JPH09504794A

JPH09504794A - アルキル、アジド、アルコキシおよびフルオロ置換、縮合キノキサリンジオン並びにグリシン受容体拮抗剤としてのその使用

Info

Publication number: JPH09504794A
Application number: JP7513452A
Authority: JP
Inventors: ツァイ，スイ・シオン; ウェーバー，エッカード; キーナ，ジョン・エフ・ダブリュ; ケール，スニル
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1993-11-05
Filing date: 1994-11-07
Publication date: 1997-05-13
Anticipated expiration: 2023-10-15
Also published as: US5631373A; EP0732942A1; AU1172395A; FI961858A0; AU699353B2; US6147075A; FI961858A; CA2175795A1; NO961770D0; US6251903B1; NO961770L; NZ276892A; NO309981B1; IL111533A; EP0732942A4; WO1995012417A1; JP4164547B2; IL111533A0; US5977107A

Abstract

(57)【要約】グリシンリセプターに対し高い結合性を有する、アルキル又はアジド置換された１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又はその薬学的に許容し得る塩を処置を必要とする動物に投与することによる、発作、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖症、及び外科手術に関わるニューロンの損失の治療又は予防法、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びダウン症候群を含む神経変性疾患の治療法、興奮性アミノ酸の機能冗進の悪影響の治療又は予防法、並びに不安、慢性疼痛、痙攣、及び誘導麻酔の治療法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】アルキル、アジド、アルコキシおよびフルオロ置換、縮合キノキサリンジオン並びにグリシン受容体拮抗剤としてのその使用本発明は国立健康研究所から授与された授与番号ＮＩＤＡ・ＤＡ０６７２７、ＮＩＤＡ・ＤＡ０６３５６、およびＮＩＤＡ・ＤＡ０６７２６の政府援助により行った。米国政府はこの発明にある種の権利を有する。関連出願との相互関係これは放棄済の１９９３年１１月５日出願の米国特許出願０８／１４８２６８および係属中の１９９３年１１月５日出願の米国特許出願０８／１４８２５９の一部継続出願であって、現在係属中の１９９４年３月１１日出願の米国特許出願０８／２０８８７８の一部継続出願である。これら出願各々の内容はここに参考のため引用する。発明の背景発明の分野本発明は医薬品化学の領域に属し、グリシン結合部位への高い親和性を持ち、ＰＣＰ副作用を持たず、高濃度で血液脳関門を通過する化合物に関する。殊に、本発明は新規アルキル、アジド、アルコキシ、フルオロ置換、および縮合１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類および虚血に伴うニューロン変性、ニューロン変性に伴う病理生理学的症状、痙攣、不安、慢性痛、の予防または治療、および麻酔を誘導するためのその使用に関する。関連技術の記載グルタメートは脳における主たる興奮性神経伝達物質であると思われている。ＣＮＳ中のグルタメート受容体には主なサブタイプが３種ある。これらは通常、カイネート、ＡＭＰＡ、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれている（ＷａｔｋｉｎｓとＯｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｒｅｎｄｓ・ｉｎ・Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻：２６５〜２７２頁（１９８７年））。ＮＭＤＡ受容体は事実上脳内のどのニューロンの膜にも発見されている。ＮＭＤＡ受容体はリガンド依存性ゲートをもつカチオンチャネルであり、それらがグルタメートまたはアパスルテート（非選択的内因性作動剤）により、またはＮＭＤＡ（選択的合成作動剤）（ＷｏｎｇとＫｅｍｐ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３１巻：４０１〜４２５頁（１９９１年））により、活性化された時には、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、およびＣａ⁺⁺を浸透させる。グルタメート単独ではＮＭＤＡ受容体を活性化することはできない。グルタメートによって活性化されるには、まずＮＭＤＡ受容体チャネルが特異的で高親和性のグリシン結合部位にグリシンが結合しなければならないが、その結合部位とグルタメート／ＮＭＤＡ結合部位とは受容体蛋白質上では離れている（ＪｏｈｎｓｏｎとＡｓｃｈｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３２５巻：３２９〜３３１頁（１９８７年））。グリシンは、それ故、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体においては必須の共作動剤である（Ｋｅｍｐ，Ｊ．Ａ．など、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻：６５４７〜６５５０頁（１９８８年））。グルタメート／ＮＭＤＡおよびグリシンのための結合部位に加えて、ＮＭＤＡ受容体はそのほかに多数の機能的に重要な結合部位を持つ。これらにはＭｇ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、ポリアミン、アラキドン酸、およびフェンシクリジン（ＰＣＰ）のための結合部位を含む（ＲｅｙｎｏｌｄｓとＭｉｌｌｅｒ、Ａｄｖ．ｉｎ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２１巻：１０１〜１２６頁（１９９０年）；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂ．など、Ｎａｔｕｒｅ、３５５巻：７２２〜７２５頁（１９９２年））。ＰＣＰ結合部位−−今日では通常ＰＣＰ受容体と呼ばれる−−はＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体のイオノフォアの穴の内部に位置する（Ｗｏｎｇ，Ｅ．Ｈ．Ｆ．など、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３巻：７１０４〜７１０８頁（１９８６年）；ＨｕｅｔｔｎｅｒとＢｅａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻：１３０７〜１３１１頁（１９８８年）；ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｆ．など、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、５８巻：２５１〜２６６頁（１９８７年））。ＰＣＰがＰＣＰ受容体に接近するためには、まずチャネルがグルタメートおよびグリシンによって開口されなければならない。グルタメートおよびグリシンの不在下には、ＰＣＰはＰＣＰ受容体に結合することができないが、いくつかの研究はグルタメートおよびグリシンの不在下でも少量のＰＣＰ結合が起きることができることを示唆している（ＳｉｒｃａｒとＺｕｋｉｎ、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓ．、５５６巻：２８０〜２８４頁（１９９１年））。ＰＣＰが一度ＰＣＰ受容体に結合すると、開口されたチャネルを通るイオンの流動を阻害する。それ故、ＰＣＰは開口チャネル阻害剤であり、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体における非競合的グルタメート拮抗剤である。ＰＣＰ受容体に結合する最強力で選択的な薬剤の一つは抗痙攣薬ＭＫ８０１である。この薬はＰＣＰ受容体に約３ｎＭのＫ_dを示す（Ｗｏｎｇ，Ｅ．Ｈ．Ｆ．など、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３巻：７１０４〜７１０８頁（１９８６年））。ＰＣＰとＭＫ８０１との双方ならびにその他のＰＣＰ受容体リガンド、たとえばデキストロメトルファン、ケタミン、およびＮ，Ｎ’−ジ置換グアニジン類は試験管内および生体内の両方で神経保護効果を示す（Ｇｉｌｌ，Ｒ．など、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻：３３４３〜３３４９頁（１９８７年）；Ｋｅａｎａ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．など、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８６巻：５６３１〜５６３５頁（１９８９年）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｇ．Ｋ．など、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ・Ｌｅｔｔ．、８９巻：１９３〜１９７頁（１９８８年）；Ｃｈｕｒｃｈ，Ｊ．など、「生物学における分子プローブとしてのシグマおよびフェンシクリジン様化合物」、ＤｏｍｉｎｏとＫａｍｅｎｋａ編、Ａｎｎ・Ａｒｂｏｒ社ＮＰＰブックス中、７４７〜７５６頁（１９８８年））。これら薬剤のよく特徴付けられた神経保護効果は主にＮＭＤＡ受容体チャネルを経由するニューロンへの過剰なＣａ⁺⁺流入を阻害する性能に起因し、その受容体チャネルは脳虚血の病状では過剰なグルタメート放出により過剰に活性化される（たとえば、発作、心停止虚血など）（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｒ．Ｃ．、Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｂｒ．Ｄｉｓ．、１巻：２３１〜２４０頁（１９８６年）；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｒ．Ｃ．など、Ａｎａｌｓ・Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．、１１０巻：９９２〜１０００頁（１９８９年））。しかしながら、これらＰＣＰ受容体薬剤の発作時用虚血救助薬剤としての治療的潜在能はこれら薬剤がこれら薬剤とＰＣＰ受容体との相互作用に起因すると思われる強いＰＣＰ様行動的副効果（精神異常様行動効果）を示すという事実によって厳しく妨害されている（Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年）；Ｋｏｅｋ，Ｗ．など、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４５巻：９６９頁（１９８９年）；ＷｉｌｌｅｔｓとＢａｌｓｔｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２７巻：１２４９頁（１９８８年））。これらＰＣＰ様の行動的副作用が虚血救助薬剤としての臨床開発からＭＫ８０１を撤退させたように思われる。さらに、ＰＣＰ自身の乱用傾向により証明されるようにこれらＰＣＰ受容体リガンドは潜在的にかなり乱用されそうである。ＰＣＰ受容体リガンドのＰＣＰ様行動的効果は動物モデルで証明することができる：ＰＣＰおよび関連ＰＣＰ受容体リガンドは齧歯類に行動的興奮（過運動）を起こし（Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年））、ハトに特徴的な強硬症を起こし（Ｋｏｅｋ，Ｗ．など、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４５巻：９６９頁（１９８９年）；ＷｉｌｌｅｔｓとＢａｌｓｔｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２７巻：１２４９頁（１９８８年））、薬剤識別パラダイムにおいては、これら薬剤のＰＣＰ受容体親和性とそのＰＣＰ特有の反応性行動を誘発する力価との間に強い相関関係が存在する（Ｚｕｋｉｎ，Ｓ．Ｒ．など、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓ．、２９４巻：１７４頁（１９８４年）；Ｂｒａｄｙ，Ｋ．Ｔ．など、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１５巻：１７８頁（１９８２年）；Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４１巻：４９７頁（１９８７年））。ＮＭＤＡ受容体のグルタメート結合部位での競合的拮抗剤として作用する、たとえばＣＧＳ１９７５５およびＬＹ２７４６１４のような、薬剤も、これら薬剤が−−ＰＣＰ受容体リガンドの様に−−虚血においてＮＭＤＡ受容体／チャネルを経由する過剰なＣａ⁺⁺流入を防止することができるので、神経保護効果を示す（Ｂｏａｓｔ，Ｃ．