WO2008013213A1 - Promédicament d'un composé cinnamide - Google Patents

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WO2008013213A1
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Teiji Kimura
Koki Kawano
Noritaka Kitazawa
Nobuaki Sato
Toshihiko Kaneko
Koichi Ito
Mamoru Takaishi
Ikuo Kushida
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention is useful for the treatment of diseases caused by amyloid beta (hereinafter referred to as A / 3) typified by Alzheimer's disease, and is suitable for oral and parenteral administration. It is related with the medicine which makes it an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a novel cinnamide prodrug or its pharmacological property in which the solubility of the cinnamide compound in water is enhanced by quaternary chlorination of the imidazole moiety of the cinamide compound molecule. And salts containing them as active ingredients.
  • a / 3 amyloid beta
  • a ⁇ protein which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as APP and! /), Is thought to be greatly involved in the degeneration and loss of neuronal cells and the development of dementia symptoms.
  • APP and! / amyloid precursor protein
  • the main component of protein is 40 amino acids, ⁇ ⁇ ⁇ 40 and C terminus with 2 amino acids ⁇ ⁇ 42.
  • ⁇ / 340 and 42 are the major constituents of the highly cohesive geriatric population, and in addition, APP and presenerin gene mutations seen in familial Alzheimer's disease are associated with these A / 340 and 40 It is known to increase 42.
  • a / 340 and 42 is expected as a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by A ⁇ represented by Alzheimer's disease.
  • the present inventors have found a cinnamide compound as a non-peptidic compound that suppresses the production of ⁇ / 340 and 42 having excellent medicinal effects (for example, Patent Document 1).
  • azole compounds which are well-known as antifungal agents, may hinder the development of parenteral dosage forms due to their low solubility in water.
  • a method for dealing with this problem is, for example, the force disclosed in Patent Document 2, whereby the water-solubility is increased by binding a phosphonomethyl group to the azole moiety of an azole antifungal agent.
  • Patent Document 2 A prodrug force S represented by the following formula represented by the same phosphonoxymethyl group or a derivative thereof, described in Non-Patent Document 1.
  • R 2 and R 3 are substituents containing a tertiary amine or secondary amine of the parent compound, and R 4 and R 5 are organic or inorganic residues].
  • This compound is generally described as having an external anion (A) associated with a quaternary amine center and an external cationic associated with a phosphate double anion charge! Line 28—Page 24, line 11).
  • pharmaceutical compounds in which quaternary amines are classified as aromatic are exemplified in the specification, page 22, line 1, line 23, line 3).
  • miconazole containing an imidazolyl group is exemplified.
  • Patent Document 4 discloses a prodrug of an antifungal compound, for example, Compounds have been described.
  • R 1 represents an alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • R 7 represents a triazolinole group, a tetrazolyl group, etc.
  • an azole antifungal agent has been reported as a quaternary ammonium salt type prodrug, but a quaternary salt type prodrug of a phenylimidazole derivative commonly found in cinnamide compound structures. Is still known! / ,!
  • Patent Document 1 International Publication No. WO2005 / 115990 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Pat. No. 6,235,728
  • Patent Document 3 International Publication No. W099 / 33846 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. WO98 / 43970 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Yasutsugu Ueda, 21 others, Phospnonomethyl Prodrugs of tne Broad Spectrum antifungal Azole, Ravuconazole: Synthesis and Biological Properties, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3669-3672
  • an object of the present invention is to provide a prodrug of a cinamide compound and a drug containing the same as an active ingredient, which have increased the solubility of the cinamide compound in water and further increased the usefulness of the cinamide compound as a drug. There is to do.
  • the present invention provides:
  • R and R are the same or different and are each a hydrogen atom or a C1 6 alkyl group a b
  • X represents a methoxy group or a fluorine atom
  • Y is —CO— (O) —R ⁇ ⁇ (wherein R is the same or n c a c selected from the substituent group A1)
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X is a C 16 alkylene group (the C 16 alkylene group is 1 To 3 hydroxyl groups or a C 16 alkyl group (which may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups)
  • X is an oxygen atom or methylene Group (the methylene
  • the group may be substituted with 1 or 2 C 16 alkyl groups! /,)
  • Ar is — X — Ar (wherein Ar is the same or different and selected from substituent group A2 is 1! /, And may be substituted with 3 substituents! /, 6! /, And a 14-membered aromatic hydrocarbon group or 5! /, And a 14-membered aromatic heterocyclic group, and X represents a single bond or an oxygen atom), or
  • the benzene ring is a C3-8 cycloalkyl group (which is 1 of the C3-8 cycloalkyl group) condensed with the same or different substituents selected from the substituent group A2 and optionally substituted with 1 to 3 substituents.
  • the methylene group may be substituted with an oxygen atom! /,)]
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a group selected from the substituent group A2, and Z and Z are the same or different,
  • substituents selected from the substituent group A2 may be substituted with one or two substituents, which may be substituted with a methylene group or vinylene group, an oxygen atom, a C16 alkyl group or a C1-6 acyl group.
  • a good imino group, p, q and r are the same or different and each represents an integer of 0 to 2]] or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Substituent group Al (1) hydroxyl group, (2) cyano group, (3) C3-8 cycloalkoxy group, (4) C1 6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group is a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C3 — Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 8 cycloalkyl groups and C3—8 cycloalkoxy groups), (5) 1 or 2 C1 6 alkyl groups (the C1 6 alkyls) The group may be substituted with 1! /, Then 3 halogen atoms! /,)!
  • Substituent group A2 (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloal Kill group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C1-6 alkoxy group) And optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C3-8 cycloalkoxy groups), (7) C1-6 alkoxy groups (the C1 6 alkoxy groups are halogen atoms, hydroxyl groups, cyano groups) Group, a C3-8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: (8) 1 or 2 C1 6 alkyl groups (the C1 The 6 alkyl group may be substituted with 1
  • Ar is the same or different from the substituent group A2 and may be substituted with 1 to 3 substituents, 6! /, 14-membered aromatic hydrocarbon ring groups or 5! / A compound or a pharmacologically acceptable salt as described in 1) above, which represents a 14-membered aromatic complex ring group;
  • Ar represents a phenyl group or a pyridinyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents which are the same or different and selected from the substituent group A2, or a compound or pharmacological agent according to the above 1) Acceptable salts;
  • Ar represents a phenyl group or pyridinyl group, or a phenyl group or pyridinyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or the compound or pharmacologically acceptable group described in 1) above. Salt;
  • X ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ 1 (0 ⁇ 1) —1 ⁇ 7 (wherein 1 ⁇ 7 represents the same 16 alkyl group), the compound or drug described in 1) above A physically acceptable salt;
  • Z and Z are the same or different and are 1 or 2, a C1 6 alkenyl group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a C 16 alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, the compound according to 1) above Or a pharmacologically acceptable salt;
  • Z and Z are the same or different and are each a methylene group (the methylene group is 1 or
  • Z and Z are the same or different and each represents a methylene group (the methylene group is 1 or
  • 2 may be substituted with a C16 alkyl group, a halogen atom or a hydroxyl group), p and q are 1, r is 0, the compound according to 11) above or a pharmacologically acceptable Salt to be made;
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2, a C16 anolenoquinole group, a halogen atom or a hydroxyl group), Z represents an oxygen atom, p, q and r
  • Z represents an oxygen atom
  • Z represents a methylene group (the methylene group is 1 or 2, C1
  • Ar represents a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Ar represents a phenyl group substituted with 2 or 3 halogen atoms.
  • Amber is the same or different and represents 1 or 2 of a C16 alkyl group, a nitrogen atom or a hydrogen atom, or a compound or pharmacologically acceptable salt according to the above 1) Salt;
  • a drug comprising as an active ingredient the compound according to any one of 1) to 21) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • the compound of the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt of the present invention improves the solubility of a cinamide compound in water by subjecting the imidazole part of the cinamide compound molecule to quaternary chlorination.
  • a prodrug of cinnamide compound is a compound that may be converted into cinnamide of compound that is active body in i n vitro and in vivo, due to the a / 3 It is a novel compound not yet published in the literature that is extremely useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention relates to all geometrical isomers generated in the structure of a compound, optical isomers based on asymmetric carbon. Including isomers and stereoisomers, stereoisomers, tautomers, etc. It is not limited to the description in the above formula, and either isomer or mixture may be used. Accordingly, there is an asymmetric carbon atom in the molecule and there may be an optically active substance and a racemate. The present invention is not limited, and both are included.
  • polymorphs may exist but are not limited to the same. Any solvate other than an anhydride, which may be any single crystal form or a mixture thereof, or an amorphous form. It may be.
  • Alzheimer's disease eg, Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— afiected bram: Presence of oligomeric A ⁇ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversi ble memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2 003, Sep 2, 100 (18), p. 10417— 10422; Nitsch RM, 16 others, Antibodi es against ⁇ —amyloid slow cognitive decline in Alzheimer ' s diseas e, Neuron, 2003, May 22, 38 (4), p.
  • ADDLs oligomeric A ⁇ ligands
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  • Down syndrome eg, Teller JK, 10 others, Presence of soluble amyloid ⁇ —peptide precedes amyloid plaque formation m D own 's syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan, 2 (1), p.
  • Plasma levels of amyloid ⁇ proteins A / 3 1—40 and A ⁇ 1—42 (43) are elevated in Down's syndrome, Annals of Neurolog y, 1997, Feb, 41 (2), p.
  • hereditary amyloidic cerebral hemorrhage Dutch type
  • Cras P hereditary amyloidic cerebral hemorrhage
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  • Herzig MC, 14 others, A / 3 is targeted to the vasculature in a mouse model of heredi tary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, 20 04, Sep, 7 (9), p.
  • cognition Disability eg, Laws SM, 7 others, Association between the presenilin— 1 mutation Glu318Gly and complaints of memory imp airment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan— Feb, 23 (1;, p. 55—58), memory Disabilities ⁇ Learning Disabilities (eg, Vaucher E, 5 others, Object recognition me mory and cholinergic parameters m mice expressing human preseni lin 1 transgenes, Experimental Neurology, 2002 Jun, 175 (2), p.
  • adenoidosis (amyloidosis), cerebral ischemia (eg, Laws SM, 7 others, Association between the presenilm— 1 mutation ⁇ lu 18 ⁇ 1y and complai nts of memory impairment, Neurobiology of Aging , 2002, Jan— Feb, 23 (1), p. 55—58; Koistinaho M, 10 others, ⁇ —amyloid precursor prote in transgenic mice that harbor diffuse A ⁇ deposits but do not fo rm plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation, Proceeding National Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99 (3), p. 1610-1615; Zhang F, 4 others, In
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  • arteriosclerosis eg, De Meyer GR, 8 others, Platelet phagocytosis and processing of ⁇ -amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atheroscler osis, Circulation Reserach, 2002, Jun 14, 90 (11), p. 1197—1204).
  • C1-6 alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • preferred groups include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an i propino group, an n Butyl group, i-butyl group, tertiary-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, 1-methylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 1-methyl-2 —Ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methinolepropinole group, 1,1,2--limethinolev.
  • Lopinole group 1-methylenolev, chinole group, 2-methylol-butyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl And straight chain or branched alkyl groups such as 1,3-dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group and 3-methylpentyl group.
  • the "6- to 14-membered cyclic aromatic hydrocarbon ring group” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, which is preferable in the group.
  • the group include monocyclic, bicyclic, and tricyclic groups such as phenyl group, indul group, naphthyl group, azulenyl group, heptalenyl group, biphenyl group, fluorenyl group, phenalenyl group, phenanthrenyl group, and anthracenyl group.
  • N / A 14-membered aromatic hydrocarbon ring group.
  • the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group having 5 to 14 carbon atoms.
  • Preferred groups in the group include For example, (1) pyrrolyl group, pyridinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazol group, virazolinyl group, imidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indolizinyl group, purinyl group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinolidinyl group Phthaladyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, imidazolidinyl group, birazinopyridazinyl group, attaridinyl group, phen
  • the "6- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group” refers to a cyclic aliphatic hydrocarbon group composed of 6 to 14 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group.
  • Examples include oral octatur group, benzocyclooctatur group, indur group, tetrahydronaphthyl group, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocycloheptyl group, 1,4-dihydronaphthalenyl group, and the like.
  • the "5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group” is 1) the number of atoms constituting the ring from 3 to 14, and 2) 1 to 5 atoms in the atoms constituting the ring, for example A nitrogen atom, O or S containing a heteroatom such as 3) and 3) it may contain one or more carbonyl groups, double bonds or triple bonds in the ring. It represents not only an aromatic heterocyclic monocyclic group, but also a saturated heterocyclic group condensed with an aromatic hydrocarbon cyclic group, or a saturated hydrocarbon cyclic group or saturated heterocyclic group condensed with an aromatic heterocyclic group.
  • the 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group include azetidyl ring, pyrrolidinyl ring, piperidinyl ring, azepanyl ring, azocanyl ring, tetrahydrofuranyl ring, tetrahydrobiranyl ring, morpholinyl ring, thiomorpholinyl ring, piperazinyl Ring, thiazolidinyl ring, dioxanyl ring, imidazolinyl ring, thiazolinyl ring, 1,2-benzopyranyl ring, isochromanyl ring, chromanyl ring, indolinyl ring, isoindolinyl ring, azaindanyl group, azatetrahydronaphthyl group, azachromanyl group, tetrahydro Benzofuranyl group, tetrahydrobenzozoenyl
  • C1-6 alkylene group refers to an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and the like. .
  • Cl-6 acyl group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a carbonyl group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred examples of the group include a acetyl group , Propionyl group, petityl group and the like.
  • C3-8 cycloalkyl ring fused with a benzene ring means, for example, the formula
  • Z represents a methylene group, vinylene group, oxygen atom, or an imino group that may be substituted with a C1-6 alkyl group or a C1-6 acyl group” means that the methylene
  • a cyclic structure portion containing a group, vinylene group, oxygen atom or imino group is specifically illustrated, for example, the formula
  • the term “indicates an imino group which may be substituted with a kill group or a C1-6 acyl group” specifically illustrates a cyclic structure portion containing the methylene group, vinylene group, oxygen atom or imino group. And for example the formula
  • Substituent group Al represents the following groups.
  • Substituent group A2 represents the following groups.
  • halogen atom (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl group (the C1 6
  • the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C16 alkoxy group and a C3-8 cycloalkoxy group.
  • C1-6 alkoxy group (the C16 alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group and a C3-8 cycloalkoxy group 1 (8) may be substituted with 1 or 2 C1 6 alkyl groups (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • An amino group and (9) 1 or 2 C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is 1! / , And may be substituted with 3 halogen atoms! /,))! /, A rubamoyl group.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • C3-8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Preferred examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • C3-8 cycloalkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include a propoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptyloxy group, and a cyclooctoxy group.
  • C1-6 alkyl group represents the same as described above, and preferable groups include the same groups as described above.
  • C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, C It may be substituted with 1 or 3 substituents selected from the group consisting of 3-8 cycloalkyl groups, C16 alkoxy groups and C3-8 cycloalkoxy groups!
  • C16 alkoxy group refers to a group in which a hydrogen atom of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an oxygen atom.
  • Preferred groups include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, n Propoxy group, i propoxy group, n butoxy group, i butoxy group, sec butoxy group, tertiary butoxy group, n pentoxy group, i pentoxy group, sec pentoxy group, tertiary pentoxy group, n hexoxy group, i Hexoxy group, 1,2-Dimethinorepropoxy group, 2-Ethinorepropoxy group, 1-Methanole 2-Ethinorepropoxy group, 1-Ethinole 2-Methylenopropoxy group, 1,1,2-Trimethinorepropoxy group , 1, 1, 2—Trimethinolev.
  • the "amino group which may be substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group” means an amino group whose hydrogen atom may be substituted with 1 or 2 alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred examples of the substituted amino group include methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, jetylamino group, n-propylamino group, di-n-propylamino group and the like.
  • C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)" is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the hydrogen atom is 1 to 3 Examples of the substituted alkyl group include a trifluoromethyl group and the like.
  • the "powered rubamoyl group optionally substituted with 1 or 2 CI-6 alkyl groups” is an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms having 1 or 2 carbon atoms, the hydrogen atom of which is substituted.
  • Preferred examples of the substituted strong rubamoyl group include, for example, a methyl strong rubamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a jetylcarbamoyl group, an n propyl strong rubamoyl group, and a di n propyl strong rubamoyl group. Groups and the like.
  • C1 6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group may be substituted with a halogen atom having 1 to 5)" is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 3 hydrogen atoms. And a preferred group of the substituted C1 6 alkoxy group includes, for example, a trifluoromethoxy group.
  • Sugar residues include monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as sucrose, trisaccharides and oligosaccharides.
  • Methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2, C1 6 alkenoquinole group, halogen atom or hydroxyl group)" is specifically illustrated, for example,
  • M _ means 1 proton from organic or inorganic acid.
  • organic acids include acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and the like.
  • organic acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, water and the like.
  • M- includes, for example, chlorine ion, bromine ion, iodine ion, HS O_, HSO_, HPO_, OH— and the like.
  • pharmacologically acceptable salt refers to a compound of the general formula (I) that serves as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by A / 3 and is pharmacologically acceptable.
  • the salt is not particularly limited as long as it forms a salt.
  • a hydrohalide eg, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • an inorganic acid salt eg, sulfate, nitrate, Perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.
  • organic carboxylates eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, kenate, etc.
  • organic sulfones Acid salts (eg methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.), amino acid salts (eg aspartate, glutamate) Etc.), quaternary amine salts, alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, magnesium salts
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt which is an R and R 1 hydrogen atom or a C16 alkyl group is preferred.
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt which is X, a methoxy group or a fluorine atom is preferred.
  • R force S (1) substituted with a hydro ncac acid group, (2) 1 or 2 CI 6 alkyl groups, which CI 6 alkyl groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms An optionally substituted amino group, (3) a carboxyl group, (4) a pyridinyl group, and (5) a C1 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of sugar chain residues Certain compounds or pharmacologically acceptable salts are more preferred.
  • R force substituent d 2 ad is the same or different selected from group A2 and 1 to Compounds or pharmacologically acceptable salts which are C 16 alkyl groups optionally substituted by 3 substituents are preferred
  • A is preferably a compound represented by formula (A-1) or formula (A-2) or a pharmacologically acceptable salt.
  • R 2 , R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom or a CI-6 alkyl group, or a compound or a pharmacologically acceptable salt.
  • X 1S C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group or a C 1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 or 3 hydroxyl groups! / )) Or a pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt which is X, CH—CH (OH) —R 7 (wherein R 7 represents a C1-6 alkyl group) is more preferable.
  • Ar force —X — Ar— (In the formula, Ar is substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A2 ⁇ 6! /, 14-membered aromatic hydrocarbon ring group Or 5! /, And a 14-membered aromatic heterocyclic group, and X is a single bond or an oxygen atom) or a pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are groups selected from the following substituent group A2 is preferable.
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 16 alkyl group is preferred.
  • Z and Z force are the same or different and are selected from the substituent group A2 of 1 or 2
  • Preferred are compounds or pharmaceutically acceptable salts that are optionally substituted with a methylene group or vinylene group, an oxygen atom, or an imino group optionally substituted with a C16 alkyl group or a C16 acyl group.
  • Z and Z force are the same or different and are selected from the substituent group A2 of 1 or 2
  • a compound or pharmacologically acceptable salt which is a methylene group or an oxygen atom which may be substituted with a substituent is more preferable.
  • Z and Z forces are the same or different, and 1 or 2 C1-6 alkyl groups or
  • Ar force may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A2, 6 not
  • Ar 11 A compound or pharmacology which is a phenyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • a pharmaceutically acceptable salt is more preferred.
  • a compound or pharmacologically acceptable salt in which p, q and r are the same or different and each represents an integer of 0 to 2 is preferred.
  • A, X, Y, R and R have the same meaning as described above. Is synthesized according to the following general production methods 1 and 2, for example. It should be noted that a protective group known to those skilled in the art suitable for each step in conveniently producing the compound of the present invention (for example, T. Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons. Inc., New York , 1999)), and appropriately including protection reaction steps and deprotection reaction steps.
  • L represents a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a methanesulfonate group, a Sulfonic acid ester groups such as sulfonic acid ester groups and trifluoromethanesulfonic acid ester groups, and Pr and Pr are hydroxyl protecting groups (for example, methyl, ethyl,
  • benzyl group triphenylenomethinole group, tertiary butyl group, propionitryl group, trichloroethyl group, trimethylsilylethyl group and other aryl groups, phenyl group, quinolinyl group and other aryl groups, and tertiary butyl group
  • a silyl group such as a dimethylsilyl group or tertiary butyldiphenylsilyl group is shown.
  • M— represents a halogen atom group such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and an organic acid anion group such as methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid.
  • the compound of general formula (I) can be prepared according to [Step 12] // by deprotecting compound (3). That is, [Step 12] is not particularly limited as long as it is a force-reaction-like condition that varies depending on the starting material, and known methods described in many documents can be used. For example, i) acid hydrolysis reaction, ii) base hydrolysis reaction, iii) hydrogenolysis reaction, iv) reductive decomposition reaction, V) photolysis reaction, vi) elimination reaction (for example, T. Greene) “Protective Groups in Organic ⁇ > ynthesis” (see John Wiley & Sons. Inc., New York, 1999, pages 660-700).
  • the acid used in this reaction varies depending on the starting material, and is not particularly limited. Lewis acids such as boron trichloride, boron tribromide and boron triiodide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and the acid to be used to some extent.
  • an acid may be used as a solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example.
  • This reaction is completed in a period of;! To 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • a method of stirring the compound (3) in a solvent in the presence of 1.0 to 10.0. 0 equivalents of the base with respect to the compound (3) can be mentioned.
  • the base used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonia or the like.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials and the base to be used to some extent, but preferably, for example, THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol, propanol, water, etc.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • This reaction is completed in a period of! ⁇ 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatographic technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • compound (3) is added in the presence of 0.01 to 0.5 equivalent of a metal catalyst relative to compound (3) in a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure to 5 MPa or
  • An example is a method of stirring in a solvent in the presence of a hydrogen donor.
  • the metal catalyst used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably, for example, palladium carbon, rhodium carbon, ruthenium carbon, palladium hydroxide, platinum oxide or the like.
  • the hydrogen donor varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably formic acid, ammonium formate, 1,4-cyclohexahexene, or the like.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the metal catalyst to be used, and is not particularly limited. Or a mixture thereof.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example. This reaction will be completed in 24 hours
  • the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or / and techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • 1 2 is a trichlorodiethyl group.
  • the metal reagent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably, for example, sodium, zinc, copper, iron, mercury, or a mixed complex thereof.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the metal reagent to be used, and is not particularly limited, but is preferably, for example, DMF, THF, 1,4 dioxane, acetonitrile, liquid ammonia, or a mixture thereof. .
  • the reaction temperature is preferably! /, Should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably 78 to 100 ° C., for example.
  • This reaction is completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • a method of stirring the compound (3) in a solvent under light irradiation is preferable.
  • the light source used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably an ultraviolet light source such as a mercury lamp.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably, for example, toluene, ethanol, methanol, propanol or the like, or a mixture thereof.
  • a base such as pyridine
  • a method of stirring the compound (3) in a solvent in the presence of 1.0 to 10.0 equivalents of a desorbing agent relative to the compound (3) is mentioned. It is done.
  • a desorbing agent relative to the compound (3)
  • the agent varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or lutidine (in this case, Pr and Pr are propionitryl groups).
  • Pr and Pr are propionitryl groups.
  • Fluorine anion reagents such as pyridine, pyridinium fluoride and hydrofluoric acid (wherein Pr and Pr are trimethylsilylethyl, tertiary butyldimethylsilyl,
  • Halogenanion groups such as trimethylsilane iodide, brominated trimethylsilane, sodium iodide, potassium iodide and the like (in this case, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, and a phenyl group are particularly preferable).
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene, ethanol, methanol , Propanol, ethyl acetate, water, etc., or a mixture thereof.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ⁇ 78 to; 100 ° C. This reaction is completed in the range of !! to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • the compound obtained by the above method can be led to a compound of the general formula (I) having a desired anion M— by ion exchange if necessary.
  • the ion exchange is preferably performed by using, for example, an anion-type ion exchange resin, or an organic acid (preferably, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, quenic acid, maleic acid, etc.) or It can be carried out by treatment with an inorganic acid (preferably, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.).
  • an inorganic acid preferably, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • the compound obtained by the above method is treated by reverse phase chromatography (preferably, for example, C 18 silica gel, etc. as a carrier to be used). It can also lead to compounds.
  • the bipolar ion type compound of the general formula (I) is converted into, for example, an alkali metal salt (preferably, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) or an alkaline earth salt (preferably For example, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide, magnesium chloride, calcium chloride) This leads to a compound of general formula (I) having the desired cation M +.
  • an alkali metal salt preferably, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • an alkaline earth salt preferably For example, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide, magnesium chloride, calcium chloride
  • Compound (3) can be prepared by condensing compound (1) and compound (2) according to [Step 11]. That is, [Step 1-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition of the present reaction, and known methods described in many literatures can be used (for example, (See Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Volume 20) Organic Synthesis [II], Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 284-288).) Preferably, for example, the compound (1) is added in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents of the compound (1) to the compound (1) in the presence of 0.1 to 10.0 equivalents of the base (1). And a method of stirring 2) in a solvent.
  • the base used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5, 4 , 0] organic amines such as undecene, alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, or alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkaline earths Metal hydroxides and the like.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials and the base to be used to some extent.
  • the reaction may be performed without solvent or without addition of a base.
  • the reaction temperature is preferably! /, And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably, for example, ice-cold to 100 ° C.
  • the reaction is completed;! ⁇ 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques and / or crystallization.
  • Compound (1) can be produced by a known method described in International Publication No. WO2005 / 115990, the method of Reference Examples 1 to 6 below, or a method analogous thereto. [0071] [Reference Example 1]
  • Compound (I) can convert the aldol adduct (7a) by the dehydration reaction of [Step 3-2].
  • the dehydration reaction in [Step 3-2] is not particularly limited as long as the reaction conditions are different depending on the starting material, and known methods described in many documents can be used. (For example, described in “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 194 226).
  • a method of treating carotenoid with an anoredonore (7a) with an acid for example, “The Chemical Society of Japan, Vol.
  • hydrochloric acid and sulfuric acid with respect to the aldol adduct (7a) Phosphoric acid, potassium hydrogen sulfide, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroborate ether complex, thionyl chloride, alumina oxide and the like are used.
  • the reaction may be carried out without a solvent, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixture thereof is used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixture thereof is used.
  • water, acetone, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoramide and the like are used.
  • a combination of 0.1 to 10 equivalents of an acid and an organic base such as pyridine with respect to the aldol adduct (7a) may improve the reaction rate and reaction yield.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 200 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the leaving group include a acetyl group, a methanesulfonic acid ester group, a paratoluenesulfonic acid ester group, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the method for converting into these leaving groups is not particularly limited, depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • nonpolar solvents such as toluene and benzene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-product
  • the product can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or / and crystallization.
  • the elimination reaction in the second step is, for example, preferably, for example, a halogen-based solvent such as methylene chloride, a nonpolar solvent such as toluene, a polar solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or ethylene glycol.
  • ether solvent such as dimethyl ether or a mixed solvent thereof
  • a base for example, 0.1-10 equivalents of diazabicycloundecene, pyridine, 4-dimethylamino with respect to the aldol adduct (7a) are preferable.
  • Organic bases such as pyridine and triethylamine, quaternary ammonium salts such as tetraptylammonium hydroxide, alkali metal salts of alcohols such as sodium methoxide and potassium tertiary butoxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, carbonic acid Alkali such as lithium and potassium carbonate It is preferable to use a metal carbonate or an organometallic reagent such as lithium diisopropylamide.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of unfavorable by-products, and is preferably, for example, ⁇ 78 to; 100 ° C. Under preferred reaction conditions, this reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the aldol adduct (7a) can be prepared, for example, from the aldehyde compound (5) and the amide compound (6a) according to [Step 3-1]. That is, the aldol reaction in [Step 3-1] varies depending on the starting materials, but is not particularly limited as long as the conditions of this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used (for example, “The Chemical Society of Japan”). Edited in Experimental Chemistry Course (Volume 20) Organic Synthesis [11] ”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 94-100).
  • the amide compound (6a) is reacted with a base such as lithium diisopropylamide, sodium hydride or sodium methoxide in an amount of 1 ⁇ 0—5 ⁇ 0 equivalents relative to the amide compound (6a).
  • a base such as lithium diisopropylamide, sodium hydride or sodium methoxide
  • a method of reacting with an aldehyde compound (5) after forming a metal enolate for example, “Chemical Chemistry Course of the Japan Chemistry Society (Volume 20) Organic Synthesis [11]”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited. However, as a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent or a mixed solvent thereof, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane is preferable. Alternatively, an ether solvent such as jetyl ether, a halogen solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or a nonpolar solvent such as toluene or xylene can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably from 78 ° C. to room temperature, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the aldehyde compound (5) can be prepared by a known method described in the pamphlet of International Publication No. WO2005 / 115990.
  • R 5 ° has a protecting group of I to 3 May be a hydroxyl group
  • the above reaction formula shows an example of a method for preparing the amide compound (6a). That is, (i) Amine compound (8a), which is commercially available, or prepared using a method known to those skilled in the art, as a starting material, converted into compound (8c) according to [Step 4 I], A method for constructing an oxomorpholine ring in step 4 2], or (ii) a compound prepared using a commercially available force or a method known to those skilled in the art when the substituent of X contains at least one hydrogen atom.
  • the following shows a method for constructing an oxomorpholine ring in [Step 42] after converting XR2 (1 product (8b) as a starting material to o (8c) according to [Step 43].
  • Step 42 is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition that varies depending on the starting material, and can be carried out by methods known to those skilled in the art. Preferably, for example, it is convenient to vigorously stir the compound (8c) and 1.0 to 10 equivalents of the compound (8f) to the compound (8c) in a two-phase reaction solvent of an organic solvent and a basic aqueous solution. The reaction proceeds well.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited.
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent is preferred, and preferably, for example, an ether solvent such as jetyl ether, A halogen-based solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or a non-polar solvent such as toluene or xylene can be used.
  • the basic aqueous solution is preferably, for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide
  • An aqueous solution of an alkali metal salt such as sodium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium bicarbonate can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, preferably
  • the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the reaction proceeds conveniently by mixing, for example, compound (8c) and 1.0 to 10 equivalents of compound (8f) to compound (8c) under basic conditions.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent is preferable. For example, a solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran is preferable. Ether solvents, halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or nonpolar solvents such as toluene or xylene can be used.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably from ⁇ 78 ° C. to room temperature, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • Compound (8f) can be prepared using commercially available forces or methods known to those skilled in the art. Preferred examples of the compound (8f) include chloroacetyl chloride and bromoacetyl bromide. [0083] [Preparation of compound (8c)]
  • Compound (8c) is commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art.
  • a commercially available force, or a force prepared according to [Step 41] using an amine compound (8a) prepared by a method known to those skilled in the art as a starting material or (Ii) It can be prepared according to [Step 4-3] using a commercially available force or a compound (8b) prepared by a method known to those skilled in the art as a starting material.
  • Step 41 is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition that varies depending on the starting material, and includes methods known to those skilled in the art.
  • a ring-opening reaction using the compound (8a) and 1 ⁇ 0-10 equivalents of the oxosilane compound (8d) to the compound (8a) can be mentioned.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixed solvent thereof is preferred.
  • an ether solvent such as jetyl ether
  • halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • nonpolar solvents such as toluene or xylene
  • the reaction temperature is preferably! / And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably from room temperature to 300 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride, titanium tetraisopropoxide, lithium perchlorate or the like (for example, Synthesis, 2004, Vol. 10, pl See 563—1565).
  • a method in which the corresponding carbonyl derivative is converted to the compound (8a) by a reductive amination reaction, or ii) after the corresponding carbonyl derivative is reduced to an alcohol derivative the substitution known to those skilled in the art
  • a method prepared by a reduction reaction known to those skilled in the art, or iv) the corresponding olefin compound is converted to an alcohol derivative by an oxidation reaction, and subjected to a substitution reaction known to those skilled in the art to give an amine equivalent
  • Compound (8a) is commercially available as an optically active substance or prepared as an optically active substance by a method known to those skilled in the art (for example, Chem. Rev, 1994, Vol. 94, p2483-2547, Tetrahedron). Letters, 1996, 37, p3219-3222, Organic Letters, 2000, 2, p2821-2824). By using this raw material as a starting material, an optically active compound of the present invention can be used. Compounds can also be prepared.
  • Compound (8d) is commercially available as an optically active substance, or prepared as an optically active substance by a method known to those skilled in the art (for example, KB ⁇ > harpless “Comprehensive Organic Synthesis J, BM Trost, Pergamon, 1991, Vol. 7, Chapter 3-2) can be used, and the compound of the present invention can also be prepared as an optically active compound by using this material as a starting material.
  • Step 43 is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition that varies depending on the starting material, and includes methods known to those skilled in the art.
  • compound (8b) and carbonyl E.g., “New Experimental Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol.14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [111]”, Maruzen Co., Ltd., February 1978) , P. 1380—1384).
  • carbonyl compound (8e) and 0.5 to 5.0 equivalents of compound (8b) with respect to carbonyl compound (8e) more preferably a typical inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, methane, etc.
  • Acid catalysts such as organic acids such as sulfonic acid, paratoluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, or organic acid salts such as pyridinium or p-toluenesulfonate (preferably, for example, 0.01 to 0 with respect to carbonyl compound (8e))
  • the imine derivative obtained by dehydration reaction by heating under reflux is preferably a metal such as 1.0-10 equivalents of lithium aluminum hydride or sodium borohydride with respect to the imine derivative.
  • a method in which the desired amine derivative is obtained by reduction with hydride is preferred.
  • carbonyl compound (8e) preferably after treatment in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of, for example, a Lewis acid catalyst of titanium tetraisopropoxide (preferably, for example, 0.01 to 0.5 equivalent to the carbonyl compound (8e)).
  • a Lewis acid catalyst of titanium tetraisopropoxide preferably, for example, 0.01 to 0.5 equivalent to the carbonyl compound (8e)
  • the carbonyl compound (8e) can be reduced with 1.0 to 10 equivalents of a metal hydride such as sodium borohydride.
  • an acidic substance such as 1.0 to 10 equivalents of acetic acid or hydrochloric acid with respect to the carbonyl compound (8e).
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and is not particularly limited! /, But it should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable by-product, preferably Is, for example, from room temperature to 100 degrees.
  • the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desired les and by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or / and crystallization.
  • Compound (5b) is commercially available as an optically active substance or prepared as an optically active substance by a method known to those skilled in the art (eg, Tetrahedron Letters, 1996, Vol. 37, p3219-3222). And the compound of the present invention can be prepared as an optically active compound by using the present raw material as a starting material.
  • R 2 , R 3 , R 4 , X, and X 2 have the same meanings as described above, represents a triphenylphosphonium group, a phosphite group, or a silyl group, and V represents a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, an arinole group. And a protecting group for a carboxyl group such as a triphenylenomethinole group, a tertiary butyl group or a tertiary butyldimethylsilyl group. ]
  • [Reference Example 2] is a method for preparing compound (1) by subjecting aldehyde compound (5) and amide compound (9b) to the condensation reaction of [Step 5-1], or aldehyde compound ( 5) and the ester compound (9a) are subjected to the condensation reaction of [Step 5-1], followed by the compound (10) and then the reaction with the amine compound (8a) in [Step 5-2]. It is an example of the method of preparing a compound (1).
  • the condensation reaction of [Step 5-1] varies depending on the starting materials, but is not particularly limited as long as it is the same as the reaction conditions, and known methods described in many literatures can be used. , Wittig reaction, Horner- Emmons reaction, or Peterson reaction. 85).
  • the Wittig reaction is preferably carried out by, for example, compound (9b) or (9a) (where L is (Liphenylphosphonium halide salt) and 0.8 to 1.5 equivalents of aldehyde compound (5) to compound (9b) or (9a), to compound (9b) or (9a) 1. Stir in solvent in the presence of 0-5.0 equivalents of base.
  • i) a method in which compound (9b) or (9a) is first treated with a base to form a phosphorus ylide, and then aldehyde (5) is added; ii) compound (9b) or (9a) and There is a method of adding a base in the presence of an aldehyde compound (5).
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • a polar solvent such as nitromethane, acetonitrile, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1
  • Ether solvents such as 2-dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, water, etc.
  • the force S varies depending on the starting material and the solvent, preferably, for example, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Alcohols Alkali metal salts of alcohols such as metal carbonates, sodium methoxide, potassium tertiary butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium, lithium diisobutyramide, And alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 78 to 150 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirable residues and by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the Horner—Emmons reaction is preferably carried out, for example, for compound (9b) or (9a) (where L is a phosphite) and for compound (9b) or (9a) 0.8-1 .5
  • An amount of the aldehyde compound (1) is stirred in a solvent in the presence of 1.0 to 5.0 equivalents of a base relative to the compound (9b) or (9a).
  • i) compound (9b) or (9a) and a base are first
  • ii) a method of adding a base in the presence of compound (9b) or (9a) and aldehyde compound (5) is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Ether solvents nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water and the like, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkalis such as sodium carbonate, carbonated thorium and sodium bicarbonate are used.
  • Alkali metal salts of alcohols such as metal carbonates, sodium methoxide, potassium tertiary butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, hydrogen such as sodium hydride And alkali metal ammonia salt such as alkali metal halide or sodium amide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 78 to 150 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the Peterson reaction is preferably carried out, for example, by compound (9b) or (9a) (where L
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or the like.
  • Alkali metal hydrides such as alkali metal ammonia salts such as sodium amide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • Step 5-2 is an example of a method for preparing compound (1) by condensing compound (10) and amine compound (8a).
  • This step can be performed, for example, by i) deprotecting compound (10) by a method known to those skilled in the art (for example, T. Greene et al., “Protective Groups in Organic syntnesisj (John Wiley & Sons. Inc., New York, 1981) and dehydrated and condensed with amine compounds (8a) by methods known to those skilled in the art (for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [II]”), Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.
  • the above reaction formula shows an example of a method for preparing the amide compound (9b). That is, the amide compound (9b) varies depending on the starting material, but can be prepared by a method known to those skilled in the art.
  • the amide compound (9b) is preferably prepared from the amide compound (6a) as a starting material according to [Step 6-1].
  • compound (8c) is used as a starting material and converted to compound (1 lc) and then prepared in [Step 6-3], or as starting material from compound ().
  • a method of preparing in [Step 6-4] after converting to compound (8k) in [Step 6-2] can be mentioned.
  • [Step 6-1] is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition that varies depending on the starting material, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • [Step 6-1] is i) a Wittig reagent (in which L is a triphenyl group) and an amide compound.
  • the product (6a) can be obtained by a method known to those skilled in the art (for example, described in “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, ⁇ 430-438) This is a method of reacting with triphenylphosphine after halogenation (see, for example, Organic Reaction, 1965, Vol. 14, p. 270).
  • [Step 6-1] is ii) Homer-Emmons reagent (where L is a phosphite), and the amide compound (6a) is obtained by a method known to those skilled in the art (eg,
  • [Step 6-3] is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition that varies depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • the ester carbonyl moiety is reduced to an alcohol form (for example, “The Chemical Society of Japan, Vol. 26, Organic Synthesis [VIII]”, Maruzen Co., Ltd., 1992 April, p. 159-266), and then converted to a halogen compound (for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [1]”, Maruzen Co., Ltd., November 1977, p.
  • Wittig reagent (9b) see, eg, Organic Reaction, 1965, 14, 270), or the Arbuzov reaction (eg, Chemical Review 1981, Vol. 81, p. 415), a method called Horner-Emmons reagent (9b) can be mentioned.
  • Wittig reagent (9b) for example, Svnth. Commun., 1996, 26, p. 3091-3095, Tetrahedr on Lett., 2001, 42, p. 1309—1331).
  • the amide compound (11c) can be prepared by techniques known to those skilled in the art depending on the starting material. Preferably, it can be prepared through [Step 6-2] using, for example, compound (8c) as a starting material. This step is preferably performed, for example, by vigorously stirring 1.0 to 10 equivalents of compound (8g) with respect to compound (8c) and compound (8c) in a two-phase reaction solvent of an organic solvent and a basic aqueous solution. The reaction proceeds well.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited.
  • organic solvent in which a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixed solvent thereof is preferable
  • ether solvents such as jetyl ether, halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or nonpolar solvents such as toluene or xylene
  • nonpolar solvents such as toluene or xylene
  • an equivalent of 1.0 or more is used.
  • an aqueous solution of an alkali metal salt such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium bicarbonate is used.
  • an alkali metal salt such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium bicarbonate is used.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably from ⁇ 78 ° C. to room temperature, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known guchimatography techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • [0102] or [Step 6-2] is preferably performed in the presence of a base such as, for example, an organic amine such as triethylamine, isopropylethylamine or pyridine (preferably, for example, 1. 0 to 5.0 equivalents), preferably, for example, a method of reacting 1.0 5.0 equivalent of the compound (8g) with respect to the compound (8c) can also be used.
  • a base such as, for example, an organic amine such as triethylamine, isopropylethylamine or pyridine (preferably, for example, 1. 0 to 5.0 equivalents), preferably, for example, a method of reacting 1.0 5.0 equivalent of the compound (8g) with respect to the compound (8c) can also be used.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, as an organic solvent in which a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent is preferable, for example, jetyl is prefer
  • Ether solvents such as ether, halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or nonpolar solvents such as toluene or xylene can be used.
  • the reaction temperature promotes the formation of undesirable by-products
  • the temperature should be sufficient to complete the reaction, and is preferably from 78 ° C to 100 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • [0103] or [Step 6-2] is convenient by heating compound (8c) and 1.0 to 20 equivalents of compound (8h: R 7 is lower alkyl) relative to compound (8c).
  • the reaction often proceeds.
  • the solvent used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited. However, as an organic solvent in which a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent or a mixed solvent thereof is preferable,
  • ether solvents such as jetyl ether, halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or 1,2-dichlorobenzene, nonpolar solvents such as toluene or xylene, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, etc.
  • reaction temperature is preferably! / And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably, for example, 50 ° C. to 200 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • [Step 6-2] uses compound (8c) and 1.0 to 5.0 equivalents of compound (8i) with respect to compound (8c) and the reaction conditions described above or a combination thereof. Sometimes it is convenient. Further, for example, a phase transfer catalyst of a quaternary ammonium salt such as tetraptyl ammonium chloride or benzyltriethyl ammonium chloride or an acidic compound such as paratoluene sulfonic acid or camphor sulfonic acid can be used to proceed conveniently. There are children.
  • a phase transfer catalyst of a quaternary ammonium salt such as tetraptyl ammonium chloride or benzyltriethyl ammonium chloride
  • an acidic compound such as paratoluene sulfonic acid or camphor sulfonic acid
  • Step 6-4 is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition that varies depending on the starting material, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • the olefin moiety of compound (8k) is converted to a hemiacetal derivative by oxidative cleavage and intramolecular cyclization and converted to a halogen compound (for example, “New Chemistry Chemistry Course (No. 14) Synthesis and reaction of organic compounds [1] ”, Maruzen Co., Ltd., November 1977, p. 331- 450), then Wittig reagent (2b) (eg, Organic Reaction, 1965, Volume 14) , P.
  • the oxidative cleavage reaction of the olefin site varies depending on the starting material, it is not particularly limited as long as it is under the conditions of this reaction, and known methods described in many literatures can be used, for example, ozone oxidation (for example, , “Chemical Course of Experimental Chemistry (Vol. 15) Oxidation and Reduction [1-2]” edited by The Chemical Society of Japan, described in Maruzen Co., Ltd., September 1976, p. 563-603).
  • An oxidative cleavage reaction and an intramolecular cyclization reaction can proceed continuously under suitable reaction conditions, which is convenient for preparing compound (9b)! /.
  • Compound (8k) is preferably prepared according to [Step 6-2] described above using, for example, compound () and 1.0 to 5.0 equivalents of compound (8i) relative to compound (). it can.
  • the compound () is commercially available or is produced by a method known to those skilled in the art.
  • an intramolecular nomination reaction using a metal catalyst of an amine compound or sulfonylamide compound having an arenyl group (column f)
  • the reaction varies depending on the starting material.
  • the reaction is not particularly limited as long as the conditions are similar to those of the present reaction.
  • the metal catalyst is preferably, for example, 0.001-0.1 equivalent of palladium complex with respect to the starting material.
  • Examples thereof include palladium acetate (11), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) noradium (0), and arylpalladium chloride dimer.
  • a phosphorus ligand such as 2,2,1bis (diphenylphosphino) -1,1,1, binaphthyl, 1,1,1bis (diphenylphosphino) phenocene,
  • the reaction may proceed conveniently by adding 0.001 to 0.1 equivalent to the starting material.
  • the reaction may proceed conveniently by adding, for example, 0.001 to 10 equivalents of hydrochloric acid or acetic acid to the starting material.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited! /, But as an organic solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixed solvent thereof is preferable.
  • ether solvents such as dimethyl ether or tetrahydrofuran, methylene chloride or
  • Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, nonpolar solvents such as toluene or xylene, polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or alcoholic solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol or tertiary butanol
  • the power to use is S.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 50 ° C to 200 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the above reaction formula shows an example of the preparation of compound (9a). That is, compound (9a) is commercially available or can be obtained by techniques known to those skilled in the art, for example, shown in the above reaction formula (for example, C. Patois et al., “Synth. Commun.”, 1991). 22: p. 2391 or JA Jackson et al., “J. Org. Chem.”, 1989, 20, p. 5556). For example, in [Step 7-1], under basic conditions, phosphonate ester compound (9c) is added with 1.0 to 2.0 equivalents of compound (9d) with respect to phosphonate ester compound (9c). Treatment is a step of obtaining a desired compound (9a).
  • compound (9e) is treated with 1.0 to 2.0 equivalents of ester compound (9 f) relative to compound (9e) under basic conditions.
  • the desired compound (9a) is obtained.
  • the desired compound (9a) can be obtained from the compound (9g) according to [Step 7-3] similar to [Step 7-1].
  • the base used in this step varies depending on the starting material and is not limited.
  • sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, bis (tri : Dosodium etc. is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents relative to the starting material.
  • the solvent used in this step varies depending on the starting materials and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • hexane, toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide or the mixed solvent described above is preferred.
  • the reaction temperature is preferably!
  • reaction is complete in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • the phosphonic acid ester compound (9c), compound (9d), compound (9e), ester compound (9f) and compound (9g) used in this step are commercially available or are known to those skilled in the art. The power to get in.
  • Compound (1) can be prepared from aldol adduct (7b) according to [Step 8-2].
  • the dehydration reaction in [Step 2-2] is not particularly limited as long as it is a force-reaction-like condition that varies depending on the starting material, and known techniques described in many literatures can be used (for example, , “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, ⁇ ⁇ 194-226).
  • an aldol adduct (7b) is treated with an acid in an amount of 0.1 to 10.0, preferably, for example, aldol adduct (7b) (eg, “Japan Chemistry Society, Experimental Chemistry Course (Volume 19) Organic Synthesis [1] ", Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 194-196), ii) Aldol adduct (7b) alcohol group Carboxylic acid ester group, sulfonic acid ester group
  • the acid, solvent and temperature conditions to be used differ depending on the starting materials and are not particularly limited, but preferably, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, potassium hydrogen sulfide, oxalic acid, Paratoluenesulfonic acid, trifluoroboric acid ether complex, thionyl chloride, anoremina oxide and the like are used.
  • the solvent may be used without a solvent, but as the solvent, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixture thereof is used.
  • a nonpolar solvent such as toluene or benzene
  • a polar solvent such as acetone, dimethyl sulfoxide or hexamethyl phosphoramide
  • a halogen-based solvent such as chloroform, methylene chloride or water
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 200 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours and the progress of the reaction proceeds in a known manner. Can be monitored with mouth-matography technology. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the leaving group is preferably a acetyl group, a methanesulfonic acid ester group, a paratoluenesulfonic acid ester group, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • the method for converting into these leaving groups is not particularly limited, depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • nonpolar solvents such as toluene and benzene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether, or mixed solvents thereof, preferably, for example, aldol addition 1.0 to 10.0 equivalents of acetyl chloride, acetic anhydride and the like
  • sulfonic acid esterification agents such as methanesulfonic acid chloride and paratoluenesulfonic acid chloride
  • halogens such as thionyl chloride
  • a base such as pyridine or triethylamine is preferably used, for example, 1.0 to 10.0 equivalents relative to the aldol adduct (7b) or used as a reaction solvent.
  • the target product can be obtained efficiently.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the elimination reaction that is the second step is preferably, for example, a halogen solvent such as methylene chloride or chloroform, a non-polar solvent such as toluene or benzene, a polar solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide, or tetrahydride.
  • a halogen solvent such as methylene chloride or chloroform
  • a non-polar solvent such as toluene or benzene
  • a polar solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide, or tetrahydride.
  • the base is preferably an organic base such as diazabicycloundecene, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, water, and the like.
  • Quaternary ammonium salts such as tetraptylammonium oxide, alkali metal salts of alcohols such as sodium methoxide and potassium tersalibutoxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium carbonate and potassium carbonate ,lithium Yes such isopropylamide
  • an organic metal reagent or the like with respect to the aldol adduct (7b).
  • an organic base such as pyridine as a solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of an undesirable by-product, and is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the aldol adduct (7b) should be prepared according to [Step 8-1], for example, from the aldehyde compound (5) and 1.0-5.0 equivalents of the ratata compound (6b) to the aldehyde compound (5).
  • the aldol reaction in [Step 8-1] is not particularly limited as long as the conditions of the power reaction differ depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used (for example, “Edition of Chemical Society of Japan” Laboratory Chemistry (Vol. 20) Organic Synthesis [II] ”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 94-100).
  • Ratatam compound (6b) is preferably added to, for example, 1.0-5.0 equivalents of base (preferably, for example, lithium diisopropylamide, butyllithium, An alkali metal enolate using sodium amide, sodium hydride, sodium methoxy, or potassium tersalibutoxide, etc., then reacted with an aldehyde compound (5) Volume) Organic Synthesis [11] ”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 97-98)), ii) Ratatam Compound (2), preferably, for example, for Ratatam Compound (6b) 1.
  • base preferably, for example, lithium diisopropylamide, butyllithium, An alkali metal enolate using sodium amide, sodium hydride, sodium methoxy, or potassium tersalibutoxide, etc.
  • a base preferably, for example, lithium diisopropylamide, butyl lithium, sodium amide, sodium hydride, sodium methoxide, Or an alkali metal enolate by potassium tert-riboxide, etc.
  • a halogenated carbene reagent preferably, for example, trimethylchlorosilane or tertiary butyldimethylchlorosilane
  • the aldehyde compound (5) is preferably used in the presence of 0.05 to 5.0 equivalents of a Lewis acid (preferably, for example, titanium tetrachloride or boron trifluoride) relative to the ratatamum compound (6b).
  • a Lewis acid preferably, for example, titanium tetrachloride or boron trifluoride
  • the method of reacting with (For example, “Chemical Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan (Volume 20) Organic Synthesis [II]”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 96-97).
  • the solvent to be used and the reaction temperature differ depending on the starting material and are not particularly limited!
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, 78 ° C. force or room temperature.
  • the reaction is preferably completed in 24 hours, for example at 0.5 hour power, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • L represents an alkyl ester group such as a methyl ester group or an ethyl ester group
  • Finished Alkyl ketone groups such as cetyl groups, arylalkyl ketone groups such as phenyl methyl ketone groups, aryl ketone groups such as benzoyl groups
  • L is alkoxy groups such as methoxy groups and ethoxy groups
  • L is a force rubamate protecting group such as a methyl carbamate group, benzyl carbamate group or tertiary butyl canolbamate group, or an amide protecting group such as an acetyl group
  • L is a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom
  • L is nitrile group, methyl ester group
  • An alkyl ketone group such as an acetyl group, L is a hydrogen atom
  • An alkyl group such as a til group or an ethyl group, an ester group such as a phenyl group, a methyl ester group or an ethyl ester group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A1, dimethylphosphoric acid
  • a phosphate ester group such as jetyl phosphate
  • an alkylsulfonyl group such as a methylsulfonyl group
  • an arylsulfonyl group such as a phenylsulfonyl group
  • L is an alkyl ketone group such as a acetyl group, an aryl ketone group such as a benzoyl group, etc.
  • the above reaction formula shows an example of the preparation method of the ratatam compound (6b). That is, (i) starting from an imide compound (10a) that is commercially available or prepared by a method known to those skilled in the art (see, for example, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, Vol. 9, p4361), [ After converting to the alkoxylatatam compound (10b) according to Step 9 1], the carbon addition reaction and the ring closure reaction are continuously carried out in [Step 9 2] to prepare the ratatam compound (6b), or (ii) Starting from a 4-pyridone compound (10c), which is commercially available or prepared using methods known to those skilled in the art (see, for example, Tetrahedron Letters, 1986, Vol.
  • the cycloalkyl ketone compound (10i) prepared using the above method is used as a starting material, following [Step 9-9] !, converted to the azide compound (10j), and then closed in [Step 9 10].
