CN101227903A - 用作orl-1受体调节剂的新型3-螺环吲哚基衍生物 - Google Patents

用作orl-1受体调节剂的新型3-螺环吲哚基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型3－螺环吲哚基衍生物、包含它们的药物组合物及其在治疗由ORL－1受体介导的疾病和病症中的用途。

Description

用作ORL-1受体调节剂的新型3-螺环吲哚基衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年06月02日提交的美国临时申请60/686,857的权益，该申请通过引用整体并入本文中。
发明领域
本发明涉及新型3-螺环吲哚基衍生物、包含它们的药物组合物及其在治疗ORL-1受体介导的疾病和病症中的用途。更详细地讲，本发明化合物用于治疗如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病等疾病和病症，用于改善认知或记忆以及用于情绪稳定。
发明背景
ORL-1 (孤儿阿片样物质受体)G-蛋白偶联受体，又称痛敏肽(nociceptin)受体，于1994年首次报道，是基于其与典型δ-(OP-1)、μ-(OP-3)和κ-(OP-2)阿片样物质受体的同源性发现的。ORL-1 G-蛋白偶联受体与阿片样物质配体结合的亲合力不强。ORL-1的氨基酸序列与全部阿片样物质受体有47％的相同，在跨膜结构域有64％相同(Nature，1995，377，532)。
ORL-1内源配体，又称痛敏肽，为强碱性的17个氨基酸肽，于1995年从组织提取物中分离得到。因为当注射到小鼠大脑中时增加了对疼痛的敏感性，所以它称为痛敏肽，又因为其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)残基分别与肽上N-和C-末端侧面相连接，所以又称为孤啡肽FQ(OFQ)。(PCT公开W097/07212)
痛敏肽与ORL-1受体结合导致cAMP合成抑制、电压控制钙通道抑制和钾传导激活。在体内，痛敏肽有时产生各种与阿片样物质相反的药理作用，包括痛觉过敏和抑制吗啡诱导的镇痛。缺少痛敏肽受体的突变小鼠在学习和记忆方面有很好的表现。这些突变小鼠对疼痛刺激也有正常反应。
ORL-1受体在人体内广泛分布/表达，包括在大脑和脊髓内。在脊髓内，ORL-1受体存在于后角和前角，且在后角表层发现前体mRNA，伤害性感受器初级传入神经纤维终止。因此，ORL-1在脊髓伤害感受传送方面起重要作用。最近的研究证实了这一点，其中当小鼠经i.c.v(脑室内)注射给予痛敏肽时，导致痛觉过敏和运动活性降低。(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261.)
现在，我们描述新型小分子ORL-1受体调节剂，用于治疗ORL-1受体介导的疾病和病症，如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物
Figure S2006800267247D00021
其中
a是0-2的整数；
R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R2选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-环烷基、-C1-4烷基-芳基、-C1-4烷基-杂环基、-C1-4烷基-C(O)OH、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-RC、-C1-4烷基-环氧乙基和-C1-4烷基-O-四氢-吡喃-2-基；
其中所述环烷基、芳基或杂环基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
其中RA和RB各独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂环烷基，其中所述芳基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；或者，RA和RB与其相连的氮原子一起结合形成一个5-6元饱和杂环烷基环；
其中Rc选自CH2-CH(CO2H)-NH2和CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
R3选自C1-12烷基、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、联苯基、-C1-4烷基-联苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基或杂芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或者，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，并且其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；且其中所述苯基或环烷基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R4和R5各自是氢或一起结合为＝O；
条件是R3不是3-(9-乙基-9H-咔唑基)-甲基或5-(苯并[1，2，5]二唑)-乙基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2是氢，并且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、叔丁氧基羰基、苯基或苄基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素、C1-4烷基或硝基，R3是C1-4烷基或叔丁氧基羰基，并且R4和R5一起结合为＝O时，则R2不是苄基或二甲氧基苄基；
进一步地，条件是当a是0(R1不存在)，R2是甲氧基-羰基-甲基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基或叔丁氧基羰基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是C1-4烷氧基、R2是C1-4烷基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、苄基、苯乙基或吡啶基-乙基；
进一步地，条件是当a是0(R1不存在)，R2是氢或C1-4烷基，R4是氢且R5是氢时，则R3不是2-羟基-环己基、2-羟基-1，2，3，4-四氢萘基、5-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚基)-丙基-或4-氟苯基-羰基-丙基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素，R2是氢或C1-4烷基，R4是氢且R5是氢时，则R3不是C1-4烷基、苄基、苯乙基或叔丁氧基羰基；
及其可药用盐。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法。
本发明进一步涉及式(XXIV)化合物
Figure S2006800267247D00041
其中J是R3或适当的氮保护基团。本发明进一步涉及制备式(XXIV)化合物的新方法；
本发明进一步涉及式(XXVI)化合物
Figure S2006800267247D00051
其中J是R3或适当的氮保护基团。本发明进一步涉及制备式(XXVI)化合物的新方法。
本发明举例说明一种包含可药用载体和任意一种上述化合物的药物组合物。本发明的例证是通过混合上述任意一种化合物和可药用载体制备的药物组合物。本发明举例说明一种制备药物组合物的方法，其包含混合任意一种上述化合物和可药用载体。
本发明举例说明在需要此的个体中治疗ORL-1受体介导的疾病和病症的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的任意一种上述化合物或药物组合物。
本发明的一个实例为一种在需要此的个体中治疗选自焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病的病症，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的任意一种上述化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例为任何本文所述化合物在制备用于治疗需要此的个体的(a)焦虑、(b)抑郁症、(c)恐慌、(d)躁狂症、(e)痴呆、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经病性痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍疾病、(t)瘾癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)过敏性肠综合征、(x)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(z)肾上腺失调、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力不集中的过度反应症(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病和用于(dd)改善认知、(ee)提高记忆以及(ff)情绪稳定的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的3-螺环吲哚基衍生物。更具体而言，本发明的化合物是通式(I)化合物
Figure S2006800267247D00061
其中a、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义的，及其可药用盐。式(I)化合物用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和/或是用于治疗由ORL-1受体介导的疾病的化合物合成中的中间体。例如，其中R3是叔丁氧基-羰基的式(I)化合物用作合成其它式(I)化合物的中间体。
更具体而言，ORL-1介导的疾病包括但不限于：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定。优选地，式(I)化合物用于治疗焦虑、抑郁症、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、咳嗽、高血压、心律失常、过敏性肠综合征和节段性回肠炎。
本发明的一个实施方案中为式(I)化合物，其是ORL-1受体激动剂。本发明的一个优选实施方案中为式(I)化合物，其是ORL-1受体拮抗剂。
本发明化合物进一步用作ORL-1受体标示物。式(I)化合物用作标示物时是例如由例如用氚原子取代至少一个氢原子进行的放射标记。领域内已知的其它标记技术也可使用。
本发明的一个实施方案中，a是0-1的整数。A优选是0。本发明的一个实施方案中，R1基团结合于螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮核心的8-、9-或10-位。
本发明的一个实施方案中，R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基。本发明的另一实施方案中，R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基。本发明的另一实施方案中，R1选自氟、羟基、甲基、异丙基、甲氧基和三氟甲基。本发明的另一实施方案中，R1选自9-氟、8-甲基、9-甲基、10-甲基和9-三氟甲基。
优选地，R1选自9-氟、8-甲基和10-甲基。更优选地，R1选自9-氟和8-甲基。
本发明的一个实施方案中，R2选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CO2H、-C1-4烷基-环烷基、-C1-4烷基-芳基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-环氧乙基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-Rc和-C1-4烷基-O-四氢-吡喃-2-基；其中所述环烷基或芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
本发明的另一实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-CO2H，-C1-2烷基-环烷基、-C1-2烷基-芳基、C1-2烷基-C(O)O-C1-2烷基、-C1-2烷基-OC(O)-C1-2烷基、-C1-2烷基-环氧乙基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和-C1-2烷基-O-四氢-吡喃-2-基；其中所述芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被一个选自C1-4烷氧基的取代基取代。
本发明的另一实施方案中，R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、羟基-乙基-、羧基-甲基-、环丙基-甲基-、环己基-甲基-、苄基-、4-甲氧基-苄基-、甲氧基-羰基-甲基-、甲氧基-羰基-乙基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、环氧乙基-甲基-、-CH2-CH(OH)-CH2-N(乙基)(4-甲基-苄基)、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-吗啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和2-(四氢吡喃基)氧代-乙基-。
本发明的另一实施方案中，R2选自氢、甲基、羟基-乙基-、环己基-甲基-、苄基-、甲氧基-羰基-甲基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、环氧乙基-甲基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-吗啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-N(乙基)(4-甲基-苄基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3。
优选地，R2选自甲基、甲氧基-羰基-甲基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、环氧乙基-甲基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-吗啉基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3。更优选地，R2选自甲基和环氧乙基-甲基-。
本发明的一个实施方案中，RA和RB各独立地选自氢、C1-4烷基、-C1-2烷基-芳基或C1-2烷基-(6元杂环烷基)，其中所述芳基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
本发明的另一实施方案中，RA和RB各独立地选自C1-2烷基、-C1-2烷基-苯基或-C1-2烷基-(6元饱和杂环烷基)，其中所述苯基任选被C1-4烷基取代。优选地，RA和RB各独立地选自氢、乙基、4-甲基-苄基和4-吗啉基-乙基-。
本发明的一个实施方案中，RA和RB与其连接的氮原子一起结合形成5-6元饱和杂环烷基环。本发明的另一实施方案中，RA和RB与其连接的氮原子一起结合形成6-元饱和杂环烷基环。
本发明的一个实施方案中，Rc选自-CH2-CH(CO2H)-NH2和-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3。
本发明的一个实施方案中，R3选自C1-12烷基、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基，-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、联苯基、-C1-4烷基-联苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；其中所述环烷基、部分不饱和的碳环基或芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
本发明的另一实施方案中，R3选自C1-12烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-2烷基-环烷基、C1-2烷基-芳基、-C1-2烷基-联苯基、-C1-2烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；其中所述环烷基或芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被一个选自卤素、C1-4烷基或氟代C1-4烷基的取代基取代。
本发明的另一实施方案中，R3选自甲基、正己基、5-十一烷基、2-十氢萘基、环丙基-甲基-、环己基-甲基-、叔丁基-环己基-甲基-、环庚基-甲基-、环辛基-甲基-、环十二烷基-甲基-、1-苊基、2-(1，2，3，4-四氢萘基)、1-萘基-甲基、2-萘基-苯基、苯基-乙基-、4-氯苄基-、3-三氟甲基-苄基-、4-三氟甲基-苄基-、1-萘基-甲基-、4-联苯基-甲基-、2-(3-噻吩基)-苄基-和叔丁氧基-羰基。
本发明的另一实施方案中，R3选自正己基、4-叔丁基-环己基-甲基-、环庚基-甲基-、环辛基-甲基-、2-十氢萘基、1-苊基、1-萘基-甲基、2-萘基-甲基-、3-三氟甲基-苄基-、4-氯苄基-和叔丁氧基-羰基。
优选地，R3选自4-叔丁基-环己基-甲基-、环辛基-甲基-、2-萘基-甲基-和3-三氟甲基-苄基-。更优选地，R3是环辛基-甲基-。
本发明的一个实施方案中，R3选自环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、杂芳基和-C1-4烷基-杂芳基。
本发明的另一实施方案中，R3选自-C1-4烷基-环烷基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-芳基和-C1-4烷基-杂芳基。
本发明的再另一个实施方案中，R3选自环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基和-C1-4烷基-芳基。本发明的再另一个实施方案中，R3选自杂芳基和-C1-4烷基-杂芳基。
本发明的一个实施方案中，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；并且其中所述苯基或环烷基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
本发明的另一实施方案中，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；且其中所述苯基或环烷基任选被一个选自C1-4烷氧基的取代基取代。
优选地，A选自-C(O)-和-C(O)-CH2CH2-C(O)-。优选地，R3选自4-甲氧基-环己基-羰基-和苯基-羰基-乙基-羰基-。
本发明的一个实施方案中，  R4和R5各自是氢。优选地，R4和R5一起结合为＝O(氧代)。
本发明的一个实施方案中，R2不是氢或C1-4烷基。本发明的一个实施方案中，R3不是C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基。本发明的另一实施方案中，R3不是苯基、苄基或苯乙基。本发明的另一实施方案中，R3不是叔丁氧基羰基。本发明的再另一个实施方案中，R3不是-A-苯基或-A-环烷基。
本发明另外的实施方案包括以下那些实施方案：其中一个或多个本文定义变量(即a、R1、R2、R3、R4和R5)选择的取代基独立选择为选自本文定义的所列全部取代基的任何单独取代基或任何取代基子集。
本发明的另一实施方案中为选自下表1-2列出的代表性化合物的任何单一化合物或化合物的子集。
本发明的代表性化合物如下表1中所列出。除非另外说明，其中立构中心(stereogenic center)存在于所列化合物中，该化合物以立体-构型混合物制备。如果存在立构中心，则S*-和R*标示意欲表示中心确切的立体构型尚未测定。
表1
Figure S2006800267247D00101
化合物# (R1)a   R2   R3
    123456789101112 a＝0a＝0a＝0a＝010-甲氧基9-异丙基9-异丙基9-三氟甲基9-氟9-氟a＝0a＝0   甲氧基-羰基-甲基-2-(四氢吡喃基)氧基-乙基-环己基-甲基-环己基-甲基-环丙基-甲基-甲基甲基甲基甲基甲基甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-   环庚基-甲基-甲基环辛基-甲基-1-苊基环辛基-甲基-叔丁氧基-羰基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-叔丁氧基-羰基-4-三氟甲基-苄基-3-三氟甲基-苄基-
  13141516171819202122232425262728293031323334353637383940414243     a＝09-三氟甲基a＝0a＝09-异丙基a＝010-羟基a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝09-异丙基10-甲氧基10-甲氧基a＝0a＝010-甲氧基a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0     甲氧基-羰基-甲基-甲基甲氧基-羰基-甲基--CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3正丙基氢甲基羟基-乙基-4-甲氧基-苄基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-正丙基甲基甲基氢甲氧基-羰基-甲基-乙基甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-羧基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-甲氧基-羰基-甲基-     4-联苯基-甲基-叔丁氧基-羰基-2-十氢萘基环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-4-甲氧基-环己基-羰基-环丙基-甲基-环己基-甲基-2-(1，2，3，4-四氢-萘基)正己基环十二烷基-甲基-5-十一烷基4-叔丁基-环己基-甲基-1-苊基苯基-羰基-乙基-羰基-2-萘基-甲基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-环辛基-甲基-甲基苯基-乙基-叔丁氧基-羰基-4-氯-苄基-2-(3-噻吩基)-苄基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-1-萘基-甲基-
44454647484950515253545556575859606162     a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝0a＝010-甲氧基10-甲氧基9-甲基9-甲基10-甲基8-甲基a＝0a＝0a＝0     苄基甲基甲基-羰基-氧基-乙基-2-(四氢-吡喃基)氧基-乙基-4-甲氧基-苄基-苄基甲基环己基-甲基-羟基-乙基-甲基-羰基-氧基-乙基-环丙基-甲基-乙基甲基甲基甲基甲基环氧乙基-甲基--CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-吗啉基)-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH2CH3)-(4-甲基-苄基)   环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-叔丁氧基-羰基-环辛基-甲基-叔丁氧基-羰基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-环辛基-甲基-
本发明另外的代表性化合物如表2中所述。
表2
Figure S2006800267247D00121
化合物#63
本文使用的，“卤素”将表示氯、溴、氟和碘；优选氯、溴或氟，更优选氟。
如本文使用的，不管单独使用还是作为取代基一部分使用，术语″烷基″包括直链和支链烷基链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、5-十一烷基等。除非另外说明，当和烷基使用(如在C1-4烷基中)时，″C1-4″将表示1-4个碳原子的碳链成分(carbon chain composition)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样地，当和烷基使用(如在C1-12烷基中)时，″C1-12″表示1-12个碳原子的碳链成分。