Ａ．など、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓ．、４４２巻：３４５〜３４８頁（１９８８年）；Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｄ．Ｄ．など、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓ．、８５巻：１３１〜１４３頁（１９９１年））。しかしながら、競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗剤も動物モデルではＭＫ８０１およびＰＣＰ程には強力でないが（Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年））、ＰＣＰ様行動的副作用を示す（行動的興奮、ＰＣＰ医薬識別テストでの活性）。ＮＭＤＡ受容体チャネル活性化を阻止する他の方法の一つはＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位での拮抗剤を使用するものである。グルタメートがチャネル開口を起こすためにはグリシン結合部位にグリシンが結合しなければならないので（ＪｏｈｎｓｏｎとＡｓｃｈｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３２５巻：３２９〜３３１頁（１９８７年）；Ｋｅｍｐ，Ｊ．Ａ．など、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻：６５４７〜６５５０頁（１９８８年））、グリシン拮抗剤は−−グルタメート大量が存在しても−−ＮＭＤＡ受容体チャネル経由のイオン流入を完全に防止する。最近の生体内微透析研究で、ラットの病巣虚血モデルで、グリシン放出に顕著な増加がないのに脳の虚血領域内にグルタメート放出の大量増加があることが証明された（Ｇｌｏｂｕｓ，Ｍ．Ｙ．Ｔ．など、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５７巻：４７０〜４７８頁（１９９１年））。そこで理論的に、それらはグルタメート非競合的にＮＭＤＡチャネルの開口を防止できるので、グリシン拮抗剤は非常に強力な神経保護剤であるべきであり、それ故、競合的ＮＭＤＡ拮抗剤とは相違して、虚血脳領域内に放出される内因性グルタメートの高濃度を克服しなければならないことはない。さらにその上に、グリシン拮抗剤はグルタメート／ＮＭＤＡとＰＣＰ結合部位とでＮＭＤＡチャネル開口を妨害するように作用しないので、これら薬剤はＰＣＰ受容体リガンドおよび競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗剤に見られるＰＣＰ様の行動的副作用を起こさないのであろう（Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年）；Ｋｏｅｋ，Ｗ．など、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４５巻：９６９頁（１９８９年）；ＷｉｌｌｅｔｓおよびＢａｌｓｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２７巻：１２４９頁（１９８８年）；Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６７巻：１２７〜１３５頁（１９８９年）；Ｚｕｋｉｎ，Ｓ．Ｒ．など、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓ．、２９４巻：１７４頁（１９８４年）；Ｂｒａｄｙ，Ｋ．Ｔ．など、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１５巻：１７８頁（１９８２年）；Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ．Ｄ．など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４１巻：４９７頁（１９８７年））。グリシン拮抗剤が実際ＰＣＰ様行動的副作用を欠失していることは、入手し得たグリシン拮抗剤を齧歯類の脳に直接注射したが、ＰＣＰ様行動を招来しなかった最近の研究が示唆している(Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ，Ｍ.Ｄ.など、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６７巻：１２７〜１３５頁(１９８９年)) 。しかしながら、グリシン拮抗剤を臨床的に有用な神経保護剤にするための開発を阻止した重要問題が二つあった：Ａ．７−Ｃｌ−キヌレニン酸（Ｋｅｍｐ，Ｊ．Ａ．など、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻：６５４７〜６５５０頁（１９８８年））；５，７−ジクロロキヌレニン酸（ＭｃＮａｍａｒａ，Ｄ．など、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ・Ｌｅｔｔ．、１２０巻：１７〜２０頁（１９９０年））；およびインドール−２−カルボン酸（Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｍ．など、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４巻：１２８３〜１２９２頁（１９９１年））のように試験管内で比較的高受容体結合親和性を持ち、入手しうるグリシン拮抗剤は血液／脳関門を通過できず、そのため治療剤としての有用性を持たない。Ｂ．血液／脳関門を十分に通過する入手しうる唯一のグリシン拮抗剤−−薬剤ＨＡ−９６６（ＦｌｅｔｃｈｅｒとＬｏｄｇｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５１巻：１６１〜１６２頁（１９８８年））−−は部分的に作動剤であって、グリシン結合部位に対してはマイクロモル級の親和性を示すに過ぎない。生体内神経保護効果はそれ故、ＨＡ−９６６では証明されておらず、また、生体内で生物学的利用能を欠失しているので、現在入手しうるその他のグリシン拮抗剤についても証明されていない。しかしながら、経口的に活性なグリシン受容体拮抗剤の確認に成功したことを最近、Ｋｕｌａｇｏｗｓｋｉなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７巻：１４０２〜１４０５頁（１９９４年）が報告し、３−置換−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン類が選択的拮抗剤であり、強力な生体内活性を有することを開示した。非ＮＭＤＡ、ＮＭＤＡ、およびグリシン受容体により媒介される病理生理学的状態の処置に有用な置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンに関する文献報告が多数存在している。例えば、米国特許４９７５４３０は式：［式中、各Ｘは独立にニトロまたはシアノであり、各Ｙは独立にＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはＣＦ₃である］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物を開示している。これら化合物はＮＭＤＡ受容体の剌激に関与するニューロン状態の処置に対して有用であると報告されている。米国特許３９６２４４０号は次式：［式中、Ｒ¹は水素またはメチルであることができ、Ｒ_nは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、シクロプロピル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フルオロアルキルのＣ₁〜Ｃ₂（トリフルオロメチル）アミノ、または置換アミノであることができ、ｎは０、１、または２であることができる］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物を開示している。これら化合物は催眠剤として有用であると報告されている。米国特許４８１２４５８号は式：［式中、Ｒ¹はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、エチニルまたはＮ₃であり、Ｒ²はＳＯ₂Ｃ_1〜3−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、エチニルまたはシアノである］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを開示している。これら化合物は興奮性神経伝達物質、殊にキスカレート受容体の過剰な活性に起因する指示の処置および神経弛緩剤として有用であると報告されている。米国特許４６５９７１３号は式：［式中、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表し、ｎは１または２を表す］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物を開示している。これらの化合物は動物のコクシジウム症の管理に有用であると報告されている。米国特許４９４８７９４号は式：［式中、Ｒ¹はＣ_1〜12−アルキルであるが、要すればヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、カルボン酸エステル、アミドまたはアミン、Ｃ_3〜8−シクロアルキル、アリール、アラルキルで置換されていてもよく；Ｒ6は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、またはＯＲ’であり、ここにＲ’はＣ_1〜4−アルキルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁷、およびＲ⁸は水素であるが、但し、Ｒ¹がＣＨ₃である時はＲ⁶はＣＦ₃ 、ＯＣＨ₃、ＮＯ₂、Ｃｌ、またはＢｒではないものとする；またはＲ⁶およびＲ⁷ は独立してＮＯ₂、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃またはＯＲ’であり、ここにＲ’はＣ_1〜4 −アルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸は水素である；またはＲ⁵およびＲ⁶は結合してさらに別の縮合芳香属環を形成するが、これはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃またはＯＲ’で置換されていてもよく、ここにＲ’はＣ_1〜4−アルキルである；またはＲ⁷およびＲ⁸は結合してさらに別の縮合芳香属環を形成するが、これはハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃またはＯＲ’で置換されていてもよく、ここにＲ’はＣ_1〜4−アルキルであり、およびＲ⁵およびＲ⁶は独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂またはＯＲ’であり、ここにＲ’はＣ_1〜4−アルキルである］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン化合物を開示している。これら化合物は興奮性神経伝達物質、殊にキスカレート受容体の過剰活性に起因する指示の処置に対しておよび神経弛緩剤として有用であると報告されている。ＹｏｎｅｄａおよびＯｇｉｔａはＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６４巻：８４１〜８４９頁（１９８９年）に次式の１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはＮＭＤＡ受容体複合体上のその他の結合部位に影響せずに［³Ｈ］グリシンのストリキニン非感受性結合を競合的に置換することを開示している。著者によれば、キノキサリンの間の構造−活性相関はベンゼン環上の６位および７位にある両クロリド基がＧｌｙ部位に対する拮抗力価にとって重要であることを明示する。ＫｌｅｃｋｎｅｒとＤｉｎｇｌｅｄｉｎｅはＭｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、３６巻：４３０〜４３６頁（１９８９年）に６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはグリシンよりも強力なカイネート拮抗剤であるが、６位および特に６位と７位とのＣｌ置換はグリシン部位での力価を増加することを開示している。これに加え、著者はグリシン部位の拮抗剤はＮＭＤＡ受容体に媒介される神経病理学に対して有効であろうと示唆している。Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．などはＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２９巻：１０３１〜１０３５頁（１９９０年）に６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび７−シアノ−６−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは生体内でＮＭＤＡ関連グリシン認識部位により媒介される反応に対して拮抗することを開示している。Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ−Ｇｉａｍｐｉｅｔｒｏ，Ｄ．Ｅ．などはＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、９８巻：１２８１〜１２８６頁（１９８９年）に６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび６，７ −ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはＮＭＤＡ受容体イオンチャネル複合体のグリシン認識部位との相互作用によってＬ−グルタメートに対する反応に拮抗することができることを開示している。ＯｇｉｔａとＹｏｎｅｄａはＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５４巻：６９９〜７０２頁（１９９０年）に６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンがＮＭＤＡ受容体複合体上にあるストリキニン−非感受性［³Ｈ］グリシン結合部位に特異的な競合的拮抗剤であることを開示している。著者によれば、キノキサリンのベンゼン環にある６位と７位とのクロリド残基２個はこのグリシン結合部位に対する拮抗力価に対して決定的である。Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｍ．などはＢｒａｉｎ・Ｒｅｓ．、４８９巻：３７７〜３８２頁（１９８９年）に６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンがＮＭＤＡ受容体に関連するストリキニン非感受性グリシン結合部位への［³Ｈ］グリシンの結合を阻害することを開示している。１９９０年７月１１日に公開された欧州特許出願公開０３７７１１２号は式：［式中、就中、Ｒ¹はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシまたはアルカノイルオキシであることができ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ’、ＳＯ₂Ｒ’またはＯＲ’であることができるが、ここにＲ’は水素またはＣ_1〜4アルキルである］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを開示している。これら化合物は興奮性神経伝達物質、殊にキスカレート受容体の過剰な活性に起因する指示の処置に対しておよび神経遮断剤として有用であると報告している。Ｌｅｓｔｅｒ，Ｒ．Ａ．などはＭｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、３５巻：５６５〜５７０頁（１９８９年）に６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンがグリシン結合部位の競合的相互作用によってＮＭＤＡ受容体が媒介する反応に拮抗することを開示している。Ｐａｔｅｌ，Ｊ．などはＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、５５巻：１１４〜１２１頁（１９９０年）に６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンの神経保護作用がＮＭＤＡ受容体チャネル複合体におけるグリシンの共作動作用の拮抗に起因することを開示している。Ｈｏｒｎｅｒ，Ｌ．などはＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、４８巻：２６９２（１９５３年）に６，８−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオンを開示している。Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ，Ｇ．Ｗ．Ｈ．はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６２年）１１７０〜１１７６頁に（６，７−ジブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンとしても知られる）６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロキシキノキサリンを開示している。Ｈｏｎｏｒｅ，Ｔ．などはＳｃｉｅｎｃｅ、２４１巻：７０１〜７０３頁（１９８８年）に６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび７−シアノ−６−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが強力な非ＮＭＤＡグルタメート受容体拮抗剤であることを開示している。Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ，Ｍ．Ｊ．などはＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１７４巻：１９７〜２０４頁（１９８９年）に５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンがストリキニン非感受性グリシン受容体の強力な拮抗剤であって、抗痙攣性を示すことを開示している。しかしながら、Ｓｈｅａｒｄｏｗｎなどは５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンならびにＤＮＱＸおよびＣＮＱＸは中枢神経系に入り難いことも開示している。国際特許出願公開ＷＯ９１／１３８７８号はグリシン受容体に結合する次式：［式中、Ｒは水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはアラルキルを示し、ｎは０から５までの整数であり、Ｒ⁴は水素またはヒドロキシを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸ は独立に水素、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、Ｃ_1〜6アルキルまたはアリールを示し、Ｒ⁹は水素、低級アルキル、またはアリールを示し、Ｒ¹⁰は水素またはアルキルを示し、およびその医薬的に許容される塩］で示されるＮ−置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを開示している。ＬｅｅｓｏｎなどはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４巻：１２４３〜１２５２頁（１９９１年）に非選択的興奮性アミノ酸拮抗剤であるキヌレニン酸誘導体多数を開示している。また、グリシン／ＮＭＤＡ拮抗剤でもある構造的に関連するキノキサリン−２，３−ジオン多数も開示しているが、選択的でなく、キヌレニン酸誘導体よりも力価がすっと低い。このキノキサリン−２，３−ジオンは構造：［式中、ＲはＨ、５−Ｃｌ、７−Ｃｌ、５，７−Ｃｌ₂、６，７−Ｃｌ₂、６，７ −（ＣＨ₃）₂、６−ＮＯ₂、または６，７−（ＮＯ₂）₂である］で示される。Ｎ−メチル誘導体多数も開示している。ＥｐｐｅｒｓｏｎなどはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ・＆・Ｍｅｄｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、３（１２）巻：２８０１〜２８０４頁（１９９３年）にＮ−置換キノキサリンジオン１２個の合成とアミノ酸薬理学とを報告している。殊に構造：で示される化合物はＡＭＰＡとＮＭＤＡ受容体グリシン部位との両方において顕著な拮抗性を示すと報告している。４ａの官能的拮抗は証明された。背景として著者は、たとえば６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオンおよび６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンおよび６−シアノ−７−ドニトロキノキサリン−２，３−ジオンのようなキノキサリンジオンはＡＭＰＡ（Ｈｏｎｏｒｅなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４１巻：７０１頁（１９８８年））ならびにグリシンの拮抗剤であり（Ｂｉｒｃｈなど、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５６巻：１７７頁（１９８８年））、また試験管内で神経保護的である（Ｆｒａｎｄｓｏｎなど、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈeｍ．、５３巻：２９７頁（１９８９年））ことを示し、ＡＭＰＡ選択的キノキサリンジオンである２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）キノキサリンが脳虚血モデルにおいて神経保護的であることを証明した（Ｓｈｅａｒｄｏｗｎなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４７巻：５７１頁（１９９０年））。グリシン拮抗剤の最近の綜説としては、Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．編、「神経科学に関する医薬品設計」、Ｒａｖｅｎ・Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、１３章、３３８〜３８１頁（１９９３年）のＬｅｅｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．、「グリシン部位でのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤」を引用する。強力で選択的な次のようなグリシン／ＮＭＤＡ拮抗剤が待望され続けている：・ＭＫ８０１のようなＰＣＰ様ＮＭＤＡチャネル阻害剤に共通の、またはＣＧＳ１９７５５のような競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗剤に共通の、ＰＣＰ様行動的副作用を欠失し、・ＮＭＤＡ受容体におけるグルタメート拮抗の非競合的性質のゆえに強力な抗虚血効果を示し、・効果発揮に十分な水準で血液−脳関門を通過し、・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャネル阻害剤または競合的ＮＭＤＡ拮抗剤よりも少ない副作用を示す新規抗痙攣剤としての有用性を持ち、・生体内でＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の機能的意義を解明するのに助けになるもの。発明の要約本発明はストリキニン非感受性グリシン結合部位に高度な親和性を示し、ＰＣＰ副作用を示さず、そして血液脳関門を高濃度で通過する一群の化合物の発見に関する。これら化合物にはアルキル、アジド、アルコキシ、ヒドロキシ、およびフルオロ置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンならびに環縮合 −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを含む。グリシン結合部位へのアルキル置換−１，４−キノキサリン−２，３−ジオンの高い親和性はベンゼン核上の電子吸引性基の存在が高度な親和性に必要であり、アルキルおよびアルコキシ基は電子供与性であり、アジドは弱い電子吸引性基であるとの多数の文献報告に照らせば予期に反していた。本発明はまたこの処置または予防を必要とする動物にグリシン結合部位に対する高度な親和性を持ち、血液脳関門を高水準で通過する能力があるが、ＰＣＰ副作用を欠く、ここに定義する置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを投与することを含む、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖、および手術に関連するニューロン喪失の処置または予防；アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置；興奮性アミノ酸の過剰な刺激の有害な結果の処置または予防；不安、痙攣、慢性痛、または精神病の処置；アヘン剤耐性の防止または催眠効果または麻酔誘導の方法に関する。本発明の化合物は式Ｉ：またはその互変異性体［式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ、であるが、ここにＡｒはアリール基または式：［式中、Ｒ⁶は水素、炭素原子１〜６個の低級アルキルまたはアリールであり；Ｒ⁷は水素または炭素原子１〜６個の低級アルキルであり；ｎは０から５までの整数であり；Ｒ⁸は水素、Ｃ_1〜6アルキル、またはアラルキルである］で示される残基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルコキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノ、またはアジドから構成される群から独立に選択されるか；またはＲ¹およびＲ²、Ｒ²およびＲ³、またはＲ³およびＲ⁴が縮合した５員または６員の炭素環、ヘテロ環、芳香環、またはヘテロ芳香環を形成する］で示されるものを含む。