallisation fra en blanding af ethylether og ethanol (95/5). Forbindelsens fysiske spektralkonstanter er beskrevet i tabel 3.

Smp. = 70°C.

10 EKSEMPEL 14-16 Følgende forbindelser (eksempel 14 - 16) opnås ved at kondensere 3-phenyl-3-(3-chlorpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran (eksempel 15 13b) med passende sekundære aminer i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 13c. De fysiske spektralkonstanter for forbindelserne 14 - 16 er angivet i tabel 3.

14 3-phenyl-3-[3-(1,2,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-thieno-l-pyri- 20 dinyl )-propyl]-2,3-dihyd'robenzofuran

Udbytte 70%.

Smeltepunkt for citratet: 90°C.

15 3-phenyl-3-(3-(4-morpholinyl)-propyl )-2,3-dihydrobenzo- 25 furan

Udbytte 40%.

Smeltepunkt for hydrochloridet: 200°C. 1 35 3-phenyl-3-[3-(4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-propyl]- 30 2,3-dihydrobenzofuran

Udbytte 40%.

Smeltepunkt for hydrochloridet: 171°C.

20

DK 165953B

FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE AF FORBINDELSERNE FREMSTILLET VED FREMGANGSMADEN IFØLGE OPFINDELSEN

EKSEMPEL 17 5

Bestemmelse af den kontraktionsinhiberende virkning på hundes coronararteri e.

Den af calciumioner fremkaldte inhiberingsvirkning på kon-10 fraktion blev bestemt in vitro på hundes coronararterie i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af Godfraind og Miller i Circ. Res. (1983) 52, nr. 2, side 81-91. Kontraktion blev fremkaldt ved hjælp af en opløsning indeholdende 100 mmol kaliumioner per 1. Forbindelserne, der skulle under-15 søges, blev derpå indført i kumulative doser, og efter en indvirkningstid på 15 minutter blev præparatet reaktiveret med opløsninger med en calciumionkoncentration på 10 og 20 nM. Den dosis, der kunne fremkalde en 50% inhibering (IC50) af den maksimale kontraktion, blev bestemt. De målte ICso-værdier 20 for de forskellige forbindelser er anført i tabel 1 (se tabellerne nedenfor) .

25 30 35 21

DK 165953 B

TABEL 1 FORBINDELSE IFØLGE EKSEMPEL IC5Q (M) 5 1 l,7xl(f6 2 Ι,ΟχΙΟ-5 3 9,OxlO-5 4 3,OxlO-5 5 2,6xl0-5 10 6 Ι,ΟχΙΟ-5 7 6,3xl0-6 8 8,4xl0-6 9 3,5xl0-5 10 6,lxlO-6 15 11 6,2xl0"6 12 8,OxlO-6 13 4,OxlO-6 14 9,OxlO-6 15 5,OxlO-5 20 16 9,0x10 6 EKSEMPEL 18 25 Bestemmelse af den kontraktionsinhiberende virkning på rotters halearterie.

Den kontraktionsinhiberende virkning på blodkarrene blev målt in vitro på Wistar-hanrotters halearterie. Arterien blev for-30 inden perfuseret ved konstant hastighed og denerveret med en opløsning af 6-hydroxydopamin. Efter at vasokonstriktionen var blevet fremkaldt med en 90 mM kaliumionopløsning måltes perfusionsvæskens tryk ved indgangen til arterien før og efter tilsætningen i kumulative doser af forbindelser, der skulle 35 undersøges, i overensstemmelse med den af M. Worcel i J. Pharmacol. Exp. Ther. (1978), 207, 320-330, beskrevne metode.

22

DK 165953 B

Den dosis, der kan inhibere 50% (IC,-0) af den maksimale koncentration, blev bestemt. IC-«værdierne for forbindelserne frem-

" “ C

stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fra 1x10 til 1x10 M.

g EKSEMPEL 19

Bestemmelse af den kontraktions- og rytmeinhiberende virkning på rotters aurikel.