如本文使用的，除非另外说明，术语″卤代C1-4烷基″将表示如上文所定义的被至少一个卤素原子取代的任何C1-4烷基基团，优选被至少一个氟原子取代。适当的实例包括但不限于，-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。同样地，术语″氟代C1-4烷基″将表示如上文所定义的被至少一个氟原子取代的任何C1-4烷基基团，优选1-3个氟原子。
如本文使用的，除非另外说明，″烷氧基″将表示上文所述的直链或支链烷基基团的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另外说明，″C1-4″当与烷氧基使用(如在C1-4烷氧基中)时，将表示1-4个碳原子的碳链成分，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
如本文使用的，除非另外说明，术语″卤代C1-4烷氧基″将表示上文所述的被至少一个卤素原子取代的任何C1-4烷氧基基团，优选被至少一个氟原子取代。适当的实例包括但不限于，-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。同样地，术语″氟代C1-4烷氧基″将表示上文所述的被至少一个氟原子取代的任何C1-4烷氧基基团，优选1-3个氟原子。
如本文使用的，术语″C1-4烷氧基羰基″将表示式-C(O)-O-C1-4烷基的基团。例如，叔丁氧基羰基将表示式-C(O)-O-C(CH3)3的取代基团。
如本文使用的，除非另外说明，″芳基″将指未取代的碳环芳香基团如苯基、萘基等；优选苯基或萘基，更优选苯基。
如本文使用的，除非另外说明，术语″环烷基″将表示任何稳定的单环、二环、多环或桥接饱和环系统；优选单环或二环饱和环系统。适当的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘基、环十二烷基等。
如本文使用的，除非另外说明，术语″部分不饱和的碳环基″将表示任何稳定的单环、二环、多环或桥接环系统(优选单环或二环环系统)，其中所述环系统包含至少一个不饱和键。部分不饱和碳环可进一步是苯并-稠和的和/或部分是芳香族的。适当的实例包括但不限于，1-苊基、环己烯基、1，2，3，4-四氢萘基等。
如本文使用的，除非另外说明，术语″碳环基″将表示任何环烷基、部分不饱和的碳环基或芳基，如本文所定义的。
如本文使用的，除非另外说明，″杂芳基″将表示任何包含至少一个杂原子的单环、二环、桥接或多环芳香环结构(优选单环或二环芳香环结构)，所述杂原子选自O、N和S，任选包含1个或多个独立地选自O、N和S的另外的杂原子，优选1-4个，更优选1-2个。所述杂芳基可连接于环的任何杂原子或碳原子上，以便所得结果是稳定的结构。
适当的杂芳基的实例包括但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。优选的杂芳基包括喹唑啉基、异喹啉基和噻吩基。
如本文使用的，术语″杂环烷基″将表示任何包含至少一个杂原子的单环、二环、桥接或多环饱和、部分不饱和或部分芳香环结构(优选单环或二环环)，所述杂原子选自O、N和S，任选包含1个或多个独立地选自O、N和S的另外的杂原子，优选1-4个，更优选1-2个。所述杂环烷基可连接于环的任何杂原子或碳原子上，以便所得结果是稳定的结构。
适宜的杂芳基的实例包括但不限于，吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、色烯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。优选的杂环烷基包括四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基和环氧乙基。
如本文使用的，除非另外说明，术语″杂环基″将表示任何杂芳基或杂环烷基，如本文所定义的。
当具体基团为″取代的″(例如环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基)时，该基团可具有独立地选自所列取代基中的一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
关于取代基，术语″独立地″表示当可能有多于一个这类取代基时，这些取代基相互之间可相同或不同。
为提供更简明的描述，本文给出的某些数量的表述不用术语″约″限定。应该理解，无论是否明确地使用术语″约″，本文给出的每一个数量表示实际所给的值，并且还表示根据领域内的普通技术合理推断的此给出值的近似值，包括由于此给出值的实验和/或测量条件的近似值。
如本文使用的，除非另外说明，术语″离去基团″将表示在取代或置换反应期间脱离的带电荷的或不带电荷的原子或基团。适当的实例包括但不限于，Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。
如本文使用的，除非另外说明，术语″氮保护基团″将表示可连接于氮原子以防止所述氮原子参与反应以及在反应后很容易除去的一个基团。适当的氮保护基团包括但不限于，式-C(O)O-R的氨基甲酸酯类基团，其中R例如是甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R′的酰胺类基团，其中R′例如是甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R″的N-磺酰基衍生物-基团，其中R″例如是甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它适当的氮保护基团可以在如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991的正文中找到。
在用于整个说明书中的标准命名原则下，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述邻近连接位点的官能团。因此，例如，″苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基-″取代基指下式基团
除非另外说明，式(I)化合物中的取代基是从吲哚基的氮原子开始围绕核心顺时针编号，如下所示
Figure S2006800267247D00161
用于本说明书，特别是用在方案和实施例中的缩写如下所示：
BINAP＝2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
BOC或Boc＝叔氧基-羰基-
CBz＝苄氧基羰基(C6H5-CH2-O-C(O)-)
DCC＝N，N-二环己基碳二亚胺
DCM＝二氯甲烷
DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EGTA＝乙二醇-O，O′-二(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸
Et3N＝三乙胺
Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N″，N″-四甲基铀六氟磷酸盐
HOBT＝1-羟基苯并三唑
KO-t-Bu＝叔丁醇钾
LAH＝氢化铝锂
LiHMDS＝二(三甲硅烷基)氨基化锂
NaHMDS＝二(三甲硅烷基)氨基化钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dba)2＝二(二亚苄基丙酮)合钯
Pd2(OAc)2＝乙酸钯(II)
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
P(t-Bu)3＝三叔丁基膦
t-BuONa或NaO-t-Bu＝叔丁醇钠
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Tris HCl或Tris-Cl＝三[羟甲基]氨基甲基盐酸盐
如本文使用的，术语″个体″指动物，优选哺乳动物，最优选人类，其是或已经是治疗、观察或试验的对象。
如本文使用的，术语″治疗有效量″指在组织系统、动物或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药物的量，而这正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的，包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。
如本文使用的，术语″组合物″意欲包括包含规定量的特定成分的产品，以及任何由规定量的特定成分的组合直接或间接产生的产品。
本发明的化合物可根据如下文方案和实施例中所详细描述的方法制备。
其中R4和R5一起结合为＝O的式(I)化合物可根据方案1中概述的方法制备。
Figure S2006800267247D00171
Figure S2006800267247D00181
方案1
相应地，适当取代的式(V)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Q是第一个适当的离去基团，如Cl、Br、I等)与适当取代的活性式(Vl)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X是第二个适当的离去基团如Cl、酐等，并且其中Pg1是适当的氮保护基团如叔丁氧基羰基(BOC)、CBz、Fmoc、二苯甲基、三苯基甲基、4-甲氧基苄基、苯甲酰基等)在碱如NaH、KH、三甲硅烷基氨基化钠、TEA、DIPEA等存在下反应，其中所述碱以等于或高于约1摩尔当量的量存在于有机溶剂如THF、NMP、DMF、DCM等中，以得到对应的式(VII)化合物。
或者，式(V)化合物与式(Vl)化合物在偶合试剂如HATU、HOBT、DCC等存在下反应。
式(VII)化合物与适当取代的式(VIII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Y是第三个适当的离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等)在碱如NaH、KH、三甲硅烷基氨基化钠、NaHMDS、LiHMDS等存在下反应，其中所述碱以等于或高于约1摩尔当量的量存在于有机溶剂如THF、NMP、DMF等中，以得到对应的式(IX)化合物。
式(IX)化合物在催化剂如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等存在下，在膦配体如BINAP、P(tBu)3等存在下，在碱如Na2CO3、tBuONa等存在下，在有机溶剂如甲苯、二烷等中，优选在约30℃～约120℃范围内的升高的温度下反应，以得到对应的式(X)化合物。
式(X)化合物通过已知的方法脱保护，以得到对应的式(XI)化合物。例如，其中Pg1保护基团是Boc，式(X)化合物与酸如TFA、HCl等反应。
式(XI)化合物与适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Z是第四个适当的离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等)在碱如TEA、DIPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等存在下反应，其中所述碱以等于或高于约1摩尔当量的量存在于有机溶剂如DMF、DMSO、NMP等中，以得到对应的式(Ia)化合物。
或者，式(XI)化合物与适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Z是醛(-CHO))在还原剂如NaBH(OAc)3、Na(BH3)CN等存在下反应，以得到对应的式(Ia)化合物。
再或者，式(XI)化合物与适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Z是酸(-CO2H)或酰基氯(-C(O)Cl))在偶合试剂如HATU、DCC等存在下反应，以得到对应的式(Ia)化合物。
其中R4和R5各自是氢的式(I)化合物可由对应的其中R4和R5一起结合为＝O的式(XI)化合物根据方案2概述的方法制备。
Figure S2006800267247D00191
方案2
相应地，适当取代的式(XI)化合物与适当的还原剂如LAH、LiHDMS、NaHDMS等，在有机溶剂如DMF、THF等中，优选在约0℃～约80℃范围内的温度下反应，以得到对应的式(XIII)化合物。
然后，式(XIII)化合物与适当取代的如上文方案1所述的式(XII)化合物反应，以得到对应的式(Ib)化合物。
其中R2选自-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB或-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3的式(I)化合物可根据方案3概述的方法制备。
Figure S2006800267247D00201
方案3
相应地，适当取代的式(XX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中J是R3或Pg2，一个适当的氮保护基团)与式(XXI)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中W是适当的离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等)在碱如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等存在下，在有机溶剂如NMP、DMF、THF等中反应，以得到对应的式(XXII)化合物。
式(XXII)化合物与适当取代的式(XXIII)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、THF等中反应，以得到对应的式(XXIV)化合物。
本领域技术员将认识到其中式(XXIV)化合物，J是R3，则上文所述的方法得到对应的式(I)化合物。本领域技术人员将进一步认识到其中式(XXIV)化合物，J是Pg2(适当的氮保护基团)，式(XXIV)化合物可进一步被脱保护并与适当取代的式(XII)化合物反应，如上文方案1中所述，以得到对应的式(I)化合物。
或者，式(XXII)化合物与适当取代的(XXV)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在质子溶剂如甲醇、乙醇、NMP等中，优选在约50℃～约100℃范围内的温度下反应，以得到对应的式(XXVI)化合物。
本领域技术人员将认识到其中式(XXVI)化合物，J是R3，则上文所述的方法得到对应的式(I)化合物。本领域技术人员将进一步认识到其中式(XXVI)化合物，J是Pg2(适当的氮保护基团)，式(XXVI)化合物可进一步被脱保护并与适当取代的式(XII)化合物反应，如上文方案1中所述，以得到对应的式(I)化合物。
本领域技术人员将认识到其中如本文所述的任何一种方法，多于1个的适当的离去基团存在于一个或多个试剂和/或中间体中，各离去基团独立地选自所列出的适当的离去基团，并且可以相同或不同。本领域技术人员将进一步认识到依靠反应步骤、条件和中间体，所列出的试剂和/或中间体的适当离去基团可以改变，并进一步认识到所述试剂和/或中间体的适当离去基团的鉴别由本领域技术人员很容易测定。
当本发明化合物制备方法生成立体异构体混合物时，这些异构体可通过如制备色谱法的常规技术分离。化合物可制备成外消旋体，或单独的对映异构体可通过对映有择(enantiospecific)合成制备或通过拆分制备。例如，化合物可通过标准技术拆分成其成分对映异构体，如与(-)二-对甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)二-对甲苯甲酰-L-酒石酸等光学活性酸成盐形成非对映异构对，然后分级结晶并再产生游离碱。化合物也可通过形成非对映异构酯或酰胺，然后层析分离并除去手性助剂来分开。或者，化合物可用手性HPLC柱分开。
在本发明化合物的任何制备过程中，可能必需和/或需要保护所涉及的任何分子的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基实现，如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社，1973；及T.W.Green&P.G.M.Wuts，ProtectiVe Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保护基。保护基可在适当的后续步骤用本领域已知方法除去。
本领域技术人员将进一步认识到其中如本文所述的反应步骤可在多种溶剂或溶剂系统中进行，所述反应步骤还可以在适当的溶剂或溶剂系统中进行。
当含有至少一个手性中心时，本发明化合物可相应地以对映异构体存在。当化合物含有两个或多个手性中心时，它们可以非对映异构体另外存在。应当理解所有这些异构体及其混合物(例如外消旋化合物等)都包括在本发明范围内。优选地，其中本发明的化合物以对映异构体存在，所述对映异构体以高于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以高于或等于约90％的对映体过量存在，再更优选地，以高于或等于约95％的对映体过量存在，再更优选地，以高于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以高于或等于约99％的对映体过量存在。同样地，其中本发明的化合物以非对映异构体存在，所述非对映异构体以高于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地，以高于或等于约90％的非对映体过量存在，再更优选地，以高于或等于约95％的非对映体过量存在，再更优选地，以高于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以高于或等于约99％的非对映体过量存在。
而且，本发明化合物的一些结晶形态可以多晶型物存在，且这些多晶型物同样包括在本发明范围内。另外，一些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，且这些溶剂合物也将包括在本发明范围内。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，这些前药将为这些化合物的功能性衍生物，在体内可容易地转变成所需化合物。因此，在发明的治疗方法中，术语″给予″将包括用具体公开的化合物治疗描述的各种疾病，或用可能未具体公开但给予患者后在体内转变成具体化合物的化合物治疗。例如，在″Design of Prodrugs″，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
对于在药物中的用途，本发明化合物的盐是指无毒的″可药用盐″。然而，其它盐可用于制备根据本发明的化合物或其可药用盐。适当的化合物的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物溶液和可药用酸溶液混合形成，所述可药用酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。并且，当本发明化合物携带酸性部分时，其适当的可药用盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性可药用盐包括以下：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐(clavulanate)、枸橼酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸酸、溴甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-葡萄糖铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括以下：
酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸橼酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧-戊二酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及
碱包括铵、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素G、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明进一步包含含有一个或多个式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。含有一个或多个本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物可通过将化合物或化合物和可药用载体根据常规药学配料技术混合制备。根据希望的给药途径(例如，经口、胃肠外)，载体可采用广泛变化的形式。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、乙二醇、油脂、醇类、香料、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如粉末、胶囊和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用如糖的物质包衣或包肠溶衣，以便调整吸收的主要部位。对于胃肠外给药，载体将通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加溶解度或防腐性。可注射的混悬剂或溶液剂也可使用水性载体和适宜的添加剂制备。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的一个或多个本发明化合物与药物载体根据常规药学配料技术混合，其中根据希望给药的制剂形式(例如，口服或胃肠外如肌内)载体可采用广泛变化的形式。制备口服剂型中的组合物时，可使用任何通常的药学介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、水、乙二醇、油脂、醇类、香料、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如粉末、胶囊、胶囊型片剂、软胶囊和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其易于给药，片剂和胶囊代表了最有方便的口服剂量单位形式，在此情况下明显使用固体药物载体。如果需要，片剂通过标准技术可包糖衣或肠溶衣。对于胃肠外制剂，所述载体通常将包含无菌水，可包括其它成分，例如为了助溶或为了防腐。也可制备可注射的混悬剂，在此情况下可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物，每剂型单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂等，将包含一定量的需要的活性成分以释放如上文所述的有效剂量。本文的药物组合物，每剂型单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等，将包含约0.1-500mg，并且可以约0.01-10.0mg/kg/天，优选约0.1-5.0mg/kg/day，更优选约0.5-5.0mg/kg/天的剂量给予。然而，所述剂量可根据患者的要求、要治疗的病症的严重程度和所使用的化合物而变化。可使用日给药或周期后给药。
优选这些组合物为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药、或经吸入或吹入给药。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适合提供用于肌内注射的贮存制剂。对制备像片剂这样的固体组合物，将主要活性成分与像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶这样的常规制片组分的药用载体以及如水这样的其他药用稀释剂混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当指这些预制剂组合物均匀时，意味着活性成分均匀地分散在组合物中，以便该组合物可容易分成如片剂、丸剂和胶囊剂这样的相等有效的剂型。所述固体预制剂组合物于是分成含有0.1-约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。新组合物的片剂或丸剂可包衣或另外组合成提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者包裹覆盖前者。这两种组分通过肠溶层隔离，所述肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内部组分完全进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等多种聚合酸材料。
可加入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油这样的食用油调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶这样的合成胶和天然胶。