好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ⁴の少なくとも一つがアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはアジドであるか、またはＲ¹がシアノであるか、またはＲ¹およびＲ²、Ｒ²およびＲ³、またはＲ³およびＲ⁴が縮合した５員または６員の炭素環、ヘテロ環、芳香環、またはヘテロ芳香環を形成する。本発明はまた、例外的な生体内活性を示すことが発見された、式ＩＩＩ：またはその互変異性体［式中、Ｒ¹はニトロ、フルオロ、またはクロロであり；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アルコキシ、またはアジドであり；Ｒ³はフルオロまたはクロロであり；Ｒ⁴は水素またはフルオロであるが、但し、Ｒ¹〜Ｒ⁴の少なくとも一つがフルオロであり；また、Ｒ¹がニトロの時にはＲ²とＲ⁴とはフルオロではないものとする］で示される化合物に関する。本発明はまた式ＩＩＩで示されるある種の化合物またはその互変異性体に関するが、ここではＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ、またはアルカノイルであり；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、カルボキシ、アルカノイル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド、またはＮＲ⁵Ｒ⁶であるが、ここにＲ⁵およびＲ⁶は独立に水素、アルキル、またはアリール基であり；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド、またはシアノであり；Ｒ⁴は水素である。本発明はまた、式（ＩＶ）：またはその互変異性体［式中、Ｒ¹はニトロであり；Ｒ²はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ³はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ⁴は水素である］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造法であって、式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹は水素であり；Ｒ²はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ³はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ⁴は水素である］で示される化合物の発煙硝酸との反応；および製造した１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの分離を含むものに関する。本発明はまた式（ＶＩ）：［式中、Ｒ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ、またはアルカノイルであり；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド、またはＮＲ⁵Ｒ₆であるが、ここにＲ₅およびＲ₆は独立に水素、アルキル、またはアリール基であり；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド、またはシアノであり；Ｒ⁴は水素である］で示される化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）：［式中、Ｒ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ、またはアルカノイルであり；Ｒ²はフルオロであり；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド、またはシアノであり；Ｒ⁴は水素である］で示される化合物のアルコキシド、アリールアルコキシド、ヒドロキシド、アルキルメルカプチド、アジド、またはＨＮＲ⁵Ｒ⁶おのおのとの、不活性溶媒中での反応、および製造した化合物の分離を含むものに関する。態様の一つでは、本発明はそのような処置または予防を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含む（Ａ）発作、虚血、ＣＮＳ外傷、または低血糖に関連するニューロン喪失；または（Ｂ）手術のニューロンへの有害な結果の処置法または予防法に関する。第二の態様では、本発明はそのような処置を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含むアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびダウン症候群から選択した神経変性疾患の処置法に関する。第三の態様では、本発明はそれを必要とする動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含むＮＭＤＡ受容体複合体における興奮性アミノ酸に拮抗する方法に関する。第四の態様では、本発明はそのような処置または予防を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含むＮＭＤＡ受容体の過剰活性による有害な結果の処置法または予防法に関する。第五の態様では、本発明はそのような処置を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含む慢性痛の処置法に関する。第六の態様では、本発明はそのような処置または予防を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含む不安症の処置法または予防法に関する。第七の態様では、本発明はそのような処置または予防を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含む痙攣の治療法または予防法に関する。第八の態様では、本発明はそのような麻酔を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含む麻酔の誘導法に関する。第九の態様では、本発明はそのような処置または予防を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含むＮＭＤＡ受容体−イオンチャネル関連精神病の処置法または予防法に関する。第十の態様では、本発明はそのような処置を要する動物に式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の有効量を投与することを含む催眠効果の導入法に関する。第十一の態様では、本発明は式Ｉで示される放射能標識化合物またはその互変異性体に関する。第十二の態様では、本発明は式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩に関する。第十三の態様では、本発明はそのような防止を要する動物に式：またはその互変異性体［式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒであって、ここにＡｒはアリール基であるか式：［式中、Ｒ⁶は水素、炭素原子１〜６個の低級アルキル、またはアリールであり；Ｒ⁷は水素または炭素原子１〜６個の低級アルキルであり；ｎは０から５までの整数であり；Ｒ⁸は水素、Ｃ_1〜6アルキル、またはアラルキルである］で示される残基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルコキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノ、またはアジドから構成される群から独立に選択されるか；またはＲ¹およびＲ²、Ｒ²およびＲ³、またはＲ³およびＲ⁴が縮合した５員または６員の炭素環、ヘテロ環、芳香環、またはヘテロ芳香環を形成する］で示される化合物の有効量を投与することを含むアヘン耐性の防止法に関する。図面の簡単な説明図１は疼痛に対するホルマリン検定法の早期段階での５−ニトロ−６，７−ジメチルキノキサリンジオン（ＮＤＭＱＸ）の効果を示すグラフである。図２は疼痛に対するホルマリン検定法の後期段階でのＮＤＭＱＸの効果を示すグラフである。図３は抗痙攣効果に対するＭＥＳ検定法における７−クロロ−６−メチル−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（ＮＭＣＱＸ）［０．０５Ｍ−トリス緩衝液中の７．５ｍｇ／ｋｇＮＭＣＱＸ］の時間的経過を示すグラフである。図４は抗痙攣効果に対するＭＥＳ検定法におけるＮＭＣＱＸの用量反応（腹腔内注射６０分後に測定）を示すグラフである。図５は抗痙攣効果に対するＭＥＳ検定法におけるＮＤＭＱＸ（０．１Ｍ−アルギニン緩衝液中の１５ｍｇ／ｋｇＮＤＭＱＸ）の時間経過を示すグラフである。図６は抗痙攣効果に対するＭＥＳ検定法におけるＮＤＭＱＸの用量反応（腹腔内注射３０分後に測定）を示すグラフである。図７はホルマリン検定法によるモルフィン耐性に関する長期（８日）ＮＤＭＱＸの効果を示すグラフである；＠、ｐ＜０．０３；＊、ｐ＜０．０５。図８はホルマリン検定法によるモルフィン誘発抗侵害受容性に関する長期（８日）ＮＤＭＱＸの効果を示すグラフである。図９は皮質および皮質下の梗塞容積に対するＮＤＭＱＸの効果を示すグラフである。図１０は皮質および皮質下の梗塞容積に対するＮＭＣＱＸの効果を示すグラフである。好適な態様の記載本発明はグリシン結合部位に対して高度な親和性を持ち、血液脳関門を通過する性能を持つが、ＰＣＰ副作用を持たない化合物に関する。このような化合物は高度に選択的で、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位における競合的な拮抗剤である、アルキル、アジド、アルコキシ、およびフルオロ置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを含む。本発明の１，４−ジヒドロキノキサリン −２，３−ジオンのうち、あるものは次式（Ｉ）：またはその互変異性体［式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒであるが、ここにＡｒはアリール基または式：［式中、Ｒ⁶は水素、炭素原子１〜６個の低級アルキルまたはアリールであり；Ｒ⁷は水素または炭素原子１〜６個の低級アルキルであり；ｎは０から５までの整数であり；Ｒ⁸は水素、Ｃ_1〜6アルキル、またはアラルキルである］で示される残基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルコキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノ、またはアジドから構成される群から独立に選択されるか；またはＲ¹およびＲ²、Ｒ²およびＲ³、またはＲ³およびＲ⁴が縮合した５員または６員の炭素環、ヘテロ環、芳香環、またはヘテロ芳香環を形成するが、但し、Ｒ¹〜Ｒ⁴の少なくとも一つがアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルカノイル、またはアジドであるか、またはＲ¹はシアノであるか、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ²およびＲ³、Ｒ³およびＲ⁴は５員または６員の炭素環、ヘテロ環、芳香環、またはヘテロ芳香環であるものとする］で示される。勿論、Ｒ¹〜Ｒ⁴は同一であることも相違していることもできると理解さるべきである。式Ｉの範囲内の好適な化合物ではＲ¹は、アルキル、アジド、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、またはアルカノイルアミノであり；Ｒ²はアルキル、アジド、アルコキシ、アラルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはニトロであり；Ｒ³はアルキル、アジド、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシであり；Ｒ⁴はアルキル、アジド、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、または水素であるが；しかし、Ｒ¹〜Ｒ⁴の少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはアジドであるか、またはＲ¹はシアノである。特に好適な化合物では、Ｒ¹はアルキル、アジド、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、またはニトロであり；Ｒ2はアルキル、アジド、アルコキシ、アラルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、またはハロであり；Ｒ³はアルキル、アジド、アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはハロアルキルであり；Ｒ⁴はアルキル、アルコキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシまたは水素であるが；しかし、Ｒ¹〜Ｒ⁴の少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはアジドであるか、またはＲ¹はシアノである。一般に、最も好適な化合物はＲが水素以外の時はＲ⁴位が水素またはフッ素で置換されている。