10 D©n kontraktions- og rytmeinhiberende virkning blev bestemt in vitro på den isolerede venstre aurikel fra Wistar-albino-hanrotter i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet H. Refsum og K. Landmark i Acta Pharmacol. (1975), 37, 369-379. Organet blev udsat for elektrisk stimulation ved 15 anvendelse af to-polede platinelektroder, idet der benyttedes impulser med en varighed af 0,5 msek. ved en frekvens på 3Hz. Den benyttede trækpåvirkning til at begynde med (500 mg) svarede til maksimale kontraktion. Den isometriske kontraktion og rytmen blev målt før og efter tilsætningen i kumulative 20 doser af forbindelserne, der skulle undersøges. Den dosis, der er i stand til at inhibere 50% (IC^q) af den maksimale kontraktion, blev bestemt. IC-m-værdierne for forbindelserne fremstillet ved 50 -5 -4 fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fra 1x10 til 1x10 M.

25 EKSEMPEL 20 Hæmodynamiske virkninger in vivo.

De hæmodynamiske virkninger blev bestemt i mongrelhunde med 30 en vægt fra 25 til 30 kg, som var blevet bedøvet med natrium-phenobarbital, og som havde undergået en thoractomi ved det femte venstre ribbensmellemrum og bar elektromagnetiske ringe i højde med den venstre coronararteries circumflexgren og i højde med den opadgående aorta. Den maksimale bradycardiske 35 effekt (E.B. max), middelcoronarmodstandene (C.V.R.M.), coro-narydelsen (C-B.P.M.) og det' arterielle tryk (P.A.) blev målt

DK 165953B

23 efter intravenøs injektion af en dosis på 300 yg/kg og 1000 yg/kg af forbindelserne ifølge eksempel 1 og 13.

I tabel 5 sammenfattes de forskellige resultater, som er udtrykt 5 som procent stigninger (+ %) eller procent fald (- %) i værdierne i forhold til værdierne iagttaget før behandling.

TABEL 2 10 Forbindelser Dosis EB max CRVM CBFM pa ifølge eksempel

Eksempel 1 300 yg/kg - 7% - 39% + 51% - 9% 15 (phosphat) 1000 yg/kg - 13% - 57% + 85% - 21%

Eksempel 13 300 yg/kg - 8% - 36% + 31% - 16% 20 (phosphat) 1000 yg/kg - 10% - 60% + 59% - 31% FARMACEUTISK PRÆPARAT 25

Det følgende farmaceutiske præparat anføres som et eksem-, pel.

5-methoxy-3-phenyl-3-[3-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methyl-30 amino)-propyl 3-2,3-dihydrobenzofuranphosphat, udtrykt i: base........................... 25,00 g hvedestivelse.................. 100,00 g majsstivelse................... 80,00 g magnesiumstearat............... 15,00 g 35 tale........................... 20,00 g til 1000 tabletter, der hver indeholder 25 mg aktiv bestanddel .

24 DK 165953 B

ϊ Π~ ~\~ζ, 3 . I Ss ^ ει ^ s ag a? : ει «ral αε| Elg α! 3 e ει = ® M Si e| ^ ^ 5 ·*· c CL CN j CO * & Oj f\3fCr^ *

Dj® 6 Qjr—i fj « B ft f' 5 tn r,* . I“gl ί101”, "“i 3«S “ ^"'3 »m-g Na® / "^ει g · 4J %,"* M ,fc I, £h I ·Ρ·η S.3 g tnj

CN αΕΙ ^ MM|S

.^g, eia^ *5 i£t Sg S"a «g- g,§r s» «8^ _s « El® * Q.+J ει® e*»s ®

I =^^-- S,N »°l e®, griiJ

105¾ Eln« a”1 ει 4*1 g,^ P ™ I &

^ Cb'n g-H +j -P ft M| S

^ co +i°i SE

00°1 ^ ri ^ ^ r-f^-pQ, _S

H O r-.^ 4J

PI ^ H -----:------ § f-* r—i “· ^ T* T*

0 I i I I > I

fa «-> E 6 £ E ε E

O d o 0 u pu u w u o 2 —-4J o o o · in o o fal>UO rH cn o g o S « rt » oo r** co« oo J H r-l r-i r-i r-l i—I ·—1 ’—1 < m ro — — ro ro H n _ ® · a S3 Q -«fa fi _ B S Η Π Π ro ® py ro n m ri y x Q Do χ9Ρ1θΟθ9Ρ -?f

1 8 KlI 8 B" =" Y

g S X 8 « s S___ i ____ 00 \ / ro ro ro co ro PI η B S ffl = s

w ® u u u V V

a i i i i i < ^---------

OO

*Π æ a w a s

I I . I I I I

ro

K

cn y * ? ? ? ·Τ B = η » » m iH S3 ®. S ® x u rM y r-ι y y , ? V ? V ° ? i ” ' * 3 5 ® 5 a _________