  • a method for preparing ratatamum compound (6b), or (vi) vinyl group-substituted cyclic amine compound (10 g) as a starting material In accordance with [Step 9 11], after conversion to compound (10 k), ring closure in [Step 9 12] to prepare ratatam compound (6b), or (vii) commercially available!
  • the compound (101) prepared by a method known to those skilled in the art as a starting material is converted according to [Step 9 13], and then the deprotection reaction of the nitrogen atom in [Step 9 14]
  • the partial reduction of the imide group in [Step 91] can be carried out by methods known to those skilled in the art if the conditions of this reaction are different depending on the starting materials.
  • an imide compound (10a) and 1.0 to 5.0 equivalents of sodium borohydride with respect to the imide compound (10a) are added in an alcohol solvent such as methanol (for example, “The Chemical Society of Japan”). New Experimental Chemistry Course (Vol. 26) Organic Synthesis [VIII] ”, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.
  • an alcohol solvent such as methanol (see, for example, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, Vol. 9, p4361).
  • the reaction temperature is preferred! / Should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably 78 ° C. to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the desired ratatamum compound (6b) S By reacting, it is possible to obtain the desired ratatamum compound (6b) S.
  • 1.0 to 10.0 equivalents of the alkoxylatatam compound (10b) and the alkoxylatatam compound (10b) 1.0-10.0 equivalents of trimethylsilylmethylmag to alkoxylatam compound (10b) in the presence of cerium chloride By stirring a Grignard reagent such as symchloride in an ether solvent such as tetrahydrofuran and then reacting with an inorganic acid such as hydrochloric acid (see, for example, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, Vol.
  • the desired ratatam Compound (6b) can be obtained in a high yield.
  • the reaction temperature is preferable! /, And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and preferably For example, from 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • By-product Can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or / and crystallization.
  • Step 93 comprises a deprotection reaction of the amine moiety followed by an amidation reaction.
  • the deprotection reaction of the compound (10c) use the deprotection reaction described in many known literatures (eg TW Green. “Protective Groups in Organic ⁇ > ynthesis”, John Wiley & Sons. Inc., 1981), and the corresponding power rubamate compound (preferably, for example, tertiary butyl carbamate compound, benzyl carbamate compound, 9 fluorenylmethyl carbamate compound, etc.) to obtain the amine compound.
  • the amin compound can be obtained from the method or the corresponding amide compound (preferably, for example, formamide compound, acetamide compound, trifluoroacetamide compound, etc.).
  • the present deprotection reaction conditions vary depending on the starting materials, but are not particularly limited as long as they are conditions similar to the present reaction, and known methods can be used. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example; !!-24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • the amidation reaction varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is like this reaction, and known methods described in many literatures can be used (for example, “The Chemical Society of Japan”). Edited in Experimental Chemistry Course (Vol.14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [11] ”, Maruzen Co., Ltd., February 1978, p. 1136-1162.
  • i) a method in which the amine compound is reacted with 1.0 to 5.0 equivalents of an acid halogen compound with respect to the amine compound under basic conditions for example, “New Experimental Chemistry edited by Japan Chemical Society”. Lecture (Vol.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • 1.0 to 100.0 equivalents of pyridine G Examples include liethylamine, N, N diisopropylethylamine, lutidine, quinoline, and isoquinoline.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like are used.
  • a base may be used as a solvent.
  • a two-layer partition system using an aqueous alkali solution preferably, for example, an aqueous solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide as a base and a halogen solvent such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane can be used.
  • the reaction temperature is preferred! / Should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts can be removed by conventional chromatography techniques or techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • the condensing agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, for example, 1,3-dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylamino) is preferable.
  • N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole and the like may be added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents to the carboxylic acid compound used.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the condensing agent used, and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane
  • polar solvents such as tetrahydrofuran, N and N dimethylformamide
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction is carried out by known chromatographic techniques. Can be monitored by surgery. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • Step 94 is a cyclization reaction via radical formation. That is, preferably, for example, compound (10d) is added in a nonpolar solvent such as toluene, preferably, for example, 0.;! To 1.0 equivalents of 2,2-azobis (isolated to compound (10d). In the presence of a radical initiator such as butyronitrile), preferably, for example, by reacting compound (10d) with 1.0 to 2.0 equivalents of an alkyltin reagent such as triptynorez To obtain the desired ratatamum compound 1 ⁇ 2b).
  • the reaction temperature is preferably! /, Which should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably 50 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts can be removed by conventional chromatographic techniques or / and techniques known to those skilled in the art, such as crystallization.
  • a ketone group is used as a scaffold, and methods known to those skilled in the art (for example, reduction reactions (for example, “Chemical Chemistry Course, Vol. 26, Organic Synthesis [VIII], Maruzen Co., Ltd., 1992 4) P. 159-266), addition reactions (for example, see Chemical Chemistry, Vol. 25, Organic Synthesis [VII], Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.
  • Step 95 is an oxidative cleavage reaction of the oxazolidin ring leading to the compound (10e) force to the amide alcohol compound (10f). That is, preferably, for example, compound (10e) is reacted with 2.0 to 10.0 equivalents of potassium permanganate with respect to compound (10e) in a hydrous solvent such as a mixed solution of water and acetone. (See, for example, European Journal of Organic Chemistry, 2004, Vol. 23, p4823). A certain layer is preferably, if arranged, a compound (10e) and a halogenated solvent such as methylene chloride. In this reaction, the compound (10e) is reacted with 1.0 to 10.0 equivalents of bromine (see, for example, Synlett, 1994, Vol.
  • the desired amide alcohol compound (10f) can be obtained in high yield.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it varies depending on the starting material and the oxidizing agent used and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ice-cold to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or / and techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • Step 9 6 is the step of converting L of the amide alcohol compound (10f) into alcohol or amine.
  • the conversion of L of the amide alcohol compound (10f) into the alcohol may be performed under the conditions of this reaction that vary depending on the starting material.
  • the alcohol form is 0.1 to 10 equivalents relative to the alcohol form.
  • the ratatamum compound (6b) can be obtained in high yield by heating in a solvent or without a solvent in the presence of an organic acid such as paratoluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, or an inorganic acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • the ring closure reaction from the amine can be carried out by a method known to those skilled in the art (for example, Petrochemia, 1990, 30, 56, or WO2003 / 076386). Tetrahedron Letters, 1982, 23, p.229, etc.
  • the amin form is compared to the amin form.
  • ratatatam is obtained by stirring in a solvent such as tethydrofuran, toluene, methylene chloride, or dimethylformamide.
  • a solvent such as tethydrofuran, toluene, methylene chloride, or dimethylformamide.
  • Compound (6b) can be obtained in high yield.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it varies depending on the starting material and the reagent used and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ice-cold to 100 ° C.
  • the reaction is preferably completed in, for example;!-24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • the acyl compound (1 Oh) can be prepared by concealing [Step 97] using a butyl group-substituted cyclic amine compound (10 g) as a starting material. That is, [Step 97] is the same method as [Step 93].
  • Step 98 consists of a ring closing metathesis reaction followed by a double bond modification reaction. If the ring closing metathesis reaction is different depending on the starting material, the reaction is known to those skilled in the art (for example, Comprehensive Organomet allic Chemistry, 1982, 8, 499 or Angewandte Chemie Inter national Edition, 2000). Year, 39, page 3012, etc.).
  • the double bond modification reaction is preferably performed by, for example, i) catalytic hydrogenation (for example, “The Chemical Society of Japan, Vol. 26, Organic Synthesis Reaction [VIII]”, Maruzen Co., Ltd., 1992 4 Ii) Hydroboration (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol.
  • the Ring Closing Metathesis reaction is preferably carried out by, for example, the acyl compound (10 A method of stirring h) in a solvent under 0.01 to 0.22 equivalents of a metal catalyst with respect to the acyl compound (lOh) can be mentioned.
  • the solvent used is preferably a halogen solvent such as methylene chloride or chloroform, an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or 1,2-dimethoxetane, or a nonpolar solvent such as benzene, toluene or xylene. Or a mixed solvent thereof.
  • the metal catalyst used varies depending on the starting materials and the solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of an undesirable by-product, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • Step 9 9 consists of i) halogenation reaction of aromatic ring alpha position (one CH—Ar) and ii) it
  • the halogenation reaction of i) varies depending on the starting material. Under the conditions of this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry edited by the Chemical Society of Japan (Vol. 19) Organic Synthesis Reaction [ I] ”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, ⁇ ⁇ 422-458).
  • the halogenating agent to be used include N-prosuccinimide and odor.
  • the reaction can be significantly accelerated.
  • the solvent varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably includes, for example, carbon tetrachloride, benzene, etc.
  • the temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, preferably from room temperature to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques, and undesirable by-products can be detected by conventional chromatographic techniques, extraction operations or / And can be removed by techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • the azidation reaction of ii) varies depending on the starting materials, but under the conditions of this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 20) Organic Synthesis Reaction [I 1 ] ", Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 415-420).
  • the halogenated product is stirred in a solvent with 1.0 to 5.0 equivalents of an azidating agent based on the halogenated product.
  • Preferred examples of the azidating agent to be used include sodium azide and trimethylsilyl azide.
  • a quaternary amine salt such as 0.1-5.0 equivalents of tetraptyl ammonium fluoride relative to the azidating agent used.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • examples include halogen solvents such as form and methylene chloride, nonpolar solvents such as benzene and toluene, and polar solvents such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, and N-methylpyrrolidine.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable byproducts.
  • the temperature is from room temperature to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • Step 9-10 is a reaction in which azide compound (10j) is agitated in a solvent in the presence of 1.0 to 10.0 equivalents of acid with respect to azide compound (10j) to cause a rearrangement reaction. ). That is, this step can be performed by methods known to those skilled in the art (see, for example, Journal of the Organic Chemistry, 2001, Vol. 66, p886), as long as the reaction conditions are different depending on the starting material. .
  • the acid to be used is preferably, for example, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid or the like. In this reaction, the acid to be used can be used as a solvent.
  • the solvent to be used preferably in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency varies depending on the starting materials, and the reaction may be carried out.
  • the starting material is not particularly limited as long as it does not inhibit and dissolves the starting material to some extent, but preferred examples thereof include halogen-based solvents such as black mouth form and methylene chloride, and nonpolar solvents such as benzene and toluene.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 50 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • Compound (10k) can be prepared by subjecting to a [Step 9 11] using a butyl group-substituted cyclic amine compound (10 g) as a starting material. That is, [Step 9 11] consists of a double bond reduction reaction followed by a carbon increase reaction.
  • the double bond reduction reaction the methods described in many known literatures can be used.
  • i) catalytic hydrogenation reaction for example, Experimental Chemistry Course, Vol. 26, edited by The Chemical Society of Japan
  • Organic Synthesis [VIII] Organic Synthesis
  • metals and metal salts eg The chemical chemistry course edited by the Chemical Society of Japan (Vol. 26) Organic Synthesis [VIII] ”, Maruzen Co., Ltd., April 1992, ⁇ ⁇ 165-1856.
  • a method of stirring the compound (10g) in a solvent together with a hydrogen source in the presence of 0.01 to 0.5 equivalents of a metal catalyst relative to the compound (10g) can be mentioned.
  • the metal catalyst to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, palladium carbon, rhodium carbon, ruthenium carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, Wilkinson catalyst and the like.
  • the hydrogen source varies depending on the starting material and the metal catalyst used, and is not particularly limited. However, for example, hydrogen gas, formic acid, ammonium formate, cyclohexagen, and the like are preferable.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the metal catalyst, and is not particularly limited.
  • methanolate, ethanol, ethyl acetate, toluene, THF, 1,4-dioxane, chlorophenol, chloride Such as methylene, water or mixtures thereof.
  • an organic acid, an inorganic acid, or an organic base may be appropriately added in order to allow the reaction to proceed efficiently.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably from room temperature to 150 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • a method of stirring the compound (10g) in a solvent in the presence of 1 ⁇ 0 to 10.0 equivalents of metal or metal salt relative to the compound (10g) can be mentioned.
  • the metal or metal salt to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, an alkali metal such as lithium or sodium, an alkaline earth metal such as magnesium or calcium, or a salt thereof. is there.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the metal to be used and is not particularly limited. It is a mixture.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ⁇ 78 to 100 °, for example.
  • this reaction is preferably illustrated, for example.
  • the reaction can be completed in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the carbon increase reaction following the reduction of the double bond can be carried out using techniques described in many known literatures, and preferably, for example, i) Wittig reaction, ii) Horner-Emmons reaction, iii ) Peterson reaction (for example, “Experimental Chemistry Course (Vol. 19) Organic Synthesis [I]” edited by The Chemical Society of Japan, described in Maruzen Co., Ltd., June 1992, ⁇ 57-85)).
  • the Wittig reaction is preferably carried out, for example, with respect to an aldehyde compound derived from the compound (10 g) and 1.0 to 5.0 with respect to the aldehyde compound in the presence of 1.0 to 5.0 equivalent of a base with respect to the aldehyde compound. 3.
  • An example is a method in which 0 equivalent of a known Wittig reagent is stirred in a solvent.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • nitromethane, acetonitrile, 1-methyl is used.
  • Polar solvents such as 2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene Alcohol solvents such as ethanol and methanol, chloroform solvents such as chloroform and methylene chloride, logogen solvents, water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or potassium tertiary.
  • alkali metal salts of alcohols such as butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutyramide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride. It is done.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, 178 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirable residues and by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the Horner-Emmons reaction is preferably carried out, for example, with an aldehyde compound derived from the compound (10 g) and 1 to aldehyde compound in the presence of 1.0 to 5.0 equivalents of base to aldehyde compound.
  • a method of stirring 0 to 3.0 equivalents of a known Horner—Emmons reagent in a solvent can be mentioned.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • 1-methylolene 2-pyrrolidone, N, N Polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, ethanol, methanol
  • An alcohol solvent such as water, water, or a mixed solvent thereof is used.
  • the base to be used the power varies depending on the starting material and the solvent.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide, potassium tersalibutoxide
  • Alkali metal salts such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, or sodium amide Alkali metal ammonia salts
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, 178 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirable residues and by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the Peterson reaction is preferably 1.0 for aldehyde compound in the presence of, for example, an aldehyde compound derived from compound (10 g) and 1.0 to 5.0 equivalents of base relative to aldehyde compound. -3.
  • An example is a method of stirring 30 equivalents of a known Peterson reagent in a solvent.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • 1-methyl 2-pyrrolidone Preferably, for example, 1-methyl 2-pyrrolidone, Polar solvents such as N, N dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, etc. Monoter solvents, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water and the like, or a mixed solvent thereof are used. The base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • Polar solvents such as N, N dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, etc.
  • Monoter solvents nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water and the like, or a mixed solvent thereof are used.
  • the base used varies depending on
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or potassium tersalibutoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutyramide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, or sodium amide And alkali metal ammonia salts.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesired by-products, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the ratatamum compound (6b) can be prepared by subjecting the compound (10k) as a starting material to an intramolecular amidation reaction according to [Step 912]. That is, [Step 9 12] is the same method as [Step 93].
  • Step 9-13 is a method for preparing compound (10m) by subjecting compound (101) to a nucleophilic reaction of an organometallic reagent prepared commercially or by a method known to those skilled in the art. That is, this process has different abilities depending on the starting material. If the conditions are similar to those of this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, “The Chemical Society of Japan, Vol. 25, Organic Synthesis [VII]”, Co., Ltd., September 1991, p. 9-72). Preferably, for example, compound (101) is stirred in a solvent with 0.5 to 5.0 equivalents of an organometallic reagent with respect to compound (101).
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixed solvent thereof is preferred.
  • ether solvents such as jetyl ether and tetrahydrofuran, Or halogen-based solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, Genogenic solvents or nonpolar solvents such as toluene or xylene can be used.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and is not particularly limited. However, the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and preferably For example-78 degrees to 50 degrees.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or / and crystallization. Alternatively, for example, it is also preferable to use the compound (101) in which a carbonyl group is formed by R 5 and R 6 as a starting material.
  • Step 9-14 is a step of removing the compound (10m) from a deprotection method known to those skilled in the art (eg, T. Greene, “Protective Groups in Organic ⁇ > ynthesis”, John Wiley & Sons. Inc., New York, 1981). Intramolecular reductive amination reaction (for example, “New Experimental Chemistry Course edited by The Chemical Society of Japan (Vol.14) Synthesis and reaction of organic compounds [111]”), Maruzen Co., Ltd., February 1978, described on pages 1380–1384).
  • this step can be preferably carried out using, for example, a compound (10m) in which a carbonyl group is formed by R 5 and R 6 as a starting material.
  • Step 9 15 consists of a deprotection step of protecting group V of compound (1 On) followed by oxomol.
  • Holin ring closure stage power examples include a deprotection method known to those skilled in the art (for example, T. Greene et al., “Protective Groups in Organic ⁇ > ynthesis”, John Wiley & Sons. Inc., New York, 1981). reference). Also, for example, and when R 6 is a hydrogen atom, the compound (10m) can be prepared as an ester derivative (a carbonyl group is formed by R 5 and R 6 ), and then a reduction reaction known to those skilled in the art can be used. .
  • the oxomorpholine ring closure step is the same as in [Step 4-2].
  • L is the same meaning as phosphite group such as jetylphosphonyl group, triphenylphosphine group.
  • a phosphonium salt such as honum bromide, a silyl group such as a trimethylsilyl group, an ester group such as a methyl ester group or an ethyl ester group, or a carboxyl group.
  • the condensation reaction of [Step 10-2] is not particularly limited as long as it has different forces depending on the starting materials and the conditions of this reaction, and well-known techniques described in many literatures can be used, for example, Wittig Anti, Horner— Emmonsix J, Peterson anti j ⁇ ⁇ , or Knoevenage 1 reaction, etc. (for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Corporation, 1992 June, p. 57—85).
  • the Wittig reaction is preferably carried out by, for example, compound (11) (wherein L is phosphonium
  • Salt preferably, for example, 0.5 to 2.0 equivalents of aldehyde compound (5) with respect to compound (11), and preferably 1.0 to 5 with respect to compound (11). 0 equivalents of base and solvent A method of stirring inside is mentioned.
  • compound (11) and a base are first treated to form a phosphoride, and then an aldehyde (5) is added, or in the presence of compound (11) and an aldehyde compound (5), There is a way to add.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • nitromethane, acetonitrile, 1-methyl is used.
  • Polar solvents such as 2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, ethanol, Alcohol solvents such as methanol, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride, water, or a mixed solvent thereof are used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or potassium terrier riboxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesired by-products, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • 10 is a phosphite group), preferably, for example, 0.5-2.0 equivalents of aldehyde compound (5) to compound (11), and preferably, for example, compound (11)
  • a method of stirring 1 ⁇ 0-5. 0 equivalents of base in a solvent can be mentioned.
  • compound (11) and a base are first treated to form a carbanion and then aldehyde (5) is added, or a base is added in the presence of compound (11) and aldehyde compound (5).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on the starting material and the base to be used, and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Polar solvents such as tyru-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, ethanol, An alcohol solvent such as methanol, water, or a mixed solvent thereof is used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or potassium tertiary.
  • Alkali metal salts of alcohols such as butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or sodium amide And alkali metal ammonia salts.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to; 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the Peterson reaction is preferably, for example, compound (11) (where L is a silyl group
  • the aldehyde compound (5) with respect to the compound (11), and preferably, for example, 1.0 to 5.0 with respect to the compound (11).
  • a method of stirring an equivalent amount of base in a solvent can be mentioned.
  • compound (11) and a base are first treated to form a strong rubanion and then aldehyde (5) is added, or in the presence of compound (11) and an aldehyde compound (5).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on the starting material and the base to be used, and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • N, N Polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and 1,2-dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, ethanol and methanol Alcohol solvents such as water, water, etc., or mixed solvents thereof are used.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, preferably an alkali such as sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate
  • alkali metal salts of alcohols such as sodium methoxide and potassium tersalibutoxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, butyllithium
  • lithium examples thereof include organic metals such as diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkali metal hydrides such as sodium amide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, preferably, for example,
  • the reaction is preferably completed in 24 hours, for example 1 hour power, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or / and crystallization.
  • the Knoevenagel reaction is preferably carried out, for example, with compound (11) (where L is
  • 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N Polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, ethanol, methanol, etc. Alcohol solvents, water, etc., or mixed solvents thereof are used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or potassium tersalibutoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutyramide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, or sodium amide And alkali metal ammonia salts.
  • Reaction temperature is preferred The temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of minor by-products, and is preferably -78 to; for example, 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • Compound (11) can be prepared according to [Step 10-1] using ratatamum compound (6b) as a starting material.
  • ratatamum compound (6b) as a starting material.
  • ratatamum compound (6b) as a starting material.
  • S3 ⁇ 4J 53I Represents a single bond or a double bond, and Ar, Z, Z, R 5 , R 6 , p, q, Xa and r are as defined above.
  • X and y are integers from 0 to 2
  • L is a halogen such as chlorine, bromine or iodine.
  • a sulfonic acid ester group such as an atom or triflate group, L is a methyl ester group,
  • the compound (1) can be prepared from the amide compound (13) according to [Step 11-3].
  • “Step 11 3” consists of a ring closing metathesis reaction followed by a double bond modification reaction. That is, the ring closing metathesis reaction in the first step varies depending on the starting material, but if this reaction-like condition is satisfied, a method known to those skilled in the art (for example, a method described in Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, 8, 499 pages) An awardeddte Chemie International Edition, 2000, 39, 3012 etc.)
  • the second-stage double bond modification reaction is, for example, i) catalytic hydrogenation (for example, “Nippon Kagaku” Institute of Chemistry (Vol.
  • the Ring Closing Metathesis reaction is preferably performed, for example, by converting an amide compound (13)
  • intramolecular ring closure is carried out by stirring in a solvent under a metal catalyst of 0 ⁇ 0;! To 0.2 equivalent to the amide compound (13).
  • the solvent to be used for example, halogen solvents such as methyl chloride and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, or benzene, toluene, xylene and the like are preferable.
  • Nonpolar solvents and the like, or mixed solvents thereof can be mentioned.
  • the metal catalyst used varies depending on the starting material and the solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the double bond modification reaction is preferably, for example, catalytic hydrogenation, and for a closed ring obtained from the Ring Closing Metathesis reaction, preferably, for example, 0.01 to 0.2 for the closed ring.
  • the reduction reaction of the ring-closed product is preferably carried out, for example, under a hydrogen stream of 1 to 10 atm.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoints of operability and stirring efficiency, and preferably used as an alcohol solvent such as ethanol, methanol, methylene chloride, chloroform, etc.
  • Halogen solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, polar solvents such as ethyl acetate and acetonitrile. Or a mixed solvent thereof.
  • metal catalyst to be used different powers depending on the starting material and the solvent, preferably platinum, platinum oxide, platinum black, Raney nickel, noradium carbon, etc. are used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, preferably room temperature, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or / and crystallization.
  • the compound (1) can be prepared from the amide compound (15) according to [Step 117]. That is, [Step 117] consists of a Heck reaction followed by a double bond modification reaction. In other words, the Heck reaction in the first step varies depending on the starting materials, but under the conditions of this reaction, a method known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry edited by the Chemical Society of Japan (Vol. 19) Organic synthesis reaction [ 1] ”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 123-132).
  • the second-stage double bond modification reaction is, for example, i) catalytic hydrogenation (for example, “Chemical Chemistry Course of the Japan Chemistry Society (Vol.
  • the Heck reaction preferably includes, for example, a method of stirring the compound (15) in a solvent in the presence of 0.0;! To 0.2 equivalent of a transition metal catalyst relative to the compound (15). .
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • This reaction is preferably performed under an inert gas atmosphere. More preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably, for example, a palladium complex, and more preferably, for example, palladium acetate (11), dichloro-bis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like, and known paradium complexes.
  • the transition metal catalyst used is preferably, for example, 1.0-5.0 equivalents of a phosphorus ligand (preferably, for example, triphenylphosphine, triotriphosphine. It is also preferable to add tri-tertiary butyl phosphine, 2 (jetter butyl phosphino) biphenyl, etc.) as appropriate.
  • a preferable result may be given in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • a compound is used. Examples include 0.1-5.
  • reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the amidation reaction in [Step 112] is not particularly limited as long as the reaction conditions are different depending on the starting materials, and known techniques described in many literatures can be used (for example, “New Chemical Chemistry Course edited by The Chemical Society of Japan (Vol.14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [II]”, described in Maruzen Co., Ltd., February 1978, p. 1136-1162).
  • a method in which the compound (12) is converted to an acid halide and then reacted with the amine compound (16) under basic conditions for example, “New Experiments from the Chemical Society of Japan”.
  • the conversion reaction of the compound (12) to the acid halide is preferably, for example, 1.0 to 10.0 equivalents of the compound (12) to the compound (12). And stirring in a solvent in the presence of the halogenating agent.
  • the halogenating agent used varies depending on the starting material. Although not particularly limited, preferred are, for example, thioluclide, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferred are, for example, methylene chloride, black-hole honrem, toluene and the like.
  • reaction may proceed efficiently if 0.1 to 1.0 equivalents of an organic base such as pyridine or dimethylformamide is appropriately added to compound (12).
  • the reaction temperature is preferred! /, And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably ice-cold to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirable residues and by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or / and techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • the subsequent coupling reaction is preferably, for example, less than 1.0 to 100.0 equivalents of base to the halide and 1.0 to 5 to the halide.
  • a method of stirring 0 equivalent of the amine compound (16) in a solvent can be mentioned.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, lutidine, quinoline, isoquinoline, or the like.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like are used. is there.
  • a base is used as a solvent.
  • an aqueous alkali solution preferably, for example, an aqueous solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide can be used as a base, and a two-layer distribution system with a halogen-based solvent such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • ii) preferably, for example, compound (12) and 1.0-5.0 against compound (12)
  • An example is a method in which 1.0 to 5.0 equivalents of the amine compound (16) with respect to the compound (12) are stirred in a solvent in the presence of an equivalent amount of a condensing agent.
  • the condensing agent to be used varies depending on the starting materials and is not particularly limited. However, for example, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide, benzotriimide is preferable.
  • Azol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, jetyl cyanophosphonate, or bis (2oxo-3oxazolidinyl) phosphinic chloride In order to allow the reaction to proceed efficiently, for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole and the like may be added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (12). This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the condensing agent used, and the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction.
  • halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane or polar solvents such as tetrahydrofuran, N and N dimethylformamide can be preferably used.
  • the reaction temperature is preferably! /, And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or / and techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • the amine compound (16) to be used is commercially available! /, Or can be prepared by methods known to those skilled in the art (for example, see Tetrahedron Letters, 1998, Vol. 39, p5421).
  • Compound (12) can be prepared by: i) preparing aldehyde compound (5) according to [Step 11 1]! Or ii) preparing aldehyde compound (5) according to [Step 11 4]. (In this case, L is
  • Step 11 1 comprises the first step of converting the aldehyde compound (5) into a cinnamic ester compound.
  • Cinnamic acid ester compounds can be prepared from aldehyde compounds (5) and various Horner-Emmons reagents by methods known to those skilled in the art (for example, see WS Wadsworth. Jr, Organic Reactions, 1997, 25, 73).
  • the aldehyde compound (5) and preferably 1.0 to 2.0 equivalents of the Horner-Emmons reagent, for example to the aldehyde compound (5), preferably, for example 1.0 to 5.
  • a cinnamic acid ester compound By using 0 equivalent of a base, a cinnamic acid ester compound can be obtained in high yield.
  • the Horner-Emmons reagent can be prepared by methods known to those skilled in the art. For example, commercially available alkylation of trialkylphosphonoacetic acid (see, for example, Synthetic Communication, 1991, Vol. 22, p. 391), or Arbuzov reaction using an alkyl phosphinite of an alpha halogenoacetic acid derivative ( (For example, see Chemical Review, 1981, 81, 415) or Becker reaction using metal phosphonite (for example, see Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180) be able to.
  • the solvent used is preferably a polar solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylenoformamide, dimethyl sulfoxide, ether such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • a non-polar solvent such as benzene, toluene or xylene, an alcohol solvent such as ethanol or methanol, water, or a mixed solvent thereof is used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide, and potassium tertiary oxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic bases such as butyllithium and lithium diisobutyramide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, or alkali metal such as sodium amide Nmoyu salt and the like.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and is preferably 78 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be obtained by conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization. It can be removed by techniques known to the traders.
  • a deprotection technique known to those skilled in the art can be used (for example, ⁇ . W. Green. “Protective Groups in Organic Synthesis J, John Wiley & Sons. Inc., 1981, pl 54-186).
  • Compound (12) can be prepared by coupling with the corresponding alkene compound according to [Step 1 15] using compound (14) as a starting material. That is, for the coupling reaction of [Step 11-5], a method known to those skilled in the art can be used. For example, Heck reaction (for example, RF Heck, “Org. Reactions.”, 1982, Vol. 27, p. 345 is used. Suzuki reaction (see, for example, A. Suzuki, “Chem. Rev.”, 1995, 95, p. 2457), Stilled pulling reaction (see, for example, JK Stille, “Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, ⁇ ⁇ 508) and the like.
  • Heck reaction for example, RF Heck, “Org. Reactions.”, 1982, Vol. 27, p. 345 is used.
  • Suzuki reaction see, for example, A. Suzuki, “Chem. Rev.”, 1995, 95, p. 2457
  • Stilled pulling reaction see, for example, JK Stille, “
  • the Heck reaction is preferably, for example, a halide or triflate compound (14), preferably, for example, preferably with 1.0 to 5.0 equivalents of an alkene compound with respect to the compound (14).
  • the coupling reaction is carried out in the presence of 0.01 to 0.2 equivalent of a transition metal catalyst with respect to the compound (14).
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, and more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably, for example, a palladium complex, and more preferably, for example, palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). And known palladium complexes such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). Further, in order to proceed the reaction efficiently, a phosphorus ligand (preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-trilphosphine, triethylphosphine) is used.
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-o-trilphosphine, triethylphosphine
  • Tertiary butyl phosphine, 2- (g-tertiary butyl phosphino) biphenyl, etc.) and the like can be appropriately added.
  • a preferable result may be obtained in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used in this reaction-like coupling reaction.
  • triethylamine, N, N And diisopropylethylamine, N, N dicyclohexylmethylamine, and tetraptylammonium chloride Preferably, for example, triethylamine, N, N And diisopropylethylamine, N, N dicyclohexylmethylamine, and tetraptylammonium chloride.
  • the reaction is preferably
  • the Suzuki reaction is preferably performed, for example, with a halide or triflate compound (14), preferably with, for example, 1.0-5.0 equivalents of a boronic acid compound or a boronic acid ester compound, etc. with respect to the compound (14).
  • the coupling reaction is performed on compound (14) in the presence of 0.01 to 0.5 equivalent of a transition metal catalyst.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and agitation.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst used, and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 200 ° C, for example. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the transition metal catalyst is preferably a known palladium complex, more preferably, for example, palladium acetate (11), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris.
  • Known paradium complexes such as (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) can be mentioned.
  • a phosphorus ligand preferably, for example, triphenylphosphine, tri-trinolephosphine, tricyclohexylphosphine, or tertiary butylphosphine
  • triphenylphosphine preferably, for example, triphenylphosphine, tri-trinolephosphine, tricyclohexylphosphine, or tertiary butylphosphine
  • a quaternary ammonium salt preferably, for example, tetrabutyl ammonium chloride, tetraptyl ammonium bromide, etc.
  • This reaction can give favorable results in the presence of a base.
  • the solvent used, etc. there is no particular limitation.
  • sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium carbonate, potassium carbonate, carbonate Examples include cesium and potassium phosphate.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • the Stille coupling reaction is preferably performed by, for example, using a halide or triflate compound (14) with 1 ⁇ 0 to 10.0 equivalents of trialkyltin compound with respect to compound (14). Is, for example, stirred in a solvent in the presence of 0.01 to 0.2 equivalent of a transition metal catalyst relative to compound (14). In order to advance the reaction efficiently, preferably, for example, 0.;! To 5.0 equivalents of copper (I) halide and / or lithium chloride is appropriately used with respect to the compound (14). it can.
  • the solvent used in this reaction include toluene, xylene, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, 1-methyl 2 pyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example.
  • the transition metal catalyst used is a palladium complex, preferably, for example, palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone).
  • Known palladium complexes such as dipalladium (0) can be mentioned, and tetrakis (triphenylphosphine) noradium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like are more preferable.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, more preferably in a nitrogen or argon atmosphere. Under the preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example ;;! To 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • Compound (14) can be prepared by subjecting halogenated phosphonoacetic acid to Horner-Emmons reaction according to [Step 11 4] using compound (5) as a starting material (for example, Organic Letter, 2000, 2 Volume, page 1975).
  • Compound (15) should be prepared according to [Step 11 6] using compound (14) as a starting material. I can do it. [Step 11 6] and the preparation of the amine compound to be used are the same as in [Step 11 2].
  • L is a halogen atom such as chlorine atom, bromine atom or mesyl group
  • L is a phosphite such as a jetylphosphonyl group.
  • L and L have a hydroxyl group, a hydroxyl group with a protecting group, an amino group, or a protecting group.
  • V is an ester group such as a methyl ester group or an ethyl ester group, or
  • Compound (1) can be prepared from ratatamum compound (21) according to [Step 12-4].
  • [Step 12-4] is the removal of L and L alcohol groups or amine groups of compound (21).
  • the ring-closing reaction is not particularly limited as long as it is a force-reaction-like condition that varies depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • a method for forming a cyclic ether from a diol see, for example, Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 2, p. 119, or Scientia Pharmaceutica, 1996, vol.
  • the deprotected form is 0.1 to 10 equivalents of an organic acid such as paratoluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, or an inorganic acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • the deprotected form for example, 0.1-1 to 1.0 tetrakistriphenylphosphine palladium, tris Triphenylphosphine ruthenium
  • the compound (1) can be obtained in a high yield by heating in the presence of an organic metal such as
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the reagent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • the ratatam compound (21) can be prepared by a cyclization reaction involving elimination of L of the cinnamamide compound (20) according to [Step 123] using the cinamide compound (20) as a starting material.
  • the compound (20) is preferably treated with, for example, 1.0 to 5.0 equivalents of a base with respect to the compound (20) to obtain the desired ratatamum compound (21) in a high yield.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Although it is not particularly limited as long as it is, for example, polar solvents such as 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Ether solvents nonpolar solvents such as benzene, toluene, and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water, or a mixed solvent thereof are used.
  • the base used varies depending on the starting material and the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, or potassium tersalibutoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as, organic bases such as triethylamine, pyridine, diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkalis such as sodium amide Metal ammonia salt etc.
  • the reaction temperature is preferably The temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of any by-products, and is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed in, for example, 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the cinnamide compound (20) follows the amidation reaction of [Step 12-2] and is preferably mixed with compound (18), for example, 1.0-5.0 equivalents of an amine compound relative to compound (18). Prepared from (19).
  • the amidation reaction is not particularly limited as long as the reaction conditions are different depending on the starting material, and known methods described in many literatures can be used (for example, “New Experiments Edited by Chemical Society of Japan”). Chemistry (Vol.14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [II] ”, Maruzen Co., Ltd., February 1978, p. 1136–1162.
  • the conversion reaction of compound (18) to an acid halide is preferably carried out, for example, by converting compound (18) to 1.0 to 10.0 equivalents relative to compound (18) And stirring in a solvent in the presence of the halogenating agent.
  • the halogenating agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably, for example, thiolyl chloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or the like.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferred are, for example, methylene chloride, black-hole honrem, toluene and the like.
  • reaction may proceed efficiently when 0.1 to 1.0 equivalent of an organic base such as pyridine or dimethylformamide is appropriately added to compound (18).
  • the reaction temperature is preferred! /, And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably ice-cold to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirable residues and by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or / and techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • the subsequent coupling reaction is preferably carried out, for example, in the presence of 1.0 to 100.0 equivalents of base to the halide and 1.0 to 5 to the halide.
  • a method of stirring 0 equivalent of the amine compound (19) in a solvent can be mentioned.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, for example, pyridine, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, lutidine, quinoline, isoquinoline and the like are preferable. .
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • a base may be used as a solvent.
  • an aqueous alkali solution preferably, for example, an aqueous solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide can be used as a base, and a two-layer partition system with a halogen-based solvent such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane can be used. .
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques or / and crystallization.
  • the condensing agent to be used differs depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, 1,3-dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carposimide, benzotri Azol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, jetyl cyanophosphonate, or bis (2oxo-3oxazolidinyl) phosphinic chloride.
  • N— Hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole and the like may be added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (18).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the condensing agent used, and the starting material is dissolved to some extent without inhibiting the reaction.
  • halogen solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane or polar solvents such as tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide can be preferably used.
  • the reaction temperature is preferably! /, And should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or / and techniques known to those skilled in the art such as crystallization.
  • the amine compound (19) can be prepared by a commercially available force or a method known to those skilled in the art. When it is not commercially available, it can be prepared, for example, by converting the corresponding aldehyde group to a bull group and then amino-hydroxylating (for example, see Journal of the American Chemical Society, 2001, Vol. 123, page 1862). reference).
  • Step 12-1 consists of the synthesis of a cinnamic ester compound by a condensation reaction of an aldehyde compound (5) and Horner-Emmons reagent (17), followed by a deprotection step of the ester group to a carboxylic acid. That is, the Horner-Emmons reaction is a method known to those skilled in the art using the aldehyde compound (5) as a starting material (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Vol. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 57-85).
  • the aldehyde compound (5) and preferably, for example, 1.0 to 5.0 equivalents of the Horner-Emmons reagent (17) to the aldehyde compound (5), for example, the aldehyde compound
  • the desired cinnamic ester compound can be obtained.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the reagent to be used and is not particularly limited.
  • 1-methyl-2-pyrrole is preferable Don, N, N Polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, Nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, ethanol, methanol, etc. Alcohol solvents, water, etc., or a mixed solvent thereof is used.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent.
  • an alkali metal salt such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as rhium tersalbutoxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene
  • organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • alkali metal ammonia salt such as sodium amide may be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably -78 to 150 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or / and crystallization.
  • the hydrolysis reaction to the compound (18) using the cinnamate compound as a starting material can be carried out by using a deprotection method known to those skilled in the art (see TW Green. “Protective Groups in Organic”). Synthesi s ", John Wiley & Sons. Inc., 1981, pl 54-186.
  • the compound (18) can be obtained in high yield.
  • an alcohol solvent such as methanol and ethanol, preferably 1.0 to 50.0 equivalents relative to the cinnamic acid ester compound, for example.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • Compound (17) can be prepared by a commercially available force or, if not commercially available, a method known to those skilled in the art. For example, alkylation of a commercially available trialkylphosphonoacetic acid (see, for example, Synthetic Communication, 1991, Vol. 22, page 2391), or an Arbuzov reaction using an alpha-halogenoacetic acid derivative alkylphosphinite ( (For example, see Chemical Review, 1981, 81, 415) or metal It can be prepared by Becker reaction using phosphonite (for example, see Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1180).
  • Compound (2) is commercially available or is known to those skilled in the art (Tetrahedron Letters, 2002, 43, p. 3793-3794, or Synthetic Communicatio ns, 1984, 14, p. 857). — See 864.)
  • W is an optionally substituted C16 alkyl group, a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon group.
  • the compound of general formula (I) can be prepared according to [Step 21].
  • [Step 21] is the same as [Step 11].
  • W has a protecting group
  • those skilled in the art will be able to use public knowledge techniques (see f, T. Greene et al. Therefore, if necessary, the compound obtained by the above method can be converted into a desired anion ⁇ ⁇ ⁇ by ion exchange if necessary.
  • a general formula (I) having — can lead to the following compounds:
  • the ion exchange is preferably performed using, for example, an anion type ion exchange resin or an organic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, citrate, maleic acid, etc.) or an inorganic acid (preferably For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.).
  • an organic acid for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, citrate, maleic acid, etc.
  • an inorganic acid preferably For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • Compound (4) can be obtained by commercially available force, or by a technique known to those skilled in the art (Synthesis 197 1, 11, p. 588-590, Synthetic Communications, 1994, 24, p. 7 67— 772 or Japanese Patent Laid-Open No. 5-194517).
  • the compound of general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent solubility, and according to the present invention, a cinamide compound having an A / 3 production inhibitory action.
  • a prodrug a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases caused by A / 3 such as Alzheimer's disease and Down syndrome can be provided.
  • the compound of the present invention improves the solubility of the parent cinamide compound and releases the physiologically active parent compound enzymatically or non-enzymatically. That is, it functions as a prodrug.
  • the preventive or therapeutic agent for diseases caused by A ⁇ of the present invention can be formulated by a conventional method.
  • Preferred dosage forms include, for example, tablets, powders, fine granules, granules. Agents, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye drops, eye ointments, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. It is done.
  • excipients for example, excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, rhodium preparation agents, preservatives Agents, antioxidants, etc. can be used, and it can be formulated by conventional methods by incorporating ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; Alcohol, higher alcohols such as behenyl alcohol; silicone resin; eg silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, Surfactants such as reoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer; for example, hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxybinole polymer, polyethylene glycolole, polyvinylinopyrrolidone, methinoresenololose Water-soluble polymers such as ethanol, lower alcohols such as isopropanol; for example, polyhydr
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • Rubber, tragacanth, gelatin, pyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, meggnoremine, etc. are disintegrants such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, ken Calcium acid, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose, calcium isotropic S, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • a flavoring agent that is permitted to be added to cocoa powder, cocoa powder, heart muscle, aroma powder, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • the active ingredient compound or salt thereof, or hydrates and excipients thereof, and further, for example, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added as necessary.
  • powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsenoles and the like are prepared by conventional methods.
  • sugar coating or other appropriate coating may be used if necessary.
  • a pH preparation agent for example, a solubilizer, an isotonic agent and the like, and if necessary, a solubilizing agent, a stabilizer and the like are added to prepare a preparation by a conventional method.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by a conventional method.
  • the base material to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. can be used. For example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids.
  • Silicone oil, surfactant, phosphorus examples include raw materials such as lipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, purified water, and pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, Coloring and flavoring agents can be added. Furthermore, components having differentiation-inducing action, such as blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like can be blended as necessary. .
  • the dosage of the therapeutic agent 'preventive agent according to the present invention varies depending on, for example, the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, specific type of disease, etc. Is about 30 ag to 10 g, preferably 100 g to 5 g, more preferably lmg to lg, for oral administration per day as the amount of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. About 30 ⁇ g to lg, preferably 100 ⁇ g to 500 mg, and more preferably 100 ⁇ g to 30 mg are administered once or in several divided doses.
  • EDC 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride
  • LAH Lithium aluminum hydride
  • BOPCl N, N-bis (2-oxo-3-oxazolidininole) phosphinic acid chloride
  • AIBN 2, 2-azobis (isobutyronitrile)
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride (0.2 mU and trifluoroacetic acid (0.3 mU) were added to the resulting residue, and the solution was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated and the resulting residue was obtained.
  • 25% acetonitrile solution with reverse phase C18 silica It was subjected to gel column chromatography (elution solvent: 30% aqueous solution of acetonitrile containing 30% 1% trifluoroacetic acid), and the target fraction was concentrated and freeze-dried to obtain 247 mg of the title compound.
  • the physical properties of this product are as follows.
  • the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was suspended in diisopropyl ether and collected by filtration to obtain 3.16 g of the condensate. (3.16 g) in DMF (50 mL) at 0 ° C, sodium hydride (containing 40% mineral oil, 278 mg) was added, and the reaction was allowed to proceed at room temperature. Stir for 15 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase C18 silica gel column chromatography (eluent: water-acetonitrile system containing 0.1% trifluoroacetic acid) to give 31 mg of the title compound.
  • the physical property values are as follows.
  • (S) —4 “(lR.2R) 2—tertiary butyldiphenylsilanyloxy 1 (3.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • methylene chloride TFA mixed solvent (1: 1; 2 mL), and the reaction was stirred for 1 hour at room temperature, concentrated under reduced pressure, and the residue was reversed phase C18 silica gel column chromatography.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, and concentrated under reduced pressure, TFA (lmU was added to a solution of the resulting residue in chloroform (lmL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase C18 silica gel column chromatography (elution solvent: 0.1% trifluoroacetic acid-containing water-acetonitrile system) to give 80 mg of the title compound. Values are as follows
  • reaction solution was stirred at the same temperature for 1 hour, and then the reaction solution was mixed with acetaldehyde ( After that, 2N hydrochloric acid (lOOOmU was dropped into the reaction solution, ethyl acetate (lOOOmU and tolylene (lOOOmL) was added, and the organic layer was partitioned. The organic layer was concentrated under reduced pressure, 129 g of the title compound was obtained, and the physical properties of the title compound are as follows.

Description

明 細 書
シンナミド化合物のプロドラッグ
技術分野
[0001] 本発明は、アルツハイマー病に代表されるアミロイドベータ（以下 A /3という）に起因 する疾患の治療に有用であり、経口及び非経口的投与に適する新規な、シンナミド 化合物のプロドラッグおよびそれを有効成分とする薬剤に関する。より詳細には、本 発明は、シンナミド化合物分子のイミダゾール部分を 4級塩化することにより、シンナミ ド化合物の水への溶解性が高められた新規な、シンナミド化合物のプロドラッグまた はその薬理学的に許容される塩およびそれらを有効成分とする薬剤に関する。 背景技術
[0002] アミロイド前駆体タンパク（以下、 APPと!/、う。 )の代謝産物である A βタンパクは、神 経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている。 Α タンパクの主成分は、アミノ酸 40個力、らなる Α β 40と C末が 2アミノ酸増えた Α β 42である。これらの Α /3 40および 42は、凝集性が高ぐ老人班の主要構成成分であ り、さらに、家族性アルツハイマー病で見られる APPおよびプレセネリン遺伝子の変 異は、これらの A /3 40および 42を増加させることが知られている。このこと力、ら、 APP 力、ら A /3 40および 42の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表される A βに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている。本発明者らは、優 れた薬効を有する Α /3 40および 42の産生を抑制する非ペプチド性化合物として、シ ンナミド化合物を見出した (例えば、特許文献 1)。
[0003] 一般に、化合物の薬剤としての有用性は、その低い水溶性により制限される場合が ある。例えば、抗真菌剤として有名なァゾール系化合物は、その水への低い溶解性 のため非経口投与剤型としての開発が妨げられることがあることは良く知られている。
[0004] この問題に対処する方法が、例えば特許文献 2に開示されている力 それによると ァゾール抗真菌剤のァゾール部分にホスホノォキシメチル基を結合することにより、 その水溶性が増加することが記載されている。下記式で表される、同様のホスホノォ キシメチル基あるいはその誘導体によるプロドラッグ力 S、非特許文献 1に記載されて
Figure imgf000003_0001
[0005] またカンザス大学 Stella Valentino教授らは、式（Via)
[化 2]
A-
Figure imgf000003_0002
[式中、
Figure imgf000003_0003
R2および R3は、親化合物の 3級ァミンまたは 2級ァミンを含む置換基であ り、 R4および R5は、有機または無機残基である]で表される化合物を特許文献 3で開 示している（請求項 48頁 3行目 48頁 10行目）。この化合物は、第四級ァミン中心 に付随する外部ァニオン (A)とホスフェート二重ァニオン電荷に付随する外部カチォ ンを有することが一般的に記載されて!/、る（明細書第 18頁、第 28行— 24頁 11行目 ) 。中でも、第 4級ァミンが芳香族系に分類される医薬化合物は、明細書第 22頁、第 1 行 23頁 3行目 )に例示されている。例えばイミダゾリル基を含有するミコナゾールな どが例示されている。
しかしながら、列挙された化合物にも実施例の化合物にも本発明の特徴であるイミ ダゾリル基を含有するシンナミド誘導体の開示はなぐ本発明化合物は、開示も示唆 もされてない。
[0006] その他、特許文献 4には、抗真菌性化合物のプロドラッグとして、例えば下記式の 化合物が、記載されている。
[化 3コ
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1はアルキル基などを、 R2は水素原子、アルキル基などを、 R7はトリアゾリノレ 基、テトラゾリル基などを示す]
[0007] 前記の通り、 4級アンモニゥム塩型プロドラッグとしてァゾール系抗真菌剤が報告さ れているが、シンナミド化合物構造に共通して見られる、フエ二ルイミダゾール誘導体 の 4級塩型プロドラッグは未だ知られて!/、な!/、。
特許文献 1：国際公開第 WO2005/115990号パンフレット
特許文献 2：米国特許第 6235728号公報
特許文献 3：国際公開第 W099/33846号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 WO98/43970号パンフレット
非特許文献 1： Yasutsugu Ueda,外 21名, Phospnonomethyl Prodrugs of tne Broad Spectrum antifungal Azole, Ravuconazole : Synthesis and Biological Properties, Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 13 ( 2003) 3669 - 3672
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 上述の如ぐ APPから A /3 40および 42の産生を抑制するシンナミド化合物は、ァ ルツハイマー病に代表される A βに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待 されている。シンナミド化合物の水への溶解性を高め、シンナミド化合物の薬剤として の有用性を更に高めるプロドラッグが求められている。 従って、本発明の課題は、シンナミド化合物の水への溶解性を高め、シンナミド化 合物の薬剤としての有用性を更に高めた、シンナミド化合物のプロドラッグおよびそ れを有効成分とする薬剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、鋭意検討を行い、シンナミド化合物の水溶性は、その分子のイミダ ゾール部分を 4級塩化することにより、大きく改善されることを見出し、本発明を完成し た。
[0010] すなわち、本発明は、
式 (I)
[化 4]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rおよび Rは、同一または相異なって、水素原子または C1 6アルキル基 a b
を示し、
Xは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Yは、—CO— (O) —R ·Μ (式中、 Rは、置換基群 A1から選択される同一また n c a c
は相異なって 1ないし 5の置換基で置換されてもよい、 C1 6アルキル基、 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香族複素環基、 6ないし 14員非芳香族炭 化水素環基または 5ないし 14員非芳香族複素環基を示し、 nは、 0または 1を示し、 M—は、陰イオンを示す）、 -P ( = 0) (OR ) ·Μ (式中、 Rは、置換群 A2から選 a d 2 a d
択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で置換されてもよい置換されても よい、 C1— 6アルキル基を示し、 M は、前記の意味を有する）、 -P ( = 0) (OH) .