Ｒが水素の時は、最も好適な化合物はＲ⁴が水素またはフッ素であり、Ｒ¹〜Ｒ³ が水素以外である。その他の好適化合物では１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン環の６位がアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたはアリールオキシアルキル基で置換されている。このような化合物は脂溶性、それ故、血液脳関門を通過する性能が高いと期待される。このような化合物は１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン環について１０時位置に存在するであろう仮説的親水性結合ポケットに好都合に結合することも期待される。その他に、長鎖のアルカノイルアミド基（アシルアミノ基）が環の５位に存在して、この結合ポケットに相互作用することができる。式ＩＩで示される残基で１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが置換されているなら、その残基はカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３− カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、１−カルボキシエチル、１−カルボキシプロピル、１−カルボキシブチル、１−カルボキシペンチル、１−カルボキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−カルボキシブチル、２−カルボキシペンチル、２−カルボキシヘキシル、３−カルボキシブチル、３−カルボキシペンチル、３−カルボキシヘキシル、５−カルボキシペンチル、５−カルボキシヘキシル、などのようなＣ_2〜7 −カルボキシアルキル基であることができる。式ＩＩに含まれる典型的なＣ_8〜12−カルボキシアラルキル基には１−アリール−２−カルボキシエチル、１−アリール−３−カルボキシプロピル、１−アリール−４−カルボキシブチル、１−アリール−５−カルボキシペンチル、１−アリール−６−カルボキシヘキシル、１−アリール−１−カルボキシエチル、１− アリール−１−カルボキシプロピル、１−アリール−１−カルボキシブチル、１ −アリール−１−カルボキシペンチル、１−アリール−１−カルボキシヘキシル、１−アリール−２−カルボキシプロピル、１−アリール−２−カルボキシブチル、１−アリール−２−カルボキシペンチル、１−アリール−２−カルボキシヘキシル、１−アリール−３−カルボキシブチル、１−アリール−３−カルボキシペンチル、１−アリール−３−カルボキシヘキシル、１−アリール−５−カルボキシペンチル、１−アリール−５−カルボキシヘキシル、２−アリール−２−カルボキシエチル、２−アリール−３−カルボキシプロピル、２−アリール−４− カルボキシブチル、２−アリール−５−カルボキシペンチル、２−アリール−６ −カルボキシヘキシル、２−アリール−１−カルボキシエチル、２−アリール− １−カルボキシプロピル、２−アリール−１−カルボキシブチル、２−アリール −１−カルボキシペンチル、２−アリール-１−カルボキシヘキシル、２−アリール−２−カルボキシプロピル、２−アリール−２−カルボキシブチル、２−アリール−２−カルボキシペンチル、２−アリール−２−カルボキシヘキシル、２ −アリール−３−カルボキシブチル、２−アリール−３−カルボキシペンチル、２−アリール−３−カルボキシヘキシル、２−アリール−５−カルボキシペンチル、２−アリール−５−カルボキシヘキシル、などを含む。典型的なＣ_1〜6−アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３− ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル −１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、などを含む。典型的なアルコキシ基には前記Ｃ_1〜6−アルキル基のいずれかによって置換された酸素を含む。典型的なチオアルキル基には前記Ｃ_1〜6−アルキル基のいずれかによって置換された硫黄を含む。典型的なアルコキシアルキル基には、たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペントキシメチル、ヘキソキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシルなどのような、アルコキシ基によって置換された前記アルキル基のいずれをも含む。好適なアリール基はＣ_6〜14−アリール基であって、典型的にはフェニル、ナフチル、フルオレニル、フェナントリル、およびアントラシル基を含む。典型的なアラルコキシ基には、たとえば、３−フェニルプロポキシ、２−フェニルエトキシ、など、前記アリール基１個またはそれ以上で置換された前記アルコキシ基を含む。典型的なアリールオキシアルキル基には、たとえばフェノキシメチル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシブチル、フェノキシペンチル、フェノキシヘキシルなどのような、アリールオキシ基により置換された前記アルキル基のいずれをも含む。典型的なアリールアルキル基には、例えばベンジル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、および６−フェニルヘキシル基など、ｎが１〜６であるＰｈ（ＣＨ₂）_n −基を含み、Ｃ_6〜14−アリール基のいずれかによって置換された前記Ｃ_1〜6− アルキル基のいずれをも含む。典型的なＣ_2〜6−アルケニル基にはエテニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ペンテニル、５−ヘキセニル、４−ヘキセニル、３−ヘキセニル、および２−ヘキセニル基を含む。典型的なＣ_2〜6−アルキニル基にはエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ペンチニル、５−ヘキシニル、４−ヘキシニル、３−ヘキシニル、および２−へキシニル基を含む。典型的なアリールアルケニル基には、たとえば２−フェニルエテニル、３−フェニル−２−プロペニル、２−フェニルイソプロペニル、４−フェニル−２−ブテニル、４−フェニル−３−ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニル、５−フェニル−３−ペンテニル、５−フェニル−２−ペンテニル、６−フェニル−５− ヘキセニル、６−フェニル−４−ヘキセニル、６−フェニル−３−ヘキセニル、および６−フェニル-２−ヘキセニル基など、前記Ｃ_6〜14−アリール基のいずれかで置換された前記Ｃ_2〜6−アルケニル基のいずれをも含む。典型的なアリールアルキニル基には、たとえば２−フェニルエチニル、２−フェニル−２−プロピニル、４−フェニル−２−ブチニル、４−フェニル−３−ブチニル、５−フェニル−４−ペンチニル、５−フェニル−３−ペンチニル、５− フェニル−２−ペンチニル、６−フェニル−５−ヘキシニル、６−フェニル−４ −ヘキシニル、６−フェニル−３−ヘキシニル、および６−フェニル−２−ヘキシニル基など、前記Ｃ_6〜14−アリール基のいずれかで置換された前記Ｃ_2〜6− アルキニル基のいずれをも含む。典型的なハロ基にはフッ素、塩素、臭素、および沃素を含む。典型的なハロアルキル基には、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、およびトリクロロメチル基など、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子１個またはそれ以上により置換されたＣ_1〜6−アルキル基を含む。典型的なアミノ基には−ＮＨ₂、ＮＨＲ⁹、およびＮＲ⁹Ｒ¹⁰を含み、ここでは各Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記Ｃ_1〜6−アルキル基の一つである。アミノ基はシアノ基の１個（−ＮＨＣＮ）または２個（−Ｎ（ＣＮ）₂）で置換されることもできる。これらの基は対応するアミンと臭化シアノーゲンとの反応により製造することができる。典型的なアルカノイル基は、たとえばアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、およびヘキサノイル基などのＣ_1〜5−Ｃ（Ｏ）−アルカノイル基を含む。また、アリールアルカノイル基とは、たとえば前記アリール基のいずれかにより置換されたＣ_1〜5−Ｃ（Ｏ）−アルカノイル基である。ここに使用する用語「アシルオキシ」は、たとえばアセチルオキシ、２−フェニルアセチルオキシ、など、環に酸素原子を経て結合するアルカノイル基を意味する。典型的なアルカノイルアミノ基にはＣ_1〜5−Ｃ（Ｏ）−アルカノイル基の一つによって置換されたアミノ基を含む。Ｒ¹およびＲ²、Ｒ²およびＲ³、またはＲ³およびＲ⁴が互いに結合して５員または６員の炭素環アルキル、ヘテロ環、芳香環、またはヘテロ芳香環基を形成する典型的な縮合環系にはベンゾ［ｇ］キノキサリン、シクロヘキソ［ｇ］キノキサリン、シクロペント［ｇ］キノキサリン、チエノ［ｇ］キノキサリン、テトラヒドロチエノ［ｇ］キノキサリン、フロ［ｇ］キノキサリン、テトラヒドロフロ［ｇ］キノキサリン、ピラノ［ｇ］キノキサリン、ピロロ［ｇ］キノキサリン、ピリド［ｇ］キノキサリン、ピラジノ［ｇ］キノキサリン、ピリダジノ［ｇ］キノキサリン、６，７−メチレンジオキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、および６，７−環状炭酸エステル−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンを含む。この縮合ヘテロ環はカルボニル基を持って縮合ラクトンまたはラクタム基となることができる。殊に好適な本発明の置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは、これに限定するものではないが、６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジメチル−６−ニトロ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−フルオロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、６，７−ジメトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、６−アジド−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−アジド−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−メチル−５−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジエチル−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジエチル−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、７−ヨード−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ヨード−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−アジド −７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−メチル−５，６−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−メチル−５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、６，７−ジクロロ−５−シアノ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジフルオロ−５−シアノ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、１，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］キノキサリン−２，３−ジオン、１，４−ジヒドロ−５−ニトロベンゾ［ｇ］キノキサリン−２，３−ジオン、１，４−ジヒドロ−５−ニトロシクロペント［ｇ］キノキサリン−２，３− ジオン、１，４−ジヒドロ−５−ニトロシクロヘキソ［ｇ］キノキサリン−２，３−ジオン、１，４−ジヒドロ−５−ニトロピロロ［２，３−ｇ］キノキサリン −２，３−ジオン、１，４−ジヒドロ−５−ニトロピロロ［３，２−ｇ］キノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−クロロ−６，７− ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−クロロ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−カルボキシメチル−５−ブロモ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−ニトロ−５−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−アミノ−７−フルオロ−５−トルリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７，８−トリフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、６，７，８−トリフルオロ−５−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７，８−トリフルオロ−５−ブロモ−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７，８−トリフルオロ−５−ヨード−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７，８−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、７−クロロ−６，８−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６，８−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−５，６−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン、６−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジクロロ−８−フルオロ− ５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジクロロ− ８−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−フルオロ−５，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７ −ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ニトロ−５，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−５，７−ビス（トリフルオロメチル） −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ヨード−５，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、５−ニトロ−６，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−フルオロ−６，７ −ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ブロモ−６，７−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ヨード−６，７−ビス（トリフルオロメチル） −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジクロロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン、６，７−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−ブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ− ６−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−ヨード−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、６−フルオロ−７−ヨード−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−フルオロ−７−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−７−トリフルオロメチル−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６ −ヨード−７−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ヨード−６−トリフルオロメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−フルオロ−５，７−ジニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−５，６−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７− ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−５，６−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ− ５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ヨード−５，６−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６− ヨード−５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−トリフルオロメチル−５，６−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、６−トリフルオロメチル−５，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−アミノ−７−クロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−８−メチル −６，７−ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−エチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−エチルチオ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ヒドロキシ−６，７− ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−アセチルオキシ−６，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−（２−フェニルアセチルオキシ）−６，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−（ｎ−ブトキシ）−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および７−フルオロ−５ −ニトロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンを含む。本発明は部分的には、ある種のアルキル置換キノキサリン−２，３−ジオンがグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対して高度な親和性を示すこと、およびマウスの最大電気ショック発作（ＭＥＳ）実験で抗痙攣剤として予期に反する高度な生体内活性を示すことの発見に関連する。それ故、これら化合物は血液脳関門を高水準で通過することが可能であることになる。６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（ＮＤＮＱＸ）はグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対してＫ_i４３ｎＭの高度な親和性を示すが、これは６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも約１０倍活性が低い。しかしながら、ＮＤＮＱＸは予期に反する高度な生体内活性を示すことが発見された。マウスでのＭＥＳ実験における抗痙攣剤としてのＥＤ₅₀は４〜５ｍｇ／ｋｇであった。これと比較して、６，７−ジクロロ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはマウスでのＭＥＳ実験における抗痙攣剤としてのＥＤ₅₀は４〜５ｍｇ／ｋｇであった。そこで、ＮＤＭＱＸは６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも血液脳関門の通過については１０倍良好であると思われる。ＮＤＭＱＸのメチル基は、たとえばエチルまたはプロピルのような他の長いアルキル基、またはたとえばベンジルおよびフェネチルのようなアリールアルキル基、ならびに、たとえばメトキシエチルのようなエーテル基を含む長鎖アルキルと入れ代えることができて、分子の脂溶性を増して血液脳関門を通過する性能を向上することが期待されたので、前記発見が生体内特性の良好なキノキサリンジオン（ＱＸ類）の新規な一群の発見まで誘導した。式ＶＩＩＩに示すように、６位および７位におけるＲ2およびＲ3基をそれぞれ環系に導入することもできる。これは飽和系であることもでき、また、ヘテロ原子を含むか、または、たとえば１，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］キノキサリン−２，３−ジオン（ＩＸ）のような不飽和系であってもよい。高度に興味のあるその他の一群の化合物は、たとえば６−クロロ−７−メチル −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ −６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンのようにアルキルおよびハロゲン置換基で置換されたものであって、グリシン／ＮＭＤＡ受容体に対して高度な親和性を持ち、高濃度で血液脳関門を通過する６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン、６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの最善を組合せたものと期待される。７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（ＮＭＣＱＸ）はグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対してＫ_i５ｎＭの高度な親和性を持ち、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンと大体同等に良いことが発見された。ＮＭＣＱＸは、しかしながら、予期に反して高度な生体内活性を示すことが発見された。これはマウスのＭＥＳ実験で抗痙攣剤としてのＥＤ₅₀１ｍｇ／ｋｇを示し、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（ＥＤ₅₀＝４〜５ｍｇ／ｋｇ）よりも約４〜５倍良好であった。７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋ_i＝５３ｎＭ、ＥＤ₅₀＝２ｍｇ／ｋｇ）および６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋ_i＝２７ｎＭ、ＥＤ₅₀＝２ｍｇ／ｋｇ）もグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対する高度な親和性を持ち、予期に反して高度な生体内活性を示すことが発見された。本発明はまたある種のフルオロ置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンがグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対して高度な親和性を持ち、マウスでのＭＥＳ実験で抗痙攣剤として予期に反する高度な生体内活性（表ＩＩＩ）を示すことの発見に関連する。それ故、これら化合物は血液脳関門を高水準で通過することが可能である。６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対してＫ_i＝８７ｎＭの高度な親和性を持ち、これは６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋ_i＝３．３ｎＭ）より２０倍以上低い活性であることが発見された。しかしながら、６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは驚異的に高い生体内活性を示すことが発見された。これはマウスでのＭＥＳ実験で抗痙攣剤としてのＥＤ₅₀０．７〜０．８ｍｇ／ｋｇを示す。これと比べ、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはマウスでのＭＥＳ実験で抗痙攣剤としてのＥＤ₅₀４〜５ｍｇ／ｋｇを示す。これは６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは６，７−ジクロロ−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも血液脳関門を約１００倍良く通過するであろうことを意味する。一般に、動物を処置するために使用される化合物は、不安定になるので、６位または８位にフッ素を、また、例えばニトロのような電子吸引性基を５位に持つべきではない。ここに検討したように、このような化合物中のフッ素基は通常の求核試薬により容易に置換される。そこで、６，７−ジフルオロ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは良好な生体内活性を示すが、生物学的求核試薬と反応しうるのでこれを動物に投与すべきではない。