.o 3 Ig Si DK 165953 B

k. r-H Dl 00 00 oo

SI “® El SI

«si i zfa il to in α I* °l s “-3 "“l

“ ~ ^ s »u I N

3°\ 'i * ΐ'-ί

Tj Ml · £1 ·Η °V 3 - go 04 ·. g ^oo - æ . ..·« Bi °rv.t'VOcN) t> a EG ro a ^ ^ td η « ^ ει & , λ >r s go J i si = 8f“,S Er

W z el S g B. £ el“lro g »I

S C**· 5 Dir-ι 03 SI g rH g, _.

os ft -η >i c g.. a 6 g Er £|K3 Ns fc <n»i α»·^ ^00 W C l£> Μ ‘H .j ‘ z d a μ .00 ^ H 4J a Ti -H - „ S m'' i! S “

d M - rH . O

< ^ tn| S ----- w ------ Q rH rH i—1 T* I I i 0 s ε e £ a ^ o o υ u s o c _ u o o o o o OS x+1 σι σ» o ® pq O t- Γ'- oo oo W ffi (β H rH rH >-i

a H rH

w ........

Q ^_______ 1 0 a ro ro te æ i

.. O u *CM

— o o ffi JP

+j « i u * td )_I <n ™

ra μ Λ λ te V

+j ei >y \v u 1 u \ / 1 ~ /> tf ro \ . pi

i O

< v

Eh - - - in ro * rH !S .

OS U V

I 1

ro aa te te B

XII I 1 n te cc te te xii i i ro ro ro ro μ te a te te x o u υ tj o o o 9

Il i 1

« <d id (d <S

^ r> oo σ °

M rH

, - I______

__26_DK 165953 B

i , i ή? i4i' ! 3 5 m i r- cn -Hi

1 -1 3^. g1 i * m 01 ©I

i ft eirH B . « d H 6 rai MB g, g „ e5J »O · gsÆ 3 S®

Bl“ S * „ cn,£ e*l El ^ . 3d . El 01¾ - -3 as'® Ed ^ E. d.-P pgl ™ ^ te oo 45· ft ·«. +j d 01 Z Sivo B & 3 · «* «™ ri^ æ f'lioro +J gl-S' Bæ-·3 ft&®· ^ ό o 3 - w« »sr “|f »i <

»|“ a ϊ|5 i3 gal S-B IP SS

lS'-& υ°·3 Bm.s· £ftl «se °· bi “s £ ’.i-, e-g sirt“ e®ai <i|r?l 2 «a|' si"| N |3δ· ει|| s Sh ^ £LS E Qiro ro Sin η Oi O' ro *

El ®*d Bi g 1:5 m «.' EtH”-1·· Bi S un E| to| eCT'Sij u-> Site f BB {£:“_*· C c 3

|"‘B«, ^,3 »B .s""' I IS

fld J d®& -w 03 El ^ g, ^-H-d ft fto

> dj 3«n& aε aS s4343 ^ “iJ

+J °2. fn^j< coqJSi ^ Μ ^ ud uo .-i ro _,n jr *. ·>θι oo i—i *· a -1 ^ uo o n cj m· § 71 S S- d d 7 ~ g s 8 8’ s 'g g g O O O g. o o o r, — o o · O o o o H ro ro ro rn n ro

Z^CN M ^ C\ fsj fS

Η οχ X a I I I

<r« ^ O O 2 O O O

tw® o o o o o mmvo uo g r-ri t-> < ro ro ro rn __ro_ K Jp I ro ro ro -Γ1 -Γ0 Q ^ lT1 J*1 m L* * * Ε η n ro® x U I ro >· \ r < m yy 1 δ 8 \l i 8 8 8 b°

. ' ·$ f $ ψ ψ S

I S Kil S ±" *” Y

S gN V S > «"

g ¥ I V S S

a___ __i__i__ - \) - ro ro ro nn ro m _j * x x bc s

I « V ¥ ¥ v V

E->------- ro ro * X ® ® * * V * i i i i 1 1 ro a

M O

x x a o ® _ „ ^ i i I i x x ii n ro ro ro *Γ 0 h * - 5 5 ?¥?¥?¥

» 3 S S '5 3 S

a ____J__1____-

i 27 DK 165953 B

la® ..g* S1"*

§ S j 3 j2 “ææ ei-H

§ s“ia ^ |miP a.Sa Baa «ο10·:.