a 2
M—(式中、 M—は、前記の意味を有する）、 P ( = 0) (— O— ) (OH)または P ( =0) (一〇一) (― O— M +) (式中、 M +は、陽' Aは、式 (A— 1 )
[化 5]
Figure imgf000006_0001
[式中、
(a) R2、 R3および R4は、同一または相異なって、水素原子または C 1— 6アルキ ル基を示し、 Xは、 C 1 6アルキレン基（該 C 1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸 基または C 1 6アルキル基（該 C 1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基で置換され てもよい）で置換されてもよい）を示し、 Xは、酸素原子またはメチレン基 (該メチレン
2
基は、 1または 2の C 1 6アルキル基で置換されてもよ!/、）を示し、
Arは、— X — Ar (式中、 Ar は、置換基群 A2から選択される同一または 相異なって 1な!/、し 3の置換基で置換されてもよ!/、、 6な!/、し 14員芳香族炭化水素環 基または 5な!/、し 14員芳香族複素環基を示し、 X は、単結合または酸素原子を示 す)を示すか、
(b) —は、ベンゼン環（該
Figure imgf000006_0002
ベンゼン環は、置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換 基で置換されてもよい）が縮合した C3— 8シクロアルキル基（該 C3— 8シクロアルキ ル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよ!/、)を示す]
または式 (A— 2)
Figure imgf000007_0001
[式中、
は、単結合または二重結合を示し、 Arは、置換基群 A2から選択される同一または
2
相異なって 1な!/、し 3の置換基で置換されてもよ!/、、 6な!/、し 14員芳香族炭化水素環 基または 5ないし 14員芳香族複素環基を示し、 R5および R6は、同一または相異なつ て、置換基群 A2から選択される基を示し、 Zおよび Zは、同一または相異なって、
1 2
置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1もしくは 2の置換基で置換されて もよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1 6アルキル基もしくは C1 —6ァシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、 p、 qおよび rは、同一または相異なつ て、 0ないし 2の整数を示す]を示す]で表される化合物または薬理学的に許容される 塩；
置換基群 Al : (1)水酸基、（2)シァノ基、（3) C3— 8シクロアルコキシ基、（4) C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8 シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（5) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アル キル基は、 1な!/、し 3のハロゲン原子で置換されてよ!/、）で置換されてもよ!/、ァミノ基、 (6) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C 1— 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原 子で置換されてもよい）で置換されてもよい力ルバモイル基。 （7)カルボキシル基、（8 )ピリジニル基および（9)糖残基。
置換基群 A2 : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアル キル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル 基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキ シ基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもよい）、（7) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン 原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基 からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（8) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されて よい）で置換されてもよいアミノ基および（9) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な!/、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!/、）で置換されてもよ!/、力 ルバモイル基。
2) Xは、メトキシ基を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
3) Xは、フッ素原子を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩
4) Yは、 P ( = 0) (OH) ·Μ （式中、 Μ—は、陰イオンを示す）、 Ρ ( = 0) (—
2 a a
O一）（OH)または— P ( = 0) (― O— ) (― O— M +) (式中、 M +は、陽イオンを示す） b b
を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
5) Arは、置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい、 6な!/、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な!/、し 14員芳香族複 素環基を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
6) Arは、置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい、フエニル基またはピリジニル基を示す、上記 1)記載の化合物また は薬理学的に許容される塩；
7) Arは、フエニル基もしくはピリジニル基を示す力、、または 1ないし 3のハロゲン原 子で置換された、フエニル基もしくはピリジニル基を示す、上記 1)記載の化合物また は薬理学的に許容される塩；
8) Xは、 =じ^1ーじ^1 (0^1)—1^7 (式中、1^7は、じ1 6ァルキル基を示す）を示す 、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
9) Xは、メチレン基を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩 10) Xは、酸素原子を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩
2
11) Zおよび Zは、同一または相異なって、 1もしくは 2の、 C1 6ァノレキノレ基、ノ、
1 2
ロゲン原子もしくは水酸基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、 R5 および R6は、同一または相異なって、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子または水素 原子を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
12) Zおよび Zは、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは
1 2
2の、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 p 、 qおよび rは、 1を示す、上記 11)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
13) Zおよび Zは、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは
1 2
2の、 C1 6アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 p および qは、 1を示し、 rは、 0を示す、上記 11)記載の化合物または薬理学的に許容 される塩；
14) Zは、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは 2の、 C1 6ァノレキノレ基、ハロゲン 原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 Zは、酸素原子を示し、 p、 qおよび r
2
は、 1を示す、上記 11)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
15) Zは、酸素原子を示し、 Zは、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは 2の、 C1
1 2
—6アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、上記 11)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
16) Z、 Zは、酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、上記 11)記載の化合物
1 2
または薬理学的に許容される塩；
17) Arは、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示す、上記 11)記
2
載の化合物または薬理学的に許容される塩；
18) Arは、 2または 3のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示す、上記 11)記
2
載の化合物または薬理学的に許容される塩；
19) ぉょび は、同一または相異なって、 1もしくは 2の、 C1 6アルキル基、ノヽ ロゲン原子または水素原子を示す、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容さ れる塩；
20)下記の群から選ばれる上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩：
1) 3— {4 {1 {[(S)— 1 4 フルオロフヱニル）ェチル] 2—ォキソピペリジ ン一（3E)—イリデンメチル }—2—メトキシフエ二ル}— 5—メチル一 1― (ホスホノォキ シメチル） 3H—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
2) 1—ァセトキシメチルー 3— {4—{l— [(S)—1 （4 フルオロフェニル）ェチル ]—2—ォキソピペリジン一（3E)—イリデンメチル }—2—メトキシフエ二ル}— 5—メチ ルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム アイオダイド、
3) 3-{4-{l-[(lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフノレオ口フエ二ノレ )プロピル ] 2 ォキソピペリジン一（3E) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル} — 5—メチノレ一 1― (ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾール一 1—ィゥム トリフル ォロ酢酸塩、
4) 3— [2 フノレオ口一 4— [(S)—4— [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル] 6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリ デンメチノレ]フエニル ] 5—メチルー 1 ホスホノォキシメチルー 3H—イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、
5) 3—{2—メトキシー4 [(33, 8&3)—5—ォキソー3—（3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロインドリジン一（6E)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1 -ホスホノォキシメチル 3H—イミダゾーノレ一 1—ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
6) 3-{4-{ (S) -4-[(S)-l-(2, 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル] 6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル }— 5—メチル一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥム クロライ ド、
7) 3— {4一 { [ (3S, 8aS) 3—（4一クロ口フエニル）一 5—ォキソへキサヒドロイン ドリジン一（6E) イリデンメチル ] 2 メトキシフエ二ル} 5 メチルー 1 （ホスホ ノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
8) 3-{4-{(S)-4-[(lR, 2R)-l-(3, 4 ジフルオロフヱ二ル）一 2 ヒドロ キシプロピル ] 6—メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 フ ルオロフェニル }— 5—メチルー 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
9) 3— {2 メトキシ一 4— [(6S, 9aS)— 4 ォキソ 6— (3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロキノリジン一 （3E)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1一 (ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1—ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
10) 3—{2 メトキシー4 [(41^, 9&3)—6—ォキソー4ー（3, 4, 5 トリフルォロ フエニル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン一（7E)—イリデンメチル]フ ェニル }— 5—メチル一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥム ト リフルォロ酢酸塩、
11) 3-{4-{(S)-4-[(lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフノレ才ロ フエニル）プロピル ]ー6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル]— 5 メチル 1— (ホスホノォキシメチル） 3H イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、
12) 3— {4 [(6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエニル） 4 ォキソへキサヒドロキノ リジン一（3E) イリデンメチル] 2 メトキシフエ二ル} 5 メチル 1—ホスホノォ キシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
13) 3— {2 メトキシ一 4— [(IS, 6R, 9aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4 , 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l.4]ォキサジン 一 （3Z)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1一ホスホノォキシメチルー 3H— イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
14) 3— {4— [(IS, 6R, 9aR)—6— (4 クロ口フエ二ノレ）一 1—メチノレ一 4 ォキ ソテトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—イリデンメチル
]— 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノォキシメチル -3H-イミダゾー ノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
15) 3— {2 メトキシ一 4— [(IS, 6S, 8aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4
, 5 トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロ口 [2, l-c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—ィ リデンメチノレ]フエ二ル} 5—メチルー 1 ホスホノォキシメチルー 3H—イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、 16) 3-{4-[(lS, 6R, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフェニル）一 1 メチル 4 ーォキソテトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—イリデン メチル] - 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノォキシメチル 3H イミ ダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩および
17) 3-{4-[(6R, 9aR)-l, 1—ジメチノレ一 4—才キソ 6— (3, 4, 5—トリフノレ オロフェニル）テトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—ィ リデンメチル] - 2 メトキシフエ二ル} - 5 メチルー 1—ホスホノォキシメチル一 3H イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩；
21)下記の群から選ばれる上記 1)記載の化合物：
1 )リン酸一水素 1 {4 [(E)— {1 [(1S)— 1 4 フルオロフェニル）ェチル] — 2 ォキソピペリジン一 3 イリデン }メチル] 2 メトキシフェニル } - 4 メチル 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
2)リン酸ー水素1 {4ー[ ）ー{1 [(11^, 21¾—2—ヒドロキシー1ー（3, 4, 5 -トリフルオロフェニル）プロピル] - 2 ォキソピペリジン一 3 イリデン }メチル]― 2 ーメトキシフエ二ル} 4ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
3)リン酸一水素 1 {2 フルオロー 4 [(Z)— { (6S)— 4 [(1R, 2R) 2 ヒド 口キシ一 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 6—メチル 3—ォキソモ ルホリンー2 イリデン }メチル]フエ二ル} 4ーメチルー 1H—イミダゾ—ルー 3 ィ オメチル、
4)リン酸一水素 1 （2—メトキシー 4 { (E)— [(3S, 8aS)—5—ォキソー3—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン 6(5H)—イリデン]メチル }フ ェニル） 4—メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
5)リン酸一水素 1 {4 [(Z)— {(6S)— 4 [(1S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリ ジン 3 ィル）ェチル] 6 メチル 3 ォキソモルホリン 2 イリデン }メチル] 2 メトキシフエ二ノレ 4ーメチノレ 1 H イミダゾーノレ 3 ィオメチノレ 、
6)リン酸一水素 1 （4 { (E)— [(3S, 8aS) 3—（4ークロロフヱニル）ー5—ォ キソへキサヒドロインソリジン一 6 (5H)—イリデン]メチル }— 2 メトキシフエ二ル）一 4 ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、 7)リン酸一水素 1 {4 [(Z)— {(6S)— 4 [(1R, 2R)— 1一（3, 4 ジフルォロ フェニル） 2 ヒドロキシプロピル] 6 メチル 3 ォキソモルホリン一 2 イリデ ン }メチル ] 2 フルオロフェニノレ } - 4 メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3 ィオメチ ル、
8)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 { (E)— [(6S, 9aS) 4 ォキソ 6—（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロ一 2H キノリジン一 3(4H)—イリデン]メチ ル }フエニル） 4—メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
9)リン酸一水素 1— (2 メトキシ— 4— { (E)— [(4R、 9aS)—6 ォキソ—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン 7(6H) —イリデン]メチル }フエニル） 4—メチノレ一 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
10)リン酸ー水素1 {4ー[ ）ー{(63)—4 [(11^, 2 ）ー2—ヒドロキシー1ー（ 3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 6 メチル 3 ォキソモルホリン一 2— イリデン }メチル] 2 メトキシフェニル } - 4 メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3 ィォ メチル、
11)リン酸一水素 1— (4— { (E)— [(6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエニル）—4 ォ キソへキサヒドロ一 2H キノリジン一 3(4H)—イリデン]メチル }— 2 メトキシフエ二 ノレ） 4ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
12)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 {(Z)— [(IS, 6R, 9aR)— 1ーメチノレー 4 —ォキソ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—[1, 4]ォキサジノ
[3, 4-c][l, 4]ォキサジン 3(4H)—イリデン]メチル }フエ二ル）ー4ーメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
13)リン酸ー水素1ー（4ー{ ）ー[(13, 6R, 9aR)—6—(4 クロロフヱニル）ー1 ーメチルー 4ーォキソテトラヒドロー 1H— [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサ ジン一 3(4H)—イリデン]メチル } 2 メトキシフエニル） 4 メチル 1H イミダ ゾールー 3—ィオメチル、
14)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4一 {(Z)— [(IS, 6S, 8aR)— 1ーメチノレー 4 —ォキソ一 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—ピロ口 [2, l-c][ 1 , 4]ォキサジン 3 (4H)—イリデン]メチル }フェニル） 4 メチル 1 H イミダゾ ルー 3—ィオメチル、
15)リン酸一水素 1一（4 { (Z)— [ (IS, 6R, 9aR) - 6 - (3, 4ージフルオロフェ ニル）ー1ーメチルー 4ーォキソテトラヒドロー 1H—[1 , 4]ォキサジノ [3, 4-c] [l , 4 ]ォキサジン 3 (4H)—イリデン]メチル }ー2 メトキシフエ二ル）ー4ーメチルー 1H イミダゾ ノレ 3—ィオメチルおよび
16)リン酸一水素 1一（4 { (Z) [ (6R, 9aR) - l , 1 ジメチルー 4 ォキソ 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—[1 , 4]ォキサジノ [3, 4— c]
[1 , 4]ォキサジン 3 (4H)—イリデン]メチル }ー2—メトキシフエ二ル）ー4 メチル 1H—イミダゾ一ノレ 3—ィオメチル；
22)上記 1)から 21)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする、薬剤；
23)アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、上記 22)の薬 剤；および
24)アミロイドベータに起因する疾患力 S、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症 またはアミロイド一シス症である、上記 23)記載の薬剤
に関する。
発明の効果
[0011] 本発明の一般式 (I)の化合物または薬理学的に許容される塩は、シンナミド化合物 分子のイミダゾール部分を 4級塩化することにより、シンナミド化合物の水への溶解性 を高め、シンナミド化合物の薬剤としての有用性を更に高めた、シンナミド化合物の プロドラッグであって、 in vitroおよび in vivoにおいて活性本体であるシンナミド化 合物に変換され得る化合物であり、 A /3に起因する疾患の予防剤または治療剤とし て極めて有用な文献未収載の新規な化合物である。
[0012] 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳 細に説明する。
[0013] 本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことが ある力 本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光 学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜 上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよ い。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在す ることがあり得る力 本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶 多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれ らの混合物であってもよぐあるいは非晶質体でもよぐ無水物以外に溶媒和物であ つてもよい。
本明細書において、「A /3に起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、 Klei n WL,外 7名， Alzheimer s disease— afiected bram： Presence of oligo meric A β ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversi ble memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2 003， Sep 2， 100 (18)， p. 10417— 10422 ; Nitsch RM，外 16名， Antibodi es against β—amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s diseas e， Neuron, 2003， May 22， 38 (4)， p. 547— 554 : Jarrett JT，外 2名， The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the se eding of amyloid formation： Implications for the pathogenesis of Alzheimers ' disease, Biochemistry, 1993， May 11 , 32 (18) , p. 4693— 4 697 ; Glenner GG，外 1名， Alzheimer' s disease； initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amylo id protein, Biochemical and biophysical research communications, 19 84， May 16， 120 (3)， p. 885— 890 ; Masters CL，外 6名， Amyloid plaqu e core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceedi ng National Academy of Science USA, 1985, June, 82 (12) , p. 4245 — 4249； Gouras GK，外丄 1名， Intraneuronal Α β 42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156 丄 ， p. 15— 20 ; 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本明細書において、 「C1— 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基 を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピ ノレ基、 n ブチル基、 i ブチル基、ターシャリーブチル基、 n ペンチル基、 i ペン チル基、ネオペンチル基、 n へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプ 口ピル基、 1 ェチルプロピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチノレプロピノレ基、 1 , 1 , 2—卜リメチノレフ。ロピノレ基、 1ーメチノレフ、、チノレ基、 2—メチ ノレブチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル 基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等の直 鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
[0016] 「6ないし 14員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数 6ないし 14の単環式、二環 式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、 例えばフエニル基、インデュル基、ナフチル基、ァズレニル基、ヘプタレニル基、ビフ ェニル基、フルォレニル基、フエナレニル基、フエナントレニル基、アントラセニル基等 の単環式、二環式または三環式の 6な!/、し 14員環式芳香族炭化水素環基が挙げら れる。
[0017] 「5ないし 14員芳香族複素環基」とは、炭素数 5ないし 14の単環式、二環式または 三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（1)ピロ リル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ビラゾリニル基 、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダ ゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジュル基、ナフチリジニ ル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾト リアジニル基、ビラジノピリダジニル基、アタリジニル基、フエナントリジニル基、力ルバ ゾリル基、ペリミジニル基、フエナント口リニル基、フエナシル基等の含窒素芳香族複 素環基、（2)チェニル基、ベンゾチェニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（3)フリル 基、ビラニル基、シクロペンタビラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラ二ル基等 の含酸素芳香族複素環基、（4)チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリ二ノレ 基、ベンズチアジアゾリル基、フエノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、 フエノキサジニル基、ビラゾロォキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、 フロピロリル基、ピリドォキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子 力、らなる群から選ばれる 2個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基等が挙げ られる。
[0018] 「6ないし 14員非芳香族炭化水素環基」とは、 6ないしは 14個の炭素原子からなる 環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、スピロ [3· 4] ォクタ二ル基、デカンニル基、インダニル基、 1ーァセナフテュル基、シクロペンタシク 口オタテュル基、ベンゾシクロオタテュル基、インデュル基、テトラヒドロナフチル基、 6 , 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—べンゾシクロヘプテュル基、 1 , 4ージヒドロナフタレニ ル基等が挙げられる。
[0019] 「5ないし 14員非芳香族複素環基」とは、 1)環を構成する原子の数力 ¾ないし 14で あり、 2)環を構成する原子中に 1ないし 5個の、例えば窒素原子、 O または S 一等のへテロ原子を含有し、 3)環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重 結合または三重結合を含んでいてもよぐ 5ないし 14員非芳香族複素単環基のみな らず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮 合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。 5ないし 14員非芳香族複素 環基として具体的には例えばァゼチジュル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ァゼ パニル環、ァゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロビラニル環、モルホリニ ル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジォキサニル環、ィ ミダゾリニル環、チアゾリニル環、 1 , 2—べンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマ ニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、ァザインダニル基、ァザテトラヒドロナフ チル基、ァザクロマニル基、テトラヒドロべンゾフラニル基、テトラヒドロべンゾチェニル 基、 2, 3, 4, 5 テトラヒドローベンゾ [b]チェニル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—ベンゾ[ b] [l , 4]ジォキセピニル基、インダン 1 オンィル基、 6, 7 ジヒドロー 5H シク 口ペンタビラジニル基、 6, 7 ジヒドロー 5H—[1]ピリジニル基、 6, 7 ジヒドロー 5H
[1]ピリジニル基、 5, 6 ジヒドロー 4H シクロペンタ [b]チェニル基、 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロ一ベンゾ [b]チェニル基、 3, 4 ジヒドロ一 2H ナフタレ一 1—オンィ ル基、 2, 3—ジヒドローイソインドールー 1 オンィル基、 3, 4—ジヒドロー 2H—イソ キノリン 1 オンィル基、 3, 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [1 , 4]ォキサピニル基等が 挙げられる。
[0020] 「C1— 6アルキレン基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキレン基を示し、好ましい 基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基 等が挙げられる。
[0021] 「Cl— 6ァシル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において一つの水素 原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばァセチル基 、プロピオニル基、プチリル基などが挙げられる。
「ベンゼン環が縮合した C3— 8シクロアルキル環」とは、例えば式
[化 7]
Figure imgf000025_0001
などが挙げられる。これらの式におけるベンゼン環は、置換基群 A2から選択される同 一または相異なって 1ないし 3の置換基で置換されてもよぐ C3— 8シクロアルキル基 の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよ!/、。
式 (A— 2)において、「Zは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子または C1— 6アル キル基もしくは C1— 6ァシル基で置換されてもよいイミノ基を示す」とは、当該メチレ ン基、ビニレン基、酸素原子またはイミノ基を含む環状構造部分を具体的に図示する と、例えば式
[化 8]
Figure imgf000025_0002
などが挙げられる。これらの式の環状構造部分中の当該メチレン基およびビニレン基 は置換群 A2から選択される同一もしくは相異なる 1もしくは 2の置換基で置換されて あよい。
式 (A— 2)において、「Zは、メチレン基、ビニレン基、酸素原子または C1— 6アル
2
キル基もしくは C1— 6ァシル基で置換されてもよいイミノ基を示す」とは、当該メチレ ン基、ビニレン基、酸素原子またはイミノ基を含む環状構造部分を具体的に図示する と、例えば式
[化 9]
Figure imgf000026_0001
などが挙げられる。これらの式の環状構造部分中の当該メチレン基およびビニレン基 は置換群 A2から選択される同一もしくは相異なる 1もしくは 2の置換基で置換されて あよい。
上記した式 (A— 2)において、 Zまたは Z 、「じ1 6ァルキル基もしくはじ1 6ァ
1 2
シル基で置換されてもよいイミノ基」を示す場合の当該イミノ基部分を更に具体的に 図示すると、例えば式
[化 10]
Figure imgf000026_0002
e などが挙げられる。
置換基群 Alとは、以下の基を示す。
(1)水酸基、（2)シァノ基、（3) C3— 8シクロアルコキシ基、（4) C1 6アルコキシ基（ 該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル 基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい）、（5) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な V、し 3のハロゲン原子で置換されてよ!/、）で置換されてもよ!/、ァミノ基、 (6) 1または 2 の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換され てもよい）で置換されてもよい力ルバモイル基。 （7)カルボキシル基、（8)ピリジニル基 および（9)糖残基。
置換基群 A2とは以下の基を示す。
(1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキル基、（5) C 3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン 原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよ い）、（7) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シ ァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選 択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（8) 1または 2の C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてよい）で置換されて もよぃァミノ基および（9) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1 な!/、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!/、）で置換されてもよ!/、力ルバモイル基。
[0027] ここで「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを示 し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
[0028] 「C3— 8シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基を示し、当該 基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロぺ ンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。
[0029] 「C3— 8シクロアルコキシ基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基において、一 つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基として は、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロへキソキ シ基、シクロへプチロキシ基、シクロォクチ口キシ基等が挙げられる。
[0030] 「C1— 6アルキル基」とは、前記したと同様のを示し、好ましい基としては、前記した と同様の基が挙げられる。
[0031] 「C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基および C3— 8シクロアルコキシ基からな る群から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよ!/、）」の好まし!/、例としては、 例えば、メチル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、シァノメチル基、ェチル 基、 2 ヒドロキシェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 3 ヒドロキシ—n プ 口ピル基、ターシャリーブチル基、 n ペンチル基、 i ペンチル基、ネオペンチル基 、 n へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1ーェチルプ 口ピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1 , 1 , 2—トリメチノレプロピノレ基、 1ーメチノレフ、、チノレ基、 2, 2—ジメチノレフ、、チノレ基、 2—ェ チルブチル基、 2 メチルペンチル基、 3 メチルペンチル基などが挙げられる。
[0032] 「C1 6アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基の、水素原子が酸 素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 n ブトキシ基、 i ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 ターシャリーブトキシ基、 n ペントキシ基、 i ペントキシ基、 sec ペントキシ基、タ ーシャリーペントキシ基、 n へキソキシ基、 i一へキソキシ基、 1 , 2—ジメチノレプロボ キシ基、 2—ェチノレプロポキシ基、 1ーメチノレー 2—ェチノレプロポキシ基、 1ーェチノレ 2—メチノレプロポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチノレプロポキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチノレフ。 口ポキシ基、 1 , 1ージメチノレブトキシ基、 2, 2—ジメチノレブトキシ基、 2—ェチノレブトキ シ基、 1 , 3 ジメチルブトキシ基、 2 メチルペントキシ基、 3 メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
[0033] 「1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、 1または 2の炭素 数 1ないしは 6個のアルキル基で、その水素原子が置換されてもよいアミノ基を示し、 置換されたァミノ基の好ましい基としては、例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 n プロピルアミノ基、ジ n—プロピルアミノ基等が 挙げられる。
[0034] 「C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換され てよい）」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基で、その水素原子が 1ないし 3のハ ロゲン原子で置換されてもょレ、アルキル基を示し、置換されたアルキル基の好まし!/ヽ 基としては、例えばトリフルォロメチル基などが挙げられる。 [0035] 「1または 2の CI— 6アルキル基で置換されてもよい、力ルバモイル基」とは、 1また は 2の炭素数 1ないしは 6個のアルキル基で、その水素原子が置換されてもよいカル バモイル基を示し、置換された力ルバモイル基の好ましい基としては、例えばメチル 力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジェチルカルバ モイル基、 n プロピル力ルバモイル基、ジ n プロピル力ルバモイル基等が挙げら れる。
[0036] 「C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換 されてよい）」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルコキシ基で、その水素原子が 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい C1 6アルコキシ基を示し、置換された C1 6 アルコキシ基の好ましい基としては、例えばトリフルォロメトキシ基などが挙げられる。
[0037] 糖残基とは、グルコース、フルクトースなどの単糖、ショ糖などの 2糖、 3糖、オリゴ糖
、多糖などの総称をいう。
[0038] 「メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは 2の、 C1 6ァノレキノレ基、ハロゲン原子また は水酸基で置換されてもよい）」とは、具体的に図示すると、例えば式
[化 11]
Figure imgf000029_0001
などが挙げられる。
[0039] 式（I)において、 Yが、 CO—（O) — R ·Μ P ( = 0) (OR ) ·Μ または n c a d 2 a
P ( = 0) (OH) -M—である場合の「M _」とは、有機酸または無機酸から 1プロトンを
2 a a
取り除くことにより得られるものを示し、例えば有機酸としては、酢酸、トリフルォロ酢 酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフ ノレォロメタンスルホン酸などが挙げられ、例えば無機酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、 フッ化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、水などが挙げられる。
具体的には、「M―」としては、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、 HS O _、 HSO _、 H PO _、 OH—などが挙げられる。
[0040] 式（I)において、 Y力 -Ρ ( = 0) (―〇-) ( - 0"Μ +)である場合の「Μ +」とは、陽 イオン、すなわち陽性に荷電した原子または原子団をいい、例えばナトリウムイオン、 カリウムイオン、 4級アンモニゥムイオンなどが挙げられる。
[0041] 本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、 A /3に起因する疾患の予防 剤または治療剤となる一般式 (I)の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するもの であれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩 (例 えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩 (例え ば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸 塩 (例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等 )、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、ェ タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホ ン酸塩等）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級ァミン塩、 アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (例えばマ グネシゥム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
[0042] 次に、本発明の式 (I)の化合物について説明する。
[0043] 式（I)の化合物において、
Rおよび R 1 水素原子もしくは C1 6アルキル基である化合物または薬理学的 に許容される塩が好ましい。
[0044] 式（I)の化合物において、
X 、メトキシ基またはフッ素原子である化合物または薬理学的に許容される塩が好 ましい。
[0045] 式（I)の化合物において、
Ύ - CO - (O) —R · Μ (式中、 Rは、置換基群 A1から選択される同一また は相異なって 1ないし 5の置換基で置換されてもよい、 C1 6アルキル基、 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香族複素環基、 6ないし 14員非芳香族炭 化水素環基または 5ないし 14員非芳香族複素環基を示し、 ηは、 0または 1を示し、 Μ _は、陰イオンを示す）、 -P ( = 0) (OR ) · Μ _ (式中、 Rは、置換基群 A2から 選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 C1 6ァ ルキル基を示し、 M—は、陰イオンを示す）、 -P ( = 0) (OH) ·Μ—(式中、 Μ—は、 陰イオンを示す）、 -Ρ ( = 0) (― Ο— ) (ΟΗ)または一 Ρ ( = 0) (― Ο— ) (― Ο— Μ +)
b
(式中、 M +は、陽イオンを示す）である化合物または薬理学的に許容される塩が好 b
ましぐ
Y力 P ( = 0) (OR ) ·Μ _ (式中、 Rは、置換基群 A2から選択される同一また d 2 a d
は相異なって 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 C1 6アルキル基を示し、 M 一は、陰イオンを示す）、 -P ( = 0) (OH) ·Μ― (式中、 M―は、陰イオンを示す）、
2 a a
― P ( = 0) (― O— ) (OH)または— P ( = 0) (― O— ) (― O— M +) (式中、 M +は、陽 b b イオンを示す）である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましぐ
Yが、—P ( = 0) (OH) ·Μ—(式中、 Μ—は、陰イオンを示す）、 -Ρ ( = 0) (-0
2 a a
) (OH)または— P ( = 0) (— O— ) (— O— M +) (式中、 M +は、陽イオンを示す）であ b b
る化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
[0046] 式 (I)の化合物において、 Y力 S CO— (O) —R ·Μ―である場合、 R力 S、置換 n c a c 基群 A1から選択される同一または相異なって 1ないし 5の置換基で置換されてもよい C1 6アルキル基である、化合物または薬理学的に許容される塩が好ましぐ 式（I)の化合物において、 Y力 -CO- (O) R ·Μ―である場合、 R力 S （1)水 n c a c 酸基、（2) 1または 2の CI 6アルキル基（該 CI 6アルキル基は、 1ないし 3のハロ ゲン原子で置換されてよい）で置換されてもよいアミノ基、（3)カルボキシル基、（4)ピ リジニル基および（5)糖鎖残基からなる群から選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい、 C1 6アルキル基である、化合物または薬理学的に許容される塩がよ り好ましい。
[0047] 式 (I)の化合物において、 Y力 S ― P ( = 0) (OR ) ·Μ―である場合、 R力 置換基 d 2 a d 群 A2から選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C 1 6アルキル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましぐ
式（I)の化合物において、 Y力 -P ( = 0) (OR ) ·Μ—である場合、 R力 1ない d 2 a d し 3の水酸基または CI 6アルキル基で置換されてもよい、 C1 6アルキル基である 化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。 [0048] 式（I)の化合物において、
Aが、式 (A— 1)および式 (A— 2)で表される化合物または薬理学的に許容される 塩が好ましい。
[0049] 式 (A— 1)の化合物において、
R2、 R3および R4は、水素原子もしくは CI— 6アルキル基である、化合物または 薬理学的に許容される塩が好ましい。
式 (A— 1)の化合物において、
X 1S C1 6アルキレン基（該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または C 1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な!/、し 3の水酸基で置換されてもよ!/、） で置換されてもよい）である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましぐ
X 、 =CH— CH (OH)— R7 (式中、 R7は、 C1— 6アルキル基を示す）である化 合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0050] 式（A 1)の化合物において、
Ar力 —X — Ar― (式中、 Ar は、置換基群 A2から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもょレ \ 6な!/、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な!/、し 14員 芳香族複素環基を示し、 X は、単結合または酸素原子を示す)である化合物また は薬理学的に許容される塩が好ましぐ
Ar力 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、フエニル基またはピリジニル 基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましぐ
Ar 1 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、フエニル基である化合物また は薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
[0051] 式（A— 2)において、
R5および R6が、同一または相異なって、下記置換基群 A2から選択される基である 化合物または薬理学的に許容される塩が好ましぐ
R5および R6が、同一または相異なって、水素原子または C1 6アルキル基である 化合物または薬理学的に許容される塩が好ましい。
[0052] 式（A— 2)において、
Zおよび Z力 同一もしくは相異なって、置換基群 A2から選択される 1もしくは 2の 置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1 6ァ ルキル基もしくは C1 6ァシル基で置換されてもよいイミノ基である化合物または薬 理学的に許容される塩が好ましぐ
Zおよび Z力 同一もしくは相異なって、置換基群 A2から選択される 1もしくは 2の
1 2
置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子である化合物または薬理学的 に許容される塩がより好ましぐ
Zおよび Z力 同一もしくは相異なって、 1もしくは 2の C1— 6アルキル基もしくはハ
1 2
ロゲン原子で置換されてもよいメチレン基または酸素原子である化合物または薬理 学的に許容される塩が最も好ましい。
[0053] 式（A— 2)において、
Ar力 置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6ない
2
し 14員芳香族炭化水素環基または 5ないし 14員芳香族複素環基である化合物また は薬理学的に許容される塩が好ましぐ
Ar 1 1ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエニル基である化合物または薬理
2
学的に許容される塩がより好ましい。
[0054] 式（A— 2)において、
p、 qおよび rが、同一または相異なって、 0ないし 2の整数を示す化合物または薬理 学的に許容される塩が好ましぐ
p、 qおよび rが、 1を示す化合物または p、 qが 1を示し、 rが、 0を示す化合物または 薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0055] 本発明において、式 (I)で表される化合物または薬理学的に許容される塩の好まし Vヽ具体的化合物として以下の化合物が挙げられる。
1) 3— {4一 { 1一 { [ (S)— 1一 （4一フルオロフヱニル）ェチル]一 2—ォキソピペリジ ン一（3E)—イリデンメチル }—2—メトキシフエ二ル}— 5—メチル一 1― (ホスホノォキ シメチル） 3H—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
2) 1—ァセトキシメチルー 3— {4—{ l— [ (S)—1 （4 フルオロフェニル）ェチル ]—2—ォキソピペリジン一（3E)—イリデンメチル }—2—メトキシフエ二ル}— 5—メチ ルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム アイオダイド、 3) 3-{4-{l-[(lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフノレオ口フエ二ノレ )プロピル ] 2 ォキソピペリジン一（3E) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル} — 5—メチノレ一 1― (ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾール一 1—ィゥム トリフル ォロ酢酸塩、
4) 3— [2 フノレオ口一 4— [(S)—4— [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル] 6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリ デンメチノレ]フエニル ] 5—メチルー 1 ホスホノォキシメチルー 3H—イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、
5) 3—{2—メトキシー4 [(33, 8&3)—5—ォキソー3—（3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロインドリジン一（6E)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1 -ホスホノォキシメチル 3H—イミダゾーノレ一 1—ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
6) 3-{4-{ (S) -4-[(S)-l-(2, 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル] 6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル }— 5—メチル一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥム クロライ ド、
7) 3— {4一 { [ (3S, 8aS) 3—（4一クロ口フエニル）一 5—ォキソへキサヒドロイン ドリジン一（6E) イリデンメチル ] 2 メトキシフエ二ル} 5 メチルー 1 （ホスホ ノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
8) 3-{4-{(S)-4-[(lR, 2R)-l-(3, 4 ジフルオロフヱ二ル）一 2 ヒドロ キシプロピル ] 6—メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 フ ルオロフェニル }— 5—メチルー 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
9) 3— {2 メトキシ一 4— [(6S, 9aS)— 4 ォキソ 6— (3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロキノリジン一（3E)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1一 (ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1—ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
10) 3—{2 メトキシー4 [(41^, 9&3)—6—ォキソー4ー（3, 4, 5 トリフルォロ フエニル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン一（7E)—イリデンメチル]フ ェニル }— 5—メチル一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥム ト リフルォロ酢酸塩、
11) 3-{4-{(S)-4-[(lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフノレ才ロ フエニル）プロピル ]ー6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル]— 5 メチル 1— (ホスホノォキシメチル） 3H イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、
12) 3— {4 [(6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエニル） 4 ォキソへキサヒドロキノ リジン一（3E) イリデンメチル] 2 メトキシフエ二ル} 5 メチル 1—ホスホノォ キシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
13) 3— {2 メトキシ一 4— [(IS, 6R, 9aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4 , 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l.4]ォキサジン 一 （3Z)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1一ホスホノォキシメチルー 3H— イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
14) 3— {4— [(IS, 6R, 9aR)—6— (4 クロ口フエ二ノレ）一 1—メチノレ一 4 ォキ ソテトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—イリデンメチル
]— 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノォキシメチル -3H-イミダゾー ノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
15) 3— {2 メトキシ一 4— [(IS, 6S, 8aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4
, 5 トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロ口 [2, l-c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—ィ リデンメチノレ]フエ二ル} 5—メチルー 1 ホスホノォキシメチルー 3H—イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、
16) 3-{4-[(lS, 6R, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフェニル）一 1 メチル 4 ーォキソテトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—イリデン メチル] - 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノ才キシメチル 3H イミ ダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩および
17) 3-{4-[(6R, 9aR)-l, 1—ジメチノレ一 4—才キソ 6— (3, 4, 5—トリフノレ オロフェニル）テトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—ィ リデンメチル] - 2 メトキシフエ二ル} - 5 メチルー 1—ホスホノォキシメチル一 3H イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩。 本発明において、式 (I)で表される好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げ られる。
1 )リン酸一水素 1 {4 [(E)— {1 [(1S)— 1 4 フルオロフェニル）ェチル] — 2 ォキソピペリジン一 3 イリデン }メチル] 2 メトキシフェニル } - 4 メチル 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
2)リン酸ー水素1 {4ー[ ）ー{1 [(11^, 21¾—2—ヒドロキシー1ー（3, 4, 5 -トリフルオロフェニル）プロピル] - 2 ォキソピペリジン一 3 イリデン }メチル]― 2 ーメトキシフエ二ル} 4ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
3)リン酸一水素 1 {2 フルオロー 4 [(Z)— { (6S)— 4 [(1R, 2R) 2 ヒド 口キシ一 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 6—メチル 3—ォキソモ ルホリンー2 イリデン }メチル]フエ二ル} 4ーメチルー 1H—イミダゾ—ルー 3 ィ オメチル、
4)リン酸一水素 1 （2—メトキシー 4 { (E)— [(3S, 8aS)—5—ォキソー3—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン 6(5H)—イリデン]メチル }フ ェニル） 4—メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
5)リン酸一水素 1 {4 [(Z)— {(6S)— 4 [(1S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリ ジン 3 ィル）ェチル] 6 メチル 3 ォキソモルホリン 2 イリデン }メチル] 2 メトキシフエ二ノレ 4ーメチノレ 1 H イミダゾーノレ 3 ィオメチノレ 、
6)リン酸一水素 1 （4 { (E)— [(3S, 8aS) 3—（4ークロロフヱニル）ー5—ォ キソへキサヒドロインソリジン一 6 (5H)—イリデン]メチル }— 2 メトキシフエ二ル）一 4 ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
7)リン酸一水素 1 {4 [(Z)— {(6S)— 4 [(1R, 2R)— 1一（3, 4 ジフルォロ フェニル） 2 ヒドロキシプロピル] 6 メチル 3 ォキソモルホリン一 2 イリデ ン }メチル ] 2 フルオロフェニノレ } - 4 メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3 ィオメチ ノレ、
8)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 { (E)— [(6S, 9aS) 4 ォキソ 6—（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロ一 2H キノリジン一 3(4H)—イリデン]メチ ノレ }フエニル） 4—メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、 9)リン酸一水素 1— (2 メトキシ— 4— { (E)— [(4R、 9aS)—6 ォキソ—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン 7(6H) —イリデン]メチル }フエニル） 4—メチノレ一 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
10)リン酸ー水素1 {4ー[ ）ー{(63)—4 [(11^, 2 ）ー2—ヒドロキシー1ー（ 3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 6 メチル 3 ォキソモルホリン一 2— イリデン }メチル] 2 メトキシフェニル } - 4 メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3 ィォ メチル、
11)リン酸一水素 1— (4— { (E)— [(6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエニル）—4 ォ キソへキサヒドロ一 2H キノリジン一 3(4H)—イリデン]メチル }— 2 メトキシフエ二 ノレ） 4ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
12)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 {(Z)— [(IS, 6R, 9aR)— 1ーメチノレー 4 —ォキソ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—[1, 4]ォキサジノ
[3, 4-c][l, 4]ォキサジン 3(4H)—イリデン]メチル }フエ二ル）ー4ーメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
13)リン酸ー水素1ー（4ー{ ）ー[(13, 6R, 9aR)—6—(4 クロロフヱニル）ー1 ーメチルー 4ーォキソテトラヒドロー 1H— [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサ ジン一 3(4H)—イリデン]メチル } 2 メトキシフエニル） 4 メチル 1H イミダ ゾールー 3—ィオメチル、
14)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 {(Z)— [(IS, 6S, 8aR)— 1ーメチノレー 4 —ォキソ一 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—ピロ口 [2, l-c][ 1 , 4]ォキサジン 3 (4H)—イリデン]メチル }フェニル） 4 メチル 1 H イミダゾ ルー 3—ィオメチル、
15)リン酸一水素 1一（4 {(Z)— [(IS, 6R, 9aR)-6-(3, 4ージフルオロフェ ニル）ー1ーメチルー 4ーォキソテトラヒドロー 1H—[1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4 ]ォキサジン 3(4H)—イリデン]メチル }ー2 メトキシフエ二ル）ー4ーメチルー 1H イミダゾ ノレ 3—ィオメチルおよび
16)リン酸一水素 1 4 {(Z)— [(6R, 9aR)-l, 1 ジメチルー 4 ォキソ 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—[1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [1 , 4]ォキサジン 3 (4H)—イリデン]メチル }ー2 メトキシフエ二ル）ー4 メチル 1H—イミダゾールー 3—ィオメチル。
[0057] 以上が前記一般式 (I)の化合物における好ましい態様である力 本発明にかかる 医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく
、一般式 (I)の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
[0058] 以下に、本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (I)
[化 12]
3
Figure imgf000038_0001
[式中、 A、 X 、 Y、 Rおよび Rは前記と同じ意味を示す。 ]で表される化合物は、例 えば以下の一般的製造法 1および 2の方法に従って合成される。なお、都合よく本発 明の化合物を製造するにあたり各工程で好適な当業者に公知の保護基 (例えば、 T . Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」 (John Wiley & Sons. Inc. 、 ニューヨーク、 1999年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保 護反応工程を含むことはレ、うまでもなレ、。
[0059] [一般的製造法 1]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 1]について以下に説 明する。
[化 13]
[程】
Figure imgf000038_0002
(1) (2) (I)
[式中、 A、 X 、 Y、 Rおよび Rは前記と同じ意味を有し、 Lはフッ素原子、塩素原子 、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルェ ンスルホン酸エステル基、トリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸ェ ステル基を、 Prおよび Prは水酸基の保護基（例えば、メチル基、ェチル基、ァリノレ
1 2
基、ベンジル基、トリフエニノレメチノレ基、ターシヤリブチル基、プロピオ二トリル基、トリク ロロェチル基、トリメチルシリルェチル基等のアルキル基、フエニル基、キノリニル基等 のァリール基、および、ターシヤリブチルジメチルシリル基、ターシヤリブチルジフエ二 ルシリル基等のシリル基を示す。 M—は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子等のハロゲンァユオン基、およびメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有 機酸ァニオン基を示す。 ]
[0060] 上記 [一般的製造法 1]は [工程 1 1]に従レ、、化合物（1 )と化合物（2)を縮合し、 得られた化合物（3)を [工程 1 2]で脱保護することにより、一般式 (I)の化合物を製 造する方法の一例である。
[0061] [一般式 (I)の化合物の調製]
一般式 (I)の化合物は、 [工程 1 2]に従!/、化合物（3)を脱保護することにより調製 すること力 Sできる。すなわち、 [工程 1 2]は、出発原料によって異なる力 本反応様 の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用い ることができる。例えば、 i)酸加水分解反応、 ii)塩基加水分解反応、 iii)水素化分解 反応、 iv)還元分解反応、 V)光分解反応、 vi)脱離反応等が挙げられる（例えば、 T. Greeneり、「Protective Groups in Organic ≥>ynthesis」 (John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1999年、 660— 700頁を参照）。
[0062] i)の場合、好ましくは、例えば、化合物（3)を、化合物（3)に対して 1. 0 - 100. 0当 量の酸存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応は、 Prおよび Prがター
1 2 シヤリブチル基の場合に特に好ましい。本反応に使用する酸としては、出発原料によ り異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、トリフルォロ酢酸、メタンスルホ ン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、三塩化ホウ素、三臭化ホウ 素、三ヨウ化ホウ素等のルイス酸等である。使用する溶媒としては、出発原料および 使用する酸をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例え ば、酢酸ェチル、トルエン、ァセトニトリル、 THF、 1 , 4ージォキサン、エタノール、メ タノール、プロパノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、水等またはこれらの混合物であ る。場合によっては、酸を溶媒として使用する場合もある。反応温度は好ましくない副 生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好 ましくは、例えば、氷冷〜 100°Cである。本反応は;!〜 24時間で完了し、反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマ トグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0063] ii)の場合、好ましくは、例えば、化合物（3)を、化合物（3)に対して 1. 0- 100. 0 当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応に使用する塩基とし ては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、水酸化ナ トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア等である。使用する溶媒として は、出発原料および使用する塩基をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、好ましくは、例えば、 THF、 1 , 4ージォキサン、エタノール、メタノール、プロパ ノール、水等またはこれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成 を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例え ば、室温〜 150°Cである。本反応は;!〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロ マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0064] iii)の場合、好ましくは、例えば、化合物（3)を、化合物（3)に対して 0. 01 -0. 5当 量の金属触媒存在下、常圧〜 5MPaの水素雰囲気下あるいは水素供与体存在下、 溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応に使用する金属触媒としては、出発原料 により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、パラジウム 炭素、ロジゥ ムー炭素、ルテニウム 炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等である。水素供与体と しては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、ギ酸、ギ 酸アンモニゥム、 1 , 4ーシクロへキサへキサジェン等である。使用する溶媒としては、 出発原料および使用する金属触媒により異なり、特に限定されないが、好ましくは、 例えば、酢酸ェチル、クロ口ホルム、塩化メチレン、トルエン、 THF、ジォキサン、エタ ノール、メタノール、プロパノール、水等またはこれらの混合物である。反応温度は好 ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とす べきであり、好ましくは、例えば、室温〜 100°Cである。本反応は;!〜 24時間で完了 し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物 は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除 くこと力 Sでさる。
[0065] iv)の場合、好ましくは、例えば、化合物（3)を、化合物（3)に対して 1. 0- 10. 0当 量の金属試薬存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応は、 Prおよび Pr
1 2 がトリクロ口ェチル基の場合に特に好ましい。本反応に使用する金属試薬としては、 出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、ナトリウム、亜鉛 、銅、鉄、水銀等、またはこれらの混合錯体である。使用する溶媒としては、出発原料 および使用する金属試薬により異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、 D MF、 THF、 1 , 4 ジォキサン、ァセトニトリル、液体アンモニア等、またはこれらの混 合物である。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を完結 させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78〜； 100°Cである。本 反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき る。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等 当業者に公知の技術で除くことができる。
[0066] V)の場合、好ましくは、例えば、化合物（3)を、光照射下、溶媒中攪拌する方法が 挙げられる。本反応に使用する光源としては、出発原料により異なり、特に限定はさ れないが、好ましくは、例えば、水銀ランプ等紫外光源である。使用する溶媒としては 、出発原料により異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエン、ェタノ ール、メタノール、プロパノール等、またはこれらの混合物である。反応を効率的に進 行させるために、好ましくは、例えば、化合物（3)に対して 1. 0- 100. 0当量のピリ ジン等の塩基を加える場合もある。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進 することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78〜； 100°Cである。本反応は;!〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグ ラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術ま たは/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0067] vi)の場合、好ましくは、例えば、化合物（3)を、化合物（3)に対して 1. 0- 10. 0当 量の脱離化剤存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。本反応に使用する脱離 化剤としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例えば、ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ルチジン等の塩基（この場合、 Prおよ び Prは、プロピオ二トリル基が特に好ましい。）、テトラブチルアンモニゥムフノレオライ
2
ド、ピリジニゥムフルオライド、フッ化水素酸等のフッ素ァニオン試薬（ここにおいて、 P rおよび Prは、トリメチルシリルェチル基、ターシヤリブチルジメチルシリル基、ターシ
1 2
ヤリブチルジフエニルシリル基が特に好ましい。）、ヨウ化トリメチルシラン、臭素化トリメ チルシラン、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲンァニオン基（この場合、メチ ル基、ェチル基、ベンジル基、フエニル基が特に好ましい。）等である。使用する溶媒 としては、出発原料により異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒド 口フラン、ジメチルホルムアミド、 1 , 4—ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセ トニトリル、トルエン、エタノール、メタノール、プロパノール、酢酸ェチル、水等、また は、これらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進すること なく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、—78〜； 10 0°Cである。本反応は;!〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/ および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
上記方法により得られた化合物は、必要によりイオン交換によって、所望の陰ィォ ン M—を有する一般式 (I)の化合物に導くことができる。該イオン交換は、好ましくは 、例えば、陰イオン型イオン交換樹脂の使用、あるいは、有機酸 (好ましくは、例えば 、酢酸、トリフルォロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン 酸等)もしくは無機酸 (好ましくは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、 硝酸、リン酸等）で処理することによって行うことができる。あるいは、上記方法により 得られた化合物を、逆相クロマトグラフィー（使用する担体としては、好ましくは、例え ば、 C 18シリカゲル等）で処理することにより、両極性イオン型の一般式 (I)の化合物 に導くこともできる。また、両極性イオン型の一般式 (I)の化合物を、例えば、アルカリ 金属塩 (好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）ま たは、アルカリ土類塩（好ましくは、例えば、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、 酸化マグネシウム、酸化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等）と処理す ることにより、所望の陽イオン M +を有する一般式 (I)の化合物に導くことができる。
b
[0069] [化合物（3)の調製]
化合物（3)は、 [工程 1 1]に従い、化合物（1)と化合物（2)を縮合することにより 調製すること力できる。すなわち、 [工程 1— 1]は、出発原料によって異なるが、本反 応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を 用いることができる (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 20巻)有機合成 [II]」 、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 284— 288を参照。）。好ましくは、例えば、化合 物（1)を、化合物（1)に対して 0. 1 - 10. 0当量の塩基存在下、化合物（1)に対して 1. 0- 5. 0当量の化合物（2)とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応に使用 する塩基としては、出発原料により異なり、特に限定はされないが、好ましくは、例え ば、ジイソプロピルェチルァミン、トリエチルァミン、ピリジン、ルチジン、 1 , 8—ジァザ ビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセン等の有機ァミン、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の 水素化アルカリ金属、あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属水酸化物等であ る。使用する溶媒としては、出発原料および使用する塩基をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジメトキシェタン、 1 , 4ージォキサ ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチル ェチルケトン、ァセトニトリノレ、塩化メチレン、クロ口ホルム、エタノーノレ、メタノーノレ、プ ロバノール、水等、または、これらの混合物である。場合によっては、無溶媒あるいは 塩基無添加で反応を行う場合もある。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促 進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 氷冷〜 100°Cである。本反応は;!〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマト グラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術 または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0070] [化合物（1)の調製]
化合物（1)は、国際公開第 WO2005/115990号パンフレットに記載の公知の方 法、または、下記参考例 1ないし 6の方法またはそれらに準ずる方法によって製造す ること力 Sでさる。 [0071] [参考例 1]
[化 14]
Figure imgf000044_0001
[式中、
Figure imgf000044_0002
R2、 R、 R4、 X (該 Xに水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、 X、 Xおよび Arは前記と同じ意味を示す。 ]
2 I
[0072] 上記 [参考例 I]はアルデヒド化合物（5)と、アルデヒド化合物（5)に対して 0· 3- 3 . 0当量のアミド化合物（6a)を [工程 3 I]でアルドール反応に付し、アルドール付 加体（7a)に変換後、脱水反応に付し、化合物（I)を製造する方法の一例である。
[0073] [アルドール付加体（7a)から化合物（I)への変換]
化合物（I)は、アルドール付加体（7a)を [工程 3— 2]の脱水反応で変換できる。す なわち、 [工程 3— 2]の脱水反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件で あれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ る (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 194 226に記載）。好ましくは、 列免ば、 i)ァノレドーノレ付カロ体（7a) を酸と処理する方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [I] 」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 194— 196に記載）、 ii)アルドール付加体（7a) のアルコール基をスルホン酸エステル基、カルボン酸エステル基、あるいはハロゲン 原子等の脱離基に変換後、塩基と処理する方法 (例えば、「日本化学会編実験化学 講座（第 19巻）有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 198— 205に記載） が挙げられる。 [0074] i)の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定される ものではないが、アルドール付加体（7a)に対して 0. 1— 10当量の塩酸、硫酸、リン 酸、硫化水素カリウム、シユウ酸、パラトルエンスルホン酸、 3フッ化ホウ酸エーテル錯 体、塩化チォニル、酸化アルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒と しては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用い られる。好ましくは、例えば水、アセトン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロ アミド等が用いられる。また、場合によっては、アルドール付加体（7a)に対して 0. 1 10当量の酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向 上させることがある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ 反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 200°Cで ある。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間 で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副 生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者 に公知の技術で除くことができる。
[0075] ii)の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、ァセチル基、メタンスルホン酸エステ ル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙 げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定され ず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ 口ホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン もしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混 合溶媒を用いることができ、好ましくは、例えばアルドール付加体（7a)に対して 1. 0 - 10. 0当量のァセチルクロリド、無水酢酸等のァセチル化剤、メタンスルホン酸クロ リドもしくはパラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤、またはアル ドール付加体（7a)に対して 1. 0— 10当量の塩化チォニル等のハロゲン化剤などを 用いること力 Sできる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ 反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78〜100°Cで ある。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で 完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生 成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に 公知の技術で除くことができる。第 2工程である脱離反応は、例えば、好ましくは、例 えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の無極性溶媒、ァセトニトリル、ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはェ チレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはその混合溶媒中、塩 基として、好ましくは、例えばアルドール付加体（7a)に対して 0. 1— 10当量のジァ ザビシクロウンデセン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等の有機 塩基、水酸化テトラプチルアンモニゥム等の 4級アンモニゥム塩、ナトリウムメトキシド、 カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等 のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩また はリチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を用いることが好ましい。
また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好 ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とす べきであり、好ましくは、例えば— 78〜； 100°Cである。好ましい反応条件では、この反 応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマト グラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術 、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[アルドール付加体（7a)の調製]
アルドール付加体（7a)は、例えばアルデヒド化合物（5)とアミド化合物（6a)を [ェ 程 3— 1 ]に従い調製することができる。すなわち、 [工程 3— 1]のアルドール反応は、 出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公 知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第 20巻）有機 合成 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 94— 100に記載)。好ましくは、例えば 、 i)アミド化合物（6a)を、アミド化合物（6a)に対して 1 · 0— 5· 0当量のリチウムジイソ プロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によって、アル力 リ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（5)と反応させる手法 (例えば「日本化学 会編実験化学講座 (第 20巻)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 97 —98に記載）、 ii)アミド化合物（6a)を、アミド化合物（6a)に対して 1. 0— 5. 0当量 のリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基 によって、アルカリ金属エノラートとし、好ましくは、例えばトリメチルクロロシランまたは ターシャリーブチルジメチルクロロシラン等のハロゲン化ケィ素試薬と反応させ、一旦 シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば 4塩化チタンまたは 3フッ化ホウ 素等のルイス酸存在下、アルデヒド化合物（5)と反応させる手法等が挙げられる（例 えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20巻)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 1992 年 7月、 ρ· 96— 97に記載）。
使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではな いが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として 、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサンまたはジェチルエーテル等 のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロ ゲン系溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反 応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る 温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78°Cから室温である。好ましい反応条件 では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は 公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマト グラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[0077] [アルデヒド化合物（5)の調製]
アルデヒド化合物（5)は、国際公開第 WO2005/115990号パンフレットに記載の 公知の方法よつて調整することができる。
[0078] [アミド化合物（6a)の調製]
[化 15] ]
Figure imgf000048_0001
(8b)
[式中、 L ,
Figure imgf000048_0002
R2、 R3、 R4、 (該 ^に水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、 Xまたは Arは前記と同じ意味を、 R5°は Iないし 3の保護基を有してもよい水酸基で
2 I
置換されてもよい CI— 6アルキル基を示す。 ]
[0079] 上記反応式はアミド化合物（6a)の調製法の I例を示すものである。すなわち、 (i) 市販されてレ、る力、または当業者公知の方法を用いて調製したァミン化合物（8a)を出 発原料として、 [工程 4 I]に従い化合物（8c)に変換後、 [工程 4 2]でォキソモル ホリン環を構築する方法、（ii) Xの置換基に少なくとも一つ以上の水素原子を含む 場合、市販されている力、または当業者公知の方法を用いて調製した化合 XR2 ( 1物（8b)を o 出発原料として、 [工程 4 3]に従い化合物（8c)に変換後、 [工程 4 2]でォキソモ ルホリン環を構築する方法示すものである。
[0080] [化合物（8c)からアミド化合物（6a)への変換]
[工程 4 2]は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば化合物（8c)と、化 合物（8c)に対して I . 0— 10当量の化合物（8f)を有機溶媒と塩基性水溶液の 2相 系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および 反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せ ず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましぐ好ましくは、例えば、ジェチルエー テル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム 等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることが できる。塩基性水溶液としては、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアル力 リ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を 促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば
— 78°Cから室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき る。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および 結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0081] また、好ましくは、例えば化合物（8c)と、化合物（8c)に対して 1. 0— 10当量の化 合物（8f )を塩基性条件で混合することで都合よく反応が進行することもある。使用す る溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反 応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましぐ好ましくは、例えば、ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジク ロロエタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等 の非極性溶媒を用いることができる。用いる塩基としては、出発原料により異なり特に 限定されるものではないが、化合物（8c)に対して 1. 0— 10当量が好ましぐ例えば 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、ジァザビシクロウンデセン、ピリジン、 4ージ メチルアミノビリジン、トリェチルァミン等の有機塩基を用いることができる。反応温度 は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば—78°Cから室温である。好ましい反応条件では、こ の反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知の クロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィ 一技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる
〇
[0082] [化合物（8f)の調製]
化合物（8f)は、市販されている力、または当業者公知の方法を用いて調製できる。 化合物（8f)としては、好ましくは、例えば、クロロアセチルクロライド、ブロモアセチル ブロマイド等が挙げられる。 [0083] [化合物（8c)の調製]
化合物（8c)は市販されているかあるいは当業者公知の方法で調製できる。好まし くは、例えば、（i)市販されている力、または当業者公知の方法を用いて調製したァミン 化合物（8a)を出発原料として、 [工程 4 1]に従い調製する力、、または、（ii)市販さ れている力、または当業者公知の方法を用いて調製した化合物（8b)を出発原料とし て、 [工程 4— 3]に従い調製できる。
[0084] [化合物（8a)から化合物（8c)への変換]
[工程 4 1]は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物（8a)と、化合物（ 8a)に対して 1 · 0— 10当量のォキシラン化合物（8d)を用いた開環反応が挙げられ る。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものでは ないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が 好ましぐ例えばジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲン系溶媒、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒またはト ルェンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。または、無溶媒でも良 好な結果を与えることもある。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進するこ となく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 3 00°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望まし くない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等 当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、好ましくは、例えば、三フッ化ほう 素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸添加で都合よく反 応力進行する場合もある（例えば、 Synthesis, 2004年、 10巻、 pl 563— 1565を 参照)。
[0085] [化合物（8a)の調製]
市販されてレ、る力、または当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されてレ、な い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1332— 1399を参照）で調製できる。好ましくは、例えば i)対応するカルボニル誘導 体を還元的ァミノ化反応にて化合物（8a)へと変換する方法、または ii)対応するカル ボニル誘導体をアルコール誘導体へ還元後、当業者に公知の置換反応に付しアミン 等価体 (好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公知の変換反応 で化合物（8a)を調製する手法、または iii)対応するカルボニル誘導体をォキシム誘 導体へ変換後、当業者に公知の還元反応にて調製する手法、または iv)対応するォ レフイン化合物を酸化反応でアルコール誘導体へと変換し、当業者に公知の置換反 応に付しアミン等価体 (好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公 知の変換反応で化合物（8a)を調製する手法、または V)対応するォレフイン化合物を 付加反応でァミノアルコール誘導体へ変換し、当業者に公知の変換反応で化合物（ 8a)を調製する手法が挙げられる。また、化合物（8a)は光学活性体として市販され ているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば 、 Chem. Rev, 1994年、 94巻、 p2483— 2547, Tetrahedron Letters, 1996 年、 37巻、 p3219 - 3222, Organic Letters, 2000年、 2巻、 p2821— 2824を 参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本 発明の化合物を調製することもできる。
[0086] [ォキシラン化合物（8d)の調製]
市販されてレ、る力、または当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されてレ、な い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [I]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 567— 611を参照））で調製できる。また、化合物（8d)は光学活性体として市販され ているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば 、 K. B. ≥>harpless 「Comprehensive Organic SynthesisJ、 B. M. Trost, P ergamon, 1991年、 7巻、 3— 2章を参照）を用いることができ、本原料を出発原料と することで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。
[0087] [化合物（8b)から化合物（8c)への変換]
[工程 4 3]は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物（8b)とカルボ二 ル化合物（8e)の還元的ァミノ化反応が挙げられる（例えば「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1380— 1384に記載）。例えば、カルボニル化合物（8e)と、カルボニル化合物（8e) に対して 0. 5 - 5. 0当量の化合物（8b)とを、より好ましくは、例えば塩酸もしくは硫 酸等の典型的無機酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸もしくはカンファー スルホン酸等の有機酸またはピリジニゥムもしくは p—トルエンスルホネート等の有機 酸塩類などの酸触媒 (好ましくは、例えば、カルボニル化合物（8e)に対して 0. 01 - 0. 5当量）の存在下、加熱還流による脱水反応で得られるィミン誘導体を、好ましく は、例えば、ィミン誘導体に対して 1. 0— 10当量の水素化アルミニウムリチウムまた は水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物で還元し所望のァミン誘導体を得る手 法が好ましい。または、好ましくは、例えばチタニウムテトライソプロボキシドのルイス 酸触媒 (好ましくは例えばカルボニル化合物（8e)に対して 0. 01 - 0. 5当量）の存在 下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、カルボニル化合物（8e)に対して 1. 0— 10当量の水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物で還元することができる。 または、カルボニル誘導体（8e)と、好ましくは、例えば、カルボニル化合物（8e)に対 して 0. 5 - 5. 0当量の化合物（8b)を、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、 1 , 2—ジ クロロェタン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中で、好 ましくは、例えば、カルボニル化合物（8e)に対して 1. 0— 10当量のトリァセトキシ水 素化ほう素ナトリウムまたはシァノ水素化ほう素ナトリウムの金属水素化物で還元し所 望のアミン誘導体を得る手法も好ましい。都合よく反応を進行させるのに、好ましくは 、例えば、カルボニル化合物（8e)に対して 1. 0— 10当量の酢酸または塩酸などの 酸性物質を添加することができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定され るものではな!/、が、好ましくなレ、副生成物の形成を促進することなく反応を完結させ るのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から 100度である。好ましい 反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用 のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術 で除くことができる。 [0088] [化合物（8b)の調製]
市販されてレ、る力、または当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されてレ、な い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1332— 1399を参照））で調製できる。また、化合物（5b)は光学活性体として市販さ れているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例え ば、、 Tetrahedron Letters, 1996年、 37巻、 p3219— 3222を参照、）を用いること ができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調 製することあでさる。
[0089] [カルボニル化合物（8e)の調製]
市販されてレ、る力、または当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されてレ、な い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 1977年 12月、 p . 633— 875を参照）で調製できる。
[0090] [参考例 2]
[化 16]
Figure imgf000054_0001
[式中、 A 、
Figure imgf000054_0002
R2、 R3、 R4、 X、 X2は前記と同じ意味を、 は、トリフエ二 ルホスホニゥム基、亜リン酸エステル基またはシリル基を、 Vはメチル基、ェチル基、 ベンジル基、ァリノレ基、トリフエニノレメチノレ基、ターシャリーブチル基またはターシャリ 一プチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を示す。 ]
[0091] 上記 [参考例 2]は、アルデヒド化合物（5)とアミド化合物（9b)を [工程 5— 1]の縮合 反応に付し、化合物（1)を調製する方法、または、アルデヒド化合物（5)とエステル化 合物（9a)を [工程 5— 1]の縮合反応に付し、化合物（10)を経て、 [工程 5— 2]でアミ ン化合物（8a)と反応に付し、化合物（1)を調製する方法の一例である。
[0092] [工程 5— 1 ]
[工程 5— 1]の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれ ば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例 えば'、 Wittig反応、 Horner— Emmons反応、または Peterson反応 (列えば'、「日本 化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載）等が好ましい。
[0093] Wittig反応は、好ましくは、例えば、化合物（9b)または（9a) (ここにおいて、 Lはト リフエニルホスホニゥムハライド塩）と、化合物（9b)または（9a)に対して 0· 8 - 1. 5当 量のアルデヒド化合物（5)とを、化合物（9b)または（9a)に対して 1. 0 - 5. 0当量の 塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、 i)化合物（9b)または（9a)と塩基をまず 処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（5)を加える方法、 ii)化合物（9b)ま たは（9a)とアルデヒド化合物（5)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操 作性 ·攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、 出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、ァセトニ トリル、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等の エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノ ール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、水等 または混合溶媒などがあげられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異 なる力 S、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のァ ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアル力 リ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールの アルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブ チルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素 化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進 することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 7 8〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は 慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の 技術で除くことができる。
Horner— Emmons反応は、好ましくは、例えば、化合物（9b)または（9a) (ここに おいて、 Lは亜リン酸エステル）と、化合物（9b)または（9a)に対して 0. 8 - 1. 5当
3
量のアルデヒド化合物（1)とを、化合物（9b)または（9a)に対して 1. 0 - 5. 0当量の 塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、 i)化合物（9b)または（9a)と塩基をまず 処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（5)を加える方法、 ii)化合 物（9b)または（9a)とアルデヒド化合物（5)の共存下、塩基を加える方法がある。本 反応は、操作性 ·攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶 媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料 をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 1ーメチ ルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶 媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶 媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコ ール系溶媒、水等またはそれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基とし ては、出発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸力トリウム、 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリ 一ブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビ シクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金 属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属 アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進する ことなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな い副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当 業者に公知の技術で除くことができる。
Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（9b)または（9a) (ここにおいて、 L
3 はシリル基）と、化合物（9b)または（9a)に対して 0. 8 - 1. 5当量のアルデヒド化合 物（1)とを、化合物（9b)または（9a)に対して 1. 0 - 5. 0当量の塩基存在下、溶媒中 攪拌する。本反応では、 i)化合物（9b)または（9a)と塩基をまず処理し、カルバニォ ンを形成させた後、アルデヒド化合物（5)を加える方法、 ii)化合物（9b)または（9a)と アルデヒド化合物（5)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌 効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、 使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するもの であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ージメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キ シレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等または これらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒によ り異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等 のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアル カリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコール のアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、 ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素 化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる 。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させる のに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反 応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進 行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロ マトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除く こと力 Sでさる。
[工程 5— 2]
[工程 5— 2]は、すなわち、化合物（10)とァミン化合物（8a)を縮合することにより、 化合物（1)を調製する方法の一例である。本工程は、例えば i)化合物（10)を当業者 に公知の方法で保護基を脱保護後（例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups in Organic syntnesisj (John Wiley & Sons. Inc. 、ニューヨーク、 1981 年を参照）、当業者に公知の方法でァミン化合物（8a)と脱水縮合し (例えば「日本化 学会編新実験化学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [II]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1136— 1162、「有機化学実験の手引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27— 52等に記載）、塩基性条件で処理することで化合物（1)に変換するか 、または ii)化合物（10)を当業者に公知の方法でァミン化合物（8a)とカップリング後 、保護基を脱保護し、続く分子内アミド化反応に付し化合物（1)に変換する方法が挙 げられる。また、本工程は適切な条件を選択することで化合物（10)とァミン化合物（8 a)から一工程で化合物（1)に変換することも可能である。
[アミド化合物（9b)の調製]
[化 17]
Figure imgf000058_0001
[ェ楹 6— 2 ] (8k)
[式中、 Ar は前記と同じ意味を、 R7は低級ァ
Figure imgf000058_0002
ルキル基を示す。 ]
[0098] 上記反応式はアミド化合物（9b)の調製法の一例を示したものである。すなわち、ァ ミド化合物（9b)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製でき、好 ましくは、例えば、出発原料としてアミド化合物（6a)から [工程 6— 1]に従い調製する 、、あるレ、は出発原料として化合物（8c)から [工程 6— 2]に従い、化合物（1 lc)に 変換後、 [工程 6— 3]で調製するか、あるいは出発原料として化合物（ )から [工程 6 - 2]で化合物（8k)に変換後、 [工程 6— 4]で調製する手法が挙げられる。
[0099] [アミド化合物（6a)からアミド化合物（9b)への変換]
[工程 6— 1]は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、 [工程 6— 1] は、 i)Wittig試薬（ ：において、 Lはトリフエ二 ユウム基）であり、アミド化合
3 物（6a)を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機 合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 ρ· 430— 438に記載）でハロゲン化後、トリ フエニルホスフィンと反応する（例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14巻， 270 頁を参照）手法である。あるいは、 [工程 6— 1]は、 ii) Homer— Emmons試薬（ここ において、 Lは亜リン酸エステル）であり、アミド化合物（6a)を当業者公知の方法（例
3
えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 199 2年 6月、 ρ· 430— 438に記載）でノヽロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いた Ar buzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81巻， 415頁を参照）あるいは 金属ホスホナイトを用いた Becker反応（例えば、 Journal of the American Ch emical Society, 1945年， 67巻， 1180頁を参照）等でアミド化合物（9b)を調製 する手法である。あるいは、 [工程 6— 1]は、塩基存在下、アミド化合物 ½a)とクロ口 ホスフェイトから調製する手法も用いることもできる（例えば、 Journal of Organic Chemistry, 1989年， 54巻， 4750頁を参照）。あるレヽ (ま、 [工程 6— 1] (ま、 iii) Pete rson試薬 (ここにおいて、 Lはシリル基）であり、塩基存在下、アミド化合物 ½a)とトリ
3
アルキルシリルクロリドから調製する手法も用いることができる（例えば、 Journal of Organometallic Chemistry, 1983年， 248巻， 51頁を参照）。
[アミド化合物（1 lc)からアミド化合物（9b)への変換]
[工程 6— 3]は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、 [工程 6— 3] は、エステルカルボニル部位をアルコール体に還元（例えば、「日本化学会編実験化 学講座（第 26巻）有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 159— 266に 記載)後、ハロゲン化合物に変換 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 14 巻）有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 331— 450に 記載）し、 Wittig試薬（9b) (例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14巻, 270頁 を参照）にする力、、あるいは Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81巻， 415頁を参照）に付し Horner— Emmons試薬（9b)とする手法が挙げられる 。または、アルコール体をトリアリールリン臭化水素塩と反応させることで Wittig試薬（ 9b) (例えば、 Svnth. Commun. , 1996年， 26巻， p. 3091— 3095, Tetrahedr on Lett. , 2001年， 42巻， p. 1309— 1331を参照、）に変換することもできる。
[0101] [アミド化合物（11c)の調製]
アミド化合物（11c)は、出発原料によって異なる力 当業者公知の手法で調製でき る。好ましくは、例えば化合物（8c)を出発原料として、 [工程 6— 2]を経て調製できる 。本工程は好ましくは、例えば、化合物（8c)と化合物（8c)に対して 1. 0— 10当量の 化合物（8g)を有機溶媒と塩基性水溶液の 2相系反応溶媒で激しく攪拌することで都 合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に 限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒また はその混合溶媒が好ましぐ有機溶媒としては、好ましくは、例えばジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等 のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができ る。塩基性水溶液として、 1. 0以上の当量を用いるのが好ましぐ好ましくは、例えば 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は 好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とす べきであり、好ましくは、例えば—78°Cから室温である。好ましい反応条件では、この 反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のク 口マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0102] あるいは [工程 6— 2]は、好ましくは、例えば、トリェチルァミン、イソプロピルェチル ァミンまたはピリジンなどの有機ァミンなどの塩基存在下 (好ましくは、例えば、化合 物（8c)に対して 1. 0 - 5. 0当量)で、好ましくは、例えば、化合物（8c)に対して 1. 0 5. 0当量の化合物（8g)と反応させる手法も用いることができる。使用する溶媒およ び反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害 せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましぐ有機溶媒としては、好ましくは、 例えばジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン もしくはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性 溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進すること なく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78°Cから 1 00°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望まし くない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等 当業者に公知の技術で除くことができる。
[0103] あるいは [工程 6— 2]は、化合物（8c)と、化合物（8c)に対して 1. 0— 20当量の化 合物（8h： R7は低級アルキル)を加熱することで都合よく反応が進行することもある。 使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではな いが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好 ましぐ有機溶媒としては、好ましくは、例えばジェチルエーテル等のエーテル系溶 媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンもしくは 1 , 2—ジクロ口ベンゼン等のハロゲン 系溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたは N メ チルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、 2—プロパノールもしくは ターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。あるいは無溶媒 でも都合よく反応が進行することもある。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を 促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 5 0°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5 時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる 。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および 結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0104] あるいは [工程 6— 2]は、化合物（8c)と、化合物（8c)に対して 1. 0— 5. 0当量の 化合物（8i)を用い、上記記載の反応条件もしくはその組み合わせで都合よく進行す ることもある。また、例えば、塩化テトラプチルアンモニゥム、塩化べンジルトリェチル アンモニゥム等の 4級アンモニゥム塩の相関移動触媒、または、例えばパラトルエンス ルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性化合物を添加することで、都合よく進行す るこど ある。
[0105] [化合物（8g)、（8h)および（8i)の調製]
化合物（8g)、（8h)および（8i)は市販されているかあるいは当業者公知の方法で 製造される。市販されていない場合は、対応するシユウ酸誘導体を当業者に公知の 手法でエステル化あるいはハロゲン化することで調製できる。
[0106] [化合物（8k)力、らォキソモルホリン化合物（9b)への変換]
[工程 6— 4]は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、化合物（8k) のォレフイン部位を酸化的開裂反応と分子内環化反応でへミアセタール誘導体へと 変換し、ハロゲン化合物に変換 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 14巻） 有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 331— 450に記 載）後、 Wittig試薬（2b) (例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14巻, 270頁を 参照）にする力、、あるいは Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 8 1巻， 415頁を参照）に付し Horner— Emmons試薬（9b)にする手法が挙げられる。 または、へミアセタール誘導体をトリアリールリン臭化水素塩と反応させることで Witti g試薬（9b) (例えば、 Synth. Commun. , 1996年， 26巻， p. 3091— 3095, Tet rahedron Lett. , 2001年， 42巻， p. 1309— 1331を参照、）に変換することもでき る。ォレフィン部位の酸化的開裂反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条 件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いること ができ、例えばオゾン酸化（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第 15巻）酸化 と還元 [1— 2]」、丸善株式会社、 1976年 9月、 p. 563— 603に記載）が好ましい。好 適な反応条件で酸化的開裂反応と分子内環化反応が連続して進行することもでき、 化合物（9b)を調製するのに都合がよ!/、。
[0107] [化合物（8k)の調製]
化合物（8k)は、好ましくは、例えば、化合物（ )と、化合物（ )に対して、 1. 0 - 5 . 0当量の化合物（8i)を用い、上記記載の [工程 6— 2]に従って調製できる。
[0108] [化合物（ )の調製]
化合物（ )は、市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販 されていない場合は、例えば R4と Xが結合し含窒素複素環を形成する場合ァレニル 基を有するァミン化合物またはスルホニルアミド化合物の金属触媒を用いた分子内 ノヽイドロアミネーシヨン反応 (f列えば、 Journal of The American Chemical So ciety、 2003年， 125巻， pi 1956, Tetrahedron Lett. , 1998年， 39巻， p. 54 21— 5424を参照）が好ましい。本反応は出発原料によって異なる力 本反応様の 条件であれば特に限定されず、金属触媒としては、好ましくは、例えば、出発原料に 対して 0. 001 - 0. 1当量のパラジウム錯体であり、例えば酢酸パラジウム（11)、ジク ロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）ノ ラジウム（0)、ァリルパラジウムクロリドダイマーなどが挙げられる。または、好ましくは 、例えば 2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1， 一ビナフチル、 1 , 1， 一ビス（ジ フエニルホスフイノ)フエ口センなどのリン配位子を、好ましくは、例えば、出発原料に 対して 0. 001 - 0. 1当量添加することで都合よく反応が進行することもある。または 、好ましくは、例えば、出発原料に対して 0. 001— 10当量の塩酸または酢酸等の添 加で都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料 により異なり特に限定されるものではな!/、が、反応を阻害せず出発原料をある程度溶 解する溶媒またはその混合溶媒が好ましぐ有機溶媒としては、好ましくは、例えばジ ェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレンもしくは
1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒 、ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、ェ タノール、 2—プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を 用いること力 Sできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反 応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 50°Cから 200°Cで ある。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間 で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副 生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者 に公知の技術で除くことができる。
[化合物（9a)の調製]
[化 18]
Figure imgf000064_0001
(9g)
[式中、 と同じ意
Figure imgf000064_0002
味を示す。 ]
[0110] 上記反応式は化合物（9a)の調製の一例を示したものである。すなわち、化合物（9 a)は、市販されているか、または例えば上記反応式に示した当業者に公知の技術で 得ること力 Sできる（例えば C. Patoisら、「Synth. Commun.」、 1991年、 22巻、 p. 2391または J. A. Jacksonら、「J. Org. Chem.」、 1989年、 20巻、 p. 5556に記 載)。例えば、 [工程 7— 1]は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（9c)を 、ホスホン酸エステル化合物（9c)に対して 1. 0〜2. 0当量の化合物（9d)とを処理し 、所望の化合物（9a)を得る工程である。または、例えば、 [工程 7— 2]は、塩基性条 件下で、化合物（9e)を、化合物（9e)に対して 1. 0〜2. 0当量のエステル化合物（9 f)と処理し、所望の化合物（9a)を得る工程である。または、例えば、化合物（9g)から 、 [工程 7— 1]と同様の [工程 7— 3]に従い、所望の化合物（9a)を得ることも可能で ある。
[0111] 本工程で使用する塩基としては出発原料により異なり限定されるものではないが、 例えば、水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリ ：ドナトリウム等を出発原料に対 して 1. 0〜； 1. 5当量用いることが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料 により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限 定されないが、例えば、へキサン、トルエン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミド、へキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒 等が好ましレ、。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を完 結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは一 78°C〜； 150°Cである。好ましい 反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフ ィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または /および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
本工程で使用するホスホン酸エステル化合物（9c)、化合物（9d)、化合物（9e)、ェ ステル化合物（9f)および化合物（9g)は市販されている力、または当業者に公知の技 体于で得ること力でさる。
[参考例 3]
[化 19]
Figure imgf000065_0001
[式中、 は、単結合または二重結合を示し、 Ar、 Z、 Z、 R5、 R6、 Xa、 p、 qおよび rは、前記
2 1 2
と同じ意味を示す。 ]
[0113] [化合物（1)の調製]
化合物（1)は、アルドール付加体（7b)を、 [工程 8— 2]に従い調製することができ る。すなわち、 [工程 8— 2]の脱水反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の 条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いるこ とができる (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [1]」、丸善株 式会社、 1992年 6月、 ρ· 194— 226に記載）。好ましくは、例えば、 i)アルドール付 加体（7b)を、好ましくは、例えば、アルドール付加体（7b)に対して 0. 1 - 100. 0当 量の酸と処理する方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [ 1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 194— 196に記載）、 ii)アルドール付加体（7b )のアルコール基を、ァセチル基等のカルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基
、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、好ましくは、例えば、アルドール付加 体（7b)に対して 1. 0- 10. 0当量の塩基と処理する方法 (例えば、「日本化学会編 新実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [I]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 198— 2 05に記載）が挙げられる。
[0114] i)の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定される ものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫化水素カリウム、シユウ 酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チォニル、酸化ァ ノレミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒としては、反応を阻害せず出 発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いられる。好ましくは、例えば 、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、へキサメチル ホスホロアミド等の極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒または 水等が用いられる。また、場合によっては、好ましくは、例えば、酸とピリジン等の有機 塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。反応温度は、 好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 200°Cである。好ましい反応条件では、こ の反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のク 口マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
ii)の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、ァセチル基、メタンスルホン酸エステ ル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙 げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定され ず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ 口ホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン 、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒 中、好ましくは、例えば、アルドール付加体（7b)に対して 1. 0- 10. 0当量のァセチ ルクロリド、無水酢酸等のァシル化剤、メタンスルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン 酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤または塩化チォニル等のハロゲン化剤を用い ること力 Sできる。また、この工程において、好ましくは、例えばピリジンまたはトリェチル ァミン等の塩基を、好ましくは、例えば、アルドール付加体（7b)に対して 1. 0- 10. 0当量用いるか、あるいは反応溶媒として用いた場合に、効率よく目的物を得ることが 出来る場合がある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ 反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、— 78〜100°C である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間 で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副 生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者 に公知の技術で除くことができる。第 2工程である脱離反応は、好ましくは、例えば、 塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒 、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒド 口フラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、またはそれらの 混合溶媒中、塩基としては、好ましくは、例えば、ジァザビシクロウンデセン、ピリジン 、 4ージメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基、水酸化テトラプチルアン モニゥム等の 4級アンモニゥム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等 のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸 リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リチウムジイソプロピルアミド等の有 機金属試薬等を、例えば、アルドール付加体（7b)に対して 1. 0- 10. 0当量用いる ことが好ましい。また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反 応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに 足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、— 78〜100°Cである。好ましい反応条 件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行 は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマ トグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[アルドール付加体（7b)の調製]
アルドール付加体（7b)は、例えば、アルデヒド化合物（5)と、アルデヒド化合物（5) に対して 1. 0- 5. 0当量のラタタム化合物（6b)から [工程 8— 1]に従い調製すること ができる。すなわち、 [工程 8— 1]のアルドール反応は、出発原料によって異なる力 本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ る (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20巻)有機合成 [II]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 94— 100に記載）。好ましくは、例えば、 i)ラタタム化合物（6b)を、 好ましくは、例えば、ラタタム化合物（6b)に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基 (好ましくは 、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナト リウム、ナトリウムメトキシ、またはカリウムターシヤリブトキシド等）によって、アルカリ金 属エノラートとした後、アルデヒド化合物（5)と反応させる手法 (例えば「日本化学会 編実験化学講座（第 20巻）有機合成 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 97— 9 8に記載）、 ii)ラタタム化合物（2)を、好ましくは、例えば、ラタタム化合物（6b)に対し て 1. 0- 5. 0当量の塩基（好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチル リチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウムターシ ヤリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとし、ハロゲン化ケィ素試薬（好まし くは、例えば、トリメチルクロロシランまたはターシヤリブチルジメチルクロロシラン等）と 反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば、ラタタム化合 物（6b)に対して 0. 05- 5. 0当量のルイス酸存在下（好ましくは、例えば、四塩化チ タンまたは三フッ化ホウ素等）、アルデヒド化合物（5)と反応させる手法等が挙げられ る (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20巻)有機合成 [II]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 96— 97に記載)。使用する溶媒および反応温度は、出発原料によ り異なり特に限定されるものではな!/、が、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解 する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジ クロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエン、ベンゼン等の非 極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進する ことなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78°C 力、ら室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間 力、 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ま しくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化 等当業者に公知の技術で除くことができる。
[ラタタム化合物（2)の調製]
[化 20]
Figure imgf000070_0001
中、
は、単結合または二重結合を示し、 Ar 、 L 、 Z 、 Z 、 R5、 R6、 p、 qおよび rは前記と 同じ意味を、 Lはメチルエステル基、ェチルエステル基等のアルキルエステル基、了 セチル基等のアルキルケトン基、フエ二ルメチルケトン基等のァラアルキルケトン基、 ベンゾィル基等のァリールケトン基を、 Lはメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基
6
を、 Lはメチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基あるいはターシヤリブチルカ ノレバメート基等の力ルバメート系保護基、または、ァセチル基等のアミド系保護基を、 Lは臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を、 Lは二トリル基、メチルエステル基
8 9
等のアルキルエステル基、ァセチル基等のアルキルケトン基を、 L は水素原子、メ
16
チル基、ェチル基等のアルキル基、前記置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されても良いフエニル基、メチルエステル基、ェチルエステル基等のエス テル基、ジメチルリン酸、ジェチルリン酸等のリン酸エステル基、メチルスルホニル基 等のアルキルスルホニル基、あるいはフエニルスルホニル基等のァリールスルホニル 基等を、 L はァセチル基等のアルキルケトン基、ベンゾィル基等のァリールケトン基
17
、ホルミル基、メチルエステル基、ェチルエステル基等のアルキルエステル基、フエ二 ルエステル基等のァリールエステル基を、 Vは水素原子、あるいはベンジル基、メト キシメチル基、ターシヤリブチルジメチルシリル基、ターシャリジフエニルシリル基など の水酸基の保護基を、 Vは水素原子、メチルカーバメート、ベンジルカーバメート、タ
2
ーシヤリブチルカーバメート基等のカーバメート保護基を示す。 ]
上記反応式はラタタム化合物（6b)の調製法の 1例を示すものである。すなわち、 (i )市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、 Tetrahedron : Asymmetry 、 1998年、 9巻、 p4361を参照）を用いて調製したイミド化合物（10a)を出発原料と して、 [工程 9 1]に従いアルコキシラタタム化合物（10b)に変換後、 [工程 9 2]で 増炭反応と閉環反応を連続的に行い、ラタタム化合物（6b)を、調製する方法、また は（ii)市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、 Tetrahedron Letters 、 1986年、 27巻、 p4549を参照）を用いて調製した 4 ピリドン化合物（10c)を出発 原料として、 [工程 9 3]に従いァシル化体（10d)に変換後、 [工程 9 4]で閉環し ラタタム化合物（6b)を調製する方法、または（iii)市販されてレ、る力、または当業者公 失口の方法 (列えば、 European Journal of Organic Chemistry、 2004年、 23 巻、 p4823を参照）を用いて調製したォキサゾリジン化合物（10e)を出発原料として 、 [工程 9 5]に従いアミドアルコール化合物（10f)に変換後、 [工程 9 6]で閉環し ラタタム化合物（6b)を調製する方法、または（iv)市販されてレ、る力、または当業者公 知の方法（例えば、 Tetrahedron Letters, 1998年、 39巻、 p5421、および Tetr ahedron Letters, 2004年、 45巻、 p4895を参照）を用いて調製したビュル基置 換環状アミン化合物（10g)を出発原料として、 [工程 9 7]に従!/、ァシル化体化合 物（10h)に変換後、 [工程 9 8]で閉環しラタタム化合物（6b)を調製する方法、また は（V)市販されているかまたは当業者公知の方法（例えば、 Journal of the Orga nic Chemistry, 2001年、 66巻、 p886を参照）を用いて調製したシクロアルキル ケトン化合物（10i)を出発原料として、 [工程 9— 9]に従!/、アジド体化合物（10j)に変 換後、 [工程 9 10]で閉環しラタタム化合物（6b)を調製する方法、または (vi)ビニ ル基置換環状アミン化合物（10g)を出発原料として、 [工程 9 11]に従!/、化合物（1 0k)に変換後、 [工程 9 12]で閉環しラタタム化合物（6b)を調製する方法、または（ vii)市販されて!/、るかまたは当業者公知の方法を用レ、て調製した化合物（ 101)を出 発原料として、 [工程 9 13]に従い化合物（10m)に変換後、 [工程 9 14]で窒素 原子の脱保護反応と分子内還元的ァミノ化反応に付し化合物（10η)とし、 [工程 9 15]で酸素原子の脱保護反応を経て閉環しラタタム化合物（6b)を調製する方法を 示すものである。
[イミド化合物（10a)力、らアルコキシラタタム化合物（10b)への変換]
[工程 9 1]のイミド基の部分還元は、出発原料によって異なる力 本反応様の条 件であれば、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば、イミド化合 物（10a)と、イミド化合物（10a)に対して 1. 0〜5. 0当量の水素化ホウ素ナトリウムを メタノール等のアルコール系溶媒中（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第 2 6巻）有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 207— 237を参照）、また は、イミド化合物（10a)と、イミド化合物（10a)に対して 1 · 0〜5· 0当量のボランをテ トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第 26巻）有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 237— 248を参照）反応 させ、その後、イミド化合物（10a)に対して 0. 1 - 10. 0当量の硫酸等の無機酸存在 下、メタノール等のアルコール系溶媒中で反応することにより所望のアルコシキラクタ ム化合物（10b)を得ることができる。または、好ましくは、例えば、イミド化合物（10a) と、イミド化合物（10a)に対して 0. 1 - 5. 0当量の硫酸等の無機酸存在下、イミド化 合物（10a)に対して 1. 0〜5. 0当量の水素化ホウ素ナトリウムとをメタノール等のァ ルコール系溶媒中攪拌することにより（例えば、 Tetrahedron : Asymmetry、 1998 年、 9巻、 p4361を参照）、 1工程で所望のアルコキシラタタム化合物（10b)を得るこ とができる。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を完結 させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78°Cから 100°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了 し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物 は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化など当業者に公 知の技術で除くことができる。
[アルコキシラタタム化合物（10b)力、らラクタム化合物（6b)への変換]
[工程 9— 2]は、アルコキシラタタム化合物（10b)の Lを、 Wittig試薬（例えば、「
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日本化学会編実験化学講座 (第 24巻)有機合成 [VII]」、丸善株式会社、 1992年 9 月、 p. 254— 262を参照）、0 §1 (1試薬(例ぇば、「日本化学会編実験化学講座（ 第 24巻）有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 59— 72を参照）、あるい はアルキルリチウム試薬 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 24巻)有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 ρ· 9— 51を参照）と反応することによりォレフィ ン誘導体に導いた後、塩酸等の酸と反応することにより、所望のラタタム化合物（6b) を得ること力 Sできる。好ましくは、例えば、アルコキシラタタム化合物（10b)と、アルコ キシラタタム化合物（10b)に対して 1. 0 - 10. 0当量のセリウムクロリド存在下、アル コキシラタタム化合物（10b)に対して 1. 0 - 10. 0当量トリメチルシリルメチルマグネ シゥムクロリド等の Grignard試薬とを、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中攪拌し 、その後、塩酸等の無機酸と反応させること（例えば、 Tetrahedron : Asymmetry、 1998年、 9巻、 p4361を参照）により、所望のラタタム化合物（6b)を高収率で得るこ とができる。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を完結 させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78°Cから 100°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了 し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物 は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化など当業者に公 知の技術で除くことができる。
[0121] [4 ピリドン化合物（10c)からァシル化体（10d)への変換]
[工程 9 3]は、ァミン部の脱保護反応とそれに続くアミド化反応よりなる。化合物（ 10c)の脱保護反応は、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いること 力 eき (例えは T. W. Green. 「Protective Groups in Organic ≥>ynthesis」、 John Wiley & Sons. Inc. 、 1981年を参照）、対応する力ルバメート化合物（好 ましくは、例えば、ターシャリーブチルカルバメート化合物、ベンジルカルバメート化 合物、 9 フルォレニルメチルカルバメート化合物等）から該ァミン化合物を得る方法 、または対応するアミド化合物（好ましくは、例えば、ホルムアミド化合物、ァセタミド化 合物、トリフルォロアセタミド化合物等）から該ァミン化合物を得ることができる。本脱 保護反応条件は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定は されず、公知の手法を用いることができる。好ましい反応条件では、この反応は、好ま しくは、例えば、；!〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で 監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結 晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。アミド化反応は、出発原料によつ て異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されて いる公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第 14 巻）有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1136 - 1162 に記載)。好ましくは、例えば、 i)該ァミン化合物と、塩基性条件下、該ァミン化合物 に対して 1. 0 - 5. 0当量の酸ハロゲン化合物とを反応させる手法 (例えば「日本化学 会編新実験化学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 19 78年 2月、 p. 1142— 1145に記載）、 ii)該ァミン化合物を、該ァミン化合物に対して 1. 0 - 5. 0当量のカルボン酸化合物とを、該ァミン化合物に対して 1. 0 - 5. 0当量 の縮合剤を使用して反応させる手法などが挙げられる（例えば「有機化学実験の手 引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27— 52に記載）。
[0122] i)の場合、使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではな いが、好ましくは、例えば、該ァミン化合物に対して 1. 0 - 100. 0当量のピリジン、ト リエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン 等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォ キサン等をである。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ 水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基と し、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒との 2層分配系を用いる ことができる。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を完 結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好 ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の 進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用の クロマトグラフィー技術または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことが できる。
ii)の場合、使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるもので はないが、好ましくは、例えば 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3 (3'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド、ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシ トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロりん酸塩、ジェチルシアノホスホネ ート、あるいはビス（2 ォキソー3 ォキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等を、用 いるカルボン酸に対して 1. 0- 2. 0当量適宜用いることができる。効率よく反応を進 行させるために、好ましくは、例えば N ヒドロキシスクシンイミド、 N ヒドロキシベン ゾトリアゾール等を、用いるカルボン酸化合物に対して 1. 0当量から 2. 0当量添加し てもよい。本反応は操作性 ·攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく 、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例え ば塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒またはテトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好まし くない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべき であり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技 術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/およ び結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0124] [ァシル化体化合物（10d)力、らラクタム化合物（6b)への変換]
[工程 9 4]は、ラジカル形成を経由する環化反応である。すなわち、好ましくは、 例えば、化合物（10d)を、トルエン等の無極性溶媒中、好ましくは、例えば、化合物（ 10d)に対して 0. ；!〜 1. 0当量の 2, 2—ァゾビス（イソブチロニトリル）等のラジカル開 始剤存在下、好ましくは、例えば、化合物（10d)に対して 1. 0 - 2. 0当量のトリプチ ノレスズ等のアルキルスズ試薬とを反応することにより、高収率で所望のラタタム化合 物 ½b)を得ること力 Sできる。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進すること なく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば 50〜150°C である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了 し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物 は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化など当業者に公知の技術で 除くこと力 Sできる。また、環形成後、ケトン基を足場として、当業者公知の方法 (例えば 、還元反応 (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 26巻)有機合成 [VIII]、丸善 株式会社、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、付加反応（例えば、 日本化学会編 実験化学講座 (第 25巻)有機合成 [VII]、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 9— 72を 参照）、付加脱水反応 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [I ]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 ρ· 57— 85を参照）など）により、 Ζを種々変換す ることも出来る。
[0125] [ォキザゾリジン化合物（10e)力、らアミドアルコール化合物（10f)への変換]
[工程 9 5]は、化合物（10e)力 アミドアルコール化合物（10f)へ導くォキサゾリ ジン環の酸化開裂反応である。すなわち、好ましくは、例えば、化合物（10e)を、水と アセトンの混合液等の含水溶媒中、化合物（10e)に対して 2. 0 - 10. 0当量の過マ ンガン酸カリウムとを反応させる（例えば、 European Journal of Organic Che mistry, 2004年、 23巻、 p4823を参照）、あるレヽは、好ましくは、 ί列えば、、ィ匕合物（1 0e)を、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、化合物（10e)に対して 1. 0— 10. 0当 量の臭素と反応させる（例えば、 Synlett, 1994年、 2巻、 143頁を参照）ことにより、 高収率で所望のアミドアルコール化合物（10f)を得ることができる。本工程に用いる 溶媒としては、出発原料、使用する酸化剤により異なり、また反応を阻害せず出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。また、反応温度は好ましくな い副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであ り、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術 で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および 結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[アミドアルコール化合物（10f)力、らラクタム化合物（6b)への変換]
[工程 9 6]は、アミドアルコール化合物（10f)の Lの、アルコールまたはァミンへ
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の変換と、それに続く環化反応よりなる。すなわち、アミドアルコール化合物（10f)の Lの、アルコールへの変換は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれ
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ば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 20巻)有機合成 反応 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 1— 30を参照）で行うことができる。また 、アミドアルコール化合物（10f)の Lの、ァミンへの変換は、出発原料によって異なる
9
が、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化 学講座（第 20巻）有機合成反応 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 279— 318 を参照）で行うことができる。該アルコール体あるいは該ァミン体からの閉環反応は、 出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば , Journal of Fluorine Chemistry, 1997年， 2巻， 119頁ある!/、(ま Scientia P harmaceutica, 1996年， 64巻， 3頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例 えば、該アルコール体を、該アルコール体に対して 0. 1— 10当量のパラトルエンス ルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在 下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することにより、ラタタム化合物（6b)を高収率で得 ること力 S出来る。該ァミン体からの閉環反応は、出発原料によって異なる力 本反応 様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、 Petrochemia, 1990年， 30巻， 5 6頁あるいは WO2003/076386、 Tetrahedron Letters, 1982年， 23巻， 229 頁等を参照）で行うことができる。好ましくは、例えば、該ァミン体を、該ァミン体に対し て 0· 1 - 1. 0のテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、あるいはトリストリフエニル ホスフィンルテニウム等の有機金属存在下、テトヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、 あるいはジメチルホルムアミド等の溶媒中攪拌することにより、ラタタム化合物（6b)を 高収率で得ることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬 により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限 定されないことは言うまでもない。また、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促 進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷 冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば;!〜 24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな い副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化など当業者に公 知の技術で除くことができる。
[0127] [ビュル基置換環状アミン化合物（10g)からァシル体化合物（1 Oh)への変換]
ァシル体化合物（1 Oh)はビュル基置換環状アミン化合物（10g)を出発原料として 、 [工程 9 7]に伏すことにより調製できる。すなわち、 [工程 9 7]は前記 [工程 9 3]と同様の方法である。
[0128] [ァシル体化合物（10h)力、らラクタム化合物（6b)への変換]
[工程 9 8]は、 Ring closing Metathesis反応とそれに続く二重結合の修飾反 応からなる。 Ring closing Metathesis反応は、出発原料によって異なる力 本反 応様の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、 Comprehensive Organomet allic Chemistry, 1982年， 8巻， 499頁あるいは Angewandte Chemie Inter national Edition, 2000年， 39巻， 3012頁等を参照、）で fiうことカできる。二重結 合修飾反応は、好ましくは、例えば、 i)接触水素化（例えば、「日本化学会編実験化 学講座（第 26巻）有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 251— 2 66参照）、 ii)ヒドロホウ素化 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26巻)有機 合成反応 [VII]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 p. 83— 134を参照）、 iii)炭素-炭 素二重結合の酸化 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26巻)有機合成反応 [V]」、丸善株式会社、 1991年 10月、 ρ· 237— 267を参照）等で行うことができる。
[0129] Ring Closing Metathesis反応は、好ましくは、例えば、該ァシル体化合物（10 h)を、該ァシル体化合物（lOh)に対し 0. 01-0. 2当量の金属触媒下、溶媒中攪 拌する手法が挙げられる。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メチレン、ク ロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメト キシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒等、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、溶媒 により異なる力 好ましくは、例えばビス（トリシクロへキシルホスフィン)ベンジリデン ルテニウム（IV)ジクロリド、ベンジルデン [1 , 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエニル） —2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（トリシクロへキシルホスフィン）ルテニウム（IV)、 [ 1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2 イミダゾリジニリデン]ジクロロ（オル トーイソプロポキシフエニルメチリデン）ルテニウム（IV)、ビス（トリシクロへキシルホス フィン） 3—フエニノレー 1H—インデンー 1 イリデンノレテニゥム（II)ジクロライド等の ルテニウム系触媒、または、 2, 6 ジイソプロピルフエニルイミドネオフイリデン ビフ ェン モリブデニゥム（VI)、 2, 6 ジイソプロピルフエニルイミドネオフイリデン モリブ デニゥム (VI) ビス（へキサフルオローターシャリーブトキシド）等のモリブデン系触媒 等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反 応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cであ る。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完 了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成 物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化など当業者に 公知の技術で除くことができる。
[0130] [シクロアルキルケトン化合物（10i)力、らアジド化合物（10j)への変換]
[工程 9 9]は、 i)芳香環アルファ位（一 CH— Ar )のハロゲン化反応と、 ii)それ
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に続くアジド導入反応からなる。
[0131] i)のハロゲン化反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば、当 業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻)有機合成反応 [I ]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 ρ· 422— 458を参照）によって行うことができる。 好ましくは、例えば、シクロアルキルケトン化合物（10i)を、シクロアルキルケトン化合 物（10i)に対して 1. 0〜2. 0当量のハロゲン化剤とを溶媒中攪拌する手法が挙げら れる。使用するハロゲン化剤としては、好ましくは、例えば、 N—プロモサクシミド、臭 素が挙げられる。また、好ましくは、例えば、シクロアルキルケトン化合物（lOi)に対し て 0. 01 -0. 5当量のベンゾィルパーオキサイドもしくは 2, 2—ァゾビス（イソブチロ 二トリル等のラジカル開始剤、または、好ましくは、例えばシクロアルキルケトン化合物 (10i)に対して 0. 01 -0. 5の当量の臭化水素酸等の酸触媒を添加することにより、 反応を著しく促進させることができる場合もある。使用する溶媒としては、出発原料に より異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限 定されないが、好ましくは、例えば、四塩化炭素、ベンゼン等が挙げられる。反応温 度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る 温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。好ましい反応条件で は、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知 のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフ ィー技術、抽出操作または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことがで きる。
ii)のアジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当 業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 20巻)有機合成反応 [I 1]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 415— 420を参照）によって行うことができる。 好ましくは、例えば、該ハロゲン化体を、該ハロゲン化体に対して 1. 0〜5. 0当量の アジド化剤とを溶媒中攪拌する。使用するアジド化剤としては、好ましくは、例えば、 ナトリウムアジドもしくはトリメチルシリルアジド等が挙げられる。また、好ましくは、例え ば、使用するアジド化剤に対して 0. 1 - 5. 0当量のテトラプチルアンモニゥムフルォ ライド等の 4級アミン塩を用いることにより、反応が著しく促進する場合もある。使用す る溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成 物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好まし くは、例えば室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、 例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監 視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/ および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0133] [アジド化合物（10j)からラタタム化合物（6b)への変換]
[工程 9— 10]は、アジド化合物（10j)を、アジド化合物（10j)に対して 1. 0 - 10. 0 当量の酸存在下溶媒中攪拌することにより、転位反応を起こし、ラタタム化合物 ½b) を調製する方法である。すなわち、本工程は、出発原料によって異なる力 本反応様 の条件であれば、当業者公知の方法（例えば、 Journal of the Organic Chemi stry、 2001年、 66巻、 p886を参照）によって行うことができる。使用する酸としては、 好ましくは、例えば、トリフルォロメタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、硫酸、塩酸等で ある。また、本反応は、使用する酸を溶媒として用いることも出来るが、操作性'攪拌 効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料 により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、好ましくは、例えば、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶 媒、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒等が挙げられる。反応温度は、好ましくない 副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり 、好ましくは、例えば— 78から 50°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操 作または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0134] [ビュル基置換環状アミン化合物（10g)から化合物（10k)への変換]
化合物（10k)はビュル基置換環状アミン化合物（10g)を出発原料として、 [工程 9 11 ]に付することにより調製できる。すなわち、 [工程 9 11]は、 2重結合の還元 反応とそれに続く増炭反応からなる。 2重結合の還元反応は、多くの公知の文献に 記載されている手法を用いることができ、好ましくは、例えば i)接触水素化反応（例え ば、 日本化学会編実験化学講座 (第 26巻)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 251— 266を参照）、 ii)金属および金属塩による還元（（例えば、 日 本化学会編実験化学講座 (第 26巻)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992 年 4月、 ρ· 165— 1856参照）などが挙げられる。
[0135] i)の場合、化合物（10g)を、化合物（10g)に対して 0. 01 -0. 5当量の金属触媒 存在下、水素源とともに溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する金属触媒は、 出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、パラジゥ ムー炭素、ロジウム 炭素、ルテニウム 炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネィ ニッケル、 Wilkinson触媒等である。水素源としては、出発原料および使用する金属 触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素ガス、ギ 酸、ギ酸アンモニゥム、シクロへキサジェン等である。使用する溶媒としては、出発原 料、金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、メタノ 一ノレ、エタノーノレ、酢酸ェチル、トルエン、 THF、 1 , 4—ジォキサン、クロロホノレム、 塩化メチレン、水またはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させ るために、適宜、有機酸、無機酸、有機塩基を加えることもある。反応温度は、好まし くない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべき であり、好ましくは、例えば室温から 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応 は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグ ラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、 抽出操作または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0136] ii)の場合、化合物（10g)を、化合物（10g)に対して 1 · 0- 10. 0当量の金属ある いは金属塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する金属あるいは金属 塩としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例え ばリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類 金属、あるいはそれらの塩である。使用する溶媒としては、出発原料および使用する 金属により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、アンモニア、メタノーノレ、 エタノール、ターシヤリブタノール、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、ジェチルェ 一テル、水、およびそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形 成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例 えばー78から100°じでぁる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例え ば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視で きる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/およ び結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0137] 2重結合の還元に続く増炭反応は、多くの公知の文献に記載されている手法を用 いること力でき、好ましくは、例えば i) Wittig反応、 ii) Horner— Emmons反応、 iii) Peterson反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第 19巻）有機合成 [I]」、丸 善株式会社、 1992年 6月、 ρ· 57— 85に記載）等が挙げられる。
[0138] Wittig反応は、好ましくは、例えば、化合物（10g)から導いたアルデヒド化合物と、 アルデヒド化合物に対して 1. 0 - 5. 0当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対し て 1. 0 - 3. 0当量の公知の Wittig試薬とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使 用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ージメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶 媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等の ノ、ロゲン系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基として は、出発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチ ゥム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメ トキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァ ミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブ チルアミド等の有機金属、または、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙 げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完 結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば一 78〜150°Cである。好ま しい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反 応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣 用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化など当業者に公知の技 術で除くことができる。 [0139] Horner— Emmons反応は、好ましくは、例えば、化合物（10g)から導いたアルデ ヒド化合物と、アルデヒド化合物に対して 1. 0 - 5. 0当量の塩基存在下、アルデヒド 化合物に対して 1. 0 - 3. 0当量の公知の Horner— Emmons試薬とを溶媒中攪拌 する手法が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異な り、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、好ましくは、例えば、 1ーメチノレー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ージメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶 媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が 用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例 えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等 のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコ ールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩 基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の 水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙 げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完 結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば一 78〜150°Cである。好ま しい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反 応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣 用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化など当業者に公知の技 術で除くことができる。
[0140] Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（10g)から導いたアルデヒド化合物 と、アルデヒド化合物に対して 1. 0 - 5. 0当量の塩基存在下、アルデヒド化合物に対 して 1. 0 - 3. 0当量の公知の Peterson試薬を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。 使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず 、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例え ば、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のェ 一テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノー ル等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩 基としては、出発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水 酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、ト リエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウ ムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、また はナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ま しくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべ きであり、好ましくは、例えば—78〜； 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応 は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトダラ フィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽 出操作または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0141] [化合物（10k)からラタタム化合物（6b)への変換]
ラタタム化合物（6b)は、化合物（10k)を出発原料として、 [工程 9 12]に従い、分 子内アミド化反応に付することにより調製できる。すなわち、 [工程 9 12]は、前記 [ 工程 9 3]と同様の方法である。
[0142] [化合物（101)力 化合物（10m)への変換]
[工程 9— 13]は、化合物（101)を、市販もしくは当業者公知の方法により調製した 有機金属試薬の求核反応に付すことにより、化合物（10m)を調製する方法である。 すなわち、本工程は、出発原料により異なる力 本反応様の条件であれば、当業者 公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 25巻)有機合成 [VII]」、丸 善株式会社、 1991年 9月、 p. 9— 72に記載）によって行うことができる。好ましくは、 例えば、化合物（101)を、化合物（101)に対して 0. 5- 5. 0当量の有機金属試薬と 溶媒中で攪拌する。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものでは ないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が 好ましぐ例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるい はハロゲン系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロ ゲン系溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反 応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生 成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好まし くは、例えば— 78度から 50度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましく は、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技 術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作ま たは/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、例えば、 R5と R6でカルボ二ル基を形成した化合物（101)を出発原料として使用することも好ま しい。
[0143] [化合物（10m)から化合物（10η)への変換]
[工程 9— 14]は、化合物（10m)を当業者公知の脱保護方法 (例えば、 T. Green eり、 「Protective Groups in Organic ≥>ynthesis」、 John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年を参照）で窒素原子の保護基を脱保護後、分子内還元 的ァミノ化反応 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14巻)有機化合物の合 成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1380— 1384に記載）に付す 2段 階の工程が挙げられる。あるいは、好ましくは、例えば R5と R6でカルボ二ル基を形成 した化合物（10m)を出発原料として使用し、本工程を行うことも可能である。
[0144] [化合物（10η)から化合物（6b)への変換]
[工程 9 15]は、化合物（1 On)の保護基 Vの脱保護段階とそれに続くォキソモル
2
ホリン閉環段階力 なる。脱保護段階としては、当業者公知の脱保護方法が挙げら れる (例えは、 T. Greeneり、 「Protective Groups in Organic ≥>ynthesis」、 J ohn Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年を参照）。また、例えば、 お よび R6が水素原子の場合、化合物（10m)をエステル誘導体 (R5と R6でカルボニル 基を形成）として調製した後、当業者に公知の還元反応も用いることが出来る。ォキソ モルホリン閉環段階は、 [工程 4— 2]と同様である。
[0145] [参考例 4]
[化 21]
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
は、単結合または二重結合を示し、 Ar、 Z、 Z、 R5、 R6、 Xa、 p、 qおよび rは前記と
2 1 2
同じ意味を、 L はジェチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフエニルホス
10
ホニゥムブロミド等のホスホニゥム塩、トリメチルシリル基等のシリル基、メチルエステル 基、ェチルエステル基等のエステル基、またはカルボキシル基を示す。 ]
[0146] 上記 [参考例 4]はラタタム化合物（6b)を [工程 10— 1]に従い脱離基 L を導入し
10 た後、アルデヒド化合物（5)と [工程 10— 2]の縮合反応に付し、化合物（1)を製造す る方法の一例である。
[0147] [化合物（1)の調製]
[工程 10— 2]の縮合反応は、出発原料によって異なる力、本反応様の条件であれ ば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例 、 Wittig反 、、 Horner— EmmonsixJ心、 Peterson反 j ^ヽ、または Knoevenage 1反応等 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19巻)有機合成 [1]」、丸善株 式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載）カ好まし!/、。
[0148] Wittig反応は、好ましくは、例えば、化合物（11) (ここにおいて、 L はホスホニゥム
10