本发明中描述的治疗ORL-1受体介导疾病的方法也可用包含本文定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物来进行。所述药物组合物可含约0.1mg-500mg，优选约10-250mg，更优选约10mg-100mg的所述化合物，并且可组合成任何适用于所选给药方式的形式。载体包括必须的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、胶囊性片剂、胶囊剂(各自包括即释、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
本发明化合物最好以单日剂量给药，或可将每日总剂量分成每日两次、三次或四次的分剂量给药。而且，本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒经鼻内形式给药，或通过本领域那些普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。以透皮释放系统形式给药时，给药放案中给药当然将是连续的而不是间断的。
例如，当以片剂或胶囊剂形式口服给药时，活性药物成分可与如乙醇、甘油、水等口服、无毒的可药用惰性载体组合。此外，如果希望或必须，合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可加到混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味剂、如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
所述液体形式可包括适当调味的例如合成和天然胶的悬浮剂或分散剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对肠胃外给药，要求无菌混悬剂及溶液剂。静脉给药要求一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也可以例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体的脂质体释放系统形式给药。脂质体可由如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱等各种磷脂形成。
本发明化合物也可通过用单克隆抗体作为单独载体与所述化合物分子连接来释放。本发明化合物也可与作为靶向给药载体的可溶性聚合物连接。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚乙基eneoxidepolylysine。而且，本发明化合物可与一类可生物降解的聚合物连接，用于药物的控制释放，例如，聚乙酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或水凝胶的两性嵌段共聚物。
本发明化合物可以任何前述组合物给药，并且当需要治疗ORL-1受体介导的疾病时，需按照本领域确立的剂量方案给药。
所述产物的每成人每天日剂量可在0.01-500mg的宽范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg剂量活性成分的片剂形式提供给需要治疗的患者用于症状调节。所述药物的有效量通常以每天约0.01mg/kg～约300mg/kg体重的剂量水平供给。优选该范围为每天约0.01～约10.0mg/kg体重，更优选为每天约0.1～约5.0mg/kg体重，再更优选为每天约0.5～约5.0mg/kg体重。所述化合物可根据每天1-4次的方案给药。
给药的最佳剂量可容易地由本领域那些技术人员确定，而且将随所用具体化合物、给药方式、制剂规格及病情的严重程度变化。另外，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间在内的与被治疗的具体患者相关的因素将导致需要调整剂量。
以下实施例将有助于理解本发明，但无意且不应以任何方式理解为限定下文所述的本发明的权利要求。
在以下实施例中，某些合成产物以被分离的残余物列出。本领域的普通技术人员应当理解，术语″残余物″不限制被分离的产物在其中的物理状态，并且可以包括例如固体、油状物、泡沫、胶体、糖浆等。
实施例1
4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00271
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(10.0g，43.61mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(62mL)和干燥的吡啶(9.0mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入亚硫酰氯(6.23g，52.34mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中连续加入2-溴-苯胺(8.25g，47.98mmol)、干燥的三乙胺(15.45g，0.152mol)、干燥的二氯甲烷(76mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.53g，4.36mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物分配于2N HCl水溶液和叔丁基甲基醚中。有机层用2N HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品从乙酸乙酯再结晶得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.45(1H，s)，7，65(1H，m)，7.54(1H，m)，7.35(1H，m)，7.15(1H，m)，3.99(2H，m)，2.86-2.76(2H，m)，2.70-2.58(1H，m)，1.83(2H，m)，1.58-1.41(2H，m)，1.42(9H，s)
MS(ES+)m/z 407.0(MNa)+
实施例2
4-(2-溴-5-甲氧基-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00281
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(2.9g，12.68mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(19mL)和干燥的吡啶(2.61mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入亚硫酰氯(1.81g，15.22mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中连续加入2-溴-5-甲氧基-苯胺(2.82g，13.95mmol)、干燥的三乙胺(4.49g，44.40mmol)、干燥的二氯甲烷(23mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.15g，1.26mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物分配于2N HCl水溶液和叔丁基甲基醚中。有机层用2N HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.09(1H，bs)，7.71(1H，bs)，7.39(1H，d，J＝8.9Hz)，6.59-6.55(1H，m)，4.19-4.11(2H，m)，3.80(3H，s)，2.86-2.78(2H，m)，2.50-2.42(1H，m)，1.98-1.94(2H，m)，1.81-1.68(2H，m)，1.47(9H，s)MS(ES+)m/z435.1(M+H)+
实施例3
4-(5-苄氧基-2-溴-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00291
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(2.25g，9.80mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(18mL)和干燥的吡啶(2.02mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入亚硫酰氯(1.40g，11.76mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中连续加入5-苄氧基-2-溴-苯胺(3.0g，10.78mmol)、干燥的三乙胺(3.50g，34.32mmol)、干燥的二氯甲烷(20mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.12g，0.98mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物分配于2N HCl水溶液和叔丁基甲基醚中。有机层用2N HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品从乙酸乙酯/己烷再结晶，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.66(1 H，bs)，7.50-7.32(5H，m)，7.21(1H，bs)，6.75-6.71(1H，m)，5.15(2H，s)，4.20(2H，bs)，2.82-2.71(2H，m)，2.37-2.32(1H，m)，1.87-1.80(2H，m)，1.78-1.70(2H，m)，1.47(9H，s)MS(ES+)m/z513.1(M+H)+
实施例4
4-(2-溴-4-异丙基-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(2.97g，13mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(25mL)和干燥的吡啶(2.7mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入亚硫酰氯(1.86g，15.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中连续加入2-溴-4-异丙基-苯胺(3.0g，14mmol)、干燥的三乙胺(4.6g，45.5mmol)、干燥的二氯甲烷(20mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.16g，1.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物分配于2N HCl水溶液和叔丁基甲基醚中。有机层用2N HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品从乙酸乙酯/己烷再结晶，得到固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.2.(1H，d)，7.6(1H，bs)，7.39(1H，bs)，7.26(1H，m)，4.2(2H，bs)，2.85(3H，m)，2.4(1H，m)，1.9(2H，d)，1.75(2H，m)，1.47(9H，s)，1.2(6H，m)
MS(ES+)m/z 447.1(MNa.)
实施例5
4-(2-溴-3-甲基-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00302
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(5.0g，21.80mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(32mL)和干燥的吡啶(4.50mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入亚硫酰氯(3.11g，26.17mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中连续加入2-溴-3-甲基-苯胺(如J.Org.Chem.1998，53，1170-1176中所述)(4.46g，23.99mmol)、干燥的三乙胺(7.72g，76.33mmol)、干燥的二氯甲烷(40mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.26g，2.18mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物分配于2N HCl水溶液和叔丁基甲基醚中。有机层用2N HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经快速色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝8.2 Hz)，7.82(1H，bs)，7.23-7.18(1H，m)，7.02-6.99(1H，m)，4.19-4.11(2H，m)，2.86-2.78(2H，m)，2.51-2.44(1H，m)，2.42(3H，s)，2.04-1.96(2H，m)，1.78-1.69(2H，m)，1.47(9H，s)MS(ES+)m/z419.0(M+H)+
实施例6
4-(2-溴-4-三氟甲基-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(4.90g，21.00mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(30mL)和干燥的吡啶(4.30mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入亚硫酰氯(3.00g，25.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中连续加入2-溴-4-三氟甲基-苯胺(5.60g，23.50mmol)、干燥的三乙胺(7.43g，73.5mmol)、干燥的二氯甲烷(38mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.26g，2.18mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物分配于2N HCl水溶液和叔丁基甲基醚中。有机层用2N HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.5(1H，d，J＝9 Hz)，7.6(1H，bs)7.5(1H，d，J＝7.0 Hz)，7.3(1H，d，J＝8 Hz)，4.18(2H，m)，2.8(2H，m)，1.9(2H，d)，1.8(2H，m)，1.47(9H，s)MS(ES+)m/z 475.0(MNa)+
实施例7
4-(2-溴-4-氟-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00321
将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯(16.5g，72.00mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(100mL)和干燥的吡啶(15mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入亚硫酰氯(10.28g，86.40mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中连续加入2-溴-4-氟-苯胺(15.0g，79.00mmol)、干燥的三乙胺(25.50g，252.0mmol)、干燥的二氯甲烷(120mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.87g，7.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物分配于2N HCl水溶液和叔丁基甲基醚中。有机层用2N HCl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.3(1H，m)，7.5(1H，bs)，7.3(1H，dd)，7.09(1H，m)，4.19-4.15(2H，m)，2.85-2.79(3H，m)，1.98(2H，m)，1.79-1.66(2H，m)，1.47(9H，s)MS(ES+)m/z 425.0(MNa)+
实施例8
4-[苄基-(2-溴-苯基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.30mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。然后，氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化钠(以60％储存于矿物油中，63.6mg，1.59mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。然后，于0℃向反应混合物中加入苄基溴(0.267g，1.56mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温在氮气气氛下搅拌1天。然后，将反应混合物加入过量冰水，并形成胶状物。该胶状物通过抽吸过滤，用水洗涤并干燥，得到固体粗品。此固体粗品通过快速色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.74-7.67(1H，m)，7.32-7.13(7H，m)，6.78-6.73(1H，m)，5.62(1H，d，J＝14.3 Hz)，4.15-4.04(2H，m)，3.97(1H，d，J＝14.3Hz)，2.50-2.26(2H，m)，2.11-2.02(1H，m)，1.92-1.45(4H，m)，1.42(9H，s)
MS(ES+)m/z497.2(M+H)+
实施例9
4-[(2-溴-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00331
将4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.30mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。然后，在氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化钠(以60％储存于矿物油中，62.6mg，1.56mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。然后，于0℃向反应混合物中加入碘甲烷(0.241g，1.70mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在氮气气氛下于室温搅拌3小时。然后，将反应混合物加入过量冰水中，并形成胶状物。该胶状物通过抽吸过滤，用水洗涤并干燥，得到固体粗品。此固体粗品通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.73-7.70(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，7.30-7.25(2H，m)，4.28-4.04(2H，m)，3.18(3H，s)，2.55-2.38(2H，m)，2.13-2.03(1H，m)，1.85-1.45(4H，m)，1.42(9H，s)
MS(ES+)m/z 41 9.0(MNa)+
实施例10
4-{(2-溴-苯基)-[2-(四氢-吡喃-2-基氧代)-乙基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-羧酸 叔丁酯
Figure S2006800267247D00341
将4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.60mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中。然后，在氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化钠(以60％储存于矿物油中，127.3mg，3.18mmol)，并于0℃搅拌反应混合物1小时。然后，于0℃向反应混合物中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(0.6g，2.86mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在氮气气氛下于室温搅拌18小时。然后，将反应混合物分配于冰水和二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到胶状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.68(1H，m)，7.42-7.35(2H，m)，7.29-7.23(1H，m)，4.61-4.22(2H，m)，4.13-3.92(3H，m)，3.82-3.69(2H，m)，3.56-3.18(2H，m)，2.55-2.37(2H，m)，2.12-2.02(1H，m)，1.85-1.45(10H，m)，1.42(9H，s)
MS(ES+)m/z 534.2(MNa)+
实施例11
4-[(2-溴-苯基)-环己基甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00342
将4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.60mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中。然后，在氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化钠(以60％储存于矿物油中，127.3mg，3.18mmol)，并于0℃搅拌反应混合物1小时。然后，于0℃向反应混合物中加入溴甲基-环己烷(0.55g，3.13mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在氮气气氛下于室温搅拌18小时。然后，将反应混合物加入过量冰水中，并沉淀固体。该固体通过抽吸过滤，用水洗涤并干燥，得到固体粗品。该固体粗品通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.74-7.70(1H，m)，7.43-7.37(1H，m)，7.30-7.22(2H，m)，4.10-4.0(3H，m)，2.91-2.84(1H，m)，2.55-2.30(2H，m)，2.04-1.98(1H，m)，1.82-1.44(9H，m)，1.42(9H，s)，1.2-0.96(6H，m)
MS(ES+)m/z 503.2(MNa)+
实施例12
4-[(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00351
将4-(2-溴-5-甲氧基-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.21mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。然后，在氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化钠(以60％储存于矿物油中，60.0mg，1.45mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。然后，于0℃向反应混合物中加入碘乙烷(0.226g，1.45mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在氮气气氛下于室温搅拌18小时。然后，将反应混合物加入过量的冰水中，并沉淀固体。该固体通过抽吸过滤，用水洗涤并干燥，得到固体粗品。此固体粗品通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.59(1H，d，J＝8.8 Hz)，6.86-6.82(1H，m)，6.76(1H，d，J＝2.95 Hz)，4.07-3.98(3H，m)，3.82(3H，s)，3.39-3.32(1H，m)，2.50-2.30(2H，m)，2.09-2.04(1H，m)，1.81-1.46(4H，m)，1.42(9H，s)
MS(ES+)m/z465.1(MNa)+
实施例13
4-[(2-溴-5-甲氧基-苯基)-环丙基甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据上文实施例12中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d，J＝8.8 Hz)，6.88-6.82(2H，m)，4.07-3.98(2H，m)，3.94-3.87(1H，m)，3.82(3H，s)，3.16-3.09(1H，m)，2.50-2.30(2H，m)，2.11-2.08(1H，m)，1.82-1.45(4H，m)，1.42(9H，s)，0.97-0.92(1H，m)，0.45-0.39(2H，m)，0.12-0.06(2H，m)
MS(ES+)m/z 491.0(MN a)+.