01 6¾ SI C^CNCN cm£® 3 S g? a a* ^ ^

, ^?Λ' * *2 3η·3 . -II

> *«3S N-ei ^ . £*1 v ><*-» ifti^"' .. ^ lT) (Ji [vs i—i r0 å 1 “gql'f-'i 1¾ β,-ί3

§ «Ο E|i=ft &"S B»S

a p vo —K kirn VO 'T Otffi ω |e E Ι"'·3 -»wl s",?

n ^aa 3Nsl "sS

Z rn ·Η &e jg ^eSTiijOoa 1 «**& s --x te = l· Q ς' § s ° § W Λ Ο O § ° S S 8 ° $ § go·?*? 2 ? a « ο o § o 3 H r VO VO Jr$ vo tq η n_____n I :o

a a I

U U *γμ *· ο o a ^ · i u a

+J 1 I CM =N

n n A a V

ΰ “ \ / “ 0 V ‘ / ro

" /) V

'i ' ·=» .55 g o

KC

B - - - CO ® r-< a ™

a υ V

i 1 m a s a a XII I 1 cm a 33 a a

XII I I

ro rn ro h a a a x u u y m 0 o o. 1

1 I I

I _________—-- • Π Λ Μ Λ Λ S Ο

Μ Γ" CO S

a____2_ I S 28 3-S DKil 65953 B * 8 ^ w| ει® El ^

Ί - a * g S in| g SI

"I aJi §.- -η eiEr^j gin · “an ae» -(-1 c ,¾ «3« .,..¾ ^ in r' cm cn| · ^.acNtn f^tUrH .- a

Μ Γ- fl) ^air-lr-I 'ri ffl , &<-H

-Ρ^η-πΉ — ®tfl|6l,S “S fi| +3 in cdS+j +> ^* g t> -'JT'-f c ,m g æ -h g a piS 1¾ (u H .,.£ 'g ™ - a a eitI “ & h a5ft3 ω .kEia -H a a “c:^^04 5 gft«æ S Kgft 8 a «.m s 2 Q,m mj $$ S*r- kOJ -° 05 ar- r-j cm a w g .c S - «. - o a --,¾ λ -..Vo r— o< m a c* —. n g Bl r-ι ο ει ,

_ /V) CM ^ rH a e ·Η p - W|H

_ ·» r-4 -.. ··* ·Η ØJ S ^ jj ,H £ *H

oa a wi-H M a -ρ Him p a s -ρ lN r-l 4-) .000 P* in >ia£i _j r—i g 'j r-iin- (-or—i - Λ _, a r— .μ El a +5 Elvo ^ -P ^ σι vo 3 a 3°°- 3" H ,-) a^1 r-4 ^ a _,m ^ μ, ' ' ' - -—-— =-:---—1 W _

§ ιΗ Η Η Ό iH

a 1 (- I _ L ·Η I

g+_ |6 jg§ |6 1 i »I 11 f § ii 1“I2 8 7 4 7 £7 ®g ~ 8 jS 8 C H in o in w in fn η η n S -----

W

a a » a a a Ω a 2 __________________________ a η η η n m a n a a Ω m U a U mu h a ο u o a o

Q u I m O I U I

i ' 9 u $ « cm K- U a a

in H U U

’ U I CM CM

j cm * a a h a a u u a v Q ' r—I ' ” am m n a a a u u u m a a a a cm m x a a a u a o ih m X a ih m u u a

O U (H

o u • . ____ w W h cm η

* _“_DK 165953 B

w|5 s, _ ro Qi i—< ·- g di • in ·- *rH S Ui ·- h W| a -B 4-i cn E&iin •h _ w|o ro cn r- Λ _ -H «· -

Jj s i—i ·- - in w| η η B i- n, c in m _ »i, tn o> * ·» · (D ro ^ m E EL 61 ^iCoH ·* w «Η

4J I S B 4-1 m ·Η 4-> 0 in ·- +1 &CO ·Η WM

HJ Η 10 S R3 031-P (C Η - B Π3 »» S r-H ·—J ^ ™ |P - +* a-».“il as s·" a si* s g. £5^ Tisiiia.