塩）と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 0· 5 - 2. 0当量のアルデヒド化合 物（5)と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 1. 0 - 5. 0当量の塩基とを溶媒 中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（11)と塩基をまず処理し、リンィ リドを形成させた後、アルデヒド体（5)を加える方法、あるいは、化合物（11)とアルデ ヒド化合物（5)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原 料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解する ものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の 極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のエーテ ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等 のアルコール系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、水等、または これらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異な る力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化 物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブ トキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロ ノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、ま たは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ま しくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべ きであり、好ましくは、例えば—78〜； 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応 は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトダラ フィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽 出操作または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Horner— Emmons反応は、好ましくは、例えば、化合物（11) (ここにおいて、 L
10 は亜リン酸エステル基）と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 0. 5 - 2. 0当 量のアルデヒド化合物（5)と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 1 · 0 - 5. 0 当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（11)と塩基 をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（5)を加える方法あるいは 、化合物（11)とアルデヒド化合物（5)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する 溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原 料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1ーメ チルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性 溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のエーテル系 溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のァ ルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基として は、出発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチ ゥム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメ トキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァ ミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブ チルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウ ムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副 生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、 好ましくは、例えば—78〜； 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ま しくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操 作または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（11) (ここにおいて、 L はシリル基
10
)と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 0. 5 - 2. 0当量のアルデヒド化合物（ 5)と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 1. 0- 5. 0当量の塩基とを溶媒中 攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（11)と塩基をまず処理し、力ルバ 二オンを形成させた後、アルデヒド体（5)を加える方法、あるいは、化合物（11)とァ ルデヒド化合物（5)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出 発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解 するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1ーメチルー 2—ピロリド ン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフ ラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、ト ノレェン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、 水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶 媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ 金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウム ターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジ ァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有 機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド等のアル力 リ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促 進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば
78〜； 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間 力、ら 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望 ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶 化など当業者に公知の技術で除くことができる。
Knoevenagel反応は、好ましくは、例えば、化合物（11) (ここにおいて、 L はエス
10 テル基またはカルボキシル基）と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 0. 5 - 2 . 0当量のアルデヒド化合物（5)と、好ましくは、例えば、化合物（11)に対して 1. 0— 5. 0当量の塩基とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。本反応では、化合物（11)と 塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド体（5)を加える方法、あ るいは、化合物（11)とアルデヒド化合物（5)の共存下、塩基を加える方法がある。使 用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等 の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエー テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノーノレ 等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩 基としては、出発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水 酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、ト リエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウ ムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、また はナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ま しくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべ きであり、好ましくは、例えば—78〜； 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応 は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトダラ フィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽 出操作または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
[化合物（1 1 )の調製]
化合物（1 1 )は、ラタタム化合物（6b)を出発原料とし、 [工程 10— 1 ]に従!/、調製す ること力 Sできる。好ましくは、例えば、 i) Wittig試薬（1 1 ) (ここにおいて、 L はホスホ
10 ユウム塩）は、ラタタム化合物（6b)を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実 験化学講座（第 19巻）有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 430— 438 に記載）でハロゲン化後、トリフエニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応すること により（例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14巻， 270頁を参照）調製すること ができる。 ii) Horner—Emmons試薬（1 1 ) (ここにおいて、 L は、亜リン酸エステル
10
)は、ラタタム化合物（6b)を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講 座（第 19巻）有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 430— 438に記載）で ハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81巻， 415頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker 1XJ心 (列 、 Journal oi the American Chemical Society, 1945年,り 巻， 1 180頁を参照）等で調製することができる。または、塩基存在下、ラタタム化合 物（6b)とクロ口ホスフェイトから調製することもできる（例えば、 Journal of Organic Chemistry, 1989年， 54巻, 4750頁を参照）。 iii) Peterson試薬（1 1 ) (ここにお V、て、 L はシリル基）は、塩基存在下、ラタタム化合物（6b)とトリアルキルシリルクロリ
10
ドカ、ら調製することができる (ί列えば'、 Journal of Organometallic Chemistry, 1983年， 248巻， 51頁を参 0。 iv)エステノレ体ある! /、(ま力ノレボン酸体（1 1 ) (ここ (こ お!/、て、 L はエステル基またはカルボキシル基）は、塩基存在下、ラタタム化合物（6
10
b)と炭酸ジエステル、ハロゲン化炭酸エステル、二酸化炭素から調製することができ る (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 22巻)有機合成 [IV]」、丸善株式会社 、 1992年 6月、 p. 14— 30、および p. 54— 71に記載）。 尹 S
Figure imgf000092_0001
S¾J 53I は、単結合または二重結合を示し、 Ar、 Z、 Z、 R5、 R6、 p、 q、 Xaおよび rは前記と
2 1 2
同じ意味を、 Xおよび yは 0ないし 2の整数を、 L は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
11
原子またはトリフレート基等のスルホン酸エステル基を、 L はメチルエステル基、ェ
12
チルエステル基等のエステル基またはカルボン酸を示す。 ]
[0154] 上記 [参考例 5]は、 i)アルデヒド化合物（5)を [工程 11— 1]、または [工程 11— 4] を経由して [工程 11 5]に従!/、、化合物（12)に導き、 [工程 11 2]でァミン化合物 (16)と縮合反応に付し、アミド化合物（13)に変換後、 [工程 11 3]の Ring Closi ng Metathesis反応とそれに続く 2重結合の修飾反応に付し、化合物（1)を製造す る方法、および、 ii)アルデヒド化合物（5)を [工程 11 4]に従い、化合物（14)に導 き、 [工程 11 6]でアミド化合物（15)に変換後、 [工程 1 1 7]の Heck反応とそれ に続く 2重結合の修飾反応に付し、化合物（1)を製造する方法の一例である。
[0155] [化合物（1)の調製]
i)の場合、化合物（1)は、アミド化合物（13)を [工程 11 - 3]に従!/、調製することが できる。「工程 11 3」は、 Ring Closing Metathesis反応とそれに続く 2重結合の 修飾反応よりなる。すなわち、第一段階の Ring closing Metathesis反応は、出発 原料によって異なるが、本反応様の条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、 Co mprehensive Organometallic Chemistry, 1982年, 8 , 499頁あるレヽ (ュ An gewandte Chemie International Edition, 2000年， 39巻， 3012頁等を参照 )で行うことができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、 i)接触水素化（例 えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26巻)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会 社、 1992年 4月、 p. 251— 266参照）、 ii)ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編 実験化学講座（第 26巻）有機合成反応 [VII]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 ρ· 83 134を参照）、 iii)炭素 炭素二重結合の酸化 (例えば、「日本化学会編実験化学 講座（第 26巻）有機合成反応 [V]」、丸善株式会社、 1991年 10月、 p. 237— 267 を参照）等で行うことができる。
[0156] Ring Closing Metathesis反応は、好ましくは、例えば、アミド化合物（13)を、 アミド化合物（13)に対して 0· 0；!〜 0. 2当量の金属触媒下、溶媒中攪拌することに より、分子内閉環を行う手法である。使用する溶媒として、好ましくは、例えば塩化メ チレン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン等の無 極性溶媒等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出 発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えばビス（トリシクロへキシルホスフィン） ベンジリデン ルテニウム（IV)ジクロリド、ベンジルデン [1 , 3 ビス（2, 4, 6 トリメ チルフエニル） 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ一（トリシクロへキシルホスフィン）ル テニゥム（IV)、 [1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2 イミダゾリジニリデ ン]ジクロロ（オルト イソプロポキシフエニルメチリデン）ルテニウム（IV)、ビス（トリシ クロへキシルホスフィン） 3—フエニル一 1H—インデン一 1—イリデンルテニウム（II )ジクロライド等のルテニウム系触媒、 2, 6 ジイソプロピルフエニルイミドネオフイリデ ン ビフェン モリブデニゥム（VI)、 2, 6 ジイソプロピルフエニルイミドネオフイリデン モリブデニゥム（VI) ビス（へキサフルオローターシャリーブトキシド）等のモリブデ ン系触媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進すること なぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100 °Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時 間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない 副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化など当 業者に公知の技術で除くことができる。
二重結合修飾反応は、好ましくは、例えば、接触水素化であり、 Ring Closing M etathesis反応から得られた閉環体に対して、好ましくは、例えば、閉環体に対して 0 . 01から 0. 2当量の金属触媒存在中、好ましくは、例えば 1— 10気圧の水素気流下 、該閉環体の還元反応を行う。本反応は、操作性 ·攪拌効率の観点から溶媒の存在 下に行うことが好ましぐ使用する溶媒として、好ましくは、例えば、エタノール、メタノ ール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、テトラ ヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベン ゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、酢酸ェチル、ァセトニトリル等の極性溶媒 等、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。使用する金属触媒としては、出発原料、 溶媒により異なる力 好ましくは、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、 ノ ラジウム 炭素等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進 することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温
〜； 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望まし くない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化な ど当業者に公知の技術で除くことができる。
[0158] ii)の場合、化合物（1)は、アミド化合物（15)を [工程 11 7]に従!/、調製することが できる。すなわち、 [工程 11 7]は、 Heck反応とそれに続く 2重結合の修飾反応より なる。すなわち、第一段階の Heck反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の 条件であれば、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19巻 )有機合成反応 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 123— 132を参照）で行うこと ができる。第二段階の二重結合修飾反応は、例えば、 i)接触水素化（例えば、「日本 化学会編実験化学講座 (第 26巻)有機合成反応 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 251— 266参照）、 ii)ヒドロホウ素化（例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26巻）有機合成反応 [VII]」、丸善株式会社、 1991年 9月、 ρ· 83— 134を参照 )、 iii)炭素 炭素二重結合の酸化 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26巻 )有機合成反応 [V]」、丸善株式会社、 1991年 10月、 p. 237— 267を参照）等で行 うこと力 Sでさる。
[0159] Heck反応は、好ましくは、例えば、化合物（15)を、化合物（15)に対して 0. 0；!〜 0. 2当量の遷移金属触媒存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する溶 媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出 発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァ セトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン 、トルエン、キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等が挙 げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、 好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で 行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好 ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（11)、ジ クロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジゥ ム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行させるために、使用する遷移金属触 媒に対し、好ましくは、例えば 1. 0- 5. 0当量の燐配位子（好ましくは、例えばトリフ ェニルホスフィン、トリー o トリールホスフィン、トリ一ターシャリーブチルホスフィン、 2 （ジーターシャリーブチルホスフイノ）ビフエ二ル等）等を適宜添加することも好まし い。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、 本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好まし くは、例えば、、化合物（15)に対して 0· 1 - 5. 0当量のトリェチルァミン、 N, N ジ イソプロピルェチルァミン、 N, N ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモ ニゥムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例え ば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0160] [アミド化合物（13)の調製]
[工程 11 2]のアミド化反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であ れば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ る（例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [II]」 、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1136— 1162に記載）。好ましくは、例えば i)化 合物（12)を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でアミン化 合物（16)とを反応させる手法 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14巻)有 機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1142— 1145に記 載）、 ii)縮合剤を使用して化合物（12)とァミン化合物（16)とを反応させる手法等が 挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27— 52に記載）。
[0161] i)の場合、化合物（12)の酸ハロゲン化物への変換反応は、好ましくは、例えば、化 合物（12)を、化合物（12)に対して 1. 0- 10. 0当量のハロゲン化剤存在下、溶媒 中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異な り特に限定されないが、好ましくは、例えば、チォユルク口リド、五塩化りん、ォキサリ ルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ口 ホノレム、トルエン等である。また、化合物（12)に対して 0. 1 - 1. 0当量のピリジン等 の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行 する場合もある。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を 完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 150°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用 のクロマトグラフィー技術または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[0162] 続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲン化物 に対して 1. 0- 100. 0当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して 1. 0- 5. 0 当量のァミン化合物（16)を溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基として は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリジ ン、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ルチジン、キノリン、イソキ ノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム 、トルエン、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等である。また、塩基を溶媒として使 用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハ ロゲン系溶媒との 2層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成 物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好まし くは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、 例えば 1〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき る。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化など 当業者に公知の技術で除くことができる。
[0163] ii)の場合、好ましくは、例えば、化合物（12)と、化合物（12)に対して 1. 0- 5. 0 当量の縮合剤の存在下、化合物（12)に対して 1. 0 - 5. 0当量のァミン化合物（16) とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異 なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば 1 , 3—ジシクロへキシルカル ポジイミド、 1ーェチルー 3— (3 'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド、ベンゾトリ ァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロりん酸塩 、ジェチルシアノホスホネート、あるいはビス（2 ォキソ 3 ォキサゾリジニル）ホス フィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば N— ヒドロキシスクシンイミド、 N ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（12)に対して 1. 0当量から 2. 0当量添加してもよい。本反応は操作性'攪拌効率の観点から溶媒 の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤によ り異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系 溶媒またはテトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いるこ とができる。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を完結 させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ま しい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進 行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロ マトグラフィー技術または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができ
[0164] [ァミン化合物（16)の調製]
使用するァミン化合物（16)は、市販されて!/、るかあるいは当業者公知の方法 (例 えば、 Tetrahedron Letters、 1998年、 39巻、 p5421を参照）で調製できる。
[0165] [化合物（12)の調製]
化合物（12)は、 i)アルデヒド化合物（5)を [工程 11 1 ]に従!/、調製すること、また は、 ii)アルデヒド化合物（5)を [工程 11 4]に従い、化合物（14) (この場合、 L は
12 エステル基を示す。）に導いた後、 [工程 11 5]に従い調製することができる。
[0166] [アルデヒド化合物（5)から化合物（12)への変換]
[工程 11 1]は、アルデヒド化合物（5)を桂皮酸エステル化合物に導く第一段階と 、それに続く該エステル基をカルボン酸基へ加水分解する第 2段階からなる。桂皮酸 エステル化合物は、当業者公知の方法（例えば、 W. S. Wadsworth. Jr, Organic Reactions, 1997年， 25巻， 73頁を参照）により、アルデヒド化合物（5)と種々の Horner— Emmons試薬から調製できる。好ましくは、例えば、アルデヒド化合物（5) と、好ましくは、例えばアルデヒド化合物（5)に対して 1. 0 - 2. 0当量の該 Horner— Emmons試薬と、好ましくは、例えば 1. 0— 5. 0当量の塩基とを用いることにより、高 収率で桂皮酸エステル化合物を得ることができる。該 Horner— Emmons試薬は、 当業者公知の方法で調製することができる。例えば、市販されているトリアルキルホス ホノ酢酸のアルキル化（例えば、 Synthetic Communication, 1991年， 22巻， 2 391頁を参照）、あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを 用いた Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81巻， 415頁を参照 )あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker反応（例えば、 Journal of the Ameri can Chemical Society, 1945年， 67巻， 1180頁を参照）等で調製することがで きる。使用する溶媒は、好ましくは、例えば、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメ チノレホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージ ォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ ン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等、またはこ れらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なる 力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物 、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブト キシドなどのアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロ ノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水 素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のアルカリ金属ァ ンモユア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進するこ となぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78〜； 15 0°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時 間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない 副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化など当 業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステル化合物を出発物質とする 化合物（12)への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いることができる（ 例えば Γ. W. Green. 「Protective Groups in Organic SynthesisJ、 John Wiley & Sons. Inc. 、 1981年、 pl 54— 186に記載）。
[0167] [化合物（14)から化合物（12)への変換]
化合物（12)は、化合物（14)を出発原料として、 [工程 1 1 5]に従い、該当するァ ルケン化合物とカップリングすることにより調製することができる。すなわち、 [工程 11 —5]のカップリング反応は、当業者公知の手法を用いることができ、 Heck反応（例え ば R. F. Heck,「Org. Reactions. 」、 1982年、 27巻、 p. 345を参照）、鈴木反応 (例えば A. Suzuki,「Chem. Rev. 」、 1995年、 95巻、 p. 2457を参照）、 Stilled ップリング反応（例えば J. K. Stille,「Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 」、 1986年 、 25巻、 ρ· 508を参照）等が好ましい。
[0168] Heck反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（14)を、好まし くは、例えば、化合物（14)に対して 1. 0〜5. 0当量のアルケン化合物と、好ましくは 、例えば、化合物（14)に対して 0. 01 -0. 2当量の遷移金属触媒存在下でカツプリ ング反応を行う。本反応は、操作性 ·攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが 好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな!/、が、好 ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、 1 , 2 ジメトキ シェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチル ホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温 度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活 性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金 属触媒としては、好ましくは、例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢 酸パラジウム（II)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（II)、テトラキス（トリ フエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等 の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐 配位子（好ましくは、例えばトリフエニルホスフィン、トリ一 o トリールホスフィン、トリ一 ターシャリーブチルホスフィン、 2—（ジーターシャリーブチルホスフイノ）ビフエニル等 )等を適宜添加することもできる。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることも あり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば 特に限定されないが、好ましくは、例えばトリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェ チルァミン、 N, N ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモニゥムクロリド 等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば;!〜 24時 間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
鈴木反応は、好ましくは、例えばハロゲン化物、トリフレート化合物（14)を、好ましく は、例えば、化合物（14)に対して 1. 0- 5. 0当量のボロン酸化合物あるいはボロン 酸エステル化合物等とを、好ましくは、例えば、化合物（14)に対して 0. 01-0. 5当 量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性'攪拌性の 観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用 する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラ ン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、 1ーメ チノレー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、水等、またはそれらの混合溶媒 が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきで あり、好ましくは、例えば室温〜 200°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲 気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒とし ては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（11)、ジ クロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジゥ ム錯体が挙げられる。また、効率よく反応を進行させるために、燐配位子（好ましくは 例えばトリフエニルホスフィン、トリー o トリノレホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン 、トリーターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加することができる。また効率よく 反応を進行させるために、 4級アンモニゥム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチル アンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム等を適宜添加することができる。本反応 は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基とし ては、出発原料、使用する溶媒などにより異なり特に限定されるものではないが、好 ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい 反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は 公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0170] Stilleカップリング反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化物またはトリフレート化合 物（14)を、化合物（14)に対して 1 · 0 - 10. 0当量のトリアルキルすず化合物とを、 好ましくは、例えば、化合物（14)に対して 0. 01 -0. 2当量の遷移金属触媒存在下 溶媒中攪拌する。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、化合 物（14)に対して 0. ；!〜 5. 0当量のハロゲン化銅（I)または/および塩化リチウムを 適宜用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、好ましくは、例えばトルエン、 キシレン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1—メチル 2 ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を 完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cである。 使用される遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジゥ ム（II)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホ スフイン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知の パラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン） ノ ラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等が挙げられる。本 反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰 囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば;!〜 24時間 で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
[0171] [化合物（5)から化合物（14)への変換]
化合物（14)は、化合物（5)を出発原料として、 [工程 11 4]に従い、ハロゲン化ホ スホノ酢酸と Horner— Emmons反応に付することにより調製できる（例えば、 Organ ic Letter, 2000年， 2巻， 1975頁を参照）。
[0172] [化合物（14)から化合物（15)への変換]
化合物（15)は化合物（14)を出発原料として、 [工程 11 6]に従!/、調製すること が出来る。 [工程 11 6]ならびに使用するァミン化合物の調製は、前記 [工程 11 2]と同様である。
[化 23]
Figure imgf000103_0001
[式中、 は、単結合または二重結合を示し、 Ar、 Z、 Z、 R5、 R6、 Xa、 p、 qおよび rは前記と
2 1 2
同じ意味を、 L は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子あるいはメシル基、トシル
12
基等のスルホン酸エステル基を、 L はジェチルホスホニル基等の亜リン酸エステル
13
基を、 L および L は水酸基、保護基を有する水酸基、アミノ基、または保護基を有
14 15
するアミノ基を、 Vはメチルエステル基、ェチルエステル基等のエステル基、あるいは
3
カルボン酸基を示す。 ]
[0174] 上記 [参考例 6]はアルデヒド化合物（5)と Homer— Emmons試薬（17)から [工程
12— 1]に従い化合物（18)に導き、 [工程 12— 2]のアミド化反応の後、 [工程 12— 3 ]に従いラタタム環を形成し、最後に [工程 12— 4]で第 2の環形成反応に付し、化合 物（1)を製造する方法の一例である。
[0175] [化合物（1)の調製]
化合物（1)は、ラタタム化合物（21)を [工程 12— 4]に従い調製することができる。 [ 工程 12— 4]は、化合物（21)の L および L のアルコール基あるいはァミン基の脱
14 15
保護反応とそれに続く閉環反応よりなる。脱保護反応は、多くの公知の文献に記載さ れている脱保護反応を用いることができる（例えば T. W. Green. 「Protective Gr oups in Organic Synthesis」、 John Wiley & sons. Inc. 、 1981年を参照 )。閉環反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、 i)ジオールから 環状エーテルの形成法（例えば、 Journal of Fluorine Chemistry, 1997年， 2 巻， 119ページ、あるいは、 Scientia Pharmaceutica, 1996年， 64巻, 3頁等参 照）、 ii)ァミノアルコール力、ら環状ァミンの形成法（Petrochemia, 1990年， 30巻， 56頁あるレヽ (ま WO2003/076386、 Tetrahedron Letters, 1982年， 23巻， 22 9頁等を参照）が挙げられる。より好ましくは、例えば、該脱保護体を、該脱保護体に 対して 0. 1— 10当量のパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、 または、硫酸、塩酸等の無機酸の存在下、溶媒中あるいは無溶媒で加熱することに より、または好ましくは、例えば該脱保護体を、該脱保護体に対して 0. 1 - 1. 0のテ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム、トリストリフエニルホスフィンルテニウム等の 有機金属存在下加熱することにより、化合物（1)を高収率で得ることができる。本ェ 程に用いる溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例え ば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン、ジメチ ルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノ ール、水等、またはそのらの混合溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形 成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例 えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1 〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ま しくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に 公知の技術で除くことができる。
[ラタタム化合物（21)の調製]
ラタタム化合物（21)は、シンナミド化合物（20)を出発原料として、 [工程 12 3]に 従い、シンナミド化合物（20)の L の脱離を伴う環化反応により調製できる。すなわ
12
ち、例えば、化合物（20)を、好ましくは、例えば、化合物（20)に対して 1. 0〜5. 0 当量の塩基で処理することにより、所望のラタタム化合物（21)を高収率で得ることが できる。本反応は、操作性 ·攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ 用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等 の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエー テル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノーノレ 等のアルコール系溶媒、水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩 基としては、出発原料、溶媒により異なる力 好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水 酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、ト リエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウ ムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、ナト リウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくな い副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであ り、好ましくは、例えば—78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー 技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操 作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0177] [シンナミド化合物（20)の調製]
シンナミド化合物（20)は、 [工程 12— 2]のアミド化反応に従い、化合物（18)と、好 ましくは、例えば、化合物（18)に対して 1. 0- 5. 0当量のァミン化合物（19)から調 製される。該アミド化反応は、出発原料によって異なる力 本反応様の条件であれば 特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（ 例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14巻)有機化合物の合成と反応 [II]」、 丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1136— 1162に記載)。好ましくは、例えば i)化合 物（18)を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物と塩基性条件でァミン化合 物（19)とを反応させる手法 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14巻)有機 化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1142— 1145に記載） 、ii)縮合剤を使用して化合物（18)とァミン化合物（19)とを反応させる手法等が挙げ られる（例えば「有機化学実験の手引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27- 52 に記載）。
[0178] i)の場合、化合物（18)の酸ハロゲン化物への変換反応は、好ましくは、例えば、化 合物（18)を、化合物（18)に対して 1. 0- 10. 0当量のハロゲン化剤存在下、溶媒 中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異な り特に限定されないが、好ましくは、例えば、チォユルク口リド、五塩化りん、ォキサリ ルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ口 ホノレム、トルエン等である。また、化合物（18)に対して 0. 1 - 1. 0当量のピリジン等 の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行 する場合もある。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を 完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 150°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応 の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用 のクロマトグラフィー技術または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[0179] 続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物と、該ハロゲン化物 に対して 1. 0- 100. 0当量の塩基存在以下、該ハロゲン化物に対して 1. 0- 5. 0 当量のァミン化合物（19)とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基とし ては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリ ジン、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ルチジン、キノリン、イソ キノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホ ルム、トルエン、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等である。また、塩基を溶媒とし て使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリ ゥム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等 のハロゲン系溶媒との 2層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副 生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好 ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましく は、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化 など当業者に公知の技術で除くことができる。
[0180] ii)の場合、好ましくは、例えば、化合物（18)と、化合物（18)に対して 1. 0- 5. 0 当量の縮合剤の存在下、化合物（18)に対して 1. 0- 5. 0当量のァミン化合物（19) とを溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異 なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば 1 , 3—ジシクロへキシルカル ポジイミド、 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド、ベンゾトリ ァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロりん酸塩 、ジェチルシアノホスホネート、あるいはビス（2 ォキソ 3 ォキサゾリジニル）ホス フィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば N— ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（18)に対して 1. 0当量から 2. 0当量添加してもよい。本反応は操作性'攪拌効率の観点から溶媒 の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤によ り異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系 溶媒またはテトラヒドロフラン、 N、 N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いるこ とができる。反応温度は好ましくな!/、副生成物の形成を促進することなく反応を完結 させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜 100°Cである。好ま しい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進 行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロ マトグラフィー技術または/および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができ
[0181] [ァミン化合物（19)の調製]
ァミン化合物（19)は市販されている力、、または、当業者公知の手法で調製できる。 市販されていない場合は、例えば対応するアルデヒド基をビュル基へ変換後、ァミノ ヒドロキシ化することにより調製することができる（例えば、 Journal of the Americ an Chemical Society, 2001年， 123巻， 1862頁を参照）。
[0182] [化合物（18)の調製]
[工程 12— 1]は、アルデヒド化合物（5)と Horner— Emmons試薬（17)との縮合 反応による桂皮酸エステル化合物の合成と、それに続くエステル基のカルボン酸へ の脱保護工程からなる。すなわち、 Horner— Emmons反応は、アルデヒド化合物（ 5)を出発原料として、当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座（ 第 19巻）有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載）により調 製される。好ましくは、アルデヒド化合物（5)と、好ましくは、例えば、アルデヒド化合 物（5)に対して 1. 0 - 5. 0当量の Horner— Emmons試薬（17)とを、好ましくは、例 えばアルデヒド化合物（5)に対して 1. 0 - 5. 0当量の塩基存在下反応することにより 、所望の桂皮酸エステル化合物が得られる。使用する溶媒は、出発原料および使用 する試薬により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば 1ーメチルー 2—ピロリ ドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロ フラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、 トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、 水等、またはこれらの混合溶媒が用いられる。使用する塩基としては、出発原料、溶 媒により異なる力 好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアル力 リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、力リウ ムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、 ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の 有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、または、ナトリウムアミド等のァ ルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成 を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例え ば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1 時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる 。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および 結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。該桂皮酸エステル化合物を出発 原料とする化合物（18)への加水分解反応は、当業者公知の脱保護手法を用いるこ ど力、で、きる (ί列えは T. W. Green. 「Protective Groups in Organic Synthesi s」、John Wiley & Sons. Inc. 、 1981年、 pl 54— 186 ίこ記載。） ίこより調製され る。好ましくは、例えば、該桂皮酸エステル化合物に対し、好ましくは、例えばメタノー ノレ、エタノール等のアルコール系溶媒中、好ましくは、例えば該桂皮酸エステル化合 物に対して 1. 0 - 50. 0当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな等のアルカリ金属 水酸化物存在下反応することにより、高収率で化合物（18)を得ることが出来る。
[化合物（17)の調製]
化合物（17)は、市販されている力、、市販されていない場合は、当業者公知の方法 で調製すること力できる。例えば、市販されているトリアルキルホスホノ酢酸のアルキ ル化（例えば、 Synthetic Communication, 1991年， 22巻， 2391頁を参照）、 あるいは、アルファハロゲノ酢酸誘導体のアルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov 反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81巻， 415頁を参照）あるいは金属 ホスホナイトを用いた Becker反応 (列えば、 Journal of the American Chemic al Society, 1945年， 67巻， 1180頁を参照）等で調製することができる。
[0184] [化合物（2)の調製]
化合物（2)は、市販されているカ または、当業者に公知の技術 (Tetrahedron Letters, 2002年、 43巻、 p. 3793— 3794、または、 Synthetic Communicatio ns、 1984年、 14巻、 p. 857— 864を参照、。）で得ることカできる。
[0185] [一般的製造法 2]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 2]について以下に説 明する。
[化 24]
Figure imgf000110_0001
(1) (4) (I)
[式中、 A、 X 、 Y、 R 、 R 、 Lおよび ηは前記と同じ意味を有し、 Wは、置換されて も良い、 C1 6アルキル基、 6ないし 14員環芳香族炭化水素基、 5ないし 14員芳香 族複素環基、 6ないし 14員環非芳香族炭化水素基、 5ないし 14員非芳香族複素環 基を示し、適宜保護基を有する場合もある。 ]
[0186] 上記 [一般的製造法 2]は [工程 2— 1]に従!/、、化合物（1 )と化合物 (4)を縮合する ことにより、一般式 (I)の化合物を製造する方法の一例である。
[0187] [一般式 (I)の化合物の調製]
一般式 (I)の化合物は、 [工程 2 1]に従い調製することができる。 [工程 2 1]は 、前記 [工程 1 1]と同様である。 また、 Wが保護基を有する場合は、当業者に公 失口の手法 (f列 ュ、 T. Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesi s」（John Wiley & Sons. Inc.、ュユーヨーク、 1999年を参 0 ίこより、適切 ίこ脱 保護され、所望の一般式 (I)の化合物に導くことができる。必要によりイオン交換によ つては、上記方法により得られた化合物は、所望の陰イオン Μ—を有する一般式 (I) の化合物に導くことができる。該イオン交換は、好ましくは、例えば、陰イオン型イオン 交換樹脂の使用または有機酸（例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、ベンゼンスルホン 酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン酸等）もしくは無機酸（好ましくは、例えば、 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）で処理することによって行 うこと力 Sでさる。
[0188] [化合物 (4)の調製]
化合物（4)は、市販されている力、、または、当業者に公知の技術（Synthesis 197 1年、 11巻、 p. 588— 590、 Synthetic Communications, 1994年、 24巻、 p. 7 67— 772、または、特開平 5— 194517を参照。）で得ること力 Sできる。
[0189] 本発明の一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、優れた溶解 性を有しており、本発明により、 A /3産生抑制作用を有する、シンナミド化合物のプロ ドラッグとして、特にアルツハイマー病、ダウン症等の A /3が原因となる神経変性疾患 の治療剤または予防剤を提供することができる。
なお本発明の化合物は、親シンナミド化合物の溶解性を向上させ、かつ酵素的'非 酵素的に生理活性親化合物を遊離する。すなわちプロドラッグとして機能する。
[0190] 本発明の A βに起因する疾患の予防剤または治療剤は、慣用される方法により製 剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、 被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点 眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化 には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必 要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 ρΗ調製剤、防腐剤、抗酸化 剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合し て常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グ リセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化 水素；例えばミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油 ；例えばセトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコ ン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸ェ ステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポ リマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボ キシビニノレポリマー、ポリエチレングリコーノレ、ポリビニノレピロリドン、メチノレセノレロース 等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例え ばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価ァ ルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシ ゥム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例 えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロー ス、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビュルェ 一テル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ ルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メグノレミ ン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル シゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシ メチルセルロース.カルシウム等力 S、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシゥ ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品 に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、 芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と 賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤 等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセノレ 剤等とする。錠剤'顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティ ングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば p H調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて 、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法によ り製造すること力できる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品 等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、ェ ステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン 脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水 等の原料が挙げられ、必要に応じ、 pH調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤 、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有 する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、 保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤 '予防 剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態 ·塩の種類、疾患 の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で、 式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩の量として、経口投与で約 30 a gないし 10g、好ましくは 100 gないし 5g、さらに好ましくは lmgないし lgを、注射投 与で約 30 μ gないし lg、好ましくは 100 μ gないし 500mg、さらに好ましくは 100 μ g ないし 30mgをそれぞれ 1回または数回に分けて投与する。
発明を実施するための最良の形態
[0192] 以下に、実施例および試験例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは 例示的なものであって、本発明にかかる A /3に起因する疾患の予防剤または治療剤 は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施 例および試験例のみならず本願明細書に力、かる特許請求の範囲に様々な変更を加 えて本発明を最大限に実施することができ、力、かる変更は本願明細書に力、かる特許 請求の範囲に含まれるものである。
[0193] 以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF :テトラヒドロフラン
DMF : N, N'—ジメチルホルムアミド
DME：エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ
IPEA:ジイソプロピルェチルァミン
EDC : 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
HOBT : 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
LAH :リチウムアルミナムヒドリド
BOPCl : N, N—ビス（2—ォキソー3—ォキサゾリジニノレ）ホスフィン酸 クロリド
Grubbs触媒セカンドジェネレーション：トリシクロへキシルホスフィン [1 , 3—ビス（2, 4, 6 トリメチノレフエ二ノレ） 4, 5 ジヒドロイミダゾールー 2 イリデン] [ベンジリデン ]ルテニウム（IV)ジクロリド
TMED:N, N, Ν', Ν' テトラメチルエチレンジァミン
TMSI：ョードトリメチルシラン
t:ターシャリ
s:セカンダリ
DMSO：ジメチノレスノレホキシド
AIBN:2, 2—ァゾビス（イソブチロニトリル）
NMP:1—メチル 2 ピロリジノン
実施例 1
3— {4一 {1一 {「（S)— 1一 （4一フノレオロフェニノレ）ェチノレ Ί一 2 ォキソピペリジン一 ( 3E)—イリデンメチル } 2 メトキシフェニル } 5 メチル 1 （ホスホノォキシメ チル） 3H—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢醉塩の合成
[化 25]
Figure imgf000114_0001
窒素雰囲気下、クロロメチルジターシヤリブチルホスフェイト（CAS No.229625 -50-7, 185mg)、ヨウ化ナトリウム（214mg)およびジイソプロピルェチルァミン（2 l^L)のアセトン（4mL)溶液に、（E)— 1一 [ (1S)— 1一（4 フルオロフヱニル）ェ チル ]一 3 [ 3—メトキシ一 4一 （4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィノレ）ベンジリ デン]ピぺリジン— 2 オン（CAS# 870843— 42— 8、 200mg)をカロえ、その反応 液を 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン ( 0.2mUとトリフルォロ酢酸（0· 3mUを加え、その溶液を室温で 2· 5時間撹拌した 。反応液を濃縮し、得られた残渣の 25%ァセトニトリル水溶液を、逆相系 C18シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 :0· 1%トリフルォロ酢酸含有 30%ァセトニ トリル水溶液）に付し、 目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表題化合物 247mgを得 た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCD OD) δ (ppm) :1.58 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.63— 1.90 (m, 2
3
H), 2.53(s, 3H), 2.80— 2.90 (m, 2H) , 2.95— 3.05 (m, 1H), 3.35— 3 .42 (m, 1H), 3.92(s, 3H) , 5.94(d, J=12.8 Hz, 2H) , 6.08(q, J = 7.2H z, 1H), 7.10(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.22(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.38(dd, J = 8.8, 5.2Hz, 2H) , 7.58(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.68(d, J=l. 6Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 9.42(d, J=l.6Hz, 1H).
実施例 2
リン酸一水素 1 {4一「（E)— { 1一「（IS)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチル Ί 2 -ォキソピペリジン一 3 イリデン }メチノレ Ί 2 メトキシフェニル } 4 メチル 1 H イミダゾールー 3—ィオメチルの合成
[化 26]
Figure imgf000115_0001
実施例 1で得られた 3— {4一 { 1 { [ (S)— 1一（4 フルオロフヱニル）ェチル] 2 ーォキソピペリジン一（3E) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル} 5 メチルー 1— (ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1—ィゥム トリフルォロ酢酸塩（1 50mg)の水溶液（4mL)を、逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶 媒:水→35%ァセトニトリル水溶液）に付し、 目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表 題化合物 112mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCD OD) δ (ppm) :1.59(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.63— 1.90 (m, 2
3
H), 2.53(s, 3H), 2.78— 2.85 (m, 2H) , 2.95— 3.04 (m, 1H), 3.35— 3 .42 (m, 1H), 3.96(s, 3H) , 5.88(d, J=12.8 Hz, 2H) , 6.09(q, J = 7.2H z, 1H), 7.10(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.21 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.31 (d , J=l.2Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.8, 5.2Hz, 2H) , 7.59(d, J = 8. OHz, 1 H), 7.65(d, J=l.6Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 9.38(d, J=l.6Hz, 1H). 実施例 3
1 ァセトキシメチノレー 3 -|4-{l-r(S) -1- (4-フノレオロフェニノレ）ェチノレ Ί 2 ーォキソピペリジン一（3E) イリデンメチル }ー2 メトキシフエニル }ー5 メチルー 3H—イミダゾーノレ 1 ィゥム アイオダイドの合成
[化 27]
Figure imgf000116_0001
(E)— 1一 [ ( 1 S)— 1一（4 フルオロフヱニル）ェチル] 3— [3—メトキシ 4一（ 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィノレ）ベンジリデン]ピぺリジン 2 オン（C AS
No.870843— 42— 8、 lOOmg)とクロロメチノレアセテート（0.03m:L)の DME(2 mU溶液に、ヨウ化ナトリウム（54mg)と ΙΡΕΑ(0· 05mUを加え、その反応液を 80 °Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取した。得られた 固体をジェチルエーテルで洗浄し、風乾することにより、標題化合物 70mgを得た。 このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 492[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.59(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 1.63-1.80 (m, 2H) , 2.17(s, 3H) , 2.52(s, 3H) , 2.79— 2.8 6(m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.20— 3.41 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) , 6. 09(q, J = 7.2Hz, 1H), 6.19(s, 2H) , 7.10(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.22(brd , J = 8. OHz, 1H), 7.32(brs, 1H), 7.38(dd, J = 8.8, 5.2Hz, 2H) , 7.57( d, J = 8. OHz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.80(brs, 1H).
実施例 4
3— ί_4 — LL1R._2R)_— 2 ヒ 、口キシ— 1― (3.4.5 トリフルオロフェニノレ）プ 口ピル Ί 2 ォキソピペリジン一（3Ε) イリデンメチル } 2 メトキシフエニル } 5 ーメチルー 1 （ホスホノォキシメチル） 3Η—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ 酢酸塩の合成
[化 28]
Figure imgf000117_0001
1. 2. 3 トリフルオロー 5—（（E)—プロぺニノレ）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、 1—ブロモー 3, 4, 5—トリフルォロベンゼン（8· 5g)、トランス— 1 プロペン 1ーィルボロン酸（4. lg)のジォキサン（95mL)と水（5mL)との溶液に 、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (4. 66g)とフッ化セシウム（21· 4g) を加え、その反応液を 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に へキサンと水を加え、析出した不溶物を濾去し、有機層を分配した。得られた有機層 を水で洗浄し、不溶物を再度濾去し、有機層を分配した。得られた有機層を水およ び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン)で精製することにより、 標題化合物 5. 83gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1. 88 (d, J = 6. 0Hz, 3H) , 6. 18 (qd, J = 6. 0, 1
3
6. 0Hz, 1H), 6. 24(d, J=16. 0Hz, 1H), 6. 85— 6. 96 (m, 2H) .
(IS, 2S) -1- (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロパン一 1, 2 ジオールの合成 AD-Mix- a (47. 5g)とメタンスルホナミド（3· 22g)のターシャリーブタノール（1 70mUと水（170mU混合溶液へ、氷冷下、 1, 2, 3—トリフルオロー 5—（（E)—プ ロぺニル)ベンゼン（5. 83g)を加え、この反応液を 5°Cで終夜撹拌した。次いで、反 応液に亜硫酸ナトリウム（51g)を加え、この混合物を室温で 1時間撹拌した。反応液 を塩化メチレンで 3回抽出した。合わせた有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液で 洗浄後、水酸化ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =9： 1-1: 1)で精製することにより、標題化合物 5.54gを 得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.12(d, J = 6.4Hz, 3H) , 2.20(brs, 1H), 2.
3
79(brs, 1H), 3.78(qd, J = 6.4, 6.4Hz, 1H), 4.34(d, J = 6.4Hz, 1H), 6 .96-7.05 (m, 2H) .
[0199] (1R, 2S)—1—アジドー 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロパンー2 ォーノレ の合成
窒素雰囲気下、 （IS, 2S)— 1一（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）プロパン—1, 2 ージオール（5.54g)の炭酸ジメチル（15mU溶液に、水酸化ナトリウムペレット（11 Omg)を加え、この反応液を 70°Cで 45分間撹拌した。次いで、反応液の外温を 100 °Cに上げ、溶液中の炭酸ジメチルを窒素吹付けで除去した。さらに、残渣に炭酸ジメ チル（5mL)を加え、炭酸ジメチルを窒素吹き付けで除去した。残渣に THFを加え、 不溶物をセライト濾去した後、濾液を減圧下濃縮することにより、カーボネート体 6.1 3gを得た。
窒素雰囲気下、得られたカーボネート体の DMF(20mL)溶液に、水（0.5mUお よびアジ化ナトリウム（1.92g)を加え、この反応液を 110°Cで終夜撹拌した。反応液 を室温に戻した後、反応液にジェチルエーテルを加え、有機層を分配した。得られ た有機層を水（3回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 19:1→9:1)で精製することにより、標題化合物 5.16gを得た。このものの物性値は 以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.79(brs, 1H), 3.
3
97(qd, J = 6.4, 4.8Hz, 1H), 4.42(d, J = 4.8Hz, 1H), 6.96— 7.05 (m, 2H).
[0200] 「（1R.2S)—2 ヒドロキシ 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピノレ Ίカノレバ ミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、 （1R, 2S)— 1 アジドー 1一（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）プロ パン一 2 オール（5. 16g)の THF (75mU溶液に、トリフエニルホスフィン（5· 85g )を加え、この反応液を室温で 10分間撹拌した。その後、反応液に水（5mL)を加え 、この混合物を 60°Cで 3. 5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液にジタ ーシャリーブチルジカーボネート（5. 35g)を加え、この反応液を室温で 45分間撹拌 した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ト ルェン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製することにより、標題化合物を 5. 88g得た。このも のの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 07 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 1. 41 (s, 9H) , 4. 10
3
(brs, 1H) , 4. 47 (brs, 1H) , 5. 44 (brs, 1H) , 6. 92— 7. 01 (m, 2H) .
[0201] 4一二トロ安息香酸 （1R. 2R)— 2 ターシャリーブトキシカルポニルアミノー 1ーメ チルー 2—（3. 4. 5 トリフルオロフェニル） ェチルエステルの合成
窒素雰囲気下、 [ (1R, 23)—2—ヒドロキシー1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェニル） プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル（5· 88g)、 4一二トロ安息香酸（ 4. 84g)およびトリフエ二ノレホスフィン（7· 59g)の THF (lOOmL)溶 ί夜 ίこ、水冷下、 ジイソプロピルァゾジカルボキシレート（6mL)を滴下し、この反応液を室温で 2時間 撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（トルエン：酢酸ェチル = 97： 3)で精製した。得られた粉末をトルエン一へキサンで トリチユレーシヨンして、標題化合物 6. 69gを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 37 (s, 9H) , 1. 38 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 4. 85
3
(brs, 1H) , 5. 16 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 5. 41 (qd, J = 6. 4, 6. 0Hz, 1H) , 6. 9 2- 7. 01 (m, 2H) , 8. 16 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 8. 29 (d, J = 8. 8Hz, 2H) .
[0202] 「（1R, 2R)—2 ヒドロキシ 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピノレ Ί力ルバ ミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
4一二トロ安息香酸（1R, 2R) 2 ターシャリーブトキシカルボニルアミノー 1ーメ チル一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ェチルエステル（7· 03g)のメタノール（9 OmL)と THF (lOmL)の混合溶液に、炭酸カリウム粉末（6. 43g)を加え、この反応 液を室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得 られた有機層を飽和食塩水（2回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテルを加え、不溶物を濾去し、濾液を濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 6 : 1)で精製して、標題化合物 4. 49gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 28 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 1. 44 (s, 9H) , 4. 01
3
(brs, 1H) , 4. 48 (brs, 1H) , 5. 35 (brs, 1H) , 6. 90— 7. 00 (m, 2H) .
[0203] (1R、 2R)— 1—ァミノ一 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロパン一 2—ォーノレ 酸塩の 成，
[ (1R, 2R)— 2—ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロピノレ]カル バミン酸 ターシャリーブチルエステル（4. 49g)の酢酸ェチル（50mU溶液に、 4規 定塩酸の酢酸ェチル溶液（20mL)を加え、その反応液を室温で 5時間攪拌した。反 応液を減圧下濃縮することにより、標題化合物 3. 5gを得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI-MS ;m/z 206 [M" + H] .
[0204] 1—「（1R. 2R)— 2—ヒドロキシ一 1— (3. 4. 5—トリフルオロフェニノレ）プロピル Ί—3 — { 1—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ί - ( E)ーメチリデン }ピぺリジン一 2—オンの合成
(E)—5—クロ口一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1H—イミダゾーノレ一 1—ィ ノレ）ベンジリデン]吉草酸 卜リフノレ才ロ醉酸塩（CAS No. 870850— 40— 1、 3. 69 g)と（1R、 2R)— 1—ァミノ一 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロパン一 2—ォ ール 塩酸塩（1. 98g)の DMF (40mU溶液に、 IPEA (4mU、 HOBT(l . l lg) および EDC (1. 57g)を加え、その反応液を室温で 3時間半攪拌した。反応液に酢 酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁し、濾取する ことにより、縮合体を 3. 16g得た。上記縮合体（3. 16g)の DMF (50mL)溶液に、 0 °C下、水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 278mg)を加え、反応液を室温で 15分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン→酢酸ェチル）で精製する ことにより、表題化合物 2.3gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.31 (d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.76— 1.96 (m, 2
3
H), 2.31 (s, 3H), 2.78— 2.85 (m, 2H) , 3.23— 3.30 (m, 1H), 3.49— 3 .57 (m, 1H), 3.86(s, 3H) , 4.43— 4.51 (m, 1H), 5.24(d, J = 7.6Hz, 1 H), 6.93(brs, 1H), 7.03(brs, 1H), 7.05(t, J=10.0Hz, 2H) , 7.08(brd , J = 7.2Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.85(s, 1H). 3— {4— {1—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフェニノレ）プ 口ピル Ί 2 ォキソピペリジン一（3E) イリデンメチル } 2 メトキシフエニル } 5 ーメチルー 1 （ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ 酢酸塩の合成
1-[(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 3—{1 [3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィノレ）フエニル] (E)ーメチリデン }ピペリジンー2 オン（62mg)、クロロメチノレジターシヤリブチノレホス フェイト（CAS No.229625— 50— 7、 50mg)、ヨウ化ナトリウム（19mg)および IP EA(0.05mUの DME(3mL)溶液を 80°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放 冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（lmU溶液に、 TFA(lmUを 加え、その混合物を室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相 系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: 0.1%トリフルォロ酢酸含有 水—ァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物 31mgを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 596[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.27(d, J = 6.4
3
Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.90— 2.01 (m, 1H), 2.53(s, 3H) , 2.7 6-2.85 (m, 2H), 3.25— 3.39 (m, 1H), 3.62— 3.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 5.53(d, J = 7.6Hz, 1H), 5.87(d, J = 9.6Hz , 2H), 7.10-7.20 (m, 4H) , 7.40(s, 1H), 7.51(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.7 9(s, 1H), 9.37(s, 1H).
実施例 5
3—「2 フノレオ口一 4一「 (s) - — 4一「（1R, 2R)— 2 t卞ロキシー 1一 （3, 4, 5 トリ フノレオロフェニノレ）プ!: 2ピル Ί - -6—メチルー 3—ォキソ ルホリン一（2Z) イリデンメ チノレ Ίフエニル Ί 5—メチル- - 1 ホスホノ才キシメチノ I 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 29]
Figure imgf000122_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒド（40· Og)の DMF(533mU溶液に、室温で 4 ーメチルイミダゾール（46.4g)および炭酸カリウム（78. Og)を加え、この反応液を 9 0°Cにて 6時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタ ンー酢酸ェチル系）で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルにて固化さ せることにより、表題化合物 10. lgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :2.33(d, J = 0.8Hz, 3H) , 7.07(brs, 1H), 7.
3
57(dd, J = 7.2, 7.2Hz, 1H), 7.76— 7.82 (m, 2H) , 7.87(brs, 1H), 10. 01(d, J=l.6Hz, 1H).
「（1R.2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）一 1— (3.4.5— トリフルオロフェニル）プロピル Ί力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成 窒素雰囲気下、 [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル) プロピル]力ルバミン酸 ターシャリ一ブチルエステル（61 Omg)とイミダゾール（817 mg)の DMF(3mU溶液に、塩化ターシャリーブチルジフエニルシラン（2· OmUを 4回に分けて加え、この反応液を室温で 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を 加え、有機層を分配した。得られた有機層を 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン:ジェチ ルエーテル 49:1→19:1)で精製し、表題化合物 684mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.95(s, 9H)1.13(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.47(
3
s, 9H), 4.02(brs, 1H), 4.46(brs, 1H), 5.34(brs, 1H), 6.69— 6.80 (m , 2H), 7.28-7.46 (m, 8H) , 7.55(d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0208] (1R.2R)— 2 ターシャリーブチルジフエニルシラニルォキシ 1一（3.4.5 トリ フルオロフェニル）プロピルァミンの合成
[(1R, 2R)—2 ターシャリーブチルジフエニルシラニルォキシ 1一（3, 4, 5 ト リフルオロフェニル）プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル（370mg) の塩化メチレン（2mU溶液に、トリフルォロ酢酸（0.5mUを加え、この反応液を室 温で 11時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え 、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 275mgを得た。このもの の物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.93(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.02(s, 9H) , 3.81
3
(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.91 (dq, J = 4.8, 6. OHz, 1H), 6.88— 6.97 (m, 2H ), 7.32-7.46 (m, 6H) , 7.57(d, J = 8. OHz, 2H) , 7.55(d, J = 8. OHz, 2 H).
[0209] (S)— 1一「（1R, 2R)— 2—ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシー 1一（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）プロピルアミノ Ίプロパン 2 オールの合成
過塩素酸リチウム（750mg)のジェチルエーテル（lmL)懸濁液に、（S) （一） プロピレンォキシド（0. lmL)および（1R, 2R)— 2—ターシャリーブチノレジフエ二ノレ シラニルォキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピルアミン（212mg)のジ ェチルエーテル（lmL)溶液を加え、この反応液を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹 拌した。反応液に塩化メチレンと氷水を加え、有機層を分配した。水層を塩化メチレ ンで再抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル：ヘプタ ン 9:1→4:1)で精製し、表題化合物 172mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.83(d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.06(s, 9H) , 1.08
3
(m, 3H), 2.20-2.50 (m, 3H) , 3.47(brs, 1H), 3.59(brs, 1H), 3.86 (b rs, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H) , 7.36— 7.48 (m, 6H) , 7.67(d, J = 6.8Hz , 4H).
[0210] (S)—4—「（lR.2R) 2—ターシャリーブチルジフエニルシラニルォキシ 1一（3.
4.5 トリフルオロフェニノレ）プロピル Ί— 6 メチルモルホリン一 2.3 ジオンの合成 窒素雰囲気下、 （S)— 1 [(1R, 2R)— 2—ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二 ノレォキシ 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピルァミノ]プロパン一 2 ォー ノレ（171mg)、 TEA(0. 17mUおよび 4—(N, N ジメチルァミノ）ピリジン（8mg)の 塩化メチレン（2mU溶液に、氷冷下、塩化ォキザリル (45 Uを滴下し、この反応 液を同温で 2時間撹拌した。反応液に氷水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。 得られた有機層を水、 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 9： 1→3： 1)で精製 し、表題化合物 96mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.02(s, 9H) , 1.19(d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.28
3
(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.20(dd, J = 5.6, 13.2Hz, 1H), 3.68(dd, J = 2.4, 13.2Hz, 1H), 4.42(dq, J = 5.6, 6.0Hz, 1H)4.62(ddq, J = 2.4, 5.6, 6 .4Hz, 1H), 5.51(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82— 6.94 (m, 2H) , 7.40— 7.54 (m, 6H), 7.62(d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.67(d, J = 8.0Hz, 2H) .