实施例14
4-[(2-溴-4-异丙基-苯基)-丙基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据上文实施例12中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.55(1H，d，J＝1.90Hz)，7.23-7.20(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.02Hz)，4.03-3.93(3H，m)，3.16-3.09(1H，m)，3.06-2.92(1H，m)，2.50-2.30(2H，m)，2.08-2.01(1 H，m)，1.81-1.44(6H，m)，1.42(9H，s)，1.28(6H，d，J＝6.92 Hz)，0.90-0.85(3H，m)
MS(ES+)m/z 491.2(MNa)+.
实施例15
4-[2-溴-3-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00371
根据上文实施例12中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.29-7.27(1H，m)，7.11-7.08(2H，m)，4.03-3.93(2H，m)，3.17(3H，s)，2.49(3H，s)，2.49-2.30(2H，m)，2.10-2.04(1H，m)，1.82-1.45(4H，m)，1.42(9H，s)
MS(ES+)m/z 435.1(MNa)+
实施例16
4-[(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据上文实施例12中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.01(1H，m)，7.7(2H，d)，7.4(1H，d)4.04(2H，m)，3.19(3H，s)，2.49(3H，m)，2.15(2H，m)，1.7-1.65(2H，m)，1.43(9H，s)
MS(ES+)m/z489.0(MNa)+.
实施例17
4-[(2-溴-4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00373
根据上文实施例12中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.47(1H，d)，7.29(1H，m)，7.15(1H，m)4.04(2H，m)，3.16(3H，s)，2.49(2H，m)，2.05(1H，m)，1.82-1.65(4H，m)，1.43(9H，s)
MS(ES+)m/z 437.0(MNa)+.
实施例18
4-[(2-溴-4-异丙基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00381
根据上文实施例12中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.54(1 H，m)，7.28-7.18(2H，m)，4.03(2H，m)，3.16(3H，s)，2.97-2.94(1H，m)，2.49-2.30(2H，m)，2.13(1H，m)，1.83-1.45(4H，m)，1.42(9H，s)，1.29-1.27(6H，d)
MS(ES+)m/z 461.0(MNa)+.
实施例19
4-[(2-溴-苯基)-甲氧羰基甲基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800267247D00382
根据上文实施例12中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.72-7.63(2H，m)，7.41-7.38(1H，m)，7.30-7.24(1H，m)，4.98(1H，d)，4.09-3.92(2H，m)，3.72(3H，s)，3.58(1H，d)，2.55-2.38(2H，m)，2.20-2.11(1H，m)，1.78-1.56(4H，m)，1.42(9H，s)
MS(ES+)m/z 477.1(MNa)+.
实施例20
1-(甲氧基羰基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00391
根据Org.Prep.Proced.Int.(1995)，27(6)，691-694中所述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.46-7.41(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.11-7.06(1H，m)，6.74-6.71(1H，m)，4.47(2H，s)，3.75(3H，s)，3.44-3.36(2H，m)，3.12-3.05(2H，m)，2.11(1H，bs)，1.94-1.76(4H，m)
MS(ES+)m/z275.0(M+H)+
实施例21
1-((四氢吡喃-2-基)氧基-乙基)-5-叔丁氧基羰基--螺[二氢吲哚-3，4′-哌 啶]-2-酮(化合物#47)
将Pd(dba)2(0.068g，0.109mmol)、外消旋-BIHAP(0.078g，0.085mmol)和叔丁醇钠(0.22g，2.28mmol)并入压力瓶中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入干燥的1，4二烷(3mL)，并将得到的混合物搅拌1分钟。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入4-{(2-溴-苯基)-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.78g，1.52mmol)在干燥的1，4-二烷(9mL)中的溶液。将压力瓶密封，在高真空下除气，并置于氮气下。反应混合物于110℃搅拌6小时，然后分配于0.5M枸橼酸水溶液、水和二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到固体。该固体通过快速色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(2H，m)，7.06-7.01(2H，m)，4.61-4.59(1H，m)，3.99-3.62(9H，m)，3.46-3.41(1H，m)，1.85-1.39(19H，m)
MS(ES+)m/z 453.3(MNa)+
实施例22
1(4-甲氧基-苄基)-5-叔丁氧基-羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#48)
Figure S2006800267247D00401
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.29-7.26(2H，m)，7.25-7.15(3H，m)，7.04-6.99(1H，m)，6.86-6.82(2H，m)，6.77-6.75(1H，m)，4.84(2H，s)，3.93-3.82(4H，m)，3.77(3H，s)，1.90-1.79(4H，m)，1.51(9H，s)
MS(ES+)m/z 445.1(MNa)+.
实施例23
1-(环己基-甲基)-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#51)
Figure S2006800267247D00411
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30-7.24(2H，m)，7.07-7.02(1H，m)，6.86(1H，d，J＝7.7 Hz)，3.91-3.79(4H，m)，3.52(2H，d，J＝7.4 Hz)，1.85-1.62(5H，m)，1.50(9H，s)，1.47-1.01(10H，m)
MS(ES+)m/z 421.0(Mna)+
实施例24
1-乙基-5-叔丁氧基羰基-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#38)
Figure S2006800267247D00412
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.20(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.3和8.2 Hz)，6.46(1H，d，J＝2.3 Hz)，3.91-3.83(5H，m)，3.81-3.68(4H，m)，1.86-1.65(4H，m)，1.50(9H，s)，1.28-1.22(3H，m)
MS(ES+)m/z 383.2(MNa)+
实施例25
1-(环丙基-甲基)-5-叔丁氧基羰基-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#54)
Figure S2006800267247D00421
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.20(1H，d，J＝8.0 Hz)，6.57-6.52(2H，m)，3.91-3.81(5H，m)，3.74-3.69(2H，m)，3.56(2H，d，J＝6.8 Hz)，1.87-1.70(4H，m)，1.50(9H，s)，1.17-1.13(1H，m)，0.54-0.48(2H，m)，0.39-0.34(2H，m)
MS(ES+)m/z 409.1(MNa)+.
实施例26
1-甲基-5-叔丁氧基羰基-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#34)
Figure S2006800267247D00422
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.3和8.2Hz)，6.44(1H，d，J＝2.3 Hz)，3.92-3.83(5H，m)，3.73-3.68(2H，m)，3.18(3H，s)，1.87-1.69(4H，m)，1.50(9H，s)
MS(ES+)m/z369.1(MNa)+.
实施例27
1-乙基-5-叔丁氧基羰基-9-异丙基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#33)
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.14-7.11(2H，m)，6.79(1 H，d，J＝7.9 Hz)，3.86-3.82(4H，m)，3.67-3.62(2H，m)，2.92-2.87(1H，m)，1.84-1.65(6H，m)，1.51(9H，s)，1.25(6H，d，J＝6.9 Hz)，0.96-0.91(3H，m)
MS(ES+)m/z 409.1(MNa)+.
实施例28
1-甲基-5-叔丁氧基羰基-9-甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#56)
Figure S2006800267247D00432
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10-7.08(2H，m)，6.76-6.73(1H，m)，3.89-3.78(4H，m)，3.18(3H，s)，2.35(3H，s)，1.85-1.73(4H，m)，1.50(9H，s)
MS(ES+)m/z 353.0(MNa)+.
实施例29
1-甲基-5-叔丁氧基羰基-9-异丙基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#6)
Figure S2006800267247D00441
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.17-7.14(2H，m)，6.79-6.76(1H，m)，3.86-3.82(4H，m)，3.18(3H，s)，2.92-2.88(1H，m)，1.85-1.76(4H，m)，1.51(9H，s)，1.25(6H，d，J＝6.9Hz)
MS(ES+)m/z 381.0(MNa)+.
实施例30
1-甲基-5-叔丁氧基羰基-9-氟-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#10)
Figure S2006800267247D00442
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05-6.96(2H，m)，6.79-6.75(1H，m)，3.89-3.78(4H，m)，3.19(3H，s)，1.85-1.71(4H，m)，1.50(9H，s)
MS(ES+)m/z 357.1(MNa)+.
实施例31
1-甲基-5-叔丁氧基羰基-9-三氟甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#14)
Figure S2006800267247D00451
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.60-7.56(2H，m)，7.48(1H，s)6.92-6.89(1H，m)，3.89-3.78(4H，m)，3.20(3H，s)，1.85-1.76(4H，m)，1.50(9H，s)
MS(ES+)m/z 407.0(MNa)+.
实施例32
1-(甲基羰基氧基-乙基)-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化 合物#53)
Figure S2006800267247D00452
将1-(四氢吡喃-2-基-氧基-乙基)-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.021g，0.05mmol)溶解于甲醇(2mL)中。然后，室温下向反应混合物中加入1.0N HCl(80μL)水溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。然后，将反应混合物分配于Na2CO3水溶液和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂得到固体。将该固体溶解于干燥二氯甲烷(2mL)中。然后，氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入三乙胺(0.12g，0.12mmol)和醋酸酐(0.02g，0.2mmol)，并于0℃将反应混合物搅拌30分钟，并在室温搅拌18小时。然后，将反应混合物分配于Na2CO3水溶液和二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到胶体状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(2H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.94-6.91(1H，m)，4.34-4.30(2H，m)，3.98-3.94(2H，m)，3.90-3.80(4H，m)，1.96(3H，s)，1.85-1.79(4H，m)，1.50(9H，s)
MS(ES+)m/z41 1.1(MNa)+
实施例33
1-甲基-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#50)
Figure S2006800267247D00461
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到胶体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.32-7.26(2H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.87-6.84(1H，m)，3.91-3.70(4H，m)，3.21(3H，s)，1.86-1.70(4H，m)，1.50(9H，s)
MS(ES+)m/z 339.1(MNa)+.
实施例34
1-苄基-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#49)
Figure S2006800267247D00462
根据上文实施例21中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.34-7.24(6H，m)，7.19-7.14(1H，m)，7.05-7.00(1H，m)，6.74(1H，d，J＝7.6 Hz)，4.90(2H，s)，3.93-3.72(4H，m)，1.92-1.71(4H，m)，1.51(9H，s)
MS(ES+)m/z 415.1(MNa)+.
实施例35
1-乙基-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00471
将1-乙基-10-甲氧基-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.18g，0.5mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(15mL)中。然后，在氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入30％三氟醋酸在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并于0℃将反应混合物搅拌30分钟。真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。将该油状粗品溶解于二氯甲烷(15mL)中。然后，向反应混合物中加入MP-Carbonate(from Argonaut，容量～3mmol/g)(0.5g)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤树脂，并在真空中蒸发溶剂，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.23(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.2和8.2Hz)，6.45(1H，d，J＝2.2 Hz)，3.96-3.87(2H，m)，3.83(3H，s)，3.75-3.68(2H，m)，3.39-3.34(2H，m)，2.44-2.34(2H，m)，1.87-1.78(3H，m)，1.28-1.23(3H，m)
MS(ES+)m/z261.1(M+H)+
实施例36
1-(甲基羰基氧基-乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00481
根据上文实施例35中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.42-7.39(1H，m)，7.30-7.25(1H，m)，7.10-7.05(1H，m)，6.93-6.91(1H，m)，4.34-4.30(2H，m)，3.98-3.94(2H，m)，3.52-3.44(2H，m)，3.17-3.09(2H，m)，2.45(3H，bs)，1.96(3H，s)，1.91-1.81(2H，m)
MS(ES+)m/z 289.0(M+H)+.
实施例37
1-(4-甲氧基-苄基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00482
根据上文实施例35中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38-7.36(1H，m)，7.21-7.18(3H，m)，7.17-7.06(1H，m)，6.86-6.82(2H，m)，6.78-6.76(1H，m)，5.29(1H，bs)，4.83(2H，s)，3.79-3.71(5H，m)，3.32-3.26(2H，m)，2.26-2.16(2H，m)，1.93-1.88(2H，m)
MS(ES+)m/z323.2(M+H)+.