M s IH"'"« »Si» g egsiS gsi-fgl Ji*1»' H S O ··.·*.- O · 0&r-l_(D <> fr £D '"j Q<B m a XS eijxj B r- Λ Sive«, a -C Er-1 g H A £ «· Ej> Ή»™*# J Q, 5* lO Qj - B O Qj _ O) 03 Oj & B 12 u _ n ffi g ®|h h “|mNh Jrm g|E,g Jr Em o 3 o10 S “

1 E gi miXl g-niSI ro g in j> in w|r- S £tNEam| I

HH S ffl Qj ^ Ό W U © O cn gj ELm foscgg η Er' S N S h 6 ^ih oo h g k Η E ®y5 _H W| E E +3 H S3 rH E-M E ^ 'Xl Γ0 +)| S .

W ϊίοοσ?·- 4J E ro ro mh'+i g iioi/ifl in»-gioæ z * * ffi CL ^ ^ ·Η & * * * *K & * _ Η Η N fO W CN St1 Is H 4J VD Q pH ΓΟ ^ CTi pH ΓΟ U<^ g|

M pH

2 f—I Η Η I —i-l

I I I S T3I

a «g — g —g u -Hg a 4JO 4JU 4-i 0 — pu

Q + tO to to 4J O O

« a O XS o Χίο ICO r-H o Q S QjO fto ao x o x! in

Ξ a rao 030 03 0 Q.CN OH

2 —» O CN 0 CN 0 CN 031 0 CN

B X5 I ΧίΙ A I oo Ml

« H OlO O4O QjO X O T3 O

tø ^ o —O -Ό &0 >iO

C/3 p- 10 10 - P« X! Ό μ3 ro ro ro ro —· ro H------- § x a a a a a Η CQ ...........---- ® ! 0 ro (¾ ro ffi au ro ro ·· u o a a ^ T o i u o jp 4-i v o o a

1 ‘ ^ β ni (S

~ a i v_1 a in cn T // N\ ™ a (f x) a •p u \_/ u w 1 y=/ 1 m / \ <c < >

Eh \ I ______ rH ro ro ro a a a a u u u _ ro ro a a a a a x u

CN

x a a a a a ro ro ro ro ro na a a a a xu u u u y 00000 C/3 „ ^ in 10 p- co m H _______ I- - 3?--PK—1-&6853 B j

E ·1 El ·1 E

« Ξ ffi · - in &

in g vd Φ EE 1. E

«'S' g| a 1 E|h (¾ « S ip 4? S _ m _ <u in ,-ι ·> s ·1 g COSH 00 CM σι -h cm eifp H cm s cm id s » Ή S “I131 X» Η ^ σι > H H &l ^ 3 &l *H & _ 1 Φ -ri g -¾ ·Η g Ή 0 CM , g ·Η

u a g r1 -H A ^\o 3 +J &+» w| &H

0 & ^ E__ <^SJ® ··1 — Go

^CN&r-jB QJ CM ^ in · td S B H

% ο^“μ1 «"V-tfg1 8°^5¾ agr^l 2 0 «».co g IB (d ·«. 2 XI ·1·Η »g 11 tø Β1[^ >

MS &> J3BH ltd ^S+>S&H O g 1H>B

ΓΜΐ0·»·δ1ΓΟ — ^·ΗΜ5ΐη M rl S Id A Bl2) -Γί ^

y Η n JJ H<J6z5E4J

å'-PI® oo Z, Sfaei El-tflirol θ1 “·?,.« '-r g g ID _ £ »H g g S η ΐ) »H 1 g B _ Ej Bco &«·& S CM HID a ESE ft ft U|ft flW ft ·» _. 0< l—l QlSQl ·1 pH S —1S <1 co ftcM -fisgfl ^ η co in -H _ S h J .Η »· H Qi 1 1 —JJ g CM 1“ g Η CO tø|H rftr-lEl^ Hg|U0g| ^ g g|°

^ ——-— H

O T3 Hl H

fe -HH I g I -

.. Ml g U — S

g + O g O +> O

a ^ H O . O (0

§ S A 0)0 0)0 Λ O

S soo w o w ^ Qio h ^ o o cd «s< (dm w cm

< Min A co Al 0 CM

_ S d CM '-'I wO A I

« H >, O O 0)0 0 A o in —o Q — in m r1

CO CO

D .... —— --------- ·-< ' ' .......- '