[0211] (S) 4一「（1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシー 1一（3,
4^ 5- 1 ^フルオロフェニル プロピル Ί - 2 ヒドロキシ一 6 メチルモルホリン一 3 - オンの合成
窒素雰囲気下、（S)— 4 [ (1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二 ノレォキシ 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 6—メチルモルホリン一 2, 3 ジオン（95mg)の THF (3mU溶液に、—20°C下、 1 · 06モノレ 水素化トリー sec ブチルホウ素リチウムの THF溶液（0. 25mUを滴下し、この反応液を同温で 30分間撹拌した。反応液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 03mL)、 30%過酸 化水素水（0. 07mL)を加え、この反応液を氷冷下 1時間撹拌した。反応液に亜硫 酸水素ナトリウム粉末（20mg)を加え、この反応液を室温で 30分間撹拌した。反応 液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1)で精製し 、表題化合物 93mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 01 (s, 9H) , 1. l l (d, J = 6. 0Hz, 3H) , 1. 19
3
(d, J = 6. 4Hz, 3H) , 2. 88および 2. 99 (dd, J= 12. 0, 12. 0Hz, 1H) , 3. 12 および 3. 48 (dd, J = 2. 4, 12. 0Hz, 1H) , 3. 16および 3. 91 (d, J = 2. 8Hz, 1 H) , 4. 35-4. 55 (m, 2H) , 5. 11および 5. 30 (d, J = 3. 6Hz, 1H) , 5. 40およ び 5. 49 (d, J = 6. 8Hz, 1H) , 6. 79— 6. 94 (m, 2H) , 7. 38— 7. 54 (m, 6H) , 7. 65 (d, J = 8. 0Hz, 2H) , 7. 69 (d, J = 8. 0Hz, 2H) .
(Z)一 (S)—2—「1一「3—フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）フエ二ル メチリデン 一 4—「（1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフル オロフェニル）プロピル， 6 メチルモルホリン 3—オンの合成
窒素雰囲気下、 （S)— 4 [ (1R, 2R)— 2 ターシヤリブチルジフエニルシラニル ォキシ 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 2 ヒドロキシ一 6 メチル モルホリン一 3 オン（2· 16g)とトリフエニルホスフィン臭化水素酸塩（1. 61g)のァ セトニトリル（70mU溶液を 1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた 残渣のエタノール（80mU溶液に、 3—フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンズアルデヒド（869mg)と TEA (2· 68mL)をカロえ、この反応液を 窒素雰囲気下室温で 10時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣のトリ フルォロ酢酸（30mUおよび塩化メチレン（30mUの混合溶液を室温で 13時間撹 拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレ ックス NH;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル）で精製し、さらにへ プタン 酢酸ェチルにて固化させることにより表題化合物 1.32gを得た。このものの 物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.42(d, J = 6.0Hz
3
, 3H), 2.30(s, 3H), 3.19(dd, J=12.4, 9.2Hz, 1H), 3.63(dd, J=12.4 , 2.0Hz, 1H), 4.44— 4.49 (m, 2H) , 5.36(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.80(s, 1 H), 6.97(s, 1H), 7.09(dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2H) , 7.29(t, J = 8.4Hz, 1 H), 7.44(dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.71(dd, J=12.8, 1.2Hz, 1H), 7. 74 (s, 1H).
3—「2 フルォロ一 4—「（S)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリ フルオロフェニル）プロピル，ー6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメ チノレ Ίフエニル Ί 5—メチル 1 ホスホノォキシメチノレ 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
(Z) - (S) -4-[(lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフノレオ口フエ二ノレ )プロピル]ー2—[1 [3 メトキシー4ー（4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル )フエ二ノレ]メチリデン] 6 メチノレモノレホリン 3 オン（25mg)、クロ口メチノレジタ ーシヤリブ、チノレホスフェイト（CAS No.229625— 50— 7、 20mg)、ョウイ匕ナトリウム (23mg)および ΙΡΕΑ(0· OlmUのアセトン（0· 5mU溶液を 60°Cで 2時間攪拌し た。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた 残渣に塩化メチレン TF A混合溶媒（1： 1； 2mL)を加え、その反応液を室温で 1時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒: 0.1%トリフルォロ酢酸含有— 50%ァセトニトリル水溶液）で精 製することにより、標題化合物 14mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 600[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.19(d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.39(d, J = 6.4Hz, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.20— 3.30 (m, 1H), 3.89(brd, J=12.0Hz, 1H), 4.43— 4.61 (m, 2H) , 5.39(d, J = 8.0Hz, 1 H), 5.96(brd, J=12.0Hz, 2H) , 6.75(s, 1H), 7.22— 7.34 (m, 2H) , 7. 58-7.70 (m, 2H) , 7.77(s, 1H), 7.89(d, J=12.8Hz, 1H), 9.53(s, 1H ) ·
実施例 6
3— {2 メトキシ一 4—「（3S, 8aS)— 5 ォキソ 3— (3, 4, 5 トリフルオロフェニ ル）へキサヒドロインドリジン一（6E)—イリデンメチル Ίフエニル } 5—メチルー 1ーホ スホノォキシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成 [化 30]
Figure imgf000127_0001
(2R.5S)— 5—（3.4.5 トリフルオロフェニノレ）ピロリジン 2 力ルボン酸 ェチ
(R)— 5 ォキソ ピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエス テノレ 2 ェチノレエステノレ（CAS. No. 128811— 48— 3;4. lg)のテトラヒドロフラ ン（lOOmU溶液に、 40°C下、 3, 4, 5 トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド (0.35M ジェチルエーテル溶液； 55mL)を 20分かけて滴下し、この反応液を 4 0°Cで 5時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニゥム水と酢酸ェチルを加え、反 応液を室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1:1)で精製し、（R)— 2—ターシヤリブ トキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）ペンタン 酸 ェチルエステル 4· 8g得た。得られた（R)— 2 ターシヤリブトキシカルボニルアミ ノー 5—ォキソー5—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）ペンタン酸 ェチルエステルの 酢酸ェチル（30mU溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（30mUを加え、この溶 液を 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を 加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。残渣の酢酸ェチル（50mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素（lOOmg) を加え、その反応液を 1気圧の水素雰囲気下 6時間攪拌した。反応液をセライト上で 濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物 2.91gを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 274[M" + H].
[0215] 「（2R.5S)— 5—（3.4.5 トリフルオロフェニノレ）ピロリジン一 2 ィノレ Ίメタノールの
(2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ピロリジンー2 力ルボン酸 ェチ ノレエステノレ（2.91g)の THF(50mU溶液に、 15°C下、 LAH(483mg)を 1時間 かけて加えた。その反応液を— 15°Cで 19時間攪拌した。反応液に水（0.5mL)、 5 規定水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL)および水（1.5mL)を順次加え、その混合物 を室温で 30分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮すること により、標題化合物 2.4gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 232[M" + H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.51— 1.63(
3
m, 1Η), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.89— 2.00 (m, 1H), 2.10— 2.20 (m, 1 H), 3.43(dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.47— 3.55 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 10.0, 3.6Hz, 1H), 4.23(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.02(t, J = 8.0Hz, 2H) .
[0216] (E)— 3—「（2R, 5S)— 1一（3 フ、、テノィノレ） 5—（3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） ピロリジン 2—ィル Ίアクリル酸 ェチルエステルの合成
[(2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ピロリジン一 2 ィノレ]メタノール (2. 17g)とビニノレ酢酸（0.67mL)の THF(50mL)溶 ί夜に、トリエチノレアミン（1.95 mL)と BOPCU2.85g)を加え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液にト ルェン: THF (1 : 1)混合液と 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機 層を 1規定の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。
ォキザリルクロリド（1. 77g)の塩化メチレン（15mU溶液に、 78°Cで DMSO (l . 17g)の塩化メチレン（5mL)溶液を滴下し、その反応液を同温で 20分間攪拌した。 この反応液に、前記の残渣のジクロロメタン（10mU溶液を—78°Cで滴下し、この反 応液を同温で 70分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（6. 5mUを滴下し、その 反応液を— 78°Cで 1時間攪拌した。反応液にトルエン— THF (1： 1)混合液および 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、その混合物を室温に戻し、有機層を分配した 。得られた有機層を 1規定塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 746mg)の THF (70mU懸濁液に、 0 °C下、トリェチルホスホノ酢酸（3. 7mL)を加え、その反応液を同温で 1時間攪拌した 。その反応液に、前記の残渣の THF (30mU溶液を加え、その反応液を室温で 1時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、有機 層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1)で 精製することにより、標記化合物 1. 33gを得た。このものの物性値は以下の通りであ
ESI-MS ;m/z 368 [M" + H] .
(3S. 8aR) - 3- (3. 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 3. 6. 8a テトラヒドロー インドリジン 5—オンの合成
(E) - 3- [ (2R, 5S)— 1— (3 フ、、テノィノレ）一 5— (3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二 ル）ピロリジンー2 ィル]アクリル酸 ェチルエステル（1. 33g)と Grubbs触媒セカン ドジェネレーション（153mg)の塩化メチレン（60mU溶液を 2時間加熱還流した。反 応液を室温まで放冷した後、その反応液にトリェチルァミン（0. 5mUを加え、その 混合物を 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合 物 680mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 268[M" + H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.74— 1.86(
3
m, 2Η), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.29— 2.42 (m, 1H), 2.95— 3.00 (m, 2 H)4.22-4.32 (m, 1H), 5.01(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.98— 6.05 (m, 1H) , 6.07-6.32 (m, 1H), 6.67— 6.76 (m, 2H) .
[0218] (3S.8aR)-3-(3.4.5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン一 5 ォ ンの合成
(3S, 8aR)-3-(3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） 2, 3, 6, 8a テトラヒドロー 1 H インドリジン 5 オン（680mg)のメタノール（20mU溶液に、酸化白金（100 mg)を加え、その反応液を 1気圧水素雰囲気下、室温で 2.5時間攪拌した。反応液 をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物 684mgを得た 。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 270[M" + H].
[0219] (E)-(3S)-(3.4.5 卜リフノレ才口フエュノレ） 6—「3 メ卜キシー 4一（4ーメチノレ
1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί一（9S) キサヒドロインドリジン 5 オンの合成
(3S, 8aR)— 3—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン一 5—ォ ン（684mg)と N, N, N' , N' —テトラメチルエチレンジァミン（1.34mUの塩化メ チレン（15mU溶液に、ヨウ化トリメチノレシラン（0.542mUを 0°Cで滴下し、その反 応液を 0°Cで 30分間攪拌した。反応液にヨウ素（967mg)を 0°Cで加え、その反応液 を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加 え、その混合物を室温に戻した後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の亜リン酸トリ ェチル（5mL)溶液を 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃 縮した。残渣の THF(15mUとエタノール（3mUの溶液に、 3—メトキシー4ー（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（549mg)と水酸化リチウム 一水和物（319mg)を加え、その反応液を室温で 15時間攪拌した。反応液に酢酸ェ チルおよび飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ:メタノール 9:1)で精製することにより、標記化合物 762mgを得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 468[M" + H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.65-1.8
3
7(m, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.30— 2.39 (m, 5H) , 2.69— 2.80 (m, 1H), 3.15(brt, J=16.8Hz, 1H), 3.76— 3.85 (m, 1H), 3.86(s、 3H) , 5 . 10(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.79(dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2H) , 6.95(s, 1H), 7 .05(brs, 1H), 7.08(brd, J = 8.0Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.7 4(brs, 1H), 7.85 (s, 1H).
3— {2 メトキシー 4一「（3S.8aS)— 5 才キソー 3—（3.4.5 トリフノレ才ロフエュ ノレ）へキサヒドロインドリジン一（6E)—イリデンメチノレ Ίフエニル I— 5—メチル 1—ホ スホノォキシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢醉塩の合成
(E) - (3S) - (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ] 9S)—へキサヒドロインドリジン —5 オン（130mg)、クロロメチルジターシヤリブチルホスフェイト（CAS No.2296 25— 50— 7、 108mg)、ヨウ化ナトリウム（125mg)および ΙΡΕΑ(0· 05mL)の DME (5mU溶液を 80°Cで 2.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮し た。得られた残渣のクロ口ホルム（lmL)溶液に、 TFA(lmUを加え、その混合物を 室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒：0.1%トリフルォロ酢酸含有 水—ァセトニトリル系）で 精製することにより、標題化合物 80mgを得た。このものの物性値は以下の通りである
ESI— MS;m/z 578[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.70— 1.87 (m
3
, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.33— 2.48 (m, 2H) , 2.53(s, 3H) , 2.80 -2.93 (m, 1H), 3.10— 3.20 (m, 1H), 3.85— 3.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3 H), 5.12(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.90(d, J=12.8Hz, 2H) , 6.92— 7.00 (m , 2H), 7.26(dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.33(d, J=l.2Hz, 1H), 7.59 (d , J = 8.4Hz, 1H), 7.66(brs, 1H), 7.67(brs, 1H), 9.40 (d, J=l.6Hz, 1 H).
[0221] 実施例 7
3— {4一 { (S)— 4一「（S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 6 ーメチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 メトキシフエニル } 5—メチルー 1—ホスホノォキシメチル一 3H— ^^ゾールー 1—ィ_ゥム クロライドの
Figure imgf000132_0001
1-(2.6 ジフルオビリジン 3 ィル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、ノルマルブチルリチウムへキサン溶液（2· 62M, 368mUとテトラ ヒドロフラン（800mUの混合溶液に、 60°C以下でジイソプロピルアミン（134mU を滴下した。この反応液を— 60°Cで 30分攪拌した後、反応液に 2, 6 ジフルォロピ リジン（100g)のテトラヒドロフラン溶液（lOOmUを 60°C以下で滴下した。この反 応液を同温で 1時間撹拌した後、反応液にァセトアルデヒド（97.6mL)を滴下した。 その後、 2規定塩酸水（lOOOmUを反応液に滴下し、酢酸ェチル（lOOOmUとトノレ ェン（lOOOmL)を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を 129g得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.51 (d, J = 5.6Hz, 3H) , 2.00(s, 1H), 5.13
3
-5. 16 (m, 1H), 6.84(dd, J = 8.0, 2. 1Hz, 1H), 8.05(dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H).
[0222] (S)— 1一「（S)— 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチルァミノ Ίプロパン
2—オール （+ )—ジー Ό—トルオイル D 洒石醉塩の合成
臭化チォニル（337g)のトルエン（1500mU溶液に、氷冷で、 1一（2, 6—ジフル オビリジン 3 ィル）エタノール（216g)のトルエン（300mU溶液を加え、その反応 液を室温で 3時間撹拌した。反応液に氷水とトルエンを加え、有機層を分配した。有 機層を水（lOOOmL)で 3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッ ドでろ過し、 （S)— 1—アミノー 2 プロパノール（157g)、炭酸セシウム（1. 28kg)及 び DMF (2500mL)を加え、その反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をろ過後、 濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（lOOOmL)で希釈後、その溶液に（+ ) ージー p トルオイル D 酒石酸（152g)のエタノール（500mL)溶液を加え、そ の反応液を室温で 1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、エタノールで洗浄した。 その結晶を 80°Cで 2時間乾燥し、エタノール（2000mL) ヘプタン（lOOOmU混 合溶媒に懸濁後、その溶液を 80°Cで加熱攪拌した。 1時間後、反応液を室温まで放 冷し、析出した結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、 80°Cで終夜乾燥することにより、 表題化合物を 155g得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CDMSO-d ) δ (ppm) : 1. 02 (d, J = 6. OHz, 6H) , 1. 37 (d, J = 6.
6
8Hz, 6H) , 2. 36 (s, 6H) , 2. 37— 2. 51 (m, 4H) , 3. 67— 3. 71 (m, 2H) , 4. 14 -4. 16 (m, 2H) , 5. 65 (s, 2H) , 7. 21 (dd, J = 8. 0, 2. OHz, 2H) , 7. 31 ( d, J = 8. 4Hz, 4H) , 7. 82 (d, J = 8. 4, Hz, 4H) , 8. 27 (dd, J= 17. 6, 8. OHz , 2H) .
(S)— 4一「（S)— 1一（2. 6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 6 メチルモ ルホリン 2. 3 ジオンの合成
(S)— 1 [ (S)— 1一（2, 6—ジフルォロピリジン 3—ィル）ェチルァミノ]プロパン 2 オール（+ )—ジー ρ トルオイル D 酒石酸塩（199g)に 5規定水酸化ナト リウム水（450mU、水（lOOOmU及び 50%トルエン THF (2000mUを加え、有 機層を分配した。水層を 50%トルエン THF (800mUで 3回抽出した。有機層を 合わせて、減圧下濃縮後、残渣にシユウ酸ジェチル（200mL)を加え、その反応液 を 140— 150°Cで加熱攪拌した。 3時間後、反応液をトルエン（500mL)で希釈し、 攪拌下で氷冷した。析出した結晶を濾取し、トルエン及びジェチルエーテルで洗浄 後風乾することにより、表題化合物を 103g得た。このものの物性値は以下の通りであ H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.43(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.70 (d, J = 6.8Hz
3
, 3H), 3.36(dd, J=13.2, 8.8Hz, 1H), 3.52(dd, J=13.2, 2. 1Hz, 1H) , 4.72-4.78 (m, 1H), 5.59(q, J = 6.8Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 8.01(dd, J=16.8, 8.0Hz, 1H).
[0224] (S) 4一「（S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2 ヒドロキ シ 6—メチルモルホリン一 3—オンの合成
(S)—4 [ (S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル] 6 メチル モルホリン— 2, 3 ジオン（4.5g)の THF溶液に、 50°C以下で 1Mトリ— s ブチ ノレヒドロほう酸リチウムの THF溶液（20mL)を滴下し、その反応液を 2時間撹拌した。 反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶液（1.66mL)及び 30%過酸化水素水（6.78m L)を 10°C以下で順次滴下し、その反応液を 1時間撹拌した。反応液に亜硫酸水 素ナトリウム（520mg)を加え、その反応液を 30分撹拌した。反応液に飽和食塩水及 び 50%トルエン—THFを加え、有機層を分配した。水層を 50%トルエン—THFで 抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を 4.52g得た 。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.25(d, J = 6.8Hz, 2.58H) , 1.30 (d, J = 6.8
3
Hz, 0.42H), 1.60(d, J = 6.8Hz, 2.58H) , 1.62(d, J = 6.8Hz, 0.42H) , 2.90(dd, J=12.8, 8.8Hz, 0.86H), 3.09(dd, J=12.8, 8.8 Hz, 0.14H ), 3. ll(dd, J=12.8, 2.1Hz, 0.86H), 3.31(dd, J=12.8, 2. 1Hz, 0.14 H), 4.39-4.49 (m, 1H), 5. 14(s, 0. 14H), 5.30(s, 0.86H), 5.50 (q, J =6.8Hz, 0.14H), 5.71(q, J = 6.8Hz, 0.86H), 6.87(dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.96(dd, J=16.8, 8.0Hz, 1H).
[0225] (Z)一（S)— 4一「（S)— 1 (2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル， 2— { 1 一「3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデ ン } 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
(S)-4-[(S)-l-(2, 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル ]ー2 ヒドロキ シ一 6—メチルモルホリン一 3—オン（4· 3g)のァセトニトリノレ溶液にトリフエ二ノレホス ホニゥムブロマイド（6. 52g)を加え、その反応液を 1時間加熱還流した。反応液にトリ ェチルァミン（5· 28mL)及び 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル)ベンズアルデヒド（3· 42g)を加え、その反応液を 1. 5時間加熱還流した。反 応液を減圧下濃縮し、残渣を 2N塩酸水及び酢酸ェチルで希釈後、水層を分配した 。有機層を 2N塩酸水で洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸化ナトリウム水溶液でァ ルカリ性にした。アルカリ性水溶液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を分配した。得ら れた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH； 溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製し表題化合物を 4. 06g 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 455[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 44 (d, J = 6
3
. 4Hz, 3H), 1. 67(d, J = 7. 2Hz, 3H) , 2. 31 (s, 3H) , 3. 23(dd, J=12. 8, 10. 0Hz, 1H), 3. 42(dd, J=12. 8, 2. 8Hz, 1H), 3. 84 (s, 3H) , 4. 37 (m, 1H), 5. 74(q, J = 7. 2Hz, 1H), 6. 81 (s, 1H), 6. 87(dd, J = 8. 0, 2. 8Hz, 1H), 6. 93(dd, J=l. 2, 1. 2Hz, 1H), 7. 20(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 31 (dd , J = 8. 4, 1. 6Hz, 1H), 7. 50(d, J=l. 6Hz, 1H), 7. 77(s, 1H), 8. 00 (m, 1H).
3— {4一 { (S)— 4一「（S)— 1一（2. 6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 6 ーメチルー 3 ォキソモルホリン一（2Ζ) イリデンメチル } 2 メトキシフエニル } 5—メチルー 1 ホスホノォキシメチルー 3Η—イミダゾールー 1 ィゥム クロライドの
(Ζ) (S) 4 [(S)— 1 2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル] 2— { 1 [3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]メチリデ ン} 6 メチルモルホリン一 3 オン（500mg)のアセトン（10mU溶液にクロロメチ ルジターシヤリブチルホスフェイト（427mg)、ヨウ化ナトリウム（494mg)及びジイソプ 口ピルェチルァミン (47. 1 L)を加え、この反応液を 1時間加熱還流した。反応液を 濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣にトリフルォロ酢酸（3mL)を加え、その反応液 を 30分間室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸ェチルで希釈し、水酸化 ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH8— 9に調整し、有機層を 分配した。水層を濃塩酸で酸性にし、クロ口ホルムで希釈した。析出した油状物を回 収後、酢酸ェチルにて固化し、表題化合物を 129mg得た。このものの物性値は以下 の通りである。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.56 (d, J = 7.
2Hz, 3H), 2.43(s, 3H) , 2.99(dd, J=12.8, 9.2Hz, 1H), 3.53(dd, J=l 2.8, 1.6Hz, 1H), 3.87(s, 3H) , 4.40— 4.43 (m, 1H), 5.85— 5.89 (m, 3H), 6.73(s, 1H), 7.25(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.47— 7.55 (m, 2H) , 7.73(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.27(dd, J=17.6, 8.4Hz, 1H), 9.68(s, 1H).
実施例 8
3—{4 「（3S.8aS) 3—（4 クロ口フエニル） 5—ォキソへキサヒドロインドリジ ンー（6E) イリデンメチル Ί 2 メトキシフエニル } 5 メチルー 1 （ホスホノォキ シメチル） 3H—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 32]
Figure imgf000136_0001
(R)—2—クーシャ JJーブ キシカルボニルァミノ一 5— (4—クロ口フエニル J—5 ォ
Figure imgf000136_0002
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチノレエステノレ（CAS. No. 128811— 48— 3;4. Og)のテトラヒドロフラン（10 OmU溶液に、 40°Cで 4 クロ口フエニルマグネシウムブロミド（1· 0M ジェチノレ エーテル溶液； 17· lmUを 20分かけて滴下し、その反応液を— 40°Cから 0°Cまで 1 時間攪拌した。この溶液に少量ずつ水を 0°Cで加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標記化合 物を無色油状物として 5.6g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 392[M" + Na]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.28(t, J =
3
7.2Hz, 3H), 1.42(s, 9H) , 2.00— 2.50 (m, 2H) , 2.95— 3.20 (m, 2H) , 4. 10-4.50 (m, 2H) , 4. 10— 5.20 (m, 2H) , 7.41— 7.47 (m, 2H) , 7.86 -7.92 (m, 2H).
[0228] (R) -5- (4 クロ口フエニル） 3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 カルボン酸
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 5— (4 クロ口フエ二ル）一 5 ォ キソペンタン酸 ェチルエステル（5.6g)の酢酸ェチル（30mU溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（30mL)を室温で滴下し、この反応液を室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、黄色油状物 5.0gを得た。この粗生成物の酢酸ェチル（10 OmU溶液に、飽和重曹水（lOOmUを滴下し、この反応液を室温で 20分間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を淡黄色油状物として 3.5g得た。こ のものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 525[2M" + Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32(t, J =
3
7.2Hz, 3H), 2.18-2.43 (m, 2H) , 2.90— 3.03 (m, 1H), 3.05— 3.20 ( m, 1H), 4.25(q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.85— 4.95 (m, 1H), 7.36— 7.41 (m , 2H), 7.79-7.85 (m, 2H) .
[0229] (2R, 5S)—5— (4 クロ口フエニル）ピロリジン 1, 2—ジカルボン酸 1 ターシャ リーブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(R) -5- (4 クロ口フエニル） 3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 2 カルボン酸 ェチルエステル（3· 5g)のメタノール（80mU 酢酸（20mU溶液に、 45°Cで 水素化ホウ素ナトリウム（1.05g)を 5分かけて加えた。反応液を— 45°Cから 0°Cで 3 時間攪拌した。反応液にリン酸水素ニナトリウム水溶液を加え、この反応液を室温で 20分攪拌し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルで抽出し、有機層を重 曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、黄色油状物 3. 6g を得た。得られた油状物のジクロロメタン（50mU溶液に、トリェチルァミン（7. 49m L)と二炭酸ジターシャリーブチル（3. 76g)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌 した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物 3· 3gを黄色油状物とし て得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS ;m/z 376 [M" + Na] . 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) : l . 17 and 1
3
. 41 (s, 9H) , 1. 26 - 1. 38 (m, 3H) , 1. 84— 2. 10 (m, 2H) , 2. 16— 2. 36 ( m, 2H) , 4. 20-4. 30 (m, 2H) , 4. 30— 5. 00 (m, 2H) , 7. 25— 7. 35 (m, 2 H) , 7. 45- 7. 60 (m, 2H) .
(2S. 5R) - 2- (4 クロ口フエニル） 5 ( (E) 2 メトキシカルポ二ルビ二ノレ）ピ 口リジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
(2R, 5S)—5—（4 クロ口フエニル）ピロリジン 1 , 2 ジカルボン酸 1 ターシ ャリーブチルエステル 2—ェチルエステル（3· 3g)のテトラヒドロフラン（50mU溶液 に、水素化ホウ素リチウム（813mg)を 0°Cで加え、その反応液を室温で 12時間攪拌 した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、アルコール体 3. 0gを黄色油状 物として得た。ォキザリルクロリド（1 · 24mL)のジクロロメタン (40mL)溶液に、 70 °Cで DMSO (l . 09mUを滴下し、その反応液を同温で 3分間攪拌した。これに先の アルコール体（3· 0g)のジクロロメタン（20mU溶液を 60°Cで滴下し、その反応液 を同温で 15分攪拌した。この溶液にトリェチルァミン（10. 7mUを滴下し、その反応 液を— 60°Cから 0°Cまで 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し 、アルデヒド体 3. 0gを淡黄色油状物として得た。トリメチルホスホノアセテート（2. 63 g)の DMF (20mU溶液に、水素化ナトリウム（60%油状物、 0. 579g)を室温で加 え、その反応液を 20分間攪拌した。この溶液を先のアルデヒド（3. 0g)の DMF (10 mU溶液に室温で加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェ チル系）で精製し、標記化合物 2.8gを黄色油状物として得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI— MS;m/z 388[M" + Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.00— 1.50
3
(m, 9H), 1.75-1.95 (m, 2H) , 2.05— 2.20 (m, 1H), 2.20— 2.35 (m, 1 H), 3.77(s, 3H), 4.30— 5.00 (m, 2H) , 5.95— 6.10 (m, 1H), 6.95— 7 .05 (m, 1H), 7.18(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.30(d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0231] (E)—3—「（2R, 5S)— 1一（3 ブテノィル） 5—（4 クロ口フエニル）ピロリジン 2—ィル Ίアクリル酸 メチルエステルの合成
(2S, 5R) -2- (4 クロ口フエ二ル）一 5— ((E)—2 メトキシカルボ二ルビニル） ピロリジン 1一力ルボン酸 ターシャリーブチルエステル（2· 8g)の酢酸ェチル（5m U溶液に、 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液（19.4mUを室温で滴下し、その反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、黄色固体 2.5gを得た。得られた 黄色固体（2· 5g)、ビュル酢酸（1. lmUおよびトリェチルァミン（3· 63mUの DM F(40mU溶液に、ジェチル シァノホスホネート（1.97mUを 0°Cで滴下し、その反 応液を同温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を 1N塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物 2.2gを黄色油状物として得た。このものの物 性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 334[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.30— 3.20 (
3
m, 6H), 3.76 and 3.79(s, 3H) , 4.60— 5.20 (m, 4H) , 5.70— 6.20 (m , 2H), 6.90-7.40 (m, 5H) .
[0232] (3S.8aR)— 3— (4 クロ口フエ二ノレ）一2, 3.6.8a テトラヒドロー 1H インドリジ ンー3—オンの合成
(E) 3— [(2R, 5S)—1 （3 ブテノィル）ー5—（4 クロ口フエニル）ピロリジン 2—ィル]アクリル酸 メチルエステル（2· 2g)のジクロロメタン（lOOmU溶液に、 G rubbs触媒セカンドジェネレーション（559mg)を加え、窒素雰囲気下、その反応液を 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルァミン (4mL)を加え 、その反応液を 20分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物 1· 3gを褐色油状 物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 248[M" + H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.70— 1.90 (
3
m, 2H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.25— 2.45 (m, 1H), 2.90— 3.05 (m, 2 H), 4.20-4.35 (m, 1H), 5. 10(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.98— 6.04 (m, 1H ), 6.06-6.12(m, 1H), 7.00— 7.08 (m, 2H) , 7.20— 7.28 (m, 2H) .
[0233] (3S.8aS) 3—（4 クロ口フエニル）へキサヒドロインドリジン 5 オンの合成
(3S, 8&1¾—3—（4ークロロフェニノレ）ー2, 3, 6, 8a テトラヒドロー 1H—インドリ ジンー3 オン（1.3g)のメタノール（50mU溶液に、酸化白金（151mg)を加え、そ の反応液を水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液から酸化白金をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸 ェチル系）で精製し、標記化合物 1. Ogを淡褐色固体として得た。このものの物性値 は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 250[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50— 1.90 (
3
m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H) , 2. 15— 2.50 (m, 4H) , 3.52— 3.65 (m, 1 H), 5.08(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.25(d, J = 8.4H z, 2H).
[0234] 「（3S, 8aR)—3— (4—クロ口フエ二ル）一 5 ォキソォクタヒドロインドリジン一 6 ィ ル Ίホスホン酸 ジェチルエステルの合成
(3S, 8aS)— 3— (4—クロ口フエニル）へキサヒドロインドリジン一 5—オン（1. Og)と N, N, N' , N' —テトラメチルエチレンジァミン（2· 05mUのジクロロメタン（40mL )溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（0· 763mUを 0°Cで滴下し、その反応液を 0°Cで 3 0分間攪拌した。反応液にヨウ素（1.36g)を 0°Cで加え、その反応液を同温で 40分 間攪拌した。反応液を氷ーチォ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮し、ヨウ素体を得た。
得られたヨウ素体の亜リン酸トリェチル（20mL)溶液を 130°Cで 2時間攪拌した。反 応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、標記化合物を 2.5g得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI-MS;m/z 386[M" + H].
[0235] (E) - (3S.8aS)—3— (4 クロ口フエニル） 6—「3 メトキシ一 4— (4 メチル一 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロインドリジン 5—オンの合 成
3 メトキシ一 4一 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒド（87 5mg)と [(3S, 8aR)—3— (4—クロ口フエ二ル）一 5—ォキソォクタヒドロインドリジン 6—ィノレ]ホスホン酸 ジェチルエステル（2.5g)のテトラヒドロフラン（8mU—エタ ノール（30mU混合溶液に、水酸化リチウム（355mg)を加え、その反応液を、遮光 下、室温で 5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物 1.43gを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 448[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.66— 1.88(
3
m, 3Η), 2.02-2.12(m, 1H), 2.26— 2.40 (m, 2H) , 2.30(s, 3H) , 2.6 8-2.82 (m, 1H), 3.10— 3.20 (m, 1H), 3.76— 3.90 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02— 7.16 (m, 2H) , 7. 12 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.20— 7.34 (m, 1H), 7.28(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.7 2(d, J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.0Hz, 1H).
[0236] 3— 4—「（3S, 8aS) 3—（4 クロ口フエニル） 5 ォキソへキサヒドロインドリジ ンー（6E) イリデンメチル Ί— 2 メトキシフエニル } 5 メチルー 1 （ホスホノォキ シメチル） 3H—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
窒素雰囲気下、クロロメチルジターシヤリブチルホスフェイト（43.5mg)、ヨウ化ナト リウム（50.4mg)および N, N ジイソプロピルェチルァミン（4· 88 し）のアセトン（ 4mU溶液に、 (E)-(3S, 8aS)—3—(4—クロ口フエニル）ー6—[3—メトキシー4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンジリデン]へキサヒドロインドリジン — 5 オン（50mg)を加え、この反応液を 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を水冷後、 反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣のジクロロメタン（2mL)溶 液に、トリフルォロ酢酸 (0.5mL)を加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応 液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 :0. 1%トリフルォロ酢酸含有 水—ァセトニトリル系）で精製することにより、標記化 合物 32mgを無色固体として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 558[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.70— 1.90 (m
3
, 3H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.30— 2.50 (m, 2H) , 2.53(s, 3H) , 2.80 -2.95 (m, 1H), 3.05— 3.20 (m, 1H), 3.85— 4.00 (m, 1H), 3.95(s, 3 H), 5.18(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.96 (d, J=12.4Hz, 2H) , 7. 18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.32(s, 1H ), 7.59(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.69(s, 1H), 9.45(s, 1H). 実施例 9
3—{4 { (S)—4—「（lR.2R) -1- (3.4ージフルオロフ工ニル）ー2 ヒドロキシ プロピル Ί -6-メチル 3 ォキソモルホリンー（ 2Z) イリデンメチノレ 2 フルォ 口フエ二ノレ }— 5—メチノレ一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥ ム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 33]
Figure imgf000142_0001
(S)—4—「（lR, 2R) -1- (3, 4ージフルオロフ工ニル）ー2 ヒドロキシプロピル Ί -2-{_1-[3-フルォロ 4 ( 一メチノレ 1 Η イミグゾーノレ 1 fル jフエニル Ί (Ζ)ーメチリデン } 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
実施例 4と同様の方法により、 1ーブロモー 3, 4—ジフルォロベンゼンを出発原料と して、表題化合物 1.15gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.31 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.41 (d, J = 6.8Hz
3
, 3H), 2.20(d, J = 6.4Hz, 1H), 2.30(s, 3H) , 3.15(dd, J=12.8, 9.6H z, 1H), 3.57(dd, J=12.8, 2.4Hz, 1H), 4.42— 4.48 (m, 2H) , 5.38 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7. 12— 7.18 (m, 2H) , 7.26 -7.31 (m, 2H), 7.44(dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.71(dd, J=12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
3—{4 { (S)—4—「（lR.2R)— 1一（3.4 ジフルオロフ工ニル）ー2 ヒドロキシ プロピル Ί -6-メチル 3 ォキソモルホリンー（ 2Z) イリデンメチノレ 2 フルォ 口フエ二ノレ }— 5—メチノレ一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥ ム トリフルォロ酢酸塩の合成
(S) -4-[(lR, 2R) -1- (3, 4 ジフルオロフェニル） 2 ヒドロキシプロピノレ] — 2 { 1 [ 3—フルォロ 4— (4—メチル 1 H イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ ]一 (Z)ーメチリデン } 6—メチルモルホリンー3—オン（lOOmg)、クロロメチルジタ ーシヤリブ、チノレホスフェイト（CAS No.229625— 50— 7、 82mg)、ョウイ匕ナトリウム (95mg)および ΙΡΕΑ(0· 04mUの DME(5mU溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。反 応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（lmL)溶液 に、 TFA(lmL)を加え、その混合物を室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮 し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0.1%トリフル ォロ酢酸含有 水ーァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物 90mgを得 た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 582[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.25(d, J = 6.0
3
Hz, 3H), 1.41(d, J = 6.8Hz, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.18(dd, J=13.2, 9. 6Hz, 1H), 3.82(dd, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 4.40— 4.48 (m, 1H), 4.51 —4.61 (m, 1H), 5.53(d, J = 7.6Hz, 1H), 5.93(brd, J=12.4Hz, 2H) , 6 .74(brs, 1H), 7.16— 7.24 (m, 2H) , 7.30— 7.38 (m, 1H), 7.52— 7.64 (m, 3H), 7. 83(d, J=13. 2Hz, 1H), 9. 53(s, 1H).
実施例 10
3— {2 メトキシ一 4—「（6S, 9aS)— 4 ォキソ 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェニ ル）へキサヒドロキノリジン一（3E)—イリデンメチル Ίフエニル } 5—メチルー 1—(ホ スホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成 [化 34]
Figure imgf000144_0001
1 （4ーブロモブチリル）ー2—（3.4. 5—トリフルオロフェニル） 2. 3—ジヒドロー 1 H—ピリジン 4 オンの合成
Tetrahedron Lettersl986年 27巻 4549— 4552頁記載の方法に準じて、 4— メトキシピリジン（1. 52mL)と 3, 4, 5 トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ 0. 3M、THF溶液、 50mL)および 4ーブロモブチリルクロライド（1.74mUから表題 化合物を 1.02g得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :2. 24— 2. 31 (m, 2H) , 2. 77— 2. 88 (m, 3H) ,
3
3. 06-3. 18 (m, 1H), 3. 51— 3. 55 (m, 2H) , 5.48(brd, J = 8.0Hz, 1H), 5. 98(brs, 1H), 6. 82— 6. 90 (m, 2H) , 7. 72(brs, 1H).
(4S*. 9aR*)— 4一（3.4. 5 トリフルオロフェニノレ）へキサヒドロキノリジン一 2. 6
Journal of Organic Chemistryl993年 58巻 4198— 4199頁記載の方法に 準じて、 1一 （4ーブロモブチリル）一 2—（3, 4, 5 トリフノレオ口フエ二ノレ）一 2, 3 ジ ヒドロー 1H—ピリジンー4 オン（1. 15g)と水素化トリブチルスズ（973 し）および AIBN(201mg)力も表題化合物 331mgを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.61-1.69 (m, 1H), 1.72— 1.82 (m, 1H),
3
1.87-1.97 (m, 1H), 1.99— 2.07 (m, 1H), 2.23— 2.31 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=14.8, 3.2, 1.6Hz, 1H), 2.47— 2.57 (m, 2H) , 2.81(ddd, J=l 5.2, 7.2, 0.8Hz, 1H)、 2.92 (ddd, J=15.2, 2.4, 1.6Hz, 1H), 3.52— 3.59 (m, 1H), 6.45(brd, J = 7.2Hz, 1H), 6.88— 6.92 (m, 2H) .
[0241] (6S*, 9aR*)— 8 ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ォクタヒドロ キノリジン 4 オンの合成
(6S*， 9aR*)— 4一（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）へキサヒドロキノリジン一 2, 6—ジオン（331mg)のメタノール（10mU溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素 化ホウ素ナトリウム（64. lmg)を加え、その反応液を一時間攪拌した。反応液に水お よび酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗アルコール体 340mgを得た。 このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.57— 1.64 (m, 1H), 1.70— 2.00 (m, 3H) ,
3
2.00-2.12(m, 1H), 2.20— 2.60 (m, 5H) , 3.28— 3.35 (m, 1/2H), 3 .81-3.89 (m, 1H), 4.23— 4.26 (m, 1/2H), 5.91(brd, J = 6.4Hz, 1/ 2H)、 6.15(brd, J = 4.8 Hz, 1/2H), 6.80— 6.94 (m, 2H) .
[0242] (6S*.9aS*)— 6— (3.4.5—トリフルオロフェニノレ）ォクタヒドロキノリジン一 4— オンの合成
(6S*， 9aR*)— 8—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）ォクタヒドロ キノリジン— 4—オン（161mg)の塩化メチレン（5mU溶液を 0°Cに冷却し、その反応 液にトリエチノレアミン（450 μ L)およびメタンスルホユルク口ライド（125 μ L)を加え、 反応液を室温で 4時間半攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮し、粗メシル体を 203mg得た。得られた粗メシル体 203mgの NMP(5 . OmL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（204mg)を加え、反応液を 100°Cまで昇温さ せ、 2時間半攪拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水および酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製することにより表題化合物 79mgを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 38— 2. 00 (m, 6H) , 2. 10— 2. 22 (m, 1H) ,
3
2. 25- 2. 34 (m, 1H) , 2. 42— 2. 62 (m, 2H) , 2. 74— 2. 80 (m, 1H) , 3. 19 - 3. 30 (m, 2H) , 6. 00— 6. 05 (brs, 1H) , 6. 79— 6. 83 (m, 2H) .
(E)—（6S * , 9aS * )— 6—（3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） 3—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4一才ンの合成
(6S *， 9aR * )— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）ォクタヒドロキノリジン一 4— オン（79mg)の THF (2. OmU溶液に、 0°C下 LDA(1. 5M THF溶液、 372 L) を加えた。その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、その反応液に 3 メトキシー 4一（4 —メチノレ一 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（66· 4mg)の THF (lmL )溶液を加えた。この反応液を 0°Cでさらに 30分攪拌し、反応液に水、酢酸ェチルを 加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 することにより、粗アルドール付加体 88mgを得た。粗アルドール付加体（88mg)の 塩化メチレン（3· OmU溶液を 0°Cに冷却し、その反応液にトリェチルァミン（147 し )およびメタンスルホユルク口ライド（40. 9 し）を加え、その反応液を室温で 2時間半 攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28%、メタノール溶液、 102〃 L)およびエタ ノール（1. OmL)を加え、反応液を室温で 40分間攪拌した。その反応液に水および 酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製す ることにより、粗アルドール付加体と表題化合物との混合物 72mg得た。得られた混 合物 72mgを再び塩化メチレン（3. OmL)に溶解させ、反応液を 0°Cまで冷却し、そ の反応液にトリェチルァミン（147 H L)およびメタンスルホユルク口ライド（61. 3〃 L) を加え、その反応液を室温で 4時間 15分攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド（28 %、メタノール溶液、 102 L)およびエタノール（1. OmL)を加え、反応液を室温で 2時間 15分攪拌した。その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した 。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチ ル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより表題化合物 54. Omg得た。 このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.51— 1.80 (m, 5H) , 1.88— 2.06 (m, 2H) ,
3
2.26-2.34 (m, 1H), 2.33(s, 3H) , 2.69— 2.76 (m, 1H), 2.86— 2.96 ( m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88(s, 3H) , 6.12— 6.16(brs, 1H), 6.8 6-6.91 (m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03— 7.05 (m, 2H) , 7.26— 7.30 (m , 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H).
(E)-(6S.9aS)-6-(3.4.5—トリフノレ才ロフエュノレ） 3—「3—メトキシー 4一（ 4 メチル 1 H—イミダゾール 1 ィノレ）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノリジン 4 才ンおよて （E)—（6R.9aR)-6-(3.4.5—トリフノレ才ロフエュノレ） 3—「3—メト キシー 4一（4ーメチノレー 1H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）ベンジリデン Ίォクタヒドロキノ リジン 4 オンの合成
上記で得られたラセミ体の（E)— (6S*， 9aS*)— 6— (3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ ニル）ー3—[3—メトキシー4ー（4ーメチルー1^1ーイミダゾール 1 ィノレ）ベンジリ デン]ォクタヒドロキノリジン一 4—オン（54mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD — H (2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール = 50： 50)にて分取し、保持時間 6.6分の表題光学活性体（18.6mg;〉99%ee)および保持時間 7.8分の表題光 学活性体（21.0mg;〉95%ee)を得た。
保持時間 6.6分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.51— 1.80 (m, 5H) , 1.88— 2.06 (m, 2H) ,
3
2.26-2.34 (m, 1H), 2.33(s, 3H) , 2.69— 2.76 (m, 1H), 2.86— 2.96 ( m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.88(s, 3H) , 6.12— 6.16(brs, 1H), 6.8 6-6.91 (m, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.03— 7.05 (m, 2H) , 7.26— 7.30 (m , 1H), 7.78-7.84(brs, 1H), 7.83(s, 1H).
保持時間 7.8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 51— 1. 80 (m, 5H) , 1. 88— 2. 06 (m, 2H) ,
3
2. 26-2. 34 (m, IH), 2. 33(s, 3H) , 2. 69— 2. 76 (m, IH), 2. 86— 2. 96 ( m, IH), 3. 40-3. 46 (m, IH), 3. 88(s, 3H) , 6. 12— 6. 16(brs, IH), 6. 8 6-6. 91 (m, 2H), 6. 96(brs, IH), 7. 03— 7. 05 (m, 2H) , 7. 26— 7. 30 (m , IH), 7. 78-7. 84(brs, IH), 7. 83(s, IH).
3— {2 メトキシ一 4—「（6S, 9aS)— 4 ォキソ 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェニ ル）一へキサヒドロキノリジン一（3E)—イリデンメチル Ίフエニル } 5—メチルー 1一（ ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成 実施例 1と同様の方法で、（E)—（6S, 9aS)-6-(3, 4, 5—トリフルオロフェニル ) 一 3 [ 3—メトキシ一 4一 （4一メチル一 1 H—イミダゾールー 1一ィル）ベンジリデン] ォクタヒドロキノリジンー4 オン（130mg)から、表記化合物 28mgを無色固体として 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 592[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1. 56— 1. 78 (m
3
, 3H), 1. 88-1. 98 (m, IH), 2. 02— 2. 12(m, IH), 2. 38— 2. 45 (m, IH) , 2. 53(s, 3H), 2. 74-2. 83 (m, IH), 2. 90— 2. 98 (m, IH), 3. 50— 3. 5 7(m, 2H), 3. 66-3. 68 (m, IH), 3. 97(s, 3H) , 5. 93(d, J=12. 3Hz, 2H ), 6. OKbrs, IH), 7. 01— 7. 05 (m, 2H) , 7. 21(d, J = 8. 4Hz, IH)寸, 7. 31( — - s, IH), 7. 60(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 68(s, 1H), 7. 75(s, 1H), 9.
H).
実施例 11
3— {2 メトキシ一 4 「（4R, 9aS)— 6 ォキソ -4- (3, 4, 5 —卜1リフノレス卜口フエ二 ル）へキサヒドロピリド「 2, l-ciri, 4Ίォキサジ 一（7E) イリデ'ンメチノレ Ίフエ二ノレ
}— 5—メチル 1—ホスホノ才キシメチノレー 3H- -イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフル ォロ酢酸塩の合成
[化 35]
Figure imgf000149_0001
(S)— 5—べンジルォキシメチルモルホリン 3—オンの合成
(R)— ( + )—2—アミノー 3—ベンジルォキシ一 1—プロパノール（10g)のトルエン（ lOOmL)および 2規定水酸化ナトリウム水溶液（lOOmUの混合溶液に、氷冷下、ブ 口モアセチルクロライド（5.06mL)を加えた。その反応液を 0°Cで 30分間攪拌した後 、さらに 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トルエン— THF(1:1)混 合液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を 1.36g得た。このものの物性値は以下の通 りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :3.42 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 9.2, 5
3
.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=12.0, 6.0Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.12(d, J=16.8Hz, 1H), 4.18(d, J=16.8Hz, 1 H), 4.53(s, 2H), 6.29 (bs, 1H), 7.28— 7.40 (m, 5H) .
(S) 3—べンジルォキシメチルー 5—ォキソモルホリン 4一力ルボン酸 ターシャリ
(S) - 5—ベンジルォキシメチルモルホリン— 3—オン（1.36g)のァセトニトリル（2 5mU溶液に、トリェチルァミン（1.72mUおよび 4ージメチルァミノピリジン（189mg )およびジターシヤリブチルジカルボネート（2.02g)を加えた。その反応液を室温で 2時間攪拌した後、その反応液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題 化合物を 1. 65g得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 50 (s, 9H) , 3. 57 (dd, J = 8. 8, 4. 8Hz, 1H)
3
, 3. 68 - 3. 75 (m, 2H) , 4. 08— 4. 28 (m, 4H) , 4. 53 (d, J= 12. 0Hz, 1H) , 4. 58 (d, J= 12. 0Hz, 1H) , 7. 25— 7. 36 (m, 5H) .
[0248] { (S)— 1一べンジルォキシメチルー 2—「2 ォキソ 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ マグネシウム（249mg)のジェチルエーテル（5mL)懸濁液に、 1ーブロモー 3, 4, 5 トリフルォロベンゼン（446 Uを 40°Cで 10分かけて滴下し、その反応液を 40 °Cで 1時間攪拌した。この溶液を、 （S)— 3—べンジルォキシメチルー 5—ォキソモル ホリン一 4—カルボン酸 ターシヤリブチルエステル（1. lg)のテトラヒドロフラン（30m L)溶液に— 40°Cで 10分かけて滴下し、その反応液を— 40°Cで 1時間攪拌した。こ の溶液に少量ずつ飽和塩化アンモニゥム水溶液を 40°Cで加え、反応液を室温に 戻した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、標題化合物を 952mg 得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 43 (s, 9H) , 3. 54 (dd, J = 9. 2, 6. 0Hz, 1H)
3
, 3. 61 - 3. 71 (m, 3H) , 3. 96 (m, 1H) , 4. 51 (s, 2H) , 4. 61 (s, 2H) , 5. 02 (m, 1H) , 7. 21 - 7. 35 (m, 5H) , 7. 50— 7. 62 (m, 2H) .
[0249] 「（3S, 5R)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）モルホリン一 3 ィノレ Ίメタノーノレ の合成
{ (S)— 1一べンジルォキシメチルー 2— [2 ォキソ 2—（3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）エトキシ]ェチル }力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステル（3. 55g)の酢酸ェ チル（30mU溶液に、 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液（30mUを室温で加えた。その 反応液を室温で 1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（50 mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素（50%含水品、 167mg)を加え、その反応液を 、水素雰囲気下、室温で 18時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素を濾去し、濾 液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチル を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を 1.52g得た。このものの物 性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :3.13— 3.22 (m, 2H) , 3.34 (dd, J=10.8, 10
3
.4Hz, 1H), 3.53(dd, J=10.8, 6.4Hz, 1H), 3.67(dd, J=10.8, 4.0Hz , 1H), 3.77(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.85(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H) , 3.96(dd, J=10.4, 3.2Hz, 1H), 7.02— 7.25 (m, 2H) .
[0250] 1一「（3S, 5R)—3 ヒドロキシメチルー 5— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）モルホ リン 4 ィル Ί一（3—ブテン 1 オン）の合成
[(3S, 5R)— 5—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）モルホリン一 3—ィノレ]メタノール (1.52g)の THF(50mL)溶 ί夜に、ビニノレ酢酸（0.784mL)と BOPC1 (2.35g)とト リエチルァミン（1.7 lmL)を順次室温で加えた。その反応液を室温で 2時間攪拌し た後、反応液に 1規定塩酸水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られ た有機層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を 1.66g得た。このものの 物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 316[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.30 (m, 3H)
3
, 3.46 (m, 1H), 3.65(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12.8, 4. 0Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.99(d, J=12.0Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.8Hz , 1H), 5.15-5.29 (m, 2H) , 5.64 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 7.25— 7.30 (m, 2H) .
[0251] (E)—3—「（3S, 51 —4ー（3—ブテノィル）ー5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニル） モルホリン 3—ィル Ίアクリル酸メチルエステルの合成 キザリルクロリド（0.664mL)を滴下し、反応液を同温で 20分間攪拌した。この反応 液に、 1 [(3S, 5R)— 3—ヒドロキシメチノレー 5—（3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ） モルホリンー4ーィル ]一（3—ブテンー1 オン）（1.6g)のジクロロメタン（10mU溶 液を— 78°Cで滴下し、反応液を同温で 30分攪拌した。この反応液にトリェチルァミン (3.54mL)を滴下し、反応液を— 78°Cで 30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた後に室温に昇温し、酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮するこ とにより、粗ァノレデヒド体を得た。トリメチノレホスホノアセテート（1.46mL)の THF(35 mUと DMF(8mU混合溶液に、水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 0· 30 4g)を 0°Cで加え、反応液を室温で 30分間攪拌した。この反応液に、前記で得られた 粗アルデヒド体の THF (5mU溶液を 0°Cで加え、その反応液を室温で 30分間攪拌 した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題 化合物を 1.24g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 370[M" + H].
[0252] (4R.9aS)-4-(3.4.5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） 3.4.7.9a テトラヒドロー ピリド「2. l-ciri.4Ίォキサジン 6 オンの合成
(E)-3-[(3S, 5 ）ー4ー（3—ブテノィル）ー5—（3, 4, 5—トリフルオロフェニ ノレ）モルホリン 3—ィノレ]アクリル酸メチルエステル（ 1.24g)のジクロロメタン (100m U溶液に、 Grubbs触媒セカンドジェネレーション（285mg)を加え、窒素雰囲気下、 その反応液を 1.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応液にトリェチルアミ ン（3mL)を加え、その反応液を 10分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、標記化合物 25 Omgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 284[M" + H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :2.91— 3. 11(
3
m, 2Η), 3.62-3.69 (m, 2H) , 4.06(dd, J=ll.2, 4. OHz, 1H), 4.22 (d d, J=12.0, 3.2Hz, 1H), 4.50— 4.60 (m, 1H), 4.76— 4.80 (m, 1H), 5 .57-5.61 (m, 1H), 5.93— 6.01 (m, 1H), 6.83— 6.95 (m, 2H) .