实施例38
1-(环丙基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00491
根据上文实施例35中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.2和8.2Hz)，6.52(1H，d，J＝2.2 Hz)，4.73(1H，bs)，3.95-3.86(3H，m)，3.83(3H，s)，3.55(2H，d，J＝6.9 Hz)，3.41-3.38(2H，m)，2.41-2.33(2H，m)，1.89-1.86(2H，m)，0.55-0.50(2H，m)，0.38-0.34(2H，m)
MS(ES+)m/z287.1(M+H)+.
实施例39
1-甲基-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
根据上文实施例35中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.2和8.2Hz)，6.44(1H，d，J＝2.2 Hz)，3.83(3H，s)，3.40-3.32(2H，m)，3.18(3H，s)，3.11-3.02(2H，m)，1.89-1.81(3H，m)，1.71-1.67(2H，m)
MS(ES+)m/z 247.1(M+H)+.
实施例40
1-乙基-9-异丙基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00501
根据上文实施例35中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.20(1 H，bs)，7.1 6-7.13(2H，m)，6.79(1 H，d，J＝8.0Hz)，3.94-3.85(2H，m)，3.66-3.62(2H，m)，3.38-3.34(2H，m)，2.95-2.86(1 H，m)，2.43-2.32(2H，m)，1.88-1.83(2H，m)，1.76-1.64(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.9 Hz)，0.97-0.92(3H，m)
MS(ES+)m/z 287.2(M+H)+.
实施例41
1-甲基-9-甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00502
根据上文实施例35中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.13-7.10(2H，m)，6.76-6.74(1H，m)，3.96-3.89(2H，m)，3.41-3.37(2H，m)，3.18(3H，s)，2.46-2.35(5H，m)，1.89-1.84(2H，m)
MS(ES+)m/z231.1(M+H)+.
实施例42
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化 合物#1)
Figure S2006800267247D00511
将1-溴甲基-环辛烷(0.026g，0.216mmol)和1-(甲基羰基氧基-乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.029g，0.105mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中。加入碳酸钾(0.044g，0.316mmol)和催化剂量的碘化钾，并将反应混合物于45℃在氮气气氛下搅拌18小时。然后，将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.46(1 H，d，J＝7.0 Hz)，7.27-7.22(1H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.7 Hz)，4.46(2H，s)，3.76(3H，s)，2.05-1.89(4H，m)，1.72-1.62(2H，m)，1.61-1.33(12H，m)，1.28-1.23(3H，m)，.88-.79(2H，m)
MS(ES+)m/z 385.2(M+H)+.
实施例43
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(4-氯苄基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合 物#39)
Figure S2006800267247D00512
将1-(甲基羰基氧基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.026g，0.095mmol)和4-氯-苯甲醛(0.02g，0.14mmol)溶解于干燥的1，2-二氯乙烷(1.5mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入冰醋酸(0.006g，0.095mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，氮气气氛下于室温向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.034g，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物分配于NaHCO3水溶液和二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3))δ7.42-7.37(1H，m)，7.35-7.23(5H，m)，7.12-7.05(1H，m)，6.73-6.68(1H，m)，4.46(2H，s)，3.74(3H，s)，3.63(2H.s)，2.94-2.87(2H，m)，2.74-2.64(2H，m)，2.04-1.86(4H，m)
MS(ES+)m/z399.1(M+H)+
实施例44
1-苄基-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#44)
Figure S2006800267247D00521
将1-溴甲基-环辛烷(0.087g，0.424mmol)和1-苄基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.030g，0.141mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。加入碳酸钾(0.078g，0.565mmol)和催化剂量的碘化钾。然后，反应混合物于55℃在氮气气氛下搅拌1 8小时。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.46(1H，d，J＝6.8Hz)，7.33-7.24(5H，m)，7.22-7.12(1H，m)，7.03-6.91(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.7Hz)，4.90(2H，s)，2.94-2.87(2H，m)，2.69-2.61(2H，m)，2.26(1H，d，J＝7.1Hz)，2.08-2.00(2H，m)，1.87-1.49(15H，m)，1.31-1.24(2H，m)
MS(ES+)m/z417.3(M+H)+
实施例45
5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#18)
氮气气氛下于-78℃向磁力搅拌的液氨溶液(10mL)中加入锂(20mg)，使溶液变为深蓝色。然后，向反应混合物中加入1-苄基-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.025g，0.06mmol)在干燥的THF(2mL)中的溶液。反应混合物在氮气气氛下于-78℃搅拌数分钟，然后加入氯化铵，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.96(1H，bs)，7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，7.23-7.18(1H，m)，7.04-6.99(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.7Hz)，3.85-3.80(2H，m)，2.90-2.82(2H，m)，2.66-2.56(2H，m)，2.25(1H，d，J＝7.1Hz)，2.05-1.97(2H，m)，1.91-1.20(17H，m)
MS(ES+)m/z 327.2(M+H)+
实施例46
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#45)
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.46(1 H，d，J＝7.1 Hz)，7.30-7.25(1H，m)，7.07-7.02(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.7 Hz)，3.2(3H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.65-2.57(2H，m)，2.25(1H，d，J＝7.1 Hz)，2.03-1.94(2H，m)，1.79-1.40(15H，m)，1.30-1.20(2H，m)
MS(ES+)m/z341.2(M+H)+.
实施例47
1-(甲基羰基氧基-乙基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化 合物#46)
Figure S2006800267247D00542
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到胶状物
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.45(1H，d，J＝7.1 Hz)，7.29-7.23(1H，m)，7.07-7.01(1H，m)，6.92-6.89(1H，m)，4.33-4.29(2H，m)，3.98-3.94(2H，m)，2.88-2.82(2H，m)，2.66-2.59(2H，m)，2.24(1H，d，J＝7.0Hz)，2.04-1.92(5H，m)，1.78-1.48(15H，m)，1.29-1.23(2H，m)
MS(ES+)m/z413.2(M+H)+.
实施例48
1-(4-甲氧基-苄基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#21)
Figure S2006800267247D00551
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.45(1H，d，J＝7.0 Hz)，7.21-7.12(3H，m)，7.02-6.97(1H，m)，6.85-6.80(2H，m)，6.74(1 H，d，J＝7.6 Hz)，4.83(2H，s)，3.76(3H，s)，2.93-2.86(2H，m)，2.68-2.61(2H，m)，2.26(1H，d，J＝7.0 Hz)，2.06-1.98(2H，m)，1.84-1.49(15H，m)，1.30-1.25(2H，m)
MS(ES+)m/z 447.3(M+H)+.
实施例49
1-(羟乙基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#20)
Figure S2006800267247D00552
将1-(甲基羰基氧基-乙基)-5(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.012g，0.028mmol)溶解于甲醇(1.5mL)中。然后，在室温下向反应混合物中加入甲氧基钠在甲醇中的25％溶液(5μL)，并将反应混合物搅拌30分钟。在真空中蒸发溶剂，得到油状物，然后将其分配于0.1N HCl水溶液和二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.46(1H，d，J＝7.0 Hz)，7.29-7.24(1H，m)，7.08-7.03(1H，m)，6.96-6.90(1H，m)，3.95-3.85(4H，m)，2.92-2.81(2H，m)，2.70-2.56(2H，m)，2.25(1H，d，J＝6.7 Hz)，2.04-1.94(2H，m)，1.79-1.48(15H，m)，1.30-1.23(2H，m)
MS(ES+)m/z371.2(M+H)+.
实施例50
1-乙基-5-(环辛基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#55)
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.36(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.2和8.2 Hz)，6.44(1H，d，J＝2.2 Hz)，3.82(3H，s)，3.77-3.70(2H，m)，2.91-2.88(2H，m)，2.62-2.52(2H，m)，2.25-2.23(2H，m)，1.99-1.93(2H，m)，1.77-1.44(15H，m)，1.29-1.22(5H，m)
MS(ES+)m/z 385.3(M+H)+.
实施例51
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#35)
Figure S2006800267247D00571
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.37(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.2和8.2 Hz)，6.43(1H，d，J＝2.2 Hz)，3.83(3H，s)，3.17(3H，s)，2.91-2.80(2H，m)，2.62-2.50(2H，m)，2.25-2.23(2H，m)，1.99-1.94(2H，m)，1.77-1.43(15H，m)，1.29-1.19(2H，m)
MS(ES+)m/z371.2(M+H)+
实施例52
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-10-羟基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#19)
将1-甲基-5-(环辛基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.014g，0.039mmol)溶解于乙酸(0.5mL)中。然后，室温下向反应混合物中加入48％的HBr(0.5mL)水溶液，并将反应混合物再回流48小时。在真空中蒸发溶剂，得到油状物，然后将其分配于NaHCO3水溶液和二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到胶状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.23(1 H，d，J＝8.0 Hz)，6.53-6.50(1H，m)，6.43-6.42(1H，m)，3.15(3H，s)，3.12-2.98(2H，m)，2.85-2.70(2H，m)，2.39-2.37(2H，m)，1.93-1.47(17H，m)，1.38-1.25(2H，m)
MS(ES+)m/z357.2(M+H)+
实施例53
1-(正丙基)-5-(环辛基-甲基)-9-异丙基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合 物#17)
Figure S2006800267247D00581
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.31(1H，d，J＝1.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.6和8.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.0 Hz)，3.66-3.61(2H，m)，2.94-2.85(3H，m)，2.71-2.56(2H，m)，2.30-2.20(2H，m)，1.98-1.90(2H，m)，1.85-1.42(19H，m)，1.25(1H，d，J＝6.9 Hz)，0.96-0.91(3H，m)
MS(ES+)m/z411.2(M+H)+.
实施例54
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-9-甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#57)
Figure S2006800267247D00582
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.27-7.26(1H，m)，7.08-7.06(2H，m)，6.73(1H，d，J＝7.9 Hz)，3.17(3H，s)，2.96-2.82(2H，m)，2.69-2.55(2H，m)，2.35(3H，s)，2.27-2.25(2H，m)，2.00-1.92(2H，m)，1.82-1.45(15H，m)，1.30-1.21(2H，m)
MS(ES+)m/z 355.3(M+H)+.
实施例55
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-10-甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#58)
Figure S2006800267247D00591
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.86(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.67(1H，s)，3.18(3H，s)，2.94-2.78(2H，m)，2.65-2.53(2H，m)，2.38(3H，s)，2.29-2.17(2H，m)，2.02-1.88(2H，m)，1.82-1.42(15H，m)，1.28-1.20(2H，m)
MS(ES+)m/z 355.3(M+H)+.
实施例56
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-8-甲基-螺[二氢吲哚-3，4 ′-哌啶]-2-酮(化合物#59)
Figure S2006800267247D00592
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.16(1H，t，J＝7.7 Hz)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.65(1 H，d，J＝7.7 Hz)，3.1 5(3H，s)，2.98-2.84(2H，m)，2.79-2.62(2H，m)，2.55-2.42(5H，m)，2.31-2.16(2H，m)，1.82-1.39(15H，m)，1.34-1.20(2H，m)
MS(ES+)m/z355.3(M+H)+.
实施例57
1-((四氢吡喃-2-基)氧基-乙基)-5-甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#2)
Figure S2006800267247D00601
将5-甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(如Org.Prep.Proced.Int.(1995)，27(6)，691-694中所述制备)(0.05g，0.023mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中。然后，氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化钠(以60％储存于矿物油中，10.0mg，0.28mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。然后，于0℃向反应混合物中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(0.048g，0.023mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在氮气气氛下于室温搅拌18小时。然后，将反应混合物分配于冰水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.38-7.3(1H，m)，7.26-7.20(1H，m)，7.05-6.97(2H，m)，3.98-3.87(2H，m)，3.72-3.61(2H，m)，3.47-3.8(1H，m)，2.97-2.89(2H，m)，2.74-2.64(2H，m)，2.45(3H，s)，1.97-1.85(4H，m)，1.73-1.42(8H，m)
MS(ES+)m/z 345.2(M+H)+.
实施例58
1-(环己基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#3)
Figure S2006800267247D00611
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.47-7.45(1H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.06-7.01(1H，m)，6.86-6.83(1H，m)，3.55-3.47(3H，m)，3.03-2.95(2H，m)，2.84-2.65(2H，m)，2.42-2.6(2H，m)，1.9-1.87(2H，m)，1.76-1.54(14H，m)，1.29-1.25(3H，m)，1.23-1.08(10H，m)
MS(ES+) m/z423.0(M+H)+.
实施例59
1-(环己基-甲基)-5-(1-苊基)-螺[二氢吲哚--3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#4)
Figure S2006800267247D00612
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.56(4H，m)，7.35-7.29(4H，m)，7.7.05-7.01(1H，m)，6.83-6.81(1H，m)，5.76-5.73(2H，m)，5.05-5.03(1H，m)，3.86-3.78(2H，m)，3.58-3.50(2H，m)，3.29-3.23(2H，m)，3.11-3.08(1H，m)，1.92-1.81(4H，m)，1.76-1.62(10H，m)
MS(ES+)m/z451.0(M+H)+.
实施例60
1-(环丙基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#5)
Figure S2006800267247D00621
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.41-7.39(1H，m)，6.55-6.52(2H，m)，3.88-3.81(2H，m)，3.83(3H，s)，3.56-3.54(2H，m)，1.94-1.84(4H，m)，1.76-1.57(4H，m)，1.55-1.44(15H，m)，1.2-1.12(1H，m)，.53-.44(2H，m)，.39-.33 92H，m)
MS(ES+)m/z411.0(M+H)+.
实施例61
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-9-异丙基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#7)
Figure S2006800267247D00622
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.3-7.26(1H，m)，7.16-7.12(1H，m)，6.79-6.74(1H，m)，3.18(3H，s)，2.95-2.86(2H，m)，2.69-2.63(1H，m)，2.26-2.25(2H，m)，1.95-1.92(1H，m)，1.88-1.86(4H，m)，1.61-1.49(14H，m)，1.27-1.24(6H，d)
MS(ES+)m/z 383.0(M+H)+.
实施例62
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-9-三氟甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#8)
Figure S2006800267247D00631
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.8(1 H，s)，7.58-7.50(1H，m)，6.85-6.84(1H，m)，3.16(3H，s)，2.89-2.82(2H，m)，2.79-2.59(2H，m)，2.2-2.18(2H，m)，1.97-1.92(1H，m)，1.8-1.71(4H，m)，1.64-1.42(14H，m)
MS(ES+)m/z 409.0(M+H)+.