７−クロロ−６，８−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはグリシン／ＮＭＤＡ受容体に対してＫ_i１７０ｎＭの高い親和性を示すことが発見されたが、これは６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも約５０倍低い活性である。７ −クロロ−６，８−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンも驚異的に高度な生体内活性を示した。これはマウスでのＭＥＳ実験で抗痙攣剤としてのＥＤ₅₀２〜３ｍｇ／ｋｇを示す。比較すれば、６，７− ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはマウスでのＭＥＳ実験で抗痙攣剤としてのＥＤ₅₀４〜５ｍｇ／ｋｇを示す。これは７ −クロロ−６，８−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンは６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも血液脳関門を約１００倍良く通過するであろうことを意味する。ここに開示する化合物はニューロン喪失、神経変性疾患、および慢性痛の処置または予防において活性であり、抗痙攣剤として活性であり、麻酔の誘導においても活性であり、他の受容体、殊にカイネート、ＡＭＰＡ、およびキスカレート受容体、およびＮＭＤＡ受容体に関連するＰＣＰおよびグルタメート受容体との非選択的結合に起因する厄介な副作用がない。これに加え、これら化合物は、たとえばＮＭＤＡ受容体系内に含まれるものであって、グリシン受容体を阻害し、リガンドがゲートするカチオンチャネルの開口を防止し、虚血の間に起きるようなニューロンへのＣａ⁺⁺カチオンの過剰流入をさせることによる興奮性アミノ酸の過剰活性の有害な結果を処置または予防するために有効である。本開示の化合物で処置されうべき神経変性疾患にはアルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病、およびタウン症候群から構成される群から選択したものが含まれる。これら化合物は意識障害に到る反復発作に関連するニューロン喪失の処置または予防に殊に有用であることが発見された。患者が発作に罹患していると診断されたら、これら化合物を投与して当面の虚血を改善し、再発する発作から起きるそれ以上のニューロン損傷を防止する。さらにその上、腹腔内投与後に血液／脳関門を通過できない６−シアノ−７− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および他の６，７−ジ置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｔｕｒｓｋｉ，Ｌ．など、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６０巻：７４２〜７４７頁（１９９２年）参照）とは対照的に本化合物は血液／脳関門を通過することができる。５，７− ジニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および６−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが中枢神経系に接近し難いことを開示するＳｈｅａｒｄｏｗｎなど、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１７４巻：１９７〜２０４頁（１９８９年）も参照。化合物が生体内効果を示し、血液脳関門を通過する性能を示し始めるためには化合物は約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重以下のＥＤ₅₀を示さなければならない。好ましくは本発明の化合物は約２０ｍｇ／ｋｇ以下、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ₅₀を示す。これら化合物は手術の有害な神経学的結果の処置または予防に殊更に有用である。例えば、冠状動脈バイパス手術は心肺装置の使用を必要とするが、これは循環系に気泡を導入し、脳に滞留する。このような気泡の存在はニューロン組織から酸素を奪い、無酸素症および虚血を起こす。手術前または手術後に本発明の１，４−ジヒドロキノキサリンを投与すると、それに由来する虚血を処置または予防するであろう。好適な態様では、化合物を心肺バイパス手術または頚動脈動脈内膜切除術を行う患者に投与する。これら化合物は、たとえば慢性痛など、疼痛の処置または予防に有用である。このような慢性痛は手術、外傷、頭痛、関節炎、またはその他の変性疾患の結果であることができる。本発明の化合物は四肢切断に由来する幻覚肢痛の処置に殊に有用である。疼痛処置の他に、本発明の化合物は、例えば手術中のような全身または局所麻酔のいずれにおいても、麻酔の誘導に有用である。ラットまたはモルモットの脳膜ホモジェネートの中での１μＭ−グリシン刺激［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害を観察することによって、本発明の化合物を潜在的なグリシン拮抗活性について検定できる。グルタメートおよびグリシンによりイオンチャネルが開口した後にのみ、［³Ｈ］−ＭＫ−８０１結合部位（ＰＣＰ受容体）が利用できるので（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｅ．Ｌ．など、「グリシン神経伝達」、Ｏｔｔｅｒｓｏｎ，Ｐ．など編）中、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ（１９９０年）；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．など、Ｎａｔｕｒｅ、３２５巻：５２９頁（１９８７年））、グリシン拮抗が強いほど、少量の［³Ｈ］ −ＭＫ−８０１が結合することができる。ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位のキノキサリン−２，３−ジオンの結合親和性もアフリカツメガエルの卵母細胞に発現されたクローニングしたラットＮＭＤＡ受容体か、またはラット全脳ポリ（Ａ）⁺ＲＮＡにより卵母細胞に発現された非ＮＭＤＡ受容体かのいずれかを電気生理学的検定により評価した。Ｋ_i値を競合的阻害を仮定し、拮抗剤：ＮＭＤＡ受容体に対して１ｍＭ−グリシンおよび１００ｍＭ−グルタメート；非ＮＭＤＡ受容体に対しては２０ｍＭ−カイニン酸；の所定濃度により誘導される膜電流反応の抑制を検定することによって評価した。ＮＭＤＡ受容体については全サブタイプ３種の組合せ（ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ａ、ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ、およびＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｃ）組合せの平均によってＫ_i値を推算した。前出、米国特許出願０８／１４８２５９号「グリシン受容体拮抗剤およびその使用」参照。好ましくは、本発明の化合物はＫ_i＝約１０μＭまたはそれ以下、さらに好ましくは１μＭまたはそれ以下、さらに好ましくは５００ｎＭまたはそれ以下、さらに好ましくは１００ｎＭまたはそれ以下、最も好ましくは１０ｎＭまたはそれ以下のグリシン結合部位への結合親和性を示す。Ｋ_i＝１μＭまたはそれ以下でなく、また、さらに好ましくは１０μＭまたはそれ以下ではないカイネートおよびＡＭＰＡ部位への結合を示す化合物も好ましい。マウスでの抗痙攣検定法多数（ＤＢＡ−２マウスの聴原性発作モデル、マウスのペンチレンテトラゾール誘発発作、マウスのＮＭＤＡ誘発死、およびマウスのＭＥＳ）を使用して新規グリシン拮抗剤の腹腔内注射による生体内活性について検定することができる。好適な化合物は約１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上、さらに好ましくは約２００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の用量で回転棒検定での運動失調副作用を示す。これら化合物はＰＣＰと食塩水とを識別するように訓練したラットでの薬品識別検定で検定できる。大部分の化合物はいかなる用量でもＰＣＰに一般化はされないと期待されている。これに加えて、いずれの化合物もマウスでの運動的活動性検定で行動的興奮を発生しないと期待されている。このような結果は本発明のグリシン、ＡＭＰＡ、カイネート、およびキスカレート拮抗剤はＭＫ−８０１およびＰＣＰのようなＮＭＤＡチャネル阻害剤またはＣＧＳ１９７５５のような競合的ＮＭＤＡ拮抗剤に共通のＰＣＰ様行動性副作用を示さないこと示唆することが期待される。これらグリシンおよび興奮性アミノ酸拮抗剤は腹腔内注射後に生体内で強力な活性を示し、これらの化合物が血液／脳関門を通過することができることを示唆することが期待される。アジド置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンをグリシン受容体に光親和性標識するために採用することができる。予期に反し、対応する６− ＣＦ₃、６−ＮＯ₂、６−Ｆ、６−ＣＮ、６−ＮＨ₂、および非置換誘導体とは対照的に、６−アジド−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは全く良好にグリシン結合部位に結合することが発見された（表Ｉ）：本発明の化合物は下記のようにして製造することができる。反応式Ｉに示すように、異性体である６−ハロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンと７−ハロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンとは３−ハロ−４−メチルアニリンから、例えばトリフルオロ酢酸無水物でのアミノ基の保護、とそれに続くオルト位ニトロ化により製造することができる。アミノ保護基の除去およびオルトニトロ基の還元で３−ハロ−４−メチル−１，２−フェニレンジアミンを得る。この１，２− フェニレンジアミンを次にシュウ酸と縮合して７−ハロ−６−メチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得る。ニトロ化で異性体化合物２種の混合物ができる。これとは別に、中間体である２−アミノ−５−ハロ−４−メチルトリフルオロアセチルアニリドをさらにトリフルオロ酢酸無水物で処理し、続いてニトロ化して異性体ニトロ化合物２種を得、これを分離してもよい。保護基の除去、シュウ酸との縮合、および続くニトロ化で純異性体７−ハロ−６−メチル−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンと６−ハロ−７−メチル−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンとを得る。（反応式ＩＩ参照）第二経路は３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンのニトロ化がニトロ基が５位にある生成物のみを与えるという発見に基づく。例えば、２，５− ジフルオロ−４−ニトロトルエンをナトリウムグリシネートで処理して置換アニリンを得た。ニトロ基をＳｎＣｌ₂で還元し、生成物を直ちに環化して３，４− ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。これをトリフルオロ酢酸中、発煙ＨＮＯ₃でニトロ化すると、化合物のニトロ化および酸化が起きて７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを単一段階で得た（反応式ＩＩＩ）。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルで測定したＦ− Ｈ結合定数でフッ素がニトロ基のメタ位にあることを確認した。同様にして、１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼンのナトリウムグリシネート処理で置換アニリンの混合物を得た。ニトロ基をＳｎＣｌ₂で還元し、生成物を直ちに環化して３，４−ジヒクロキノキサリン−２（１Ｈ）− オンを得た。これをトリフルオロ酢酸中、ＨＮＯ₃でニトロ化し、その化合物のニトロ化および酸化を起こさせて７−ブロモ−６−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを単一段階で得た（反応式ＩＶ）。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルで測定したＦ−Ｈ結合定数でフッ素がニトロ基のオルト位にあることを確認した。これとは別に、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを還元し、環化し、およびＨＮＯ₃で酸化して６−ブロモ−７−フルオロ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得ることもできる。