[0253] l4R._9aSj 4一（3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ）へキサヒドロピリド「2, 1 c]「l, 4 Ίォキサジン 6—オンの合成
(4R, 9aS)— 4一（3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ） 3, 4, 7, 9a—テトラヒドロー 1 H ピリド [2、 l -c] [l , 4]ォキサジン 6 オン（250mg)のメタノール（6mU溶液 に、酸化白金（20. lmg)を加え、その反応液を水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌し た。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物 252mgを得た。 このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 286 [M" + H] .
[0254] 「（4R, 9aS)— 6 ォキソー 4一（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ォクタヒドロピリド「2 . l -ci ri. 4Ίォキサジン 7—ィル Ίホスホン酸ジェチルエステルの合成
窒素雰囲気下、 （4R, 9aS)— 4一（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリ ド [2, l -c] [l , 4]ォキサジン 6 オン（252mg)と N, N, Ν' , Ν，ーテトラメチル エチレンジァミン（0· 466mUの塩化メチレン（6mU溶液に、 0°Cでヨウ化トリメチル シラン (0. 188mL)を加え、その反応液を氷冷下 30分間攪拌した。その反応液に、 氷冷下、ヨウ素（336mg)を加え、その反応液を氷冷下 1時間攪拌した。反応液に酢 酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、 粗ヨウ素体を得た。得られた粗ヨウ素体に亜リン酸トリェチル（3mUを加え、混合物 を 120°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮す ることにより、表題化合物 372mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS ;m/z 422 [M" + H] .
[0255] (E) (4R, 9aS)—7—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ノレ）ベンジリデン Ί—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）へキサヒドロピリド「2, l -cl 「1 , 4Ίォキサジン 6—オンの合成
[ (4R, 9aS)— 6—才キソー 4一（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）ォクタヒドロピリド[ 2, l -c] [l , 4]ォキサジンー7 ィル]ホスホン酸ジェチルエステル（372mg)と 3— メトキシ一 4— (4 メチルー 1H イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（229mg )のテトラヒドロフラン（6mL)とエタノール（2mL)の混合溶液に、室温にて水酸化リチ ゥム一水和物（63. 4mg)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。その反応液 に酢酸ェチルと水を加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得 られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系） で精製することにより、表題化合物 163.2mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI-MS;m/z 484[M" + H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.60— 1.75(
3
m, 1Η), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.30(s, 3H) , 2.72— 2.83 (m, 1H), 3. 1 2-3.20 (m, 1H), 3.62(t, J=ll.6Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) , 3.86 (dd, J = 4.8, 12.4Hz, 1H), 3.96(dd, J = 4.0, 11.6Hz, 1H), 4.10— 4.17(m, 1 H), 4.32(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 5.02(dd, J = 3.6, 4.8Hz, 1H), 6. 93-6.94 (m, 1H), 6.96— 7.05 (m, 4H) , 7.26— 7.29 (m, 1H), 7.73 (d , J=l.6Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.4Hz, 1H).
3— {2 メトキシー 4一「（4R.9aS)— 6 才キソー 4一（3.4.5 トリフノレ才ロフエュ ノレ）へキサヒドロピリド「2.1— c¥l.4Ίォキサジン一（7E)—イリデンメチル Ίフエニル }— 5—メチノレ一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥム トリフノレ ォロ酢酸塩の合成
(E)一（4R, 9aS)—7—[3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン ]ー4ー（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド [2, 1- c][l, 4]ォキサジンー6—ォン（2511¾)の]3^^(11111^)溶液に、クロロメチルジター シヤリブ、チノレホスフェイト（CAS No.229625— 50— 7、 20. lmg)、ョウイ匕ナトリウ ム（23.2mg)および ΙΡΕΑ(8· 86 L)をカロえ、 80°Cで 2時間攪拌した。反応液を室 温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（0.5mL)溶液に、 TF A(0.5mL)を加え、その混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0.1%トリフルォロ 酢酸含有 水ーァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（10.5)mgを得 た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 594[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.63— 1.73 (m
3
, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.53(s, 3H) , 2.82— 2.90 (m, 1H), 3.09 -3. 14 (m, 1H), 3.62— 3.68 (m, 1H), 3.89(dd, J=12.4, 4.0Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.9-3.98 (m, 1H), 4.26— 4.32 (m, 1H), 4.40(dd, J = 3 .6, 12.0Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.94(d, J=12.4Hz, 2H) , 7.10— 7.15 (m, 2H), 7.22(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.59(d, J = 8.4Hz, 1H ), 7.66(brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.43(s, 1H).
実施例 12
3— {4— { (S)— 4—「（1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニ ノレ）プロピル Ί 6 メチル 3 ォキソモルホリンー（ 2Z) イリデンメチル } 2 メト キシフエニル } 5—メチノレー 1 （ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 36]
Figure imgf000155_0001
1, 2, 3 トリフルオロー 5—（（E)—プロぺニノレ）ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、 1—ブロモー 3, 4, 5—トリフルォロベンゼン（8.5g)および trans— 1 プロペン 1ーィルボロン酸（4. lg)のジォキサン（95mUと水（5mL)との混合 溶液へ、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (4.66g)とフッ化セシウム（2 1.4g)を加え、その反応液を 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、へ キサンと水を加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分配し、得られた有機層を水 で洗浄後、不溶物を再度濾去した。濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン)で精製することにより、表題化合物 5· 83gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.88 (d, J = 6.0Hz, 3H) , 6.18 (qd, J = 6.0, 1
3
6.0Hz, 1H), 6.24(d, J=16.0Hz, 1H), 6.85— 6.96 (m, 2H) . [0258] (IS, 2S) -1- (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロパン一 1, 2—ジオールの合成 氷冷した、 AD— Mix— α (47.5g)とメタンスルホナミド（3· 22g)のターシャリーブ タノール（170mUと水（170mL)混合溶液へ、 1, 2, 3—トリフルオロー 5—（（E)— プロぺニル)ベンゼン（5.83g)を加え、その反応液を 5°Cで終夜撹拌した。次いで、 反応液に亜硫酸ナトリウム（51g)を加え、その反応液を室温で 1時間撹拌した。反応 液を塩化メチレンで 3回抽出した。合わせた有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液 で洗浄後、水酸化ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。有機層を合わせ、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 :1-1: 1)で精製することにより、表題 化合物 5.54gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.12(d, J = 6.4Hz, 3H) , 2.20(brs, 1H), 2.
3
79(brs, 1H), 3.78(qd, J = 6.4, 6.4Hz, 1H), 4.34(d, J = 6.4Hz, 1H), 6 .96-7.05 (m, 2H) .
[0259] (1R.2S)—1—アジドー 1— (3.4.5—トリフルオロフェニノレ）プロパンー2—ォーノレ の合成
窒素雰囲気下、 （IS, 2S)— 1一（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）プロパン—1, 2 ージオール（5· 54g)の炭酸ジメチル（15mU溶液へ、水酸化ナトリウムペレット（11 Omg)を加え、その反応液を 70°Cで 45分間撹拌した。次いで、 100°C下、反応液か ら炭酸ジメチルを窒素を吹付けで除去した。さらに、残渣へ炭酸ジメチル（5mUを加 えた後、反応液から炭酸ジメチルを窒素吹き付けで除去した。残渣へ THFを加え、 その混合物中の不溶物をセライト上で濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより、力 ーボネート体 6.13gを得た。
窒素雰囲気下、得られたカーボネート体の DMF(20mL)溶液へ、水（0.5mL)お よびアジ化ナトリウム（1.92g)を加え、その反応液を 110°Cで終夜撹拌した。反応液 を室温に戻し、その反応液にジェチルエーテルを加え、有機層を分配した。得られた 有機層を、水（3回）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル =19 :1— 9:1)で精製することにより、表題化合物 5.16gを得た。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.14 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.79(brs, 1H), 3.
3
97(qd, J = 6.4, 4.8Hz, 1H), 4.42(d, J = 4.8Hz, 1H), 6.96— 7.05 (m, 2H).
「（1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 1 (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピノレ Ίカノレバ
Figure imgf000157_0001
窒素雰囲気下、 （1R, 2S)— 1 アジドー 1一（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）プロ パン一 2 オール（5.16g)の THF(75mU溶液へ、トリフエニルホスフィン（5· 85g )を加え、その反応液を室温で 10分間撹拌した。反応液に水（5mL)を加え、その反 応液を 60°Cで 3.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液にジターシャリ 一プチルジカーボネート（5.35g)を加え、その反応液を室温で 45分間撹拌した。反 応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン： 酢酸ェチル = 9:1)で精製することにより、表題化合物を 5.88g得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.07(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 4.10
3
(brs, 1H), 4.47(brs, 1H), 5.44(brs, 1H), 6.92— 7.01 (m, 2H) .
[0261] 4一二トロ安息香酸 （1R.2R)— 2 ターシャリーブトキシカルポニルアミノー 1ーメ チルー 2—（3.4.5 トリフルオロフェニル）ェチルエステルの合成
窒素雰囲気下、氷冷下に、 [(1R, 23)—2—ヒドロキシー1ー（3, 4, 5 トリフルォ 口フエニル）プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル（5· 88g)、4一二ト 口安息香酸（4· 84g)およびトリフエニルホスフィン（7· 59g)の THF(100mU溶液 へ、ジイソプロピルァゾジカルボキシレート（6mUを滴下し、その反応液を室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ト ルェン：酢酸ェチル = 97： 3)で精製し、得られた粉末をトルエン一へキサンでトリチュ レーシヨンすることにより、表題化合物 6.69gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.37(s, 9H) , 1.38 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 4.85
3
(brs, 1H), 5.16(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.41 (qd, J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 6.9 2-7.01 (m, 2H), 8.16(d, J = 8.8Hz, 2H) , 8.29(d, J = 8.8Hz, 2H) .
[0262] 「（1R.2R)— 2 ヒドロキシー 1一（3, 4, 5 ト jJフルオロフェニル ^プロピル]力ルバ 4 ニトロ安息香酸 （1R, 2R)— 2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 1—メ チル一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ェチルエステル（7· 03g)のメタノール（9 OmL)と THF (lOmL)の混合溶液へ、炭酸カリウム粉末（6· 43g)を加え、その反応 液を室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得 られた有機層を飽和食塩水（2回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。得られた残渣へジェチルエーテルを加え、不溶物を濾去し、濾液を濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 6： 1)で精 製することにより、表題化合物 4. 49gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 28 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 1. 44 (s, 9H) , 4. 01
3
(brs, 1H) , 4. 48 (brs, 1H) , 5. 35 (brs, 1H) , 6. 90— 7. 00 (m, 2H) .
[0263] 「（1R. 2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）一 1— (3. 4. 5— トリフルオロフェニル）プロピル Ί力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成 窒素雰囲気下、 [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル） プロピル]力ルバミン酸 ターシャリ一ブチルエステル（61 Omg)とイミダゾール（817 mg)の DMF (3mL)溶液へ、塩化ターシャリーブチルジフエニルシラン（2. OmL)を 4回に分けて加え、その反応液を室温で 3時間撹拌した。反応液へ酢酸ェチルおよ び水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:ジェチルエー テル = 49：；!〜 19： 1 )で精製することにより、表題化合物 684mgを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 0. 95 (s, 9H) 1. 13 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 1. 47 (
3
s, 9H) , 4. 02 (brs, 1H) , 4. 46 (brs, 1H) , 5. 34 (brs, 1H) , 6. 69— 6. 80 (m , 2H) , 7. 28 - 7. 46 (m, 8H) , 7. 55 (d, J = 8. 4Hz, 2H) .
[0264] (1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシー 1一（3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピルァミンの合成
[ (1R, 2R)—2 ターシャリーブチルジフエニルシラニルォキシ 1一（3, 4, 5 ト リフルオロフェニル）プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル（370mg) の塩化メチレン（2mU溶液に、トリフルォロ酢酸（0. 5mUを加え、その反応液を室 温で 11時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え
、有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 275mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.93(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.02(s, 9H) , 3.81
3
(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.91 (dq, J = 4.8, 6.0Hz, 1H), 6.88— 6.97 (m, 2H ), 7.32-7.46 (m, 6H) , 7.57(d, J = 8. OHz, 2H) , 7.55(d, J = 8. OHz, 2 H).
[0265] (S)— 1一「（1R, 2R)— 2—ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシー 1一（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）プロピルアミノ Ίプロパン 2 オールの合成
過塩素酸リチウム（750mg)のジェチルエーテル（lmL)懸濁液に、（S) （一） プロピレンォキシド（0. lmL)および（1R, 2R)— 2—ターシャリーブチノレジフエ二ノレ シラニルォキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピルアミン（212mg)のジ ェチルエーテル（lmL)溶液を加え、その反応液を、窒素雰囲気下、室温で、終夜撹 拌した。反応液に塩化メチレンと氷水を加え、撹拌した後、有機層を分配した。水層 を塩化メチレンで再抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチ ル =9:；!〜 4:1)で精製することにより、表題化合物 172mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.83(d, J = 6. OHz, 3H) , 1.06(s, 9H) , 1.08
3
(m, 3H), 2.20-2.50 (m, 3H) , 3.47(brs, 1H), 3.59(brs, 1H), 3.86 (b rs, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H) , 7.36— 7.48 (m, 6H) , 7.67(d, J = 6.8Hz , 4H).
[0266] (S) 4一「（1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシー 1一（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル Ί— 6 メチルモルホリン一 2, 3 ジオンの合成 窒素雰囲気下、氷冷下、（S)—1— [(1R, 2R)— 2—ターシャリーブチルジフエ二 ノレシラニルォキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピルァミノ]プロパン一 2 —オール（171mg)、TEA(0.17mUおよび 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン（ 8mg)の塩化メチレン（2mU溶液に、塩化ォキザリル（45 Uを滴下し、その反応 液を同温で 2時間撹拌した。反応液に氷水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。 得られた有機層を水、 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 9： 1〜3： 1)で精製することに より、表題化合物 96mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.02(s, 9H) , 1.19(d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.28
3
(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.20(dd, J = 5.6, 13.2Hz, 1H), 3.68(dd, J = 2.4, 13.2Hz, 1H), 4.42(dq, J = 5.6, 6.0Hz, 1H)4.62(ddq, J = 2.4, 5.6, 6 .4Hz, 1H), 5.51(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82— 6.94 (m, 2H) , 7.40— 7.54 (m, 6H), 7.62(d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.67(d, J = 8.0Hz, 2H) .
(S)—4—「（lR.2R) 2 ターシャリーブチルジフエニルシラニルォキシ一 1一（3. 4.5 トリフルオロフェニノレ）プロピル Ί— 2 ヒドロキシー6 メチルモルホリン一 3— オンの合成
窒素雰囲気下、 20°C下、（S)— 4 [(1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ ニルシラニルォキシ一 1一（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロピル ]一 6—メチルモ ルホリン 2, 3 ジオン（95mg)の THF(3mU溶液に、 1.06モノレ 水素化トリー se c ブチルホウ素リチウムの THF溶液（0.25mUを滴下し、その反応液を同温で 30 分間撹拌した。反応液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.03mUおよび 30%過酸 化水素水（0.07mL)を順次加え、その反応液を、氷冷下、 1時間撹拌した。その反 応液に亜硫酸水素ナトリウム粉末（20mg)を加え、その反応液を室温で 30分間撹拌 した。反応液へ飽和食塩水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =1： 1)で精製し、表題 化合物 93mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.01 (s, 9H) , 1. ll(d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.19
3
(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.88および 2.99(t, J=12.0Hz, 1H), 3.12および 3.4 8(dd, J = 2.4, 12.0Hz, 1H), 3.16および 3.91(d, J = 2.8Hz, 1H), 4.35 —4.55 (m, 2H), 5.11および 5.30(d, J = 3.6Hz, 1H), 5.40および 5.49 (d , J = 6.8Hz, 1H), 6.79-6.94 (m, 2H) , 7.38— 7.54 (m, 6H) , 7.65(d, J =8.0Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.0Hz, 2H) .
[0268] (Z)— (S)— 4—「（1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ） プロピル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィノレ） フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリンー 3—オンの合成
窒素雰囲気下、 （S)— 4 [(1R, 2R)— 2 ターシヤリブチルジフエニルシラニル ォキシ 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 2—ヒドロキシ一 6—メチル —モルホリン— 3—オン（92mg)およびトリフエニルホスフィン臭化水素酸塩（68mg) のァセトニトリル (4mL)溶液を、 1時間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧下留去 し、得られた残渣のエタノール（4mU溶液に、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H— イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（40mg)および TEA (0.12mL)を加え、 その反応液を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得ら れた残渣にトリフルォロ酢酸（ImL)を加え、その反応液を室温で 2時間撹拌した。反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：へ プタン：酢酸ェチル =1:；!〜 0:1)で精製し、表題化合物 61.9mgを得た。
ESI— MS;m/z 502[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6
3
. OHz, 3H), 1.42(d, J = 6.0Hz, 3H) , 2.34(s, 3H) , 3.20(dd, J = 9.6, 1 2.8Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 2.4, 12.8Hz, 1H), 3.85(s, 3H) , 4.42— 4.5 2(m, 2H), 5.35(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.06— 7. 15(m, 2H), 7.22(d, J = 8. OHz, 1H), 7.33(dd, J=l.6, 8. OHz, 1H), 7.53(d, J=l.6Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
[0269] 3—{4 { (S)—4—「（lR, 2R)—2 ヒドロキシ 1一（3, 4, 5 トリフノレオ口フエ二 ノレ）プロピル Ί 6 メチル 3 ォキソモルホリンー（ 2Z) イリデンメチル } 2 メト キシフエニル } 5—メチノレー 1 （ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
窒素雰囲気下、クロロメチルジターシヤリブチルホスフェイト（CAS No.229625 -50-7, 20mg)、ヨウ化ナトリウム（23mg)およびジイソプロピルアミン（5 のァ セトン（1.5mU溶液に、 (Z)-(S)-4-[(lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 2— [1— [3 メトキシ一 4— (4 メチルー 1H イミダゾール 1 ィル）フエニル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン（ 2 5mg)を加え、その反応液を 60°Cで 1時間 40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し 、得られた残渣へトリフルォロ酢酸（0.3mUを加え、その反応液を室温で 15分間撹 拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出溶媒: 0. 1%トリフルォロ酢酸含有 水—ァセトニトリル系）で精製することに より、表題化合物 19. 7mgを得た。
ESI— MS;m/z 612[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1. 20 (d, J = 6.0
3
Hz, 3H), 1.41(d, J = 6.0Hz, 3H) , 2. 52(s, 3H) , 3. 25(dd, J = 5. 6, 12. 8Hz, 1H), 3. 87(dd, J = 2. 8, 12. 8 Hz, 1H), 3. 93(s, 3H) , 4.45— 4. 60( m, 2H), 5.40(d, J = 8.0Hz, 1H), 5. 90(s, 1H), 5. 93(s, 1H), 6. 76 (s, 1 H), 7. 25-7. 35 (m, 2H) , 7.45(dd, J=l. 2, 8.0Hz, 1H), 7.49(d, J = 8 . 0Hz, 1H), 7. 64(d, J = 2.0Hz, 1H), 7. 74(d, J=l. 2Hz, 1H), 9. 38 (d, J = 2. 0Hz, 1H).
実施例 13
3— {4一「（6S. 9aR)—6— (4—クロ口フエニル） 4—ォキソへキサヒドロキノリジン — (3E)—イリデンメチル Ί— 2 メトキシフエニル } 5 メチル 1—ホスホノォキシ メチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 37]
Figure imgf000162_0001
i_2R, 6¾}— 6— _4 クロ口フエニル）ピペリ」ジン一 2 カルボン メチルエステルの 窒素雰囲気下、 （R)— 6—ォキソピペリジン一 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリ 一フ、、チノレエステノレ（CAS# 183890— 36— 0、 9.00g)の THF(120mL)溶 ί夜 ίこ、 78°Cにて 4 クロ口フエニルマグネシウムブロミド（1.0Mジェチルエーテル溶液、 42mL)を 20分間かけて加えた。反応液を— 78°Cから— 40°Cまで 1.5時間撹拌し、 その後 40°Cにて飽和塩化アンモニゥム水溶液でタエンチした。反応液に水を加え 、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチ ル系）で精製することにより、 (R)—2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 6— ( 4—クロ口フエ二ル）一 6—ォキソへキサン酸 メチルエステル（9· 53g)を得た。 （R) 2 ターシャリーブトキシカルボニルアミノー 6—（4 クロ口フエニル）ー6 ォキソ へキサン酸 メチルエステル（9.53g)の酢酸ェチル（90mU溶液に、室温にて 4規 定塩化水素—酢酸ェチル溶液（90mL)を加え、その反応液を室温にて 12時間撹拌 した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性と した後、クロ口ホルムを加え、その反応液を室温にて 2時間撹拌した。有機層を分配 し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（150mU溶液 に、 0°Cにてシァノ水素化ホウ素ナトリウム（3.29g)次いで酢酸（4.27mUを加え、 その反応液を 0°Cにて 1時間さらに室温にて 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、さらにヘプタンージイソプロピルエーテル系 にて固化させることにより、表題化合物 2.47gを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI— MS;m/z 254[M" + H]. 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.38— 1.60(
3
m, 3Η), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.96— 2.03 (m, 1H), 2.05— 2.12(m, 1 H), 2.17(brs, 1H), 3.49(dd, J=10.8, 2.8Hz, 1H), 3.63(dd, J=ll.2 , 2.8Hz, 1H), 3.73(s, 3H) , 7.25— 7.34 (m, 4H) .
2R._6S)_-6- (4—クロ口フエ二ノレ _)ピペ ジン一 2—^ fノレ Ίメタノールの合成 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（508mg)の THF (50mL)懸濁液に、 — 20°C下、 （2R, 6S)—6—(4 クロ口フエニル）ピぺリジンー2 力ルボン酸 メチ ルエステル（2. 47g)を加え、反応液を— 20°Cにて 1時間撹拌した。反応液に— 20 °Cにて水（0. 51mL)、 5規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 51mL)および水（1. 53m Uを順次加え、その反応液を室温にて 15分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加 えた後、この反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチ ル系）で精製することにより、表題化合物 1. 90gを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI— MS ; m/z 226 [M" + H] .
(6S. 9aR)— 6—（4 クロ口フエ二ノレ） 3. 6. 7. 8. 9. 9a へキサヒドロキノリジン 4一才ンの 成
[ (2R, 6S)—6— (4 クロ口フエ二ノレ）ピぺリジン一 2 ィノレ]メタノール（2· 36g)の THF溶液に、 0°Cにてトリェチルァミン（2· 20mU、ビュル酢酸（1. 16mUおよび B OPCK3. 47g)を順次加え、この反応液を室温にて 5時間撹拌した。反応液に酢酸 ェチルおよびトルエンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、 0. 5規定塩酸 、 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、 1 - [ (2 S, 6R) - 2- (4—クロ口フエニル） 6— (ヒドロキシメチノレ）ピぺリジン一 1—ィル]— (3 ブテン 1 オン）を得た。窒素雰囲気下、ォキザリルクロリド（1. 20mL)のジク ロロメタン（70mU溶液に一 78°Cにて DMSO (l . 04mL)を 5分間力、けてカロえ、 7 8°Cにて 10分間攪拌した。反応液に 1— [ (2S, 6R)— 2— (4 クロ口フエ二ル）— 6
(lOmL)溶液を— 78°Cにて 20分間かけて加え、その反応液を— 78°Cにて 20分間 攪拌した。反応液にトリェチルァミン（7. 64mUを— 78°Cにて 10分間かけて加え、 その後反応液を— 75°C〜― 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸ェチ ルにて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。 60%水素化ナトリウム（413mg)の THF (50mU— DMF ( 10mU混合溶媒に、 0°Cにてトリメチル ホスホノアセテート（2· 73mUを加え、この 反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液に上で得られた残渣（2. 41g)の THF ( lOmL)溶液を 0°Cにて加え、この反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液を冷 却した塩化アンモニゥム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた抽出液を 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製することにより、 3— [ (2R, 6S) - 1 一（3 ブテノィル） - 6 - (4 クロ口フエニル）ピぺリジン 2 ィル]アクリル酸 メチ ルエステルの低極性幾何異性体を 0. 65g、および高極性幾何異性体を 1. 10g得た 。窒素雰囲気下、 3— [ (2R, 6S)— 1一（3 ブテノィル） 6—（4 クロ口フエニル） ピぺリジン 2 ィル]アクリル酸 メチルエステルの低極性幾何異性体（0. 65g)と G rubbs触媒セカンドジェネレーション（158mg)の塩化メチレン（60mU溶液を 3時間 加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリェチルァミン (0. 26mL)を加 え、その反応液を室温にて 10分間撹拌し、減圧下濃縮した。同様に、窒素雰囲気下 、 3— [ (2R, 6S)— 1一（3 ブテノィル） 6— (4 クロ口フエニル）ピぺリジン一 2— ィル]アクリル酸 メチルエステルの高極性幾何異性体（1. 10g)と Grubbs触媒セカ ンドジェネレーション（268mg)の塩化メチレン（lOOmU溶液を 3時間加熱還流した 。反応液を室温まで放冷後、反応液にトリェチルァミン（0. 44mL)を加え、その反応 液を室温にて 10分間撹拌し、減圧下濃縮した。両幾何異性体から得られた残渣をぁ わせシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製 することにより、表題化合物 1. 09gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS ; m/z 262 [M" + H] .
(6S, 9aR) 6—（4 クロ口フエニル）ォクタヒドロキノリジンー4 オンの合成
(6S, 9aR)— 6— (4—クロ口フエ二ノレ）一 3, 6, 7, 8, 9, 9a—へキサヒドロキノリジ ンー 4 オン（1. 09g)のメタノール（50mU溶液に、酸化白金（95mg)を加え、その 反応液を水素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢 酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物 877mgを得た。このものの物性値は 以下の通りである。 ESI— MS ;m/z 264 [M+ + H] .
(6S, 9aR)—6— (4—クロ口フエニル） 3— { 1—「3 メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ί (E)—メチリデン }ォクタヒドロキノリジン一 4 オンの合成
窒素雰囲気下、 （6S, 9aR)— 6— (4—クロ口フエニル）ォクタヒドロキノリジン一 4— オン（877mg)と N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（1. 76mUの塩化メ チレン（25mU溶液に、 0°Cにてヨウ化トリメチルシラン（0. 74mUを加え、反応液を 0°Cにて 30分間攪拌した。反応液に 0°Cにてヨウ素（1. 26g)を加え、反応液を 0°Cに て 1時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより、 (6S, 9aR)— 6— (4—クロ口フエ二ル）一 3—ョードォクタ ヒドロキノリジン一 4—オンを得た。 （6S, 9aR)— 6— (4—クロ口フエ二ル）一 3—ョード ォクタヒドロキノリジンー4 オンと亜リン酸トリェチル（10mUの混合物を 120°Cで 2 時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下濃縮することにより、 [ (6S, 9aR) - 6 - (4—クロ口フエニル） 4—ォキソォクタヒドロキノリジン一 3—ィル] リン酸 ジェチルエステルを得た。 [ (6S, 9aR)—6—(4—クロ口フエニル）ー4ーォキ ソォクタヒドロキノリジンー3—ィル]リン酸 ジェチルエステルと 3—メトキシー4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（869mg)のテトラヒドロフラ ン（21mL)とエタノール（7mL)の混合溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物（42 2mg)を加え、反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水 を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体： クロマトレックス NH ;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系）、次いでシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系次いで酢酸ェチルーメタノー ル系）で精製することにより、表題化合物 1. 07gを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI— MS ;m/z 462 [M" + H] . — NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 33— 1. 80 (
3
m, 5Η) , 2. 00- 2. 09 (m, 1H) , 2. 11— 2. 30 (m, 2H) , 2. 31 (s, 3H) , 2. 6 6-2.78 (m, 1H), 3.07— 3. 17(m, 1H), 3.76— 3.87 (m, 1H), 3.86(s, 3H), 5.51(brs, 1H), 6.92— 6.95 (m, 1H), 7.02— 7.07 (m, 2H) , 7.20 ( brd, J = 8.4Hz, 2H) , 7.24— 7.32 (m, 3H) , 7.72(d, J=l.6Hz, 1H), 7. 81(brd, J = 2.8Hz, 1H).
[0275] 3— {4—「（6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエニル） 4 ォキソへキサヒドロキノリジン — (3E)—イリデンメチル Ί— 2—メトキシフエニル }— 5—メチル 1—ホスホノォキシ メチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
(6S, 9aR) -6- (4—クロ口フエニル） 3— { 1 [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ル]— (E)—メチリデン }ォクタヒドロキノリジン一
4 オン（lOOmg)、クロロメチルジターシヤリブチルホスフェイト（CAS No.22962
5— 50— 7、 84mg)、ヨウ化ナトリウム（97mg)および ΙΡΕΑ(0· OlmL)のアセトン（2 mL)溶液を 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾別後、濾 液を減圧下濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン TF A混合溶媒（1： 1； 2mL)を 加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: 0.1%トリフルォロ酢酸含有 水 —ァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物 60mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 572[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.27— 1.38 (m
3
, 1H), 1.49-1.84 (m, 4H) , 2.05— 2.13(m, 1H), 2.18— 2.40 (m, 2H) , 2.53(s, 3H), 2.77-2.89 (m, 1H), 3.05— 3.13(m, 1H), 3.87— 3.9 5(m, 1H), 3.96 (s, 3H) , 5.42— 5.46 (m, 1H), 5.92(d, J=12.8Hz, 2H ), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.25— 7.29 (m, 2H) , 7.30— 7.35 (m, 3H) , 7. 60(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.66— 7.70 (m, 2H) , 9.41(d, J=l.6Hz, 1H).
[0276] 実施例 14
3— {2 メトキシ一 4—「（1S, 6R.9aR)— 1—メチル 4 ォキソ 6— (3, 4.5— トリフルオロフェニル）テトラヒドロ「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン一（3 Z) イリデンメチル Ίフエ二ノレ }— 5—メチル 1—ホスホノォキシメチル 3H—イミダ ゾール 1— 2ム トリフルォロ酢酸塩の合成 [化 38]
Figure imgf000168_0001
(R)—5— ( (R)—1—ベンジルォキシェチル）モルホリン 3—オンの合成
( (1R, 2R) 2—べンジルォキシー1ーヒドキシメチルプロピル）力ルバミン酸 tーブ チノレ mステノレ（83. lg, CAS # 133565— 43— 2)のトノレユン（400mL)溶 ί夜 ίこ 50 %水酸化ナトリウム水溶液（400mUと硫酸水素テトラプチルアンモニゥム（24. lg) を加えた。氷冷下、 t ブチルブロモ酢酸エステル（125mUを滴下し、同温で 3時間 撹拌した。その反応液に、水（500mL)とトルエン（500mL)を加え、有機層を分配し 、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を 留去し、 （（2R, 3R)— 3 べンジルォキシ 2— t—ブトキシカルボニルアミノブトキシ )酢酸 t ブチルエステルを含む粗体（122. 5g)を得た。得られた粗体（118g)にジ クロロメタン（315mUとトリフルォロ酢酸（315mUを加え、室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒留去し、メタノール（350mUを加えた。氷冷下、チォユルクロリド（96. 9 mUを滴下し、室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（31 5mUを加え、氷冷下、その溶液にナトリウムメトキシド（165mL, 28%メタノール溶 液）を滴下した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配 した。得られた有機層を 1規定塩酸とブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル）にて精製し、表題化合物（61. 57g)を得た。このものの物性値は以下の通りであ
ESI— MS ;m/z 236 [M+ + H] . — NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 21 (d, J = 5
. 6Hz, 3H) , 3. 44- 3. 52 (m, 3H) , 3. 90— 4. 95 (m, 1H) , 4. 04— 4. 21 (m , 2H), 4.40(d, J=ll.2Hz, 1H), 4.66(d, J=ll.2Hz, 1H), 6.51(brs, 1 H), 7.28-7.38 (m, 5H) .
[0277] (R)—3— ((R)— 1一べンジルォキシェチル） 5—ォキソモルホリンー4一力ルボン
(R)— 5— ( (R)— 1 ベンジルォキシェチル）モノレホリン一 3 オン（61· 6g)のァ セトニトリル（600mU溶液に、ジ—tーブチルジカルボナート（74.4g)、トリエチルァ ミン（72· 6mUおよび 4ージメチルァミノピリジン（1.6g)を順次加え、その反応液を 室温で 4時間撹拌した。その反応液にイミダゾール（8.92g)を加え、室温で 30分撹 拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルに希釈した。酢酸ェチル溶液を冷やした 0 . 1規定塩酸で 3回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。生じた固体をへキサンで洗浄し、表題化 合物（69.97g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.27(d, J = 6.0Hz, 3H) , 1.46(s, 9H) , 3.74
3
(dd, J=12.4, 3.2Hz, 1H), 3.77— 3.84 (m, 1H), 4.09— 4.22 (m, 4H) , 4.49(d, J=12.0Hz, 1H), 4.60(d, J=12.0Hz, 1H), 7.25— 7.34 (m, 5 H).
[0278] ((2R.3R) 3 べンジルォキシ 2 t—ブトキシカルポニルアミノブトキシ）酢酸の
(R) 3—（（R)— 1一べンジルォキシェチル） 5—ォキソモルホリンー4 カルボ ン酸 t ブチルエステル（40g)のメタノール（250mU溶液に 2規定水酸化ナトリウム 水溶液（250mL)を加え、その反応液を室温で 3時間撹拌した。メタノールを減圧下 留去し、残渣にエーテルを加え、水層を分配した。水層をエーテルで洗浄し、 5%ク ェン酸水溶液で pHを 4付近に調製した。その水層を酢酸ェチルで 2回抽出し、分取 した有機層を水で 2回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥さ せ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（42. lg)を得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI— MS;m/z 376[M" + Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.24 (d, J =
3
6.4Hz, 3H), 1.44(s, 9H) , 3.54— 3.63 (m, 2H) , 3.77— 3.80(brm, 2H ), 4.04 (s, 1H), 4.04(s, 1H), 4.38(d, J=ll.6Hz, 1H), 4.61(d, J=ll .2Hz, 1H), 4.98(brd, J = 3.6Hz, 1H), 7.25— 7.36 (m, 5H) .
[0279] I (1R, 2R)— 2—ベンジルォキシー 1 「（メトキシメチルカルバモイル）メトキシメチノレ
((2R, 3R) 3 べンジルォキシ 2— t—ブトキシカルボニルアミノブトキシ）酢酸 (42. lg)の DMF(400mL)溶液に、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（41mL)、 N, O ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩（17· 4g)、EDC(34.3g)および HOBT(24 . lg)を順次加え、その反応液を室温で 16時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残 渣に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカパッド（シリカゲ ル 500cc)に通した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（46. Og)を得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 419[M++Na]. 1H-NMR(CDC13) δ (ppm) :1.23(d, J =6.4Hz, 3H), 1.43(s, 9H) , 3.17(s, 3H) , 3.58(dd, J = 9.6, 5.6Hz, 1 H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.66(s, 3H) , 3.78— 3.84 (m, 1H), 3.90— 3 .98 (m, 1H), 4.24(s, 2H) , 4.48(d, J=ll.2Hz, 1H), 4.61(d, J=ll.2 Hz, 1H), 5.02(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.25— 7.33 (m, 5H) .
[0280] I (1R.2R)— 2 ベンジルォキシー 1一「2 ォキソ 2—（3.4.5 トリフルオロフ
3, 4, 5—トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネ シゥム（1.59g)と沃素（一力、け）のジェチルエーテル（65mL)懸濁液に、加熱しなが ら 1ーブロモー 3, 4, 5—トリフルオロフェニル（7· 47mL)を加えた。還流が止んだ後 、その反応液を室温で 1時間撹拌した。
窒素雰囲気下、 {(1R, 2R)— 2—ベンジルォキシー 1 [(メトキシメチルカルバモイ ノレ）メトキシメチノレ]プロピノレ}力ルバミン酸 t ブチルエステル（10g)のテトラヒドロフラ ン（200mL)溶液を— 50°Cに冷却し、その溶液に、先に調製しておいた 3, 4, 5 ト リフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。その反応液を 4時間かけて 40 °Cから 0°Cまで昇温させ、飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸 ェチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた 。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッド (担体:シリカゲル、 300cc、溶出溶媒:酢 酸ェチル、 1.5L)に通した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を含む粗体（13.89 g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.23(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.43(s, 9H) , 3.55
3
-3.62 (m, 2H), 3.79— 3.86 (m, 2H) , 4.39(d, J=ll.2Hz, 1H), 4.58 —4.63 (m, 3H), 4.89(brd, J = 9.6Hz, 1H), 7.24— 7.34 (m, 5H) , 7.57 (dd, J = 7.6, 6.4Hz, 2H) .
(R)— 1—「（3R, 5R) -5- (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）モルホリン 3 ィノレ Ί エタノールの合成
{ (1R, 2R)—2 べンジルォキシー1 [2 ォキソー2—（3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）エトキシメチル]プロピル }力ルバミン酸 t ブチルエステル（13· 9g、純度：約 84.9%)の酢酸ェチル（20mUに、 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液（63mUを加え 、その反応液を室温で 5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（10 OmL)と 10%パラジウム—炭素（lg、 50%含水品）を加え、その反応液を、水素雰囲 気下、 10時間撹拌した。セライト上で触媒を濾別し、濾液にメタノール（lOOmUと 2 0%水酸化パラジウム 炭素（lg)を加え、その反応液を水素雰囲気下、 8時間撹拌 した。セライト上で触媒を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカパッド（担体： シリカゲル、 500cc、溶出溶媒： 5%トリェチルァミン/酢酸ェチル、 6Uに通し、減圧 下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルに希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（3.97g)を得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 262[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1, 22(d, J = 6
3
.8Hz, 3H), 1.93(brs, 1H), 2.88(ddd, J=10.0, 6.8, 3.6Hz, 1H), 3.1 4(dd, J=ll.2, 10. OHz, 1H), 3.31(dd, J=10.4, 10.4Hz, 1H), 3.64 (d dd, J=12.4, 6.0, 6. OHz, 1H), 3.76(dd, J=ll.2, 3.2Hz, 1H), 3.83( dd, J=ll.2, 3.2Hz, 1H), 3.91(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 7.05 (dd, J =8.0, 6.4Hz, 2H). [0282] (S)—1—「（3R, 5R)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）モルホリン 3 ィノレ Ί エタノールの合成
窒素雰囲気下、（R)— 1 [(3R, 5R)— 5—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）モルホ リン一 3ィノレ]エタノール（2· 25g)、トリフエニルホスフィン（4.51g)および 4 ニトロ 安息香酸（2.88g)を含むテトラヒドロフラン（50mU溶液に、氷冷下、ジイソプロピル ァゾジカルボキシナート（3.39mL)を滴下した。その反応液を同温で 30分、室温で 2時間撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラ インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル 8/2→1/1)にて粗精製 し、 4一二トロ安息香酸（S)—1 [(3R, 5R)-5-(3, 4, 5—トリフルオロフヱニル） モルホリンー3—ィル]ェチルエステルの粗体（3· 6g)を得た。得られた粗体（3· 53g )のメタノール（300mU溶液に、ナトリウムメトキシド（4· 39mL, 28%メタノール溶液 )を加え、その反応液を室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルと 水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムに て乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン/酢酸ェチル 9/1→1/1)にて精製し、表題化合物（1.19g)を得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 262[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.22(d, J = 6
3
.8Hz, 3H), 2.29(brs, 1H), 3.03(ddd, J=10.4, 3.6, 3.6Hz, 1H), 3.1 4(dd, J=ll.2, 10.4Hz, 1H), 3.42(dd, J=10.8, 10.8Hz, 1H), 3.73— 3.79 (m, 2H), 3.79— 4.00 (m, 2H) , 7.05(dd, J = 8.0, 7.2Hz, 2H) .
[0283] (IS, 6R, 9aR)— 1ーメチノレー 6—（3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ）テトラヒドロ「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン 3, 4—ジオンの合成
(S) -1-[(3R, 5R)— 5—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）モルホリン一 3—ィル ]エタノール（1.18g)とピリジン（5mUのジクロロメタン（20mU溶液に、氷冷下、ォ キサリルクロリド（1.18mL)を滴下し、その反応液を同温で 30分、室温で 1時間撹拌 した。反応液に水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェ チル→酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物（912mg)を得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI— MS;m/z 316[M+ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.54 (d, J = 7
3
.2Hz, 3H), 3.50(dd, J=ll.6, 11.6Hz, 1H), 3.68(dd, J=12.4, 8. OH z, 1H), 4.06(dd, J=ll.6, 4.4Hz, 1H), 4.18(dd, J=12.4, 4.8Hz, 1H ), 4.49(ddd, J=12.0, 4.4, 4.0Hz, 1H), 4.64— 4.70 (m, 1H), 4.78 (d d, J = 8.4, 5.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 6.4Hz, 2H) .
(Z)-(1S.6R.9aR)—3—「3—メトキシー 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ーィノレ）ベンジリデン Ί—lーメチルー 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）テトラヒドロ 「1.4Ίォキサジノ「3.4-cin.4Ίォキサジン 4 オンの合成
(IS, 6R, 9aR) 1ーメチノレー 6—（3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ）テトラヒドロ [1 ， 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン 3, 4 ジオン（912mg)を含むテトラヒ ドロフラン（25mL)溶液を— 30°Cに冷却し、その溶液に L セレクトライド（4· OmL, 1.02Mテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、 20°C〜― 30°Cで 2時間撹拌した。反応 液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液（606 Uを加え、—20°C〜0°Cで 20分撹拌し、 次いで過酸化水素水（294 L, 35%水溶液）を加え、 0°Cで 20分撹拌した。亜硫酸 水素ナトリウム（316mg)を加え、室温で 20分撹拌後、酢酸ェチルとブラインを加え、 有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留 去した。残渣にァセトニトリル（25mUとトリフエニルホスホニゥムブロミド（1.06g)を 加え、 2時間加熱還流した。室温に戻し、 3—メトキシー 4 （4ーメチルー 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（723mg)とトリエチノレアミン（841 μ L)を加え、 室温で 12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルにとブラインを加え、有 機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ΝΗ、溶出溶媒： へキサン/酢酸ェチル→酢酸ェチル）にて粗精製し、更にエーテル/酢酸ェチル / ヘプタン (4/1/20)の混合溶媒で結晶化させ、表題化合物（714mg)を得た。この ものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCI ) δ (ppm) ^H NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 49 (d, J = 6. 4 Hz, 3H), 2.29(s, 3H) , 3.50(dd, J=ll.6, 11.6Hz, 1H), 3.68(dd, J=l 2.4, 8.0Hz, 1H), 3.84(s, 3H) , 4.03(dd, J=ll.2, 4.0Hz, 1H), 4.19( dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 4.41 (ddd, J=ll.6, 3.6, 3.6Hz, 1H), 4.54 (dq, J=13.2, 3.2Hz, 1H), 4.79(dd, J = 8.0, 4.8Hz, 1H), 6.83(s, 1H) , 6.92(s, 1H), 7.03(dd, J = 8.0, 6.4Hz, 2H) , 7.20(d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.35(s, 1H), 7.36(d, J = 6, 8Hz, 1H), 7.72(s, 1H).
[0285] 3— {2 メトキシ一 4—「（1S, 6R, 9aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4, 5— トリフルオロフェニル）テトラヒドロ「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン一（3 Z) イリデンメチル Ίフエ二ノレ }— 5—メチル 1—ホスホノォキシメチル 3H—イミダ ゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
(Z)-(1S, 6R, 9aR)— 3— [3—メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール一 1 ーィノレ）ベンジリデン ] 1ーメチルー 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）テトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサジン 4 オン（95mg)、クロロメチルジタ ーシヤリブ、チノレホスフェイト（CAS No.229625— 50— 7、 73.7mg)、ヨウィ匕ナトリ ゥム（85.4mg)および ΙΡΕΑ(8· 2 Uのアセトン（3mU溶液を 3時間加熱還流さ せた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（2m L)溶液に、 TFA(2mL)を加え、その混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を減 圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: 0.1 %トリフルォロ酢酸含有 水ーァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（5 3mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 610[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.50 (d, J = 6.8
3
Hz, 3H), 2.52(d, J = 0.8Hz, 3H) , 3.56(dd, J=ll.6, 8.0Hz, 1H), 3.6 9(dd, J=12.0, 8.4Hz, 1H), 3.93(s, 3H) , 4.06(dd, J=ll.2, 4.4Hz, 1 H), 4.20(dd, J=12.4, 4.8Hz, 1H), 4.45— 4.50 (m, 1H), 4.66— 4.72 (m, 1H), 4.80(dd、J = 8.0, 5.2Hz, 1H), 5.94(d, J=12.8Hz, 2H) , 6.7 6(s, 1H), 7. 17(dd, J = 8.8, 6.4Hz, 2H) , 7.50(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.5 3(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.67(s, 1H), 9.41 (s, 1H).
[0286] 実施例 15 3— {4—「（1S, 6R, 9aR)—6— (4—クロ口フエ二ル）一 1—メチノレ一 4
ヒドロ「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cl Π.4Ίォキサジン一（3Z) - ノレ] 2- ェニル L— 5—メチル- -ホスホノォキシメチルー 3H—イミグゾール- ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 39]
Figure imgf000175_0001
ϋ_1¾ 2R) 2—べンジノレ才キシ- [_2-〔4 クロ口フエ二ノレ) 2 ォキソェ!:キ
{ (1R, 2R)—2—
ル]プロピル }力ルバミン酸 t ブチルエステル（2· 42g)のテトラヒドロフラン（50mL) 溶液を— 40°Cに冷却し、その溶液に 4 クロ口フエニルマグネシウムプロミド（18. 3 mL, 1Mテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。その反応液を— 40°Cで 1時間撹拌し、 その後ゆっくり 0度まで昇温させ、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。酢酸ェチ ルで抽出し、有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチ ル 9/1→1/1)にて精製し、表題化合物（2. 61g)を得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI— MS;m/z 470[M+ + Na]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm)：
3
1. 23(d, J = 6. 4Hz, 3H) , 1. 43(s, 9H) , 3. 55— 3. 65 (m, 2H) , 3. 79— 3. 86 (m, 2H), 4. 39(d, J=ll. 2Hz, 1H), 4. 58— 4. 64 (m, 3H) , 4. 92(brd, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 25-7. 32 (m, 5H) , 7. 41(d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 84 (d , J = 8. 4z, 2H). [0287] (3R, 5R)— 3—（（R)— 1 ベンジルォキシェチル） 5—（4 クロ口フエ二ノレ）モル ホリンの合成
{ (1R, 2R) 2 べンジルォキシ 1 [2—（4 クロ口フエニル）ー2 ォキソエト キシメチル]プロピル }力ルバミン酸 t ブチルエステル（2· 61g)の 4規定塩酸/酢酸 ェチル溶液 (40mUを室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール（30 mL)を加えた。その溶液に、氷冷下、ナトリウムシァノポロヒドリド（733mg)をカロえ、そ の反応液を室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルに希釈し、飽和 重曹水、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチ ル 95/5→3/2)にて精製し、表題化合物（1.435g)を得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI— MS;m/z 332[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1, 20 (d, J = 6
3
.4Hz, 3H), 2.97(ddd, J=10.4, 8.4, 3.2Hz, 1H), 3. 18(dd, J=10.4, 10.4Hz, 1H), 3.24(dd, J=10.8, 10.8Hz, 1H), 3.37— 3.44 (m, 1H), 3.74(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.85(ddd, J=16.0, 10.4, 3.2Hz, 1H ), 4.42(d, J=ll.2Hz, 1H), 4.64(d, J=ll.2Hz, 1H), 7.26— 7.31 (m, 9H).
[0288] (R) 1一「（3R.5R)— 5— (4 クロ口フエ二ノレ）モルホリン一 3 ィノレ Ίエタノールの
(3R, 5R) 3—（（R)— 1一べンジルォキシェチル） 5—（4 クロ口フエ二ノレ）モ ノレホリン（1.44g)のジクロロメタン（20mU溶液に、ョードトリメチルシラン（3· 07mL )を加え、その反応液を室温で 10時間撹拌した。その反応液にョードトリメチルシラン (3.07mUを追加し、室温で 4日間撹拌した。更に、ョードトリメチルシラン（3· 07m Uを追加し、 1日間撹拌した。更に、ョードトリメチルシラン（3· 07mL)を追加し、室 温で 10時間撹拌し、 5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機 層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン/酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物（903mg)を得た。このものの物性値は以 下の通りである。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.21 (d, J = 6.0Hz, 3H) , 2.90(ddd, J=10.0
3
5.6, 2.4Hz, 1H), 3.22(dd, J=10.4, 10.4Hz, 1H), 3.36(dd, J=10. 8, 10.8Hz, 1H), 3.60— 3.67 (m, 1H), 3.77(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H) , 3.86(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.96(dd, J=10.4z, 3.2Hz, 1H), 7. 26-7.36 (m, 4H) .
4一二トロ安息香酸（S)—1 「（3R, 5R)-5- (4ークロロフヱニル）モルホリン 3
Figure imgf000177_0001
窒素雰囲気下、（R)—1— [(3R, 51¾—5—（4ークロロフェニル）モルホリンー3— ィル]エタノーノレ（903mg)、トリフエニルホスフィン（1.81g)および 4 ニトロ安息香 酸（1. 16g)を含むテトラヒドロフラン（20mU溶液に、氷冷下、ジイソプロピルァゾジ カルボキシナ一ト（1.36mUを滴下した。その反応液を同温で 30分、室温で 2時間 撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで 洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル 9/1→8/2→7/3)にて精製 し、表題化合物（1.46g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.44 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 3.21 (dd, J=10.8,
3
10.8Hz, 1H), 3.32(ddd, J=10.0, 4.8, 2.4Hz, 1H), 3.40(dd, J=10. 4, 10.4Hz, 1H), 3.78(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.97— 4.02 (m, 2H) , 5.18-5.24 (m, 1H), 7.28(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.33(d, J = 8.4Hz, 2H ), 8.19(d, J = 8.8Hz, 2H) , 8.30(d, J = 8.8Hz, 2H) .
(S)—1 「（3R, 5R) -5- (4 クロ口フエ二ノレ）モルホリン 3—ィノレ Ίエタノールの
4一二トロ安息香酸（S)—1 [(3R, 5R)-5- (4 クロ口フエニル）モルホリン 3 ィル]ェチルエステル（1.46g)のメタノール（40mU溶液に、ナトリウムメトキシド（ 1.9mL, 28%メタノール溶液）を加え、その反応液を室温で 1時間撹拌した。減圧 下溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。有機層をブライ ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル 9/1→1/3)にて精製し、 表題化合物（833mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 242[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1。 22(d, J = 6
3
.8Hz, 3H), 2.49(brs, 1H), 3.03(ddd, J=10.0, 3.2, 3.2Hz, 1H), 3.2 0(dd, J=10.4, 10.4Hz, 1H), 3.46(dd, J = 3.2, 3.2Hz, 1H), 3.74— 3. 79 (m, 2H), 3.96(dd, J=ll.2, 3.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=10.0, 3.2Hz , 1H), 7.28-7.35 (m, 4H) .
[0291] (IS, 6R, 9aR)—6— (4 クロ口フエニル）ー1ーメチルテトラヒドロ「1, 4Ίォキサジノ 「3, 4-cin.4Ίォキサジン 3, 4—ジオンの合成
(S) -1-[(3R, 5R) -5- (4 クロ口フエ二ノレ）モルホリンー3—ィノレ]エタノール (833mg)とピリジン（4mUのジクロロメタン（15mU溶液に、氷冷下、ォキサリルクロ リド（833 を滴下し、その反応液を同温で 30分、室温で 1時間撹拌した。反応液 に水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル→酢酸 ェチル）にて精製し、表題化合物（686mg)を得た。このものの物性値は以下の通り である。
ESI— MS;m/z 296[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.51 (d, J = 6
3
.4Hz, 3H), 3.52(dd, J=12.0, 12.0Hz, 1H), 3.78(dd, J=12.4, 8. OH z, 1H), 4.02(dd, J=ll.6, 4.4Hz, 1H), 4.18(dd, J=12.4, 4.8Hz, 1H ), 4.51(ddd, J=ll.2, 4.0, 4.0Hz, 1H), 4.61—4.67(m, 1H), 4.89(d d, J = 8.0, 4.8Hz, 1H), 7.32(s, 4H) .
[0292] (Z)-(1S, 6R, 9aR)—6— (4 クロ口フエ二ル）一 3— {1—「3 メトキシ一 4— (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίメチリデン }— 1—メチルテトラヒド 口「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン 4 オンの合成
(IS, 6R, 9aR)— 6— (4 クロ口フエ二ル）一 1—メチルテトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン 3, 4 ジオン（685mg)を含むテトラヒドロフラン（20 mL)溶液を— 30°Cに冷却し、その溶液に L セレクトライド（3· OlmL, 1.02Mテト ラヒドロフラン溶液)を滴下し、 20°C〜― 30°Cで 2時間撹拌した。反応液に 5規定 水酸化ナトリウム水溶液（460 を加え、—20°C〜0°Cで 20分撹拌し、次いで過 酸化水素水（221 L, 35%水溶液）を加え、 0°Cで 20分撹拌した。亜硫酸水素ナト リウム（237mg)を加え、室温で 20分撹拌後、酢酸ェチルとブラインを加え、有機層 を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。 残渣にァセトニトリル（19· 4mUとトリフエニルホスホニゥムブロミド（796mg)を加え、 2時間加熱還流した。室温に戻し、 3 メトキシ— 4— (4 メチル—1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンズアルデヒド（543mg)とトリエチノレアミン (633 μ L)を加え、その 反応液を室温で 12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルにとブラインを 加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ΝΗ、溶 出溶媒：へキサン/酢酸ェチル→酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物（640mg)を 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 480[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.48 (d, J = 6
3
.4Hz, 3H), 2.29(s, 3H) , 3.51(dd, J=ll.2, 11.2Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.0, 8.0Hz, 1H), 3.83(s, 3H) , 3.99(dd, J=ll.2, 4.0Hz, 1H), 4. 18(dd, J=12.4, 4.8Hz, 1H), 4.41(ddd, J=ll.6, 4.0, 4.0Hz, 1H), 4 .50-4.56 (m, 1H), 4, 86(dd, J = 8.0, 4.4Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.18(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.32— 7.35 (m, 6H) , 7.69(s, 1H). 3—{4—「（lS.6R.9aR)—6— (4 クロ口フエニル） 1ーメチルー 4ーォキソテトラ ヒドロ「1.4Ίォキサジノ「3.4-cin.4Ίォキサジン一（3Z)—イリデンメチル Ί 2— メトキシフエニル } 5—メチノレー 1 ホスホノォキシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
(Z)-(1S, 6R, 9&1¾ 6— [4ークロロフェニル]ー3—[1 [3—メトキシー4ー（4 ーメチノレー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]メチリデン] 1ーメチルテトラヒド 口 [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサジン 4 オン（93mg)、クロロメチルジ ターシヤリブ、チノレホスフェイト（CAS No.229625— 50— 7、 72. lmg)、 ョウイ匕ナト リウム（83.6mg)および ΙΡΕΑ(8· 0 Uのアセトン（3mL)溶液を 3時間加熱還流さ せた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（2m L)溶液に、 TFA(2mL)を加え、その混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を減 圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有 水ーァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（5 3mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 590[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1. 49(d, J = 6. 8
3
Hz, 3H), 2. 52(s, 3H) , 3. 56— 2. 62 (m, 1H), 3. 73(dd, J=12. 0, 8. 0Hz , 1H), 3. 92(s, 3H), 4. 04(dd, J=ll. 2, 4. 0Hz, 1H), 4. 19(dd, J=12. 4 , 4. 8Hz, 1H), 4. 49(ddd, J=ll.2, 4. 0, 4. 0Hz, 1H), 4. 66— 4. 70 (m, 1H), 4. 85(dd, J = 8. 0, 5. 2Hz, 1H), 5. 98(d, J=12. 4Hz, 2H) , 6. 72 (s , 1H), 7. 34(d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 38(d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 48(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 52(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 63(s, 1H), 7. 68(s, 1H), 9. 43 (d , J=l.2Hz, 1H).
実施例 16 トリフルオロフェニノレ）テトラヒドロピロ口「2. l-ciri.4Ίォキサジン一（3Z)—イリデ ンメチノレ Ίフエニル 1 5—メチルー 1ーホ」スホノォキシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 40]
Figure imgf000180_0001
(R) 5- 2-i 2—ェ！:
D—ピログルタミン酸ェチルエステル（20g) ミン（35. 2mL)とジー t— ブチルジカルボナート（30. 5g)を含 mL)溶 ί夜に 4 ジメチ ルァミノピリジン（1. 55g)を加え、その反応液を室温で 5時間撹拌した。反応液にイミ ダゾール（1. 3g)を加え、室温で 30分撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を酢 酸ェチルで希釈し、 0. 2規定塩酸で 3回、ブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（31. 08g)を得た
。このもののの物性値は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 30 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 49 (s, 9H) , 1. 99
3
- 2. 06 (m, 1H) , 2. 26— 2. 37 (m, 1H) , 2. 44— 2. 52 (m, 1H) , 2. 58— 2. 68 (m, 1H) , 4. 23 (q, J = 7. 2Hz, 2H) , 4. 59 (dd, J = 9. 6, 3 · 2Ηζ, 1H) .
[0295] (R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5 ォキソ 5— (3, 4, 5 トリフルオロフェ ニル)吉苣酸 ェチルエステルの合成
3, 4, 5—トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネ シゥム（1. 7g)と沃素（一力、け）のジェチルエーテル（60mL)懸濁液に、 1ーブロモー 3, 4, 5—トリフルオロフヱニル（2mL)を加え、加熱した。更に、その反応液に 1ーブ 口モー 3, 4, 5—トリフノレオロフェニノレ（5. 6mUを滴下した。還流が止んだ後、反応 液を室温で 1時間撹拌した。
窒素雰囲気下、（R)— 5—ォキソピロリジン 1 , 2—ジカルボン酸 1 t ブチル エステル 2—ェチルエステル（15g)のテトラヒドロフラン（200mU溶液に、 40°C で先に調製した 3, 4, 5—トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。その 反応液を同温で 1時間撹拌した後に、飽和塩化アンモユウム水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッド（担体：クロマトレックス 400cc,溶出溶媒：酢 酸ェチル）に通し、溶出液を濃縮することによって、表題化合物（22. 34g)を得た。こ のものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS ;m/z 412 [M" + Na] .
[0296] (R) - 5- (3, 4, 5 トリフルオロフェニル） 3, 4 ジヒドロ一 2H—ピロ一ノレ一 2— カルボン酸 ェチルエステルの合成
(R)— 2— t ブトキシカルボニルァミノ一 5 ォキソ 5— (3, 4, 5 トリフノレオロフ ェニル）吉草酸 ェチルエステル（22. 2g)の酢酸ェチル（30mU溶液に 4規定塩酸 /酢酸ェチル（163mL)を加え、その反応液を室温で 3時間撹拌した。減圧下溶媒 を留去し、残渣に酢酸ェチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブライン で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合 物（12.4g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 272[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.32 (t, J = 7
3
.2Hz, 3H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.33— 2.43 (m, 1H), 2.86— 2.95 (m , 1H), 3.03-3.12(m, 1H), 4.23(q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.87— 4.92 (m, 1 H) , 7.51 (dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2H) .
[0297] (2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ピロリジンー2 力ルボン酸 ェチ
(R) -5- (3, 4, 5 トリフルオロフェニル） 3, 4 ジヒドロ一 2H ピロ一ノレ一 2 一力ルボン酸 ェチルエステル（12· 4g)のエタノール（170mU溶液に 10%パラジ ゥム炭素（1.2g, 50%含水品）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で 16時 間撹拌した。触媒をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物（11.98g)を得 た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H) , 1.61-1.69 (m, 1H
3
), 2.05-2.21 (m, 3H) , 3.93(dd, J = 8.0, 5.6Hz, 1H), 4.19(dd, J = 7. 2, 7.2Hz, 1H), 4.22(q, J = 7.2Hz, 2H) , 7. ll(dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2H)
[0298] (2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ピロリジン 1, 2—ジカルボン酸 1 t ブチルエステル 2—ェチルエステルの合成
(2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ピロリジンー2 力ルボン酸ェチ ノレエステノレ（11.98g)、 トリエチノレアミン（10.5mL)とジ tーブチノレジ力ノレボナート (13.4g)を含むジメチルホルムアミド（120mU溶液を、室温で 5時間撹拌した。反 応混合物にイミダゾール（1.79g)を加え、室温で 20分撹拌した。その反応混合物に 水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、 0.2規定塩酸（2回）、ブラインで順次洗浄 し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシ リカパッドに通し、濾液を濃縮することにより、表題化合物（16.4g)を得た。このもの の物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 396 [M+ + Na] .
(3)—2—（0 —ヒドロキシメチル）ー5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ピロリジン
1一力ルボン酸 t ブチルエステルの合成
(2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 卜リフノレ才口フエ二ノレ）ピロリジン 1 , 2 ジカノレボン酸 1 t ブチルエステル 2—ェチルエステル（6g)のテトラヒドロフラン（80mU溶液 に、氷冷下、リチウムポロヒドリド（554mg)を加え、その反応液を同温で 30分、室温 で 13時間撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物（ 4. 65g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS ;m/z 354 [M" + Na] . — NMR(CDC1 ) δ (ppm) : 1. 26 (s, 9H)
3
, 1. 78 - 1. 83 (m, 1H) , 2. 01— 2. 06 (m, 2H) , 2. 24— 2. 30 (m, 1H) , 3. 7 1 - 3. 83 (m, 2H) , 4. 08— 4. 14 (m, 1H) , 4. 46 (brs, 1H) , 4. 75 (dd, J= 10 . 8, 10. 8Hz, 1H) , 6. 88 (dd, J = 8. 0, 6. 4Hz, 2H) .
(S)—2— ( (R)—1—ヒドロキシェチル） 5— (3. 4. 5 トリフルオロフェニノレ）ピロリ ジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（1. 68mL)を含むテトラヒドロフラン（90mU溶液を 78°C に冷却し、その溶液にォキサリルクロリド（1. 88mL)を滴下した。その反応液を同温 で 5分撹拌後、 ）ー2—（（1¾ーヒドロキシメチル）ー5—（3, 4, 5 トリフルオロフェ 二ノレ）ピロリジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステル（4. 65g)のテトラヒドロフラン（ lOmL)溶液を滴下した。その反応液を同温で 40分撹拌した後、トリェチルァミン（8 . 7mL)を加え、 78°Cから室温で 1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水と 酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（lOOmL)を 加え、—78°Cに冷却した。その反応液にメチルマグネシウムブロミド（17. 3mL, 0. 97Mテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で 1時間撹拌した。反応液に塩化アンモ ニゥム水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物（3· 71g)を得た。これら の物性値はそれぞれ以下の通りである。
ESI-MS;m/z 368[M" + Na].
[0300] (R)-l-r(S)-5-(3.4. 5 トリフルオロフェニル）ピロリジン一 2 ィル Ίエタノー ルの合成
(S)—2— ((R)—1—ヒドロキシェチル） 5— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）ピロ リジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステル（3.71g)の酢酸ェチル（20mU溶液に 、 4規定塩酸/酢酸ェチル（26. 8mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。減圧下溶媒 を留去し、 5規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を分配した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（2 . 6g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 246[M" + H].
[0301] (IS.4R. 6S)— 1ーメチノレー 6—（3.4. 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ）テトラヒドロピロ口「
2. l-ciri.4Ίォキサジン 3.4—ジオンの合成
(R)-l-[(S)-5-(3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ピロリジン一 2 ィル]エタノー ノレ（2. 6g)のシユウ酸ジェチル（14.3mU溶液を、 120°Cで 4時間撹拌した。反応 液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン/酢酸ェチル→酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物（860mg)を得た。こ のものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1. 54 (d, J = 6. 8Hz, 3H) , 1. 84— 1. 95 (m, 1
3
H), 2. 15-2. 23 (m, 2H) , 2.43— 2. 54 (m, 1H), 4. 39— 4.44 (m, 1H), 4 . 87— 4. 93 (m, 1H), 5.08(d, J = 9. 2Hz, 1H), 6. 92— 7. 00 (m, 2H) .
[0302] (Z)-(1S. 6S. 8aR)— 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール一 1 ーィノレ）ベンジリデン Ί—lーメチルー 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）テトラヒドロ ピロ口「2, l-ciri.4Ίォキサジン 4オンの合成
(IS, 4R, 6S) 1ーメチノレー 6—（3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ）テトラヒドロピロ 口 [2, l-c][l, 4]ォキサジン 3, 4 ジオン（860mg)を含むテトラヒドロフラン（2 5mU溶液に、氷冷下、 L—セレクトライド（3· 78mL, 1.02Mテトラヒドロフラン溶液 )を滴下し、その反応液を同温で 1時間撹拌した。反応液に 5規定水酸化ナトリウム水 溶液（570 を加え、 0°Cで 20分撹拌し、次いで過酸化水素水（279 ^L, 35% 水溶液）を加え、 0°Cで 20分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（298mg)を加え、室温 で 20分撹拌後、酢酸ェチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にァセトニトリル（25mL )とトリフエニルホスホニゥムブロミド（lg)を加え、その反応液を 1時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル） ベンズアルデヒド（683mg)とトリエチノレアミン（796 μ L)を加え、その反応液を室温 で 10時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルにとブラインを加え、有機層を分配した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（2回、担体：クロマトレックス ΝΗ,溶出溶媒：ヘプタン/酢 酸ェチル→酢酸ェチル及び担体：クロマトレックス，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチ ル→酢酸ェチル→酢酸ェチル /メタノール）にて精製し、表題化合物（700mg)を得 た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 484[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.48 (d, J = 6
3
.8Hz, 3H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.00— 2.05 (m, 1H), 2.11— 2.17(m , 1H), 2.29(s, 3H), 2.35— 2.46 (m, 1H), 3.84(s, 3H) , 4.24(ddd, J = 9.2, 4.8, 4.8Hz, 1H), 4.78— 4.84 (m, 1H), 5.06(d, J = 9.6Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92(dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.4, 6.0Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40(ddJ = 8.0, 1.6Hz, 1 H), 7.70 (d, J=l.2Hz, 1H).
3— {2 メトキシ一 4—「（1S, 6S.8aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4.5— トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロ口「2, l-ciri.4Ίォキサジン一（3Z) イリデ ンメチル Ίフエニル } 5—メチルー 1 ホスホノォキシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
(Z)-(1S, 6S, 8aR)— 3— [3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール一 1ーィノレ）ベンジリデン ]ー1ーメチルー 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）テトラヒド 口ピロ口 [2, l-c][l, 4]ォキサジンー4オン（lOOmg)、クロロメチノレジターシヤリブ チノレホスフェイト（CAS No. 229625— 50— 7、 77. 5mg)、ヨウィ匕ナトリウム（89. 8 mg)および ΙΡΕΑ(8· QiiL)のアセトン（3mL)溶液を 3時間加熱還流させた。反応 液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（2mL)溶液に、 TFA(2mL)を加え、その混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0. 1%トリフルォロ 酢酸含有 水ーァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物 ½5mg)を得た 。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 594[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1. 48 (d, J = 6. 8
3
Hz, 3H), 1. 88-2. 04 (m, 2H) , 2. 14— 2. 20 (m, 1H), 2. 42— 2. 52 (m, 1 H), 2. 53(s, 3H), 3. 94 (s, 3H) , 4. 32(ddd, J=ll. 6, 5. 2, 4. 0Hz, 1H), 4. 91-4. 97 (m, 1H), 5. 10(d, J=ll. 2Hz, 1H), 5. 98(d, J=12. 4Hz, 2 H), 6. 76 (s, 1H), 7. ll(dd, J = 8. 4, 6. 8Hz, 2H) , 7. 50(d, J = 8. 4Hz, 1 H), 7. 56(d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 68(s, 1H), 7. 69(s, 1H), 9. 44(d, J=l. 2Hz, 1H).
実施例 17
3—{4—「（lS. 6R. 9aR)— 6—（3. 4—ジフルオロフェニル） 1ーメチルー 4ーォ キソテトラヒドロ「1. 4Ίォキサジノ「3. 4-cin.4Ίォキサジン一（3Z)—イリデンメチ ル Ί 2 メトキシフエニル } 5 メチル 1—ホスホノォキシメチノレ 3H イミダゾ 一ルー 1—ィ夕ム トリフルォロ酢酸塩の合成
[化 41]
Figure imgf000186_0001
{ (S) 2 べンジルォキシメチルー 1一「2— (3, 4ージフルオロフェニル） 2 ォ
3, 4—ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネシゥ ム（1. 47g)と沃素（一力ケ）を含むテトラヒドロフラン（60mUの懸濁液に 1 ブロモ 3, 4—ジフルォロベンゼン（1. 46mUを滴下し、その反応液を加温した。反応が 始まったら、反応液に 1ーブロモー 3, 4—ジフルォロベンゼン（10. 2mUを滴下し、 更に室温で 1時間撹拌した。
窒素雰囲気下、（S)— 3—べンジルォキシメチルー 5—ォキソモルホリン 4 カル ボン酸 t ブチルエステル（16. 2g)のテトラヒドロフラン（lOOmU溶液を 40°Cに 冷却し、その溶液に先に調整しておいた 3, 4—ジフルオロフェニルマグネシウムブロ ミドを滴下した。反応液を同温で 30分撹拌した後に、飽和塩化アンモニゥム水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（22. 2g)を得た。このものの物性値は以 下の通りである。
ESI-MS ;m/z 458 [M" + Na] .
(3R. 5S)— 3—（3. 4 ジフルオロフェニル） 5 ヒドロキシメチルモルホリン一 4 カルポン醉 9H—フルオレン 9ーィルメチルエステルの合成
{ (S) 2 べンジルォキシメチルー 1 [2—（3, 4 ジフルオロフェニル）ー2 ォ キソエトキシメチル]ェチル }力ルバミン酸 t ブチルエステル（26· 8g)の酢酸ェチ ノレ（50mU溶液に 4規定塩酸/酢酸ェチル溶液（lOOmUを加え、室温で 2. 5時間 撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエン共沸を 2回行った。残渣にエーテル/ヘプ タン混合溶液（1/1 , 300mL)を加え、不溶物をスパーテルで刺激し、固化させた。 上澄みをデカンテーシヨンし、残渣を減圧乾燥した。残渣のメタノール（200mL)溶 液に、 10%パラジウム炭素（9. lg, 50%含水品）を加え、その反応液を水素雰囲気 下、 18時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルと 飽和重層水を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄した。得られた有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（120 mL)と飽和重層水（120mL)を加え、氷冷下、 9 フルォレニルメチルクロロホルメー ト（16. 6g)加え、その反応液を室温に戻し、 14時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル と水を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥さ せた。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチル（50mUに希釈し、ヘプタン（5mL) を加え、 4°Cで 4日間静置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物（7. 1 9g)を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル 4/1 →1/1)にて精製し、再度、酢酸ェチルで固化させ、濾取することにより表題化合物 を（3. 69g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS ;m/z 452 [M" + H] .
[0306] (3R, 5R) - 3- (3, 4ージフルオロフェニル） 5—（1ーヒドロキシェチル）モルホリ ン 4一力ルボン酸 9H—フルオレン 9ーィルメチルエステルの合成
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（530 a L)を含むテトラヒドロフラン（35mL) 溶液を— 78°Cに冷却した。反応液にォキサリルクロリド ½08 L)を滴下し、同温で 5 分間撹拌した。反応液に（3R, 5S) - 3- (3, 4ージフルオロフヱニル）ー5—ヒドロキ シメチルモルホリン一 4—カルボン酸 9H-フルオレン 9 ィルメチルエステル（ 2 . 5g)を含むテトラヒドロフラン（25mU溶液を滴下し、その反応液を同温で 30分撹 拌した。反応液にトリェチルァミン（3. 7mUを加え、同温で 30分、室温で 1時間撹 拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテト ラヒドロフラン（15mL)に希釈し、 78°Cに冷却した。その反応液にメチルマグネシ ゥムブロミド（8. 33mL, 0. 97Mテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で 1時間撹拌 した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有 機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル 95/5→1/ 1)にて精製し、表題化合物（950mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである
ESI-MS ;m/z 488 [M" + Na] .
[0307] 1一「（3R, 5R)— 5—（3, 4 ジフルオロフェニノレ）モルホリンー3 ィノレ Ίエタノール の合成 (3R, 5R)— 3—（3, 4—ジフルオロフェニル） 5—（1ーヒドロキシェチノレ）モルホ リン 4—カルボン酸 9H—フルオレン 9 ィルメチルエステル（950mg)のァセトニ トリル（16mU溶液にジェチルァミン (4mUを加え、その反応液を室温で 1時間撹拌 した。反応液にトルエン（20mUを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル 4/1→1/1)にて精製し、表題化 合物（424mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 244[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.22(d, J = 6
3
.4Hz, 3H), 3.00-3.48 (m, 3H) , 3.73— 3.80 (m, 2H) , 3.90— 4.03 (m , 2H), 7.08-7.12(m, 2H) , 7.24— 7.29 (m, 1H).
[0308] (IS.6R.9aR)-6-(3.4ージフノレ才ロフエ二ノレ） 1ーメチノレテ卜ラヒドロ「1.4Ί才 キサジノ「3.4-cin.4Ίォキサジン 3.4—ジオンの合成
1-[(3R, 5R)— 5—（3, 4—ジフルオロフェニノレ）モルホリン一 3—ィノレ]エタノー ル（424mg)とピリジン（2mUのジクロロメタン（8mU溶液に、氷冷下、ォキサリルク ロリド (417 し)を滴下し、その反応液を同温で 30分撹拌した。反応液に水を加え、 有機層を分配し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル 9/1→1/4)にて精製し 、表題化合物（353mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 298[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.52(d, J = 6
3
.4Hz, 3H), 3.51(dd, J=ll.6, 11.6Hz, 1H), 3.74(dd, J=10.8, 8.4H z, 1H), 4.05(dd, J=ll.2, 4.4Hz, 1H), 4, 18(dd, J=12.4, 4.0Hz, 1H ), 4.54(ddd, J=ll.6, 4.0, 4.0Hz, 1H), 4.66(dq, J=13.2, 3.2Hz, 1 H), 4.86(dd, J=7.2, 5.6Hz, 1H), 7.13— 7.23 (m, 3H) .
[0309] (Z)-(1S, 6R, 9aR)-6-(3, 4ージフルオロフェニル） 3—「3 メトキシー4一（ 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ί 1ーメチルテトラヒドロ「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン 4 オンの合成
(IS, 6R, 9aR)-6-(3, 4ージフノレ才ロフエ二ノレ） 1ーメチノレテトラヒドロ [1, 4] ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン 3, 4—ジオン（353mg)を含むテトラヒドロ フラン（10mU溶液を一 30°Cに冷却し、その溶液に L セレクトライド（1.55mL, 1 .06Mテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、 20°C〜― 30°Cで 2時間撹拌した。反応 液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液（235 Uを加え、 20°C〜0°Cで 20分撹拌し、 次いで過酸化水素水（114 L, 35%水溶液）を加え、 0°Cで 20分撹拌した。亜硫酸 水素ナトリウム（122mg)を加え、室温で 20分撹拌後、酢酸ェチルとブラインを加え、 有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留 去した。残渣にァセトニトリル（10mUとトリフエニルホスホニゥムブロミド（410mg)を 加え、 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、 3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1 H イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（280mg)とトリエチルァミン (326 μ L) を加え、その反応液を室温で 12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸ェ チルにとブラインを加え、有機層を分配した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ΝΗ、溶出溶媒：へキサン/酢酸ェ チル→酢酸ェチル)精製し、表題化合物（270mg)を得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI— MS;m/z 482[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.48 (d, J = 6
3
.4Hz, 3H), 2.29(s, 3H) , 3.51(dd, J=ll.2, 11.2Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.4, 8.4z, 1H), 3.83(s, 3H) , 4.00(dd, J=ll.6, 4. OHz, 1H), 4.1 9(dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 4.41(ddd, J=ll.6, 3.6, 3.6Hz, 1H), 4. 53(dq, J=13.2, 2.8Hz, 1H), 4.85(dd, J = 8.4, 4.4Hz, 1H), 6.82(s, 1 H), 6.91 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 4H) , 7.33— 7.36 (m, 2H) , 7.69(d, J =1.6Hz, 1H).
3— {4一「（IS, 6R, 9aR)— 6—（3, 4 ジフノレ才ロフエ二ノレ）一 1ーメチノレー 4一才 キソテトラヒドロ「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン一（3Z)—イリデンメチ ル Ί 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノォキシメチル -3H-イミダゾ 一ルー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩の合成
(Z)-(1S, 6R, 9aR)-6-(3, 4ージフルオロフェニル）ー3— [3—メトキシー4 一（4 メチルイミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン] 1ーメチルテトラヒドロ [1 , 4] ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサジン 4 オン（30mg)、クロロメチルジターシャリ プ、チノレホスフェイト（CAS No.229625— 50— 7、 23.3mg)、ョウイ匕ナトリウム（26 . 9mg)および ΙΡΕΑ(2· 6 L)のアセトン（lmL)溶液を 3時間加熱還流させた。反 応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（2mL)溶液 に、 TFA(2mL)を加え、その混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮 し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 0. 1%トリフル ォロ酢酸含有 水ーァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（llmg)を 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 592[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.49(d, J = 6.4
3
Hz, 3H), 2. 52(s, 3H) , 3. 58(dd, J=ll. 2Hz, 1H), 3. 74(dd, J=12.4, 8 . 0Hz, 1H), 3. 93(s, 3H) , 4.05(dd, J=ll. 2, 4.4Hz, 1H), 4. 21 (dd, J = 12.0, 4. 8Hz, 1H), 4. 50(ddd, J=ll. 6, 4.0, 4.0Hz, 1H), 4. 69 (dd, J =6. 8, 3. 2Hz, 1H), 4. 83— 4. 88 (m, 1H), 5. 96(d, J=12.4Hz, 2H) , 6 . 75(s, 1H), 7. 21-7. 33 (m, 3H) , 7.49(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 53 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 64(s, 1H), 7. 67(s, 1H), 9.42(s, 1H).
実施例 18
3— {4一「（6R. 9aR)-l. 1ージメチノレー 4一才キソー 6—（3.4. 5—トリフノレオロフ ェニル)テトラヒドロ「1.4Ίォキサジノ「3.4-cin.4Ίォキサジン一（3Z)—イリデン メチノレ Ί 2 メトキシフエニル } 5 メチル 1—ホスホノォキシメチノレ 3H イミ ダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢醉塩の合成
[化 42]
Figure imgf000191_0001
i_3R, 5R) 3— (〔R)_— 1—ヒドロキシェチル) _— 5— (3, 4 5—ト JJフルオロフェニル
}_モルホ ン— 4—カルボン酸 ベンジルエステルの合成 (R) -1-[(3R, 5R) -5- (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）モルホリン一 3—ィル ]エタノール（2g)のテトラヒドロフラン（20mU溶液に、飽和重曹水（20mUとクロ口 ギ酸べンジル（1.31mUを加えた。反応液を室温で 16時間撹拌後、クロロギ酸ベン ジル（1.33mUを追加し、更に 20時間撹拌した。水と酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル） にて精製し、表題化合物（880mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.14(d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.58— 3, 64 (m, 1
3
H), 3.68(dd, J=12.4, 4.0Hz, 1H), 3.82(dd, J=12.4, 4.0Hz, 1H), 3 .85(dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 3.92(d, J=12.0Hz, 1H, 4.39(d, J=12. 8Hz, 1H), 5.17(brm, 1H), 5.20(d, J=12.4Hz, 1H), 5.27(d, J=12.4 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 7H) .
[0312] (3R.5R)—3 ァセチルー 5— (3.4.5 トリフルオロフェニノレ）モルホリンー4一力 ルボン酸 ベンジルエステルの合成 却し、その溶液にォキサリルクロリド（246 し）を滴下した。その反応液を同温で 5分 撹持し、 (3R, 5R)— 3—（（R)— 1ーヒドロキシェチノレ） 5—（3, 4, 5—トリフノレ才ロ フエ二ノレ）モルホリン一 4 カルボン酸 ベンジルエステル（880mg)のテトラヒドロフラ ン（5mL)溶液を滴下した。その反応液を同温で 1時間撹拌し、トリェチルァミン（1.5 4mL)を加えた。反応液を室温に戻し、 1時間撹拌した。反応液に塩化アンモユウム 水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減 圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル）にて 精製し、表題化合物（800mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.63(s, 3H) , 3.62 (dd, J=ll.6, 4.4Hz, 1H
3
), 3.85(dd, J=12.4, 4.4Hz, 1H), 4.19(d, J=12.0Hz, 1H), 4.42(brm , 1H), 4.65(d, J=12.0Hz, 1H), 5.09(brs, 1H), 5.21(d, J=ll.6Hz, 1 H), 5.29(d, J=ll.6Hz, 1H), 7.24— 7.38 (m, 7H) .
[0313] 1一「（3R, 5R) -5- (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）モルホリンー3 ィノレ Ίエタノ ンの合成
(3R, 5R)—3—ァセチルー 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）モルホリン一 4— カルボン酸 ベンジルエステル（800mg)と 10%パラジウム 炭素（50%含水品、 79 .2mg)のエタノール（15mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で 15分間撹拌した。触媒 をセライト上で濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物（529mg)を得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 260[M" + H].
[0314] 2—「（3R, 5R)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）モルホリンー3 ィノレ Ίプロパ ンー 2—オールの合成
1 [(3R, 5R)— 5—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）モルホリン一 3—ィノレ]ェタノ ン（529mg)のテトラヒドロフラン（25mU溶液に、窒素雰囲気下、 0°Cでメチルマグ ネシゥムブロミド（0.97Mテトラヒドロフラン溶液、 4· 63mL)を滴下した。その反応液 を同温で 1時間撹拌後、塩化アンモニゥム水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した 。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル）にて精製 し、表題化合物（330mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 276[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.25(s, 6H)
3
, 2.00(s, 1H), 2.17(brs, 1H), 2.91(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3. ll(d d, J=10.8, 10.8Hz, 1H), 3.35(dd, J=10.8, 10.8Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2Hz, 1H), 3.90— 3.97 (m, 2H) , 7.06(dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2 H).
[0315] (6R, 9aR)-l, 1ージメチノレー 6—（3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ）テトラヒドロ「1,
4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン 3, 4—ジオンの合成
2— [(3R, 5R)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）モルホリン一 3 ィノレ]プロパ ンー 2—オール（330mg)とピリジン（2mUのクロ口ホルム（10mU溶液に、氷冷下、 ォキサリルクロリド（205 し）を滴下した。その反応液を同温で 1時間撹拌し、室温で 更に 2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗 浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物（260m g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 330[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50(s, 3H)
3
, 1.55(s, 3H), 3.52(dd、J=ll.6, 11.6 Hz, 1H), 3.72(dd, J=12.0, 7. 6Hz, 1H), 4.07(dd, J=ll.2, 4.4Hz, 1H), 4.18(dd, J=12.4, 4.8Hz, 1H), 4.24(dd, J=ll.2, 4.4Hz, 1H), 4.84(dd, J = 8.0, 4.8Hz, 1H), 7 .03 (dd, J = 8.0, 6.4Hz, 2H) .
(6R, 9aR)—3—「1一「3 メトキシ一4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）フエニル一（Z)—メチリデン Ί— 1, 1—ジメチル一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ ニル）テトラヒドロ「1.4Ίォキサジノ「3.4-cin.4Ίォキサジン 4 オンの合成 氷冷下、 (6R, 9aR)-l, 1ージメチノレー 6—（3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ）テト ラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン 3, 4 ジオン（260mg)を含 むテトラヒドロフラン（10mU溶液に、 L—セレクトライド（1. 14mL, 1.02Mテトラヒド 口フラン溶液)を滴下し、その反応液を同温で 1時間撹拌した。反応液に 5規定水酸 化ナトリウム水溶液（173 し）を加え、同温で 20分撹拌し、次いで過酸化水素水（3 05 35%水溶液）を加え、同温で 20分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（328mg )を加え、室温で 20分撹拌後、酢酸ェチルとブラインを加え、有機層を分配した。有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にァセトニ トリル（lOmL)とトリフエニルホスホニゥムブロミド（302mg)を加え、 1時間加熱還流し た。反応液を室温に戻し、 3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）ベンズアルデヒド（206mg)とトリエチノレアミン (240 μ L)を加え、その反応液を室 温で 20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルにとブラインを加え、有機 層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル→酢酸 ェチル）にて精製し、表題化合物（21 Omg)を得た。このものの物性値は以下の通り である。
ESI— MS;m/z 514[M" + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.49(s, 3H)
3
, 1.52(s, 3H), 2.29(d, J=l.2Hz, 3H) , 3.50(dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H) , 3.71(dd, J=12.4, 7.6Hz, 1H), 3.85(s, 3H) , 4.05(dd, J=ll.2, 4.4 Hz, 1H), 4.15(dd, J=12.0, 4.4Hz, 1H), 4.20(dd, J=12.4, 4.4Hz, 1 H), 4.85(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.93(dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.0, 6.4Hz, 2H) , 7.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.4Hz, 1H), 7.48(d, J=l.6Hz, 1H), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H).
[0317] 3— {4一「（6R, 9aR)~l, 1ージメチノレー 4一才キソー 6—（3, 4, 5 トリフノレ才ロフ ェニル)テトラヒドロ「1, 4Ίォキサジノ「3, 4-cin.4Ίォキサジン一（3Z)—イリデン メチル Ί - 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノォキシメチル 3H イミ ダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢醉塩の合成
(6R, 9aR)— 3— [1— [3—メトキシ一 4— (4—メチルイミダゾールー 1—ィル）フエ二 ルー（Z)—メチリデン ]ー1, 1 ジメチルー 6—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）テト ラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジンー4 オン（60mg)、クロロメチ ノレジターシヤリブ、チノレホスフェイト（CAS No.229625— 50— 7、 46.5mg)、ョウイ匕 ナトリウム（53· 9mg)および ΙΡΕΑ(5· 2 Uのアセトン（2mU溶液を 3時間加熱還 流させた。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロ口ホルム（ 2mL)溶液に、 TFA(2mL)を加え、その混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮し、残渣を逆相系 C18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 :0. 1%トリフルォロ酢酸含有 水—ァセトニトリル系）で精製することにより、標題化合物（ 15mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI— MS;m/z 624[M+]. — NMR(CD OD) δ (ppm) :1.53 (s, 3H) , 1
3
.55(s, 3H), 2.53(s, 3H) , 3.57— 3.64 (m, 1H), 3.71(dd, J=12.0, 8. 0Hz, 1H), 3.94(s, 3H) , 4.09(dd, J=ll.6, 4.8Hz, 1H), 4.20(dd, J=l 2.0, 4.8Hz, 1H), 4.27(dd, J=ll.2, 4.4Hz, 1H), 4.84(dd, J=ll.6, 4.8Hz, 1H), 6.02(d, J=12.8Hz, 2H) , 6.74(s, 1H), 7.17(dd, J = 8.8 , 6.4Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H) , 7.70(s, 1H), 7.74(s, 1H), 9.46 ( s, 1H).
[0318] 本発明者らは、本発明の一般式 (I)の化合物の有用性を示すために、以下の試験 を fiつた。
[0319] 試験例 1 精密に秤取した数 mgの被検化合物に対して下記の試験液を 0. 1から 1. 3mL添 加し、数十秒から数分間の攪拌操作で分散'溶解させた。その後、遠心分離あるい はメンブラン濾過操作で上清を分取し、 HPLC— UV法により定量した上清中の試料 濃度を各試験液に対する見かけの溶解度とした。
pH 5： Diluted Mcllvaine buffer solution (KANTO Chemical Co. I nc. )
pH 7： GIBCO (Dulbecco ' s phosphate— buffered saline, Invitrogen Corporation)
[0320] 得られた結果を表 1、表 2および表 3に示した。
[表 1]
Figure imgf000196_0001
[表 2] PH5における溶解度 DH7における溶解度
被検化合物
(mg/mL) (mg/ mL)
実施例 6 9. 14 8. 89
実施例 10 9. 59 9, 76 実施例 11 7. 68 8. 11
実施例 12 3. 44 1. 83
実施例 13 9. 33 9. 15
[表
PH5における溶解度 pH7における溶解度 被検化合物
(mg/mL) 、mg/ mL;
実施例 14 >10 > 10 実施例 15 > 10 > 10
実施例 16 1.15 1.12
実施例 17 > 10 7,55 実施例 18 >10 >10
[0321] 表 1、表 2および表 3の結果から分かるように、本発明の化合物は、水への溶解性が 極めて高いものである。
[0322] 試験例 2
in vitro変換実験
ヒト胎盤アルカリホスファターゼの水溶液（5000 Units/Uを調製し、この溶液を 5分間プレインキュベーションした。この溶液に、最終的に、 0. 1 mg/mLになる よう被検化合物を添加した。反応液を 10分間インキュベーションした後、この溶液に 等量の氷冷ァセトニトリルを加え、その反応液を攪拌し、反応を停止させた。その後、 反応液の遠心操作を行い、得られた上清を HPLCで分析した。この結果、 in vitro において被検化合物が活性本体に変換することを確認した。 [0323] 試験例 3
in vivo変換実験
ラットに被検化合物の水溶液を経口投与し、投与後 24時間までの血漿中濃度推移 を調べた。採血は経時的に行い、へパリン処理したシリンジを用いて頸静脈より約 0. 2mLの血液を採取した。その後、採取した血液から遠心分離で血漿を分取し、得ら れた血漿を HPLC— MS法で分析した。この結果、被検化合物が in vivoにおいて 活性本体に変換することを確認した。 産業上の利用可能性
[0324] 本発明の一般式 (I)の化合物は、 A /3 40および A /3 42産生低下作用を有するため 、特にアルツハイマー病、ダウン症等の A /3が原因となる神経変性疾患の予防剤ま たは治療剤であるシンナミド化合物のプロドラッグとして有用である。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
〜
Figure imgf000199_0001
[式中、 Rおよび Rは、同一または相異なって、水素原子または C1 6アルキル基 a b
を示し、
Xは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Yは、—CO— (O) —R ·Μ (式中、 Rは、置換基群 A1から選択される同一また n c a c
は相異なって 1ないし 5の置換基で置換されてもよい、 C1 6アルキル基、 6ないし 1 4員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香族複素環基、 6ないし 14員非芳香族炭 化水素環基または 5ないし 14員非芳香族複素環基を示し、 nは、 0または 1を示し、 M—は、陰イオンを示す）、 -P ( = 0) (OR ) ·Μ (式中、 Rは、置換群 A2から選 a d 2 a d
択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で置換されてもよい CI— 6アルキ ル基を示し、 M—は、前記の意味を有する）、 -Ρ ( = 0) (ΟΗ) 2·Μ—(式中、 Μ一は 、前記の意味を有する）、 Ρ ( = 0) (— Ο— ) (ΟΗ)または Ρ ( = 0) (— Ο— ) (-0 Μ +) (式中、 Μ +は、陽ノ
b b
Aは、式 (A— 1)
[化 2]
Figure imgf000199_0002
[式中、
(a) R2、 R3および R4は、同一または相異なって、水素原子または C 1— 6アルキ ル基を示し、 Xは、 C 1 6アルキレン基（該 C 1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸 基または C 1 6アルキル基（該 C 1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基で置換され てもよい）で置換されてもよい）を示し、 Xは、酸素原子またはメチレン基 (該メチレン
2
基は、 1または 2の C 1 6アルキル基で置換されてもよ!/、）を示し、
Arは、— X — Ar (式中、 Ar は、置換基群 A2から選択される同一または 相異なって 1な!/、し 3の置換基で置換されてもよ!/、、 6な!/、し 14員芳香族炭化水素環 基または 5な!/、し 14員芳香族複素環基を示し、 X は、単結合または酸素原子を示 す)を示すか、
(b) —は、ベンゼン環（該
Figure imgf000200_0001
ベンゼン環は、置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換 基で置換されてもよい）が縮合した C3— 8シクロアルキル基（該 C3— 8シクロアルキ ル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよ!/、)を示す]
または式 (A— 2)
[化 3]
Figure imgf000200_0002
[式中、
は、単結合または二重結合を示し、 Arは、置換基群 A2から選択される同一または
2
相異なって 1な!/、し 3の置換基で置換されてもよ!/、、 6な!/、し 14員芳香族炭化水素環 基または 5ないし 14員芳香族複素環基を示し、 R5および R6は、同一または相異なつ て、置換基群 A2から選択される基を示し、 Zおよび Zは、同一または相異なって、
1 2
置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1もしくは 2の置換基で置換されて もよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または C1 6アルキル基もしくは C1 —6ァシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、 p、 qおよび rは、同一または相異なつ て、 0ないし 2の整数を示す]を示す]で表される化合物または薬理学的に許容される 置換基群 Al : (1)水酸基、（2)シァノ基、（3) C3— 8シクロアルコキシ基、（4) C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8 シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（5) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アル キル基は、 1な!/、し 3のハロゲン原子で置換されてよ!/、）で置換されてもよ!/、ァミノ基、 (6) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C 1— 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原 子で置換されてもよい）で置換されてもよい力ルバモイル基。 （7)カルボキシル基、（8 )ピリジニル基および（9)糖残基。
置換基群 A2 : (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアル キル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル 基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキ シ基および C3— 8シクロアルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもよい）、（7) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン 原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基および C3— 8シクロアルコキシ基 力、らなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（8) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されて よい）で置換されてもよいアミノ基および（9) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な!/、し 3のハロゲン原子で置換されてもよ!/、）で置換されてもよ!/、力 ノレバモイル基。
[2] Xは、メトキシ基を示す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[3] Xは、フッ素原子を示す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[4] Yは、—P ( = 0) (OH) . M (式中、 M は、陰イオンを示す）、—P ( = 0) (— O
) (OH)または一 P ( = 0) (— O— ) (— O— M +) (式中、 M +は、陽イオンを示す）を示 す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[5] Arは、置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい、 6な!/、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な!/、し 14員芳香族複素 環基を示す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[6] Arは、置換基群 A2から選択される同一または相異なって 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい、フエニル基またはピリジニル基を示す、請求項 1記載の化合物また は薬理学的に許容される塩。
[7] Arは、フエニル基もしくはピリジニル基を示す力、、または 1ないし 3のハロゲン原子 で置換された、フエニル基もしくはピリジニル基を示す、請求項 1記載の化合物また は薬理学的に許容される塩。
[8] Xは、 =じ^1ーじ^1 (0^1)—1^7 (式中、1^7は、じ1 6ァルキル基を示す）を示す、請 求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[9] Xは、メチレン基を示す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[10] Xは、酸素原子を示す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[11] Zおよび Zは、同一または相異なって、 1もしくは 2の、 C 1 6ァノレキノレ基、ハロゲ ン原子もしくは水酸基で置換されてもよ!、メチレン基または酸素原子を示し、 R5およ び R6は、同一または相異なって、 C 1 6ァノレキノレ基、ハロゲン原子または水素原子 を示す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[12] Zおよび Zは、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは 2の、
C 1— 6アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 p、 qお よび rは、 1を示す、請求項 1 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[13] Zおよび Zは、同一または相異なって、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは 2の、
C 1—6アルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 pおよび qは、 1を示し、 rは、 0を示す、請求項 1 1記載の化合物。
[14] Zは、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは 2の、 C 1 6アルキル基、ハロゲン原 子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 Zは、酸素原子を示し、 p、 qおよびは 、 1を示す、請求項 11記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[15] Zは、酸素原子を示し、 Zは、メチレン基（該メチレン基は、 1もしくは 2の、 C1— 6ァ
1 2
ルキル基、ハロゲン原子または水酸基で置換されてもよい）を示し、 p、 qおよび rは、 1 を示す、請求項 11記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[16] Z 、 Zは、酸素原子を示し、 p、 qおよび rは、 1を示す、請求項 11記載の化合物また
1 2
は薬理学的に許容される塩。
[17] Arは、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示す、請求項 11記載
2
の化合物または薬理学的に許容される塩。
[18] Arは、 2または 3のハロゲン原子で置換されたフエ二ル基を示す、請求項 11記載
2
の化合物または薬理学的に許容される塩。
[19] R5および R6は、同一または相異なって、 1もしくは 2の、 C1 6ァノレキノレ基、ハロゲ ン原子または水素原子を示す、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される
[20] 下記の群から選ばれる請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
1) 3— {4一 { 1一 { [ (S)— 1一 （4一フルオロフヱニル）ェチル]一 2—ォキソピペリジ ン一（3Ε)—イリデンメチル }—2—メトキシフエ二ル}— 5—メチル一 1― (ホスホノォキ シメチル） 3Η—イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
2) 1—ァセトキシメチルー 3— {4—{ l— [ (S)—1 （4 フルオロフェニル）ェチル ]—2—ォキソピペリジン一（3E)—イリデンメチル }—2—メトキシフエ二ル}— 5—メチ ルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム アイオダイド、
3) 3- {4- { l - [ (lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフノレオ口フエ二ノレ )プロピル ] 2 ォキソピペリジン一（3E) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル} — 5—メチノレ一 1― (ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾール一 1—ィゥム トリフル ォロ酢酸塩、
4) 3— [2 フノレオ口一 4— [ (S)—4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル] 6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリ デンメチノレ]フエニル ] 5—メチルー 1 ホスホノォキシメチルー 3H—イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、 5) 3—{2—メトキシー4 [(33, 8&3)—5—ォキソー3—（3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロインドリジン一（6E)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1 -ホスホノォキシメチル 3H—イミダゾーノレ一 1—ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
6) 3-{4-{ (S) -4-[(S)-l-(2, 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル] 6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル }— 5—メチル一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥム クロライ ド、
7) 3— {4一 { [ (3S, 8aS) 3—（4一クロ口フエニル）一 5—ォキソへキサヒドロイン ドリジン一（6E) イリデンメチル ] 2 メトキシフエ二ル} 5 メチルー 1 （ホスホ ノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
8) 3-{4-{(S)-4-[(lR, 2R)-l-(3, 4 ジフルオロフヱ二ル）一 2 ヒドロ キシプロピル ] 6—メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 フ ルオロフェニル }— 5—メチルー 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
9) 3— {2 メトキシ一 4— [(6S, 9aS)— 4 ォキソ 6— (3, 4, 5 トリフルオロフ ェニル）へキサヒドロキノリジン一（3E)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1一 (ホスホノォキシメチル） 3H—イミダゾールー 1—ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
10) 3—{2 メトキシー4 [(41^, 9&3)—6—ォキソー4ー（3, 4, 5 トリフルォロ フエニル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン一（7E)—イリデンメチル]フ ェニル }— 5—メチル一 1—ホスホノォキシメチル一 3H—イミダゾール一 1—ィゥム ト リフルォロ酢酸塩、
11) 3-{4-{(S)-4-[(lR, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフノレ才ロ フエニル）プロピル ]ー6 メチルー 3 ォキソモルホリン一（2Z) イリデンメチル } 2 メトキシフエ二ル]— 5 メチル 1— (ホスホノォキシメチル） 3H イミダゾール 1 ィゥム トリフノレ才ロ酢酸塩、
12) 3— {4 [(6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエニル） 4 ォキソへキサヒドロキノ リジン一（3E) イリデンメチル] 2 メトキシフエ二ル} 5 メチル 1—ホスホノォ キシメチルー 3H—イミダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、 13) 3— {2 メトキシ一 4— [(IS, 6R, 9aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4 , 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l.4]ォキサジン 一（3Z)—イリデンメチル]フエ二ル}一 5—メチルー 1一ホスホノォキシメチルー 3H— イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
14) 3— {4— [(IS, 6R, 9aR)—6— (4 クロ口フエ二ノレ）一 1—メチノレ一 4 ォキ ソテトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—イリデンメチル
]— 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノォキシメチル -3H-イミダゾー ノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
15) 3— {2 メトキシ一 4— [(IS, 6S, 8aR)— 1 メチル 4 ォキソ 6— (3, 4 , 5 トリフルオロフェニル）ーテトラヒドロピロ口 [2, l-c][l, 4]ォキサジン一（3Z) —イリデンメチル]フエ二ノレ }— 5—メチノレ一 1—ホスホノォキシメチル -3H-イミダゾ 一ルー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩、
16) 3-{4-[(lS, 6R, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフェニル）一 1 メチル 4 ーォキソテトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—イリデン メチル] - 2 メトキシフエニル } - 5 メチル 1—ホスホノォキシメチル 3H イミ ダゾールー 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩および
17) 3-{4-[(6R, 9aR)-l, 1—ジメチノレ一 4—才キソ 6— (3, 4, 5—トリフノレ オロフェニル）テトラヒドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサジン一（3Z)—ィ リデンメチル] - 2 メトキシフエ二ル} - 5 メチルー 1—ホスホノォキシメチル一 3H イミダゾーノレ 1 ィゥム トリフルォロ酢酸塩。
下記の群から選ばれる請求項 1記載の化合物：
1 )リン酸一水素 1 {4 [(E)— {1 [(1S)— 1 4 フルオロフェニル）ェチル] — 2 ォキソピペリジン一 3 イリデン }メチル] 2 メトキシフェニル } - 4 メチル 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
2)リン酸ー水素1 {4ー[ ）ー{1 [(11^,
21¾—2—ヒドロキシー1ー（3, 4, 5 -トリフルオロフェニル）プロピル] - 2 ォキソピペリジン一 3 イリデン }メチル]― 2 ーメトキシフエ二ル} 4ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
3)リン酸一水素 1 {2 フルオロー 4 [(Z)— { (6S)— 4 [(1R, 2R) 2 ヒド 口キシ一 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 6—メチル 3—ォキソモ ルホリンー2 イリデン }メチル]フエ二ル} 4ーメチルー 1H—イミダゾ—ルー 3 ィ オメチル、
4)リン酸一水素 1 （2—メトキシー 4 { (E)— [(3S, 8aS)—5—ォキソー3—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）へキサヒドロインドリジン 6(5H)—イリデン]メチル }フ ェニル） 4—メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
5)リン酸一水素 1一 {4一 [(Z)— {(6S)— 4一 [(1S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリ ジン 3 ィル）ェチル] 6 メチル 3 ォキソモルホリン 2 イリデン }メチル] —2—メトキシフエ二ル}— 4—メチル 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
6)リン酸一水素 1 （4 { (E)— [(3S, 8aS) 3—（4ークロロフヱニル）ー5—ォ キソへキサヒドロインソリジン一 6 (5H)—イリデン]メチル }— 2 メトキシフエ二ル）一 4 ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
7)リン酸一水素 1 {4 [(Z)— {(6S)— 4 [(1R, 2R)— 1一（3, 4 ジフルォロ フェニル） 2 ヒドロキシプロピル] 6 メチル 3 ォキソモルホリン一 2 イリデ ン }メチル ] 2 フルオロフェニノレ } - 4 メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3 ィオメチ ル、
8)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 { (E)— [(6S, 9aS) 4 ォキソ 6—（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロ一 2H キノリジン一 3(4H)—イリデン]メチ ル }フエニル） 4—メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
9)リン酸一水素 1— (2 メトキシ— 4— { (E)— [(4R、 9aS)—6 ォキソ—4— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジン 7(6H) —イリデン]メチル }フエニル） 4—メチノレ一 1 H イミダゾ一ノレ一 3—ィオメチル、
10)リン酸ー水素1 {4ー[ ）ー{(63)—4 [(11^, 2 ）ー2—ヒドロキシー1ー（ 3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）プロピル]— 6 メチル 3 ォキソモルホリン一 2— イリデン }メチル] 2 メトキシフェニル } - 4 メチル 1 H イミダゾ一ノレ一 3 ィォ メチル、
11)リン酸一水素 1— (4— { (E)— [(6S, 9aR)—6— (4—クロ口フエニル）—4—ォ キソへキサヒドロ一 2H キノリジン一 3(4H)—イリデン]メチル }— 2 メトキシフエ二 ノレ） 4ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
12)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 {(Z)— [(IS, 6R, 9aR)— 1ーメチノレー 4 —ォキソ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—[1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4]ォキサジン 3(4H)—イリデン]メチル }フエ二ル）ー4ーメチルー 1 H—イミダゾ一ルー 3—ィオメチル、
13)リン酸ー水素1ー（4ー{ ）ー[(13, 6R, 9aR)—6—(4 クロロフヱニル）ー1 ーメチルー 4ーォキソテトラヒドロー 1H— [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c][l, 4]ォキサ ジン一 3(4H)—イリデン]メチル } 2 メトキシフエニル） 4 メチル 1H イミダ ゾールー 3—ィオメチル、
14)リン酸一水素 1一（2 メトキシー 4 {(Z)— [(IS, 6S, 8aR)— 1ーメチノレー 4 —ォキソ一 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—ピロ口 [2, l-c][ 1 , 4]ォキサジン 3 (4H)—イリデン]メチル }フェニル） 4 メチル 1 H イミダゾ ルー 3—ィオメチル、
15)リン酸一水素 1一（4 {(Z)— [(IS, 6R, 9aR)-6-(3, 4ージフルオロフェ ニル）ー1ーメチルー 4ーォキソテトラヒドロー 1H—[1, 4]ォキサジノ [3, 4-c][l, 4 ]ォキサジン 3(4H)—イリデン]メチル }ー2 メトキシフエ二ル）ー4ーメチルー 1H イミダゾ ノレ 3—ィオメチルおよび
16)リン酸一水素 1一（4 {(Z) [(6R, 9aR)-l, 1 ジメチルー 4 ォキソ 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）テトラヒドロ一 1H—[1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [1, 4]ォキサジン 3(4H)—イリデン]メチル }ー2—メトキシフエ二ル）ー4 メチル 1H—イミダゾールー 3—ィオメチル。
[22] 請求項 1から 21のいずれ力、 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする、薬剤。
[23] アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤である、請求項 22の薬剤。
[24] アミロイドベータに起因する疾患力 アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症また はアミロイド一シス症である、請求項 23記載の薬剤。
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