实施例63
1-甲基-5-(环辛基-甲基)-9-氟-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#9)
Figure S2006800267247D00632
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到泡沫状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.26-7.21(1H，m)，7.01-6.97(1H，m)，6.77-6.72(1H，m)，3.19(3H，s)，2.75-2.62(2H，m)，2.42-2.29(2H，m)，2.07-1.96(2H，m)，1.76-1.68(4H，m)，1.61-1.38(15H，m)
MS(ES+)m/z 359.0(M+H)+.
实施例64
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(4-三氟甲基-苄基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2- 酮(化合物#11)
Figure S2006800267247D00641
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.62-7.59(2H，m)，7.56-7.51(2H，m)，7.41-7.38(1H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.11-7.04(1H，m)，6.72-6.68(1H，m)，4.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.68(2H，s)，2.97-2.92(2H，m)，2.74-2.67(2H，m)，2.01-1.98(4H，m)
MS(ES+)m/z 433.0(M+H)+.
实施例65
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2- 酮(化合物#12)
Figure S2006800267247D00642
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.63(1H，m)7.61-7.58(1H，m)，7.52-7.49(1H，m)，7.45-7.38(2H，m)，7.27-7.19(1H，m)，7.09-7.03(1H，m)，6.72-6.67(1H，m)，4.46(2H，s)，3.72(3H，s)，3.70(2H，s)，2.98-2.87(2H，m)，2.74-2.64(2H，m)，2.05-1.87(4H，m)
MS(ES+)m/z 433.0(M+H)+.
实施例66
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(4-联苯基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#13)
Figure S2006800267247D00651
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.61-7.57(4H，m)，7.52-7.38(2H，m)，7.35-7.32(1H，m)，7.29-7.22(4H，m)，7.12-7.06(1H，m)，6.73-6.67(1H，m)，4.40(2H，s)，3.92(2H，s)，3.71(3H，s)，3.2-2.84(4H，m)，2.09-2.02(2H，m)，2.00-1.97(2H，m)
MS(ES+)m/z441.0(M+H)+.
实施例67
1-(环氧乙基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#60)
Figure S2006800267247D00661
将5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.075g，0.231mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。然后，氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化钠(以60％储存于矿物油中，0.028g，0.69mmol)。反应混合物于0℃搅拌40分钟。然后，于0℃向反应混合物中加入环氧氯丙烷(0.075g，0.808mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后在氮气气氛下于室温搅拌1 8小时。然后，将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.45(1H，d，J＝7.1Hz)，7.30-7.24(1H，m)，7.08-702(2H，m)，4.22(1H，dd，J＝3.1和15.0 Hz)，3.61(1 H，dd，J＝5.5和15.0 Hz)，3.28-3.14(1H，m)，2.95-2.80(3H，m)，2.83-2.62(3H，m)，2.27-2.24(2H，m)，1.98-1.92(2H，m)，1.80-1.39(15H，m)，1.26-1.22(2H，m)
MS(ES+)m/z 383.2(M+H)+.
实施例68
1-(3-(4-吗啉基-乙基-氨基)-2-羟基-正丙基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚 -3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#61)
Figure S2006800267247D00671
将1-(环氧乙基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.01g，0.026mmol)溶解于无水乙醇(0.6mL)中，与2-吗啉-4-基-乙胺(10.4mg，0.079mmol)混合，并在搅拌下于70℃加热过夜。蒸发溶剂，并将得到的残余物通过快速色谱法(4.0％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.44(1 H，d，J＝7.3Hz)，7.29-7.23(1H，m)，7.07-7.02(2H，m)，3.94-3.86(2H，m)，3.72-3.62(5H，m)，2.89-2.81(2H，m)，2.76-2.59(6H，m)，2.54-2.36(7H，m)，2.24(1H，d，J＝7.1Hz)，1.98(2H，m)，1.82-1.48(15H，m)，1.29-1.20(2H，m)
MS(ES+)m/z 513.4(M+H)+.
实施例69
1-[(2R-甲基羰基氨基-2-羧基-乙基)-硫代-(2-羟基-正丙基)]-5-(环辛基-甲 基)-螺[二氢吲哚-3，4 ′-哌啶]-2-酮(化合物#16)
Figure S2006800267247D00672
将-(环氧乙基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.009g，0.023mmol)溶解于无水乙醇(0.6mL)中，与N-乙酰基-L-半胱氨酸(11.5mg，0.070mmol)混合，并于70℃搅拌下过夜。蒸发溶剂，并将得到的残余物通过快速色谱法(4.0％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.46(1H，d，J＝7.2 Hz)，7.31-7.26(1H，m)，7.10-6.91(2H，m)，6.44(1H，bs)，4.894.79(1H，m)，4.31-4.15(2H，m)，3.95-3.75(2H，m)，3.05-2.96(2H，m)，2.88-2.73(2H，m)，2.66-2.56(2H，m)，2.25-2.23(2H，m)，2.09(3H，s)，2.07-1.94(2H，m)，1.85-1.48(15H，m)，1.28-1.22(2H，m)
MS(ES+)m/z 546.3(M+H)+.
实施例70
1-[2-羟基-3-(N-乙基-N-(4-甲基苄基)-氨基)-正丙基]-5-(环辛基-甲基)-螺 [二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#62)
将1-(环氧乙基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.01g，0.026mmol)溶解于无水乙醇(0.6mL)中，与甲基-(4-甲基-苄基)-胺(11.7mg，0.078mmol)混合，并于70℃搅拌下过夜。蒸发溶剂，得到的残余物通过快速色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝6.7 Hz)，7.27-7.22(1H，m)，7.13-7.01(6H，m)，3.95-3.60(4H，m)，3.44-3.39(1H，m)，2.90-2.78(2H，m)，2.67-2.54(4H，m)，2.53-2.40(4H，m)，2.30(3H，m)，2.29-2.19(2H，m)，1.92-1.39(15H，m)，1.32-1.18(2H，m)，1.04-0.99(3H，t，J＝7.1Hz)
MS(ES+)m/z 532.3(M+H)+.
实施例71
1-乙基-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure S2006800267247D00691
将1-乙基-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.048g，0.184mmol)溶解于干燥的THF(3.5mL)中。然后，氮气气氛下于0℃向反应混合物中加入氢化铝锂1.0在THF(4.6mL，4.6mmol)中的溶液。将反应混合物再回流4小时，冷却至室温，然后冷却至0℃。然后向反应混合物中加入NH4Cl水溶液。将反应混合物过滤，并分配于水和乙酸乙酯中。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(15％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.93(1H，d，J＝8.0 Hz)，6.19(1H，dd，J＝2.2和8.0Hz)，6.04(1H，d，J＝2.2Hz)，3.76(3H，s)，3.27(3H，s)，3.18-3.06(4H，m)，2.76-2.72(2H，m)，2.34(1H，bs)，1.84-1.65(4H，m)，1.16(3H，t，J＝7.2 Hz)
MS(ES+)m/z 247.0(M+H)+.
实施例72
1-乙基-5-(环辛基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#55)
Figure S2006800267247D00692
将1-溴甲基-环辛烷(0.027g，0.129mmol)和1-乙基-5-(环辛基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶](0.01g，0.043mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。加入碳酸钾(0.024g，0.172mmol)和催化剂量的碘化钾，并且在氮气气氛下于60℃将反应混合物搅拌18小时。反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(3.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.94(1H，d，J＝8.0 Hz)，6.18(1H，dd，J＝2.2和8.0Hz)，6.03(1H，d，J＝2.2Hz)，3.76(3H，s)，3.22(2H，s)，3.17-3.10(2H，m)，2.82-2.78(2H，m)，2.11-1.85(6H，m)，1.78-1.41(15H，m)，1.28-1.21(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.2 Hz)
MS(ES+)m/z371.0(M+H)+.
实施例73
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(苯基-羰基-乙基-羰基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌 啶]-2-酮(化合物#31)
将4-氧-4-苯基-丁酸(0.010g，0.058mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷(2mL)中。然后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl盐(0.017g，0.087mmol)和二甲基-嘧啶-4-基-胺(0.014g，0.1166mmol)，并将反应混合物再回流30分钟。氮气气氛下加入1-(甲氧基羰基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.016g，0.058mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液，并将反应混合物再回流18小时，然后冷却至室温。然后，反应混合物用0.5M枸橼酸水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.02-7.97(2H，m)，7.57-7.53(1H，m)，7.49-7.42(2H，m)，7.29-7.23(2H，m)，7.10-7.06(1H，m)，6.74-6.70(1H，m)，4.48(2H，s)，4.33-4.26(1H，m)，4.12-4.07(1H，m)，3.92-3.77(5H，m)，3.58-3.48(1H，m)，3.38-3.28(1H，m)，3.0-2.91(1H，m)，2.86-2.75(1H，m)，2.03-1.84
MS(ES+)m/z 435.0(M+H)+.
实施例74
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(4-叔丁基-环己基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌 啶]-2-酮(化合物#29)
Figure S2006800267247D00711
将1-(甲氧基氧基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.0137g，0.049mmol)和4-叔丁基-环己烷甲醛(0.01g，0.06mmol)溶解于干燥的1，2-二氯乙烷(1.5mL)中。然后，在氮气气氛下向反应混合物中加入冰醋酸(0.003g，0.049mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，氮气气氛下于室温向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.018g，0.084mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物分配于NaHCO3水溶液和二氯甲烷中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(4.5％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝7.1 Hz)，7.27-7.22(1H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.71(1H，d，J＝7.7Hz)，4.46(2H，s)，3.74(3H，s)，2.95-2.81(2H，m)，2.72-2.58(2H，m)，2.36-2.24(2H，m)，2.02-0.91(14H，m)，0.84(9H，s)
MS(ES+)m/z 427.3(M+H)+.
实施例75
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(5-正十一烷基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#28)
根据上文实施例42中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.49-7.47(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，7.10-7.05(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.7 Hz)，4.46(2H，s)，3.74(3H，s)，2.92-2.81(2H，m)，2.71-2.55(2H，m)，2.38-2.24(2H，m)，2.04-1.78(4H，m)，1.41-1.14(16H，m)，0.93-0.85(6H，m)
MS(ES+)m/z 443.4(M+H)+.
实施例76
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-正己基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#26)
Figure S2006800267247D00731
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.39(1H，d，J＝7.4 Hz)，7.28-7.21(1H，m)，7.10-7.04(1H，m)，6.71(1H，d，J＝7.7 Hz)，4.46(2H，s)，3.74(3H，s)，2.97-2.89(2H，m)，2.77-2.70(2H，m)，2.53-2.48(2H，m)，1.98-1.95(3H，m)，1.78-1.31(9H，m)，0.92-0.87(3H，m)
MS(ES+)m/z359.2(M+H)+
实施例77
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(4-甲氧基-环己基-羰基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌 啶]-2-酮(化合物#22)
Figure S2006800267247D00732
将4-甲氧基-环己烷羧酸(0.006g，0.036mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷(1mL)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl盐(0.005g，0.04mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.006g，0.047mmol)，并在氮气气氛下于室温将反应混合物搅拌30分钟。在氮气气氛下加入1-(甲氧基羰基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.010g，0.036mmol)在干燥的二氯甲烷(1mL)中的溶液，并将反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌18小时。然后，将反应混合物分配于水和二氯甲烷中。有机层用NaHCO3水溶液、0.5N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(4％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)纯化，得到油状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(2H，m)，7.12-7.09(1H，m)，6.74(1H，d，J＝7.7Hz)，4.48(2H，s)，4.30-4.22(2H，m)，4.06-3.97(2H，m)，3.82-3.73(5H，m)，3.37(3H，s)，3.22-3.13(1H，m)，2.57-2.47(1H，m)，2.20-2.16(2H，m)，1.96-1.78(5H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.29-1.18(4H，m)
MS(ES+)m/z415.1(M+H)+.
实施例78
1-羧甲基-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4’-哌啶]-2-酮(化合物#41)
于0℃向在THF/水/甲醇(1mL/0.5mL/0.5mL)混合物中的1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(环辛基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.026g，0.065mmol)中加入氢氧化锂(0.0068g，0.163mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌3小时。然后，将反应混合物分配于3N HCl水溶液和二氯甲烷中。有机层用N2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ12.2-12.05(1H，m)，7.45-7.32(1H，m)，7.26-7.18(1H，m)，7.08-7.03(1H，m)，6.75-6.73(1H，m)，3.78-3.49(2H，m)，3.40-3.37(2H，m)，3.14-3.05(2H，m)，2.89-2.87(2H，m)，2.11-2.04(1H，m)，1.72-1.61(4H，m)，1.54-1.43(14H，m)
MS(ES+)m/z 385.3(M+H)+.
实施例79
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(苯基-乙基)-螺[二氢吲哚-3，4’-哌啶]-2-酮 (化合物#37)
Figure S2006800267247D00751
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(1 H，m)，7.31-7.29(6H，m)，7.13-7.06(1H，m)，6.6.73-6.68(1H，m)，4.46(2H，s)，3.75(3H，s)，3.08-2.92(2H，m)，2.90-2.83(2H，m)，2.80-2.71(4H，m)，2.08-1.91(4H，m)，
MS(ES+)m/z379.1(M+H)+.
实施例80
1-(甲基羰基氧基-甲基)-2-(2-萘基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#32)
Figure S2006800267247D00752
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(4H，m)，7.59-7.56(1H，m)，7.48-7.42(3H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.1-7.05(1H，m)，6.72-6.70(1H，m)，4.47(2H，s)，3.83(2H，s)，3.74(3H，s)，2.98-2.95(2H，m)，2.79-2.75(2H，m)，2.04-1.92(4H，m)
MS(ES+)m/z415.1(M+H)+.
实施例81
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(1-苊基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#30)
Figure S2006800267247D00761
将1-溴-苊(0.022g，0.093mmol)和1-(甲氧基羰基甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.013g，0.046mmol)溶解于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。然后，加入碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，并且在氮气气氛下于室温将反应混合物搅拌18小时。反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品通过快速色谱法(5％甲烷/二氯甲烷)纯化，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.7-7.69(1H，m)，7.68-7.59(2H，m)，7.50-7.28(4H，m)，7.27-7.23(1H，m)，7.13-7.07(1H，m)，6.75-6.71(1H，m)，5.06-5.04(1H，m)，4.44(2H，s)，3.72(3H，s)，3.24-3.07(2H，m)，2.89-2.85(1H，m)，2.61-2.57(1H，m)，1.98-1.79(5H，m)，1.61-1.50(1H，m)
MS(ES+)m/z 427.0(M+H)+.