H SS

S >h S O O S

S ______________ W co ro co

S co S co S to S

0 SU SU SU

g U O U O U O

1 , < °ψ 9 0 _ U 'cm 1cm cm

+J I S S S

« U U U

m CM CM CM

4J s S S

M U U U

o III

H-i in _____________________ A 10

Ξ H S CO CO CO

pQ S cm S S S

S U U U U

£-i _

CO

•v1 H·» h1 H-C HH

y1i HH HH MH HH

n

CM S

X s s u s o co co co H S s s

X! U U U S

O O O

2 tø o H CM co

Η Η H i—I

H

si DK 165953 B

in PS

^ίη '·^ i m ft0' d Η »ΐΛΌ * O·« SI ft ® S? "mg >”«1% *s *1 £«& «ϊ-'Ί I "i"0, s 3 =al Λ 3 I μ Sl^ ^ £ 61» m 3 +J » E I. « O Bl * * <0 gi CO <D g E|H fH g 00 10 S3 05 M Klin in α Ή Λ Μ, tfc _ i ^ ø“i s s* i +> s bsss a -η »ro S λ ft p gs a o £ *-00 ftp' m 1-4 ““i|s si»· I·"01!'3 H ^=,^1¾ £3il»

g -3 &i 3-S

1 -iisf rf"”i -·*·· si mm—**

Γ-1 fH I

ft I —Ί Λ E

Z 6 Ό θ Ό 0 ω u -π ο ή 5 + **· M M o

3 Λ 4-) o OO 0 O

rtj ft (OO r-ιΟ ιΗ Ρ» Z MO Æ P* ft cm

2 -. +J PM ON ϋ I

ft -HI 0 1 0 O

Q ft 0 O MO MO

Η Ο Ό Ο Ό H

o VO >ir-4 >1 fS

ft ro .c cm ft S w w OS "“ ” .......

h w > S3 ® ft ft H------ a z

H

CQ

§ ft n ·· S3 £ bT* 8 *0 i Λ

O

° 0 ^ ft _ m X ft! ft ft CM _ X ft! Eft X^ ft ft ft w in ίο

M <-4 ι-t rH

m

Claims

5 AJ--CH2CH2CH2NXr X1 2 (φ 10 3 hvori X]_, X2, X3, og R2 har de samme betydninger som ovenfor anført for formel I, 15 - hvilket derivat enten delvis reduceres i et aprot organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra -50°C til -80eC og i nærværelse af diisobutylaluminiumhydrid til dannelse af et derivat med den almene formel I': 20 Χ1Λ^---C^CH^N^1 φ X3 30 hvori Xj, X2, X3, Rj og R2 er som ovenfor defineret, hvilket derivat derpå om ønsket separeres i sine optiske isomerer eller omdannes til et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre, 35. eller derivatet med formlen IV åbnes ved reduktion ved hjælp af metalhydrider i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 15eC til 40°C og derpå hydrolyseres til dannelse af en diol med den almene formel V: 35 DK 165953B ? 1 |NVvcH5CH2CH2N^ 1 5 ^R2 W 9 X3 10 hvori Xj_f X2> X3, Ri og R2 har de samme betydninger som ovenfor anført for formlen I, hvilken diol cykliseres ved indvirkning af butyllithium og paratoluensulfonylchlorid i et vandfrit, indifferent opløsningsmiddel til dannelse af en forbin delse med den almene formel I": 15 X2 'T H ^R1 --ch2ch2ch2n
1 K2 O d") X3 25 hvori Xj, Χ2» X3, R^ og R2 har de samme betydninger som anført for formlen I, som derpå om ønsket separeres i sine optiske isomerer eller omdannes til et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre; eller B: underkastes indvirkningen af et metalhydrid i et organisk opløsningsmiddel og ved en 30 temperatur fra 15°C til 40eC til efter hydrolyse at opnå en diol med den almene formel VI: 35 36 DK 165953B X0 ^ OH x^ch^h^i o X3 10 hvori definitionen af Xj, X2 og X3 er den samme som den ovenfor anførte for den almene formel I, hvilken diol cykliseres ved indvirkning af butyllithium og paratoluensulfonylchlorid i et vandfrit, indifferent opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med den almene formel VII: 15 χ2γνΎ" --C82CH2CH2C1 X1 20 (ί^) (VII) X3 25 hvori Xj, X2 og X3 har de betydninger, som ovenfor er anført for formel I, hvilken forbindelse i et polært opløsningsmiddel ved en temperatur fra 50°C til 90eC og i nærværelse af uorganiske salte kondenseres med en amin med den ovenstående almene formel III til opnåelse af en forbindelse med den ovenstående 30 almene formel I", som derpå om ønsket separeres i sine optiske isomerer eller omdannes til et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre. 35