このように、本発明は式：またはその互変異性体［式中、Ｒ¹はニトロであり；Ｒ²はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ³はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ⁴は水素である］で示される１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造法であって、式：またはその互変異性体［式中、Ｒ¹は水素であり；Ｒ²はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ³はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルコキシであり；Ｒ⁴は水素である］で示される化合物の発煙硝酸との反応；および生成した１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの単離を含む製造法に関する。この反応のために使用する好適な溶媒はトリフルオロ酢酸である。この反応は室温で出発物質がなくなるまで実施する（たとえば、一夜）。６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（ＮＤＭＱＸ）は４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミンとシュウ酸との縮合と続くニトロ化（ＨＮＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄またはＫＮＯ₃／ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）により製造できる。トリフルオロ酢酸中でのニトロ化は硫酸中よりも純粋な生成物を与えることが発見された（反応式Ｖ参照）。反応式Ｉに示したものと同様な操作を使用して、キノキサリン環の６位および７位に縮合する炭素シクロアルキル、ヘテロアルキル、芳香族、およびヘテロ芳香族の縮合基を持つ化合物を製造できる。（反応式ＶＩ参照）６，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは１，２−ジメトキシベンゼンから製造した。１，２−ジメトキシベンゼンのニトロ化は１，２−ジメトキシ−４，５−ジニトロベンゼンを与え、これを還元して１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシベンゼンを得た。このジアミンをシュウ酸と縮合して６，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得た。５−ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンは５−アミノインダンから反応式ＶＩＩに示すようにして製造した。５−アセトアミドインダンのニトロ化でニトロ生成物の混合物を得、これをクロマトグラフィーで分離して５−アセトアミド−６−ニトロインダンを約２０％収率で得た。脱保護とそれに続く還元および得られたジアミンのシュウ酸との縮合はシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを好収率で与えた。ＫＮＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄またはＨＮＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄条件下でのニトロ化は複雑な生成物を与えた。しかしながら、ＫＮＯ₃／ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ条件下での緩やかなニトロ化は５−ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを単一の生成物として与えた。アジド置換キノキサリン−２，３−ジオンはアミノ置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのジアゾ化とそれに続くアジ化ナトリウムでの処理によって製造した。多数のアルキル、アジド、フルオロ、アルコキシおよびシアノ−置換−１，４ −ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの構造−活性相関を表ＩＩに示す。表ＩＩＩは多数のフッ素置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの生体内活性を示す。理解できるように、これら化合物は良好な抗痙攣作用を生体内で示す。表ＩＶはマウスに静脈注射してＭＥＳ実験で抗痙攣剤として検定した１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン８種の結果を要約する。検定した殆どの化合物、特にフルオロ置換化合物、は作用の急速なピークを与えた。ＭＥＳに対するフルオロ置換化合物の保護効果は急速に減少した。６，７−ジフルオロ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび５，６，７− トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンでは６０分後には、保護作用は見られなかった。クロロ置換化合物も作用の急速なピークを与えたが、保護効果はフルオロ置換化合物よりもずっと長く続いた。トリフルオロメチル置換化合物は比較的遅い作用ピークを示し、保護効果はフルオロ置換化合物よりも長く続いた。１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのこの作用形態の相違を使用して種々の型の治療的処置に各化合物を適用することができよう。本発明はこの発見をも指向する。ニトロおよびフルオロ置換−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製剤化および安定性実験の過程でこれら化合物のいくつかがたとえば２−メルカプトエタノールのチオール（ＳＨ）およびアルギニンのアミノおよびグアニジンのような求核試薬に対して不安定であることが発見され、そしてチオールまたはアミノ基によるＦの置換が観察された。これら観察を、これがなければ容易には製造できない一群の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造に利用できることに気付いた。式１１〜１５に示すように６，７−ジフルオロ−５ −ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（１）のニトロ基のオルト位にあるフッ素を種々の求核試薬により求核置換反応を行った。一般に、反応を¹Ｈ−ＮＭＲおよび／または¹⁹Ｆ−ＮＭＲで追跡した。ニトロ基のオルト位にあるフッ素の求核試薬による置換は芳香族Ｈをダブレット−ダブレットからダブレットに変換した。Ｆ−Ｈ結合定数は大体１１．５Ｈｚであり、これが残留するＦがＨに対してオルトにあることを確証する。１とアジ化ナトリウムとの間の反応は双方をＤＭＳＯ中で混合した直後に起きる。サンプル混合直後の¹Ｈ−ＮＭＲ測定は芳香族Ｈの７．１ｐｐｍを示したが、出発物質は観察されなかった。同様にして、７−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンとナトリウムメトキシドとの反応は７−クロロ−６− メトキシ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンを与え、エタンチオールとの反応は７−クロロ−６−エチルチオ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンを与えた。このように、本発明は式：またはその互変異性体［式中、Ｒ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ、またはアルカノイルであり、Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド、またはＮＲ⁵Ｒ⁶であるが、ここにＲ⁵およびＲ⁶は独立に水素、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド、またはシアノであり、Ｒ⁴は水素である］で示される化合物の製造法であって、またはその互変異性体［式中、Ｒ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ、またはアルカノイルであり、Ｒ²はフルオロであり、Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド、またはシアノであり、Ｒ⁴は水素である］で示される化合物のそれぞれアルコキシド、アリールアルコキシド、ヒドロキシド、アルキルメルカプチド、アジド、またはＨＮＲ⁵Ｒ⁶との不活性溶媒中での反応、および生成した化合物の単離を含む製造法に関する。不活性溶媒の例には、たとえばＤＭＦおよびＤＭＳＯのような、双極性非プロトン溶媒を含む。求核試薬がアルコキシ基であるなら、溶媒は対応するアルコールである。反応は室温と１２０℃との間で実施し、進行はＮＭＲスペクトル術で監視する。たとえばシアノ、ＣＦ₃、カルボキシ、およびアルカノイルのような、５位にある電子吸引性基はニトロと同様に行動することが期待される。この反応が進行するためには７位および８位にはいかなる基も存在することができる。この方法で製造することのできる化合物の例には６−アジド−７−フルオロ− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−アミノ−７ −フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７ −フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロキノキサリン−２，３−ジオン、および７−クロロ−６−エチルチオ− ５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンを含む。こうして、本発明はグリシン受容体結合への高度な結合およびカイネートおよびＡＭＰＡ部位への低度な結合を示す化合物を指向する。グリシンの試験管内拮抗剤力価は１μＭ−グリシン剌激［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合検定法を使用して測定できる。この検定法はグルタメートおよびグリシンの存在下にＮＭＤＡチャネルの穴内部にあるＰＣＰ受容体への［³Ｈ］−ＭＫ８０１の結合の依存性を利用するものである。グリシン不在下には、グルタメート存在下でもＮＭＤＡチャネルが閉じたままであり、閉じたチャネル穴内部のＰＣＰ受容体への［³Ｈ］−ＭＫ８０１の接近は厳しく制限されるので、［³Ｈ］−ＭＫ８０１は効果的にＰＣＰ受容体に結合することができない。この検定法はＮＭＤＡ受容体が豊富なラット脳膜ホモジェネートを使用して、実施する。膜は次のように調製する。凍結ラット脳（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ、Ｒｏｇｅｒｓ、Ａｒｋａｎｓａｓから入手）を氷冷０．３２Ｍ−ショ糖１５容（ｗ／ｖ）中で均質化する。ホモジェネートを１０００×ｇで１０分間遠心分離する。上清液を集め、４４０００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを水１５容（元の脳の重量に対して）中に懸濁する。ホモジェネートを再び４４０００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを水５容中に再懸濁し、懸濁液を２回凍結−解凍する。最後の解凍サイクル後、懸濁液を水で１５容とし、４４０００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを氷冷１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ５容中に再懸濁し、０．０４％トリトンＸ−１００含有ＫＯＨでｐＨ７．４まで滴定する。膜をトリトン／ＨＥＰＥＳ緩衝液とともに１５分間３７℃でインキュベーションする。次にこれを、氷冷１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４で容積を１５とし、洗浄の間の遠心分離を４４０００×ｇとして遠心／洗浄を３回行う。最終ペレットをｐＨ７．４の５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ３容中に懸濁し、蛋白質濃度を標準的色素結合蛋白質検定法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ）で測定する。懸濁液は使用時まで−８０℃で貯蔵する。全緩衝液および懸濁／洗浄のためにはＨＰＬＣ級の水のみを使用する。膜製品から内在性グリシンをできるだけ除去するために究極的な洗浄が必要である。検定当日に、前に製造した膜を解凍し、５ｍＭ−トリス／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４を添加して最終蛋白質濃度０．１５６ｍｇ／ｍＬとする。結合検定には、０．８ｍＬの膜をポリプロピレン管にピペットし、続いて１５．１μＭ−５，７ −ジクロロキヌレニン酸（ＤＣＫ）０．０３３ｍＬ、３０．３μＭ−グリシンの緩衝液溶液（または緩衝液のみ）０．０３３ｍＬ、３０３μＭ−グルタメートの緩衝液溶液（または対照としてはＤＣＫ／ｇｌｙ／ｇｌｕの代わりに１ｍＭ−ＰＣＰ０．１ｍＬ）０．０３３ｍＬ、グリシン拮抗剤の緩衝液溶液（または緩衝液のみ）０．０３３ｍＬ、および２０００００ｃｐｍ［³