实施例82
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(2-十氢萘基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#15)
将1-(甲氧基羰基甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.013g，0.049mmol)溶解于干燥的THF(1.0mL)和干燥的1，2-二氯乙烷(0.3mL)中。加入八氢-萘-2-酮(0.008g，0.054mmol)、冰醋酸(0.003g，0.049mmol)、MP-氰基硼氢化物(由Argonaut支持的聚合物)(0.043g，0.099mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后过滤混合物，用二氯甲烷洗涤树脂，并在真空中蒸发溶剂，得到化合物粗品。该化合物粗品通过快速色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(1H，m)，7.28-7.23(1H，m)，7.17-7.08(1H，m)，6.73-6.71(1H，m)，4.45(2H，s)，3.76(3H，s)，3.62-3.37(2H，m)，3.28-3.11(2H，m)，2.31-2.12(1H，m)，2.02-1.83(4H，m)，1.72-1.05(16H，m)
MS(ES+)m/z411.2(M+H)+.
实施例83
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(环十二烷基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2- 酮(化合物#27)
Figure S2006800267247D00772
根据上文实施例44中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.49-7.47(1H，m)，7.29-7.22(1H，m)，7.10-7.05(1H，m)，6.73-6.71(1H，m)，4.46(2H，s)，3.75(3H，s)，2.85-2.78(2H，m)，2.72-2.51(2H，m)，2.39-2.34(2H，m)，2.06-1.98(2H，m)，1.85-1.67(2H，m)，1.59-1.41(1H，m)，1.35-1.25(18H，m)
MS(ES+)m/z455.4(M+H)+
实施例84
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(2-(1，2，3，4-四氢萘基))-螺[二氢吲哚-3，4′-哌 啶]-2-酮(化合物#25)
Figure S2006800267247D00781
根据上文实施例82中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.42-7.39(1H，m)，7.28-7.22(2H，m)，7.13-7.09(4H，m)，6.74-6.71(1H，m)，4.47(2H，s)，3.75(3H，s)，3.35-3.24(2H，m)，3.05-2.85(6H，m)，2.24-2.19(1H，m)，2.11-1.91(4H，m)，1.86-1.77(2H，m)
MS(ES+)m/z405.2(M+H)+
实施例85
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(环己基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化 合物#24)
Figure S2006800267247D00791
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.45-7.43(1H，m)，7.28-7.21(2H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.72-6.70(1H，m)，4.46(2H，s)，3.74(3H，s)，2.94-2.81(2H，m)，2.73-2.61(2H，m)，2.34-2.27(1 H，m)，2.08-1.85(4H，m)，1.82-1.54(6H，m)，1.27-1.12(4H，m)，1.02-.87(2H，m)
MS(ES+)m/z371.2(M+H)+
实施例86
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(环丙基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#23)
Figure S2006800267247D00792
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，7.10-7.05(1H，m)，6.73-6.71(1H，m)，4.46(2H，s)，3.74(3H，s)，3.02-2.92(2H，m)，2.88-2.81(2H，m)，2.47-2.45(2H，m)，2.07-1.94(4H，m)，1.44-.97(1H，m)，0.59-0.52(2H，m)，0.18-0.16(2H，m)
MS(ES+)m/z329.2(M+H)+
实施例87
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(1-萘基-甲基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮 (化合物#43)
Figure S2006800267247D00801
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.41-8.37(1H，m)，7.88-7.83(1H，m)，7.81-7.76(1H，m)，7.54-7.41(5H，m)，7.26-7.23(1H，m)，7.11-7.06(1H，m)，6.72-6.68(1H，m)，4.46(2H，s)，4.08(2H，s)，3.74(3H，s)，3.04-2.94(2H，m)，2.83-2.75(2H，m)，2.02-1.94(2H，m)，1.91-1.82(2H，m)
MS(ES+)m/z415.1(M+H)+
实施例88
1-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(2-(3-噻吩基)-苄基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2- 酮(化合物#40)
Figure S2006800267247D00802
根据上文实施例43中概述的方法制备标题化合物，得到油状物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.61-7.52(2H，m)，7.46-7.24(7H，m)，7.10-7.04(1H，m)，6.73-6.68(1H，m)，4.46(2H，s)，3.74(3H，s)，3.61(2H.s)，2.97-2.87(2H，m)，2.74-2.65(2H，m)，2.04-1.94(2H，m)，1.89-1.78(2H，m)
MS(ES+)m/z447.1(M+H)+
实施例89
5-甲基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#36)
Figure S2006800267247D00811
根据Org.Prep.Proced.Int.(1995)27(6)，691-694中概述的方法制备标题化合物，得到固体。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.88-7.82 91H，m)，7.38-7.33(1H，m)，7.27-7.17(1H，m)，7.06-6.98(1H，m)，6.89-6.83(1H，m)，3.12-2.95(2H，m)，2.87-2.74(2H，m)，2.51(3H，s)，2.18-2.03(2H，m)，1.99-1.89(2H，m)
MS(ES+)m/z217.1(M+H)+
实施例90
1-(羟乙基)-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(化合物#52)
Figure S2006800267247D00812
将1-(四氢吡喃-2-基-氧基-乙基)-5-叔丁氧基羰基-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(0.021g，0.05mmol)溶解于甲醇(2mL)中。然后，室温下向反应混合物中加入1.0N HCl水溶液(80μL)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后，将反应混合物分配于Na2CO3水溶液和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到固体标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(2H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.96-6.93(1H，m)，3.89-3.85(4H，m)，3.82-3.79(4H，m)，2.6(br s，1H)，1.86-1.76(4H，m)，1.50(s，9H)
MS(ES+)m/z369.2(M+H)+
实施例91
表达ORL-1、δ、κ或μ受体的细胞制备
HEK293细胞用痛敏肽受体(ORL-1，人mRNA GenBank#AF348323)或任何阿片样物质受体亚型δ(δ，人mRNA Genbank#U07882)、κ(κ，人mRNA Genbank#U17298)及μ(μ，人mRNA Genbank#L29301)转染。所用载体为pCi-neo(G418系列)。该转染用下述方法通过LipofectAMINE2000(Life Technologies目录编号#11668-019)实现。
转染前一天，以每孔2×105细胞接种在24孔板上，在0.5ml正常生长培养基(MEM+EBSS+NEAA+10％BCS)中。每种准备两孔和一孔无DNA对照。转染的每一孔中，0.8μgDNA稀释加入到50μl(总体积)OPTI-MEMI还原血清培养基(Life Technologies目录编号#51985-034)中。转染的每一孔中，2μl LipofectAMINE2000(LF2000)稀释加入到50μl(总体积)OPTI-MEMI培养基，并于室温温育5分钟。合并稀释的DNA及LF2000，并于室温温育20分钟。从每孔中吸出生长培养基并替换成1mlOPTI-MEMI。向每孔中加入总量100μl的DNA-LF2000复合物，并轻轻地旋转混合。该板于37℃、5％CO2中温育5小时。从转染的每孔中吸出OPTI-MEMI培养基并替换成1ml生长培养基。该板再用恒温箱温育24小时。胰蛋白酶化各孔并向100mm组织培养皿(每孔2皿)中加入细胞。该培养皿温育24小时。从每皿中吸出培养基并替换成含400μg/mlGeneticin(G418)选择性抗生素的生长培养基。该板每3-4天检查一次。
大约3周后出现明显的菌落。在一周后，每皿中约100菌落中的48个再次培养至1孔中，两个24孔板中每一个含1ml选择性培养基/孔。
合并的各孔扩展到6孔板中，然后到T25瓶和T75瓶中。除去生长不好的细胞系。由各细胞系制备膜，并通过受体结合测试来确定受体活性。
实施例92
ORL-1受体亲和力检测方法
痛敏肽受体结合测试可检测125I-Tyr14-痛敏肽(2200Ci/mmol，NewEngland Nuclear)与人HEK293细胞膜上的痛敏肽受体(ORL-1)之间的结合。
HEK293细胞膜(按Pulito，V.L.等，2000，Pharmacol.Exp.Ther.294，224-229描述的方法制备)除所用缓冲液为50mM Tris-HCl pH7.8、5mMMgCl2和1mM EGTA外)，以1μg/孔加到PEI处理的WGA闪板(FlashPlates)(New England Nuclear)，在50mM Tris-HCl pH7.8、5mM MgCl2和1mM EGTA的结合缓冲液中。125I-Tyr14-痛敏肽以0.5nM的最终浓度加入，体积用结合缓冲液调节至50μl。于室温温育板2小时，吸去反应液，并用200μl结合缓冲液洗涤孔两次，然后注入200μl结合缓冲液。然后密封该板并用Packard Top Count计数以确定结合至膜的放射活性。
各受试化合物都以几种浓度测定其总结合率(％Inh)，其IC50(50％的结合被抑制时的浓度)由X＝浓度的对数对Y＝响应的图示确定，采用下列计算：
代表性的本发明化合物与HEK细胞系中与ORL-1受体的结合能力，以放射标记的痛敏肽作为可替换的配体，按上述方法测定，其结果列于表3。(注意：对测试过多于一次的化合物，列于表3中的值为计算的平均值。)
表3
    化合物#     IC50(μM)
    1     0.51
    2     ＞10
    3     0.68
    4     ＞10
    5     ＞10
    7     7.40
    8     0.60
    9     0.023
    11     0.88
    12     0.14
    13     ＞10
    14     ＞10
    15     0.90
    16     0.11
    17     ＞10
    18     0.38
    19     2.68
    20     0.29
    21     1.31
    22     ＞10
    23     3.6
    24     0.80
    25     1.08
    26     0.82
    27     1.12
    28     ＞10
    29     0.10
    30     0.35
    31     ＞10
    32     0.25
    35     2.4
    37     ＞10
    39     0.71
    40     ＞10
    41     ＞10
    42     0.10
    43     0.47
    44     0.12
    45     0.032
    46     0.18
    55     2.75
    57     0.45
    58     0.15
    59     0.037
    60     0.083
    61     0.12
    62     0.32
    63     3.37
实施例93
过滤结合测试：μ、κ和δ阿片样物质受体
用于测定代表性受试化合物与ORL-1、δ、κ或μ阿片样物质受体结合的测试，通过适当选择和取代细胞膜和放射标记配体类似地进行。下列细胞膜和配体分别用于测定各阿片样物质受体结合。
δ阿片样物质：5μg/孔的2D4细胞系膜，比例为1∶1000的DPDPE-H3配体。
μ阿片样物质：10μg/孔的1D4细胞系膜，比例为1∶1000的Damgo-H3配体。
κ阿片样物质：5μg/孔的2C2细胞系膜，比例为1∶1000的U69593-H3配体。
将膜和配体稀释，使25μl加入量释放到上述每孔中所必须的量。膜和配体用1×ORL-1缓冲液稀释。该ORL-1缓冲液是50mM Tris-HClpH7.4、5mM MgCl2和1mM EGTA的混合物。各受试化合物均用100％DMSO在100μM-10pM浓度范围内稀释。向96孔板的每孔中加入1μL稀释过的受试化合物、25μL细胞膜(如上所列)和25μL标记配体(如上所列)根据需要用于μ、δ、κ或ORL-1阿片样物质受体。
于室温、在旋转混合器中温育该板2小时。该板用GF/C滤板过滤，滤板预先用0.03％聚乙烯亚胺(polyethleneimine)湿润，用Filtermate 196装置(Packard)过滤。然后该板在过滤装置中用ORL-1缓冲液洗涤6次，并于50℃真空烘箱干燥1小时。
然后向每孔中加入25μL Microscmt 20(Packard)(以溶解结合的放射活性物质)，并采用为具体受试放射配体/阿片样物质受体优化的计数参数，使用Packard TopCount计数器，每孔计数1分钟。计算各反应中放射活性配体相对于DMSO对照的最大结合(非抑制)百分率。绘出曲线并用Graphpad Prizm软件(V3.0)确定IC50s。
用上述方法、细胞膜和配体测试了本发明代表性化合物与μ、κ和δ阿片样物质受体的结合，其结果列于表4中。(注意：对测试过多于一次的化合物，列于表4中的值为计算的平均值。)
表4
  化合物# Delta(δ)IC50(μM)  Mu(μ)IC50(μM) Kappa(к)IC50(μM)
    4     ＞10     ＞10
    5     ＞10     ＞10     ＞10
    7     ＞10     0.98     0.097
    8     ＞10     5.31
    9     ＞10     1.01     0.25
    16     ＞10     0.36     0.36
    17     5.7     ＞10     4.00
    18     ＞10     1.11     0.43
    19     0.30     ＞10     0.12
    20     1.69
    30     ＞10     ＞10     4.41
    35     ＞10     1.61     1.22
    41     ＞10     ＞10     ＞10
    42     ＞10     3.55     0.64
    44     ＞10     0.96     1.10
    45     ＞10     1.30     0.93
    46     ＞10     1.41     2.64
    55     ＞10     1.46
    57     ＞10     4.28     0.54
    58     8.80     6.47     2.38
    59     ＞10     0.48     0.56
    60     ＞10     0.84     0.48
    61     ＞10     0.50     0.10
    62     ＞10     0.62     0.22
    63     ＞10     ＞10     ＞10
实施例94
ORL-1功能测定
为测定受试化合物的功能，使用过度表达ORL-1受体的HEK-293细胞系和Gqi5 G蛋白(分子装置)。通过使用钙流测定，检测了ORL-1受体的激动剂和拮抗剂。
测定之前两天将HEK-293细胞接种于板中。为了测定，将50μl介质中的细胞和50μl染料(分子装置)于37℃温育1小时。以标示的最终浓度的2倍加入100μl在Hank′s缓冲盐溶液(HBSS)中该稀释的受试化合物，使用FLIPR3 84(分子装置)每隔1秒钟取时间点，持续1分钟，并每隔3秒钟取时间点，持续另外的1分钟。然后，以标示的最终浓度的5倍加入50μl痛敏肽(Neosystems，SA)，每隔1秒钟记录另外的时间点，持续1分钟，且每隔3秒钟记录时间点，持续另外的1分钟。
使用Microsoft Excel 6.0处理得到的数据，并使用GraphPad Prism3.0测定EC50值。对于激动剂，EC50由加入受试化合物后得到的初始钙信号测定。对于用作拮抗剂的化合物，计算由随后加入的痛敏肽得到的信号的抑制百分数或IC50。
根据上述方法，测试了本发明的代表性化合物，如下表5中所列出。在标题为″抑制剂″的列中，标明的″否″表示该化合物用作抑制剂，标明的″是″注明表示该化合物用作抑制剂，以及标明的″未确定的″表示数据不能清楚地表明该化合物是否用作拮抗剂。
表5
化合物# 抑制剂   ％抑制(100nM痛敏肽)
    1   否     -
    9   未确定的     41±26
    18   是     45±9
    24   是     32±2
    45   否     -
    46   否     -
    57   否     -
    58   未确定的     48±26
    59   是     81±6
    60   否     17±3
实施例95
作为口服组合物的具体实施方案，100mg如实施例63中所制备的化合物#9与粉碎得足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg以填充0号硬胶囊。
虽然上述说明书阐述了本发明的原则，并且提供了举例说明目的的实施例，但应理解本发明的实施将包括所有常规变化、调整和/或修改，并在以下权利要求及其等价内容的范围内。

Claims (23)

1.一种式(I)化合物或其可药用盐，
Figure S2006800267247C00011
其中
a是0-2的整数；
R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R2选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-环烷基、-C1-4烷基-芳基、-C1-4烷基-杂环基、-C1-4烷基-C(O)OH、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、  -C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、  -CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-RC、-C1-4烷基-环氧乙基和-C1-4烷基-O-四氢-吡喃-2-基；
其中RA和RB各独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂环烷基，其中所述芳基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；或者，RA和RB与其相连的氮原子一起结合形成一个5-6元饱和杂环烷基环；
其中Rc选自CH2-CH(CO2H)-NH2和CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
其中所述环烷基、芳基或杂环基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R3选自C1-12烷基、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、联苯基、-C1-4烷基-联苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基或杂芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或者，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；且其中所述苯基或环烷基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R4和R5各自是氢或一起结合为氢或＝O；
条件是R3不是3-(9-乙基-9H-咔唑基)-甲基或5-(苯并[1，2，5]二唑)-乙基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2是氢，并且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、叔丁氧基羰基、苯基或苄基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素、C1-4烷基或硝基，R3是C1-4烷基或叔丁氧基羰基，并且R4和R5一起结合为＝O时，则R2不是苄基或二甲氧基苄基；
进一步地，条件是当a是0，R2是甲氧基-羰基-甲基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基或叔丁氧基羰基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是C1-4烷氧基，R2是C1-4烷基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、苄基、苯乙基或吡啶基-乙基；
进一步地，条件是当a是0，R2是氢或C1-4烷基，R4是氢且R5是氢时，则R3不是2-羟基-环己基、2-羟基-1，2，3，4-四氢萘基、5-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚基)-丙基-或4-氟苯基-羰基-丙基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素，R2是氢或C1-4烷基，R4是氢且R5是氢时，则R3不是C1-4烷基、苄基、苯乙基或叔丁氧基羰基。
2.一种如权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
R2选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CO2H、-C1-4烷基-环烷基、-C1-4烷基-芳基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、  -C1-4烷基-环氧乙基、  -CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-RC和-C1-4烷基-O-四氢-吡喃-2-基；
其中RA和RB各独立地选自氢、C1-4烷基、-C1-2烷基-芳基或-C1-2烷基-(6元杂环烷基)，其中所述芳基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；或者，RA和RB与其连接的氮原子一起结合形成一个5-6元饱和杂环烷基环；
其中Rc是选自CH2-CH(CO2H)-NH2和CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
其中所述环烷基或芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R3选自C1-12烷基、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、联苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述环烷基、部分不饱和的碳环基或芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
或者，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；并且其中所述苯基或环烷基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R4和R5各自是氢或一起结合为＝O；
条件是当a是0-的整数，R1是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2是氢，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、叔丁氧基羰基、苯基或苄基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素或C1-4烷基，R3是C1-4烷基或叔丁氧基羰基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R2不是苄基或二甲氧基苄基；
进一步地，条件是当a是0，R2是甲氧基-羰基-甲基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基或叔丁氧基羰基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是C1-4烷氧基，R2是C1-4烷基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、苄基或苯乙基；
进一步地，条件是当a是0，R2是氢或C1-4烷基，R4是氢且R5是氢时，则R3不是2-羟基-环己基、2-羟基-1，2，3，4-四氢萘基、5-(10，11-二氢-5H-联苯并[a，d]环庚基)-丙基-或4-氟苯基-羰基-丙基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素，R2是氢或C1-4烷基，R4是氢且R5是氢时，则R3不是C1-4烷基、苄基、苯乙基或叔丁氧基羰基。
3.一种如权利要求2的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-CO2H、-C1-2烷基-环烷基、-C1-2烷基-芳基、C1-2烷基-C(O)O-C1-2烷基、-C1-2烷基-OC(O)-C1-2烷基、-C1-2烷基-环氧乙基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和-C1-2烷基-O-四氢-吡喃-2-基；
其中RA和RB各独立地选自C1-2烷基、-C1-2烷基-苯基或-C1-2烷基-(6元饱和杂环烷基)，其中所述苯基任选被一个C1-4烷基取代；或者，RA和RB与其连接的氮原子一起结合形成一个6-元饱和杂环烷基环；
其中所述芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被一个选自C1-4烷氧基的取代基取代；
R3选自C1-12烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-2烷基-环烷基、C1-2烷基-芳基、-C1-2烷基-联苯基、-C1-2烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述环烷基或芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被一个选自卤素、C1-4烷基或氟代C1-4烷基的取代基取代；
或者，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；并且其中所述苯基或环烷基任选被一个选自C1-4烷氧基的取代基取代；
R4和R5各自是氢或一起结合为＝O；
条件是当a是0-1的整数，R1是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2是氢，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、叔丁氧基羰基或苄基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素或C1-4烷基，R3是C1-4烷基或叔丁氧基羰基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R2不是苄基；
进一步地，条件是当a是0，R2是甲氧基-羰基-甲基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基或叔丁氧基氧基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是C1-4烷氧基，R2是C1-4烷基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、苄基或苯乙基；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是卤素，R2是氢或C1-4烷基，R4是氢，且R5是氢时，则R3不是C1-4烷基、苄基、苯乙基或叔丁氧基羰基。
4.一种如权利要求3的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
R1选自氟代、羟基、甲基、异丙基、甲氧基和三氟甲基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、羟基-乙基-、羧基-甲基-、环丙基-甲基-、环己基-甲基-、苄基-、4-甲氧基-苄基-、甲氧基-羰基-甲基-、甲氧基-羰基-乙基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、环氧乙基-甲基-、-CH2-CH(OH)-CH2-N(乙基)(4-甲基-苄基)、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-吗啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和2-(四氢吡喃基)氧基-乙基-；
R3选自甲基、正己基、5-十一烷基、2-十氢萘基、环丙基-甲基-、环己基-甲基-、叔丁基-环己基-甲基-、环庚基-甲基-、环辛基-甲基-、环十二烷基-甲基-、1-苊基、2-(1，2，3，4-四氢萘基)、1-萘基-甲基-、2-萘基-甲基、苯基-乙基-、4-氯苄基-、3-三氟甲基-苄基-、4-三氟甲基-苄基-、1-萘基-甲基-、4-联苯基-甲基-、2-(3-噻吩基)-苄基-和叔丁氧基-羰基-；
或者，R3选自4-甲氧基-环己基-羰基-和苯基-羰基-乙基-羰基-；
R4和R5各自是氢或一起结合为＝O；
条件是当a是0-1的整数，R1是氟代、甲基、异丙基或甲氧基，R2是氢，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是甲基或叔丁氧基-羰基-；
进一步地，条件是当a是0，R2是甲氧基-羰基-甲基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是甲基或叔丁氧基-羰基-；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是甲氧基，R2是甲基、乙基或正-丙基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是甲基、苯基-乙基-或叔丁氧基-羰基-；
进一步地，条件是当a是0-1的整数，R1是氟代，R2是氢、甲基、乙基或正丙基，R4是氢，且R5是氢时，则R3不是甲基、苯基-乙基-或叔丁氧基-羰基-。
5.一种如权利要求4的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
R1选自9-氟代、8-甲基、9-甲基、10-甲基和9-三氟甲基；
R2选自氢、甲基、羟基-乙基-、环己基-甲基-、苄基-、甲氧基-羰基-甲基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、环氧乙基-甲基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-吗啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-N(乙基)(4-甲基-苄基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
R3选自正己基、4-叔丁基-环己基-甲基-、环庚基-甲基-、环辛基-甲基-、2-十氢萘基、1-苊基、1-萘基-甲基、2-萘基-甲基-、3-三氟甲基-苄基-、4-氯苄基-和叔丁氧基-羰基；
R4和R5一起结合为＝O；
条件是当a是0-1的整数，R1是9-氟代、8-甲基、9-甲基或10-甲基，R2是氢，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是叔丁氧基-羰基；
进一步地，条件是当a是0，R2是甲氧基-羰基-甲基，且R4和R5一起结合为＝O时，则R3不是叔丁氧基羰基。
6.一种如权利要求5的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
R1选自9-氟代、8-甲基和10-甲基；
R2选自甲基、甲氧基-羰基-甲基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、环氧乙基-甲基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-吗啉基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
R3选自4-叔丁基-环己基-甲基-、环辛基-甲基-、2-萘基-甲基-和3-三氟甲基-苄基-；
R4和R5一起结合为＝O。
7.一种如权利要求6的化合物或其可药用盐，其中
a是0-1的整数；
R1选自9-氟代和8-甲基；
R2选自甲基和环氧乙基-甲基-；
R3是环辛基-甲基-；
R4和R5一起结合为＝O。
8.一种药物组合物，其包含可药用载体和权利要求1的化合物。
9.一种通过混合权利要求1的化合物和可药用载体制备的药物组合物。
10.一种制备药物组合物的方法，其包含将权利要求1的化合物和可药用载体混合。
11.一种治疗由ORL-1受体介导的疾病的方法，其包含给需要此治疗的个体治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11所述的方法，其中由ORL-1受体介导的疾病选自焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病的病症，改善认知、改善记忆和情绪稳定。
13.一种治疗由ORL-1受体介导的疾病的方法，其包含给予需要此治疗的个体治疗有效量的权利要求8的化合物。
14.一种在需要此治疗的个体治疗选自以下病症的方法：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病的病症，改善认知、改善记忆和情绪稳定，其包含给予所述个体治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.如权利要求1中的化合物用于治疗需要此的个体的(a)焦虑、(b)抑郁症、(c)恐慌、(d)躁狂症、(e)痴呆、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经病性痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍疾病、(t)瘾癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)过敏性肠综合征、(x)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(z)肾上腺失调、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力不集中的过度反应症(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病和用于(dd)改善认知、(ee)提高记忆以及(ff)情绪稳定的药物中的用途。
16.一种制备式(Ia)化合物或其可药用盐的方法
a是0-2的整数；
R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R2选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-环烷基、-C1-4烷基-芳基、-C1-4烷基-杂环基、-C1-4烷基-C(O)OH、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-RC、-C1-4烷基-环氧乙基和-C1-4烷基-O-四氢-吡喃-2-基；
其中所述环烷基、芳基或杂环基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
其中RA和RB各独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂环烷基，其中所述芳基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；或者，RA和RB与其连接的氮原子一起结合形成一个5-6元饱和杂环烷基环；
其中Rc选自CH2-CH(CO2H)-NH2和CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
R3选自C1-12烷基、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、联苯基、-C1-4烷基-联苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基或杂芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或者，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，且其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；并且其中所述苯基或环烷基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R4和R5一起结合为＝O；
所述方法包括：将式(XI)化合物与式(XII)化合物(其中Z是第四个离去基团)反应，得到相应的式(Ia)化合物：
Figure S2006800267247C00091
17.如权利要求16中所述的方法，其进一步包括将式(X)化合物的脱保护，其中Pg1是氮保护基团，得到对应的式(XI)化合物：
Figure S2006800267247C00101
18.如权利要求17中所述的方法，其进一步包括：在偶合试剂存在下，在膦配体存在下及在碱存在下，环化式(IX)化合物，其中Q是第一个离去基团且其中Pg1是氮保护基团，得到对应的式(X)化合物：
Figure S2006800267247C00102
19.如权利要求18中所述的方法，其进一步包括将式(VII)化合物和式(VIII)化合物反应，其中Y是第三个离去基团，得到对应的式(IX)化合物：
Figure S2006800267247C00103
20.如权利要求19中所述的方法，其进一步包括将式(V)化合物，其中Q是第一个离去基团，与式(VI)化合物反应，其中X是第二个离去基团并且其中Pg1是氮保护基团，得到对应的式(VII)化合物：
Figure S2006800267247C00111
21.一种制备式(Ib)化合物或其可药用盐的方法
Figure S2006800267247C00112
a是0-2的整数；
R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
R2选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-环烷基、-C1-4烷基-芳基、-C1-4烷基-杂环基、-C1-4烷基-C(O)OH、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-RC、-C1-4烷基-环氧乙基和-C1-4烷基-O-四氢-吡喃-2-基；
其中所述环烷基、芳基或杂环基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
其中RA和RB各独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂环烷基，其中所述芳基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；或者，RA和RB与其连接的氮原子一起结合形成一个5-6元饱和杂环烷基环；
其中Rc选自CH2-CH(CO2H)-NH2和CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
R3选自C1-12烷基、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、联苯基、-C1-4烷基-联苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基或杂芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或者，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，并且其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；并且其中所述苯基或环烷基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R4和R5各自是氢；
所述方法包括将式(XIII)化合物和式(XII)化合物反应，其中Z是第四个离去基团，得到对应的式(Ib)化合物：
Figure S2006800267247C00121
22.如权利要求18中所述的方法，其进一步包括将式(XI)化合物与还原剂反应，得到对应的式(XIII)化合物：
Figure S2006800267247C00122
23.一种式(XXIV)化合物或其可药用盐：
其中
a是0-2的整数；
R1选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
其中RA和RB各独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基杂环烷基，其中所述芳基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；或者，RA和RB与其连接的氮原子一起结合形成一个5-6元饱和杂环烷基环；
J是R3或氮保护基团；
R3选自C1-12烷基、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和的碳环基、-C1-4烷基-部分不饱和的碳环基、芳基、-C1-4烷基-芳基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、联苯基、-C1-4烷基-联苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基或杂芳基，无论是单独还是作为取代基的一部分都任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或者，R3选自-A-苯基或-A-环烷基；其中A是-C1-4烷基-，且其中所述-C1-4烷基-被1-2个氧基取代；并且其中所述苯基或环烷基任选被1-2个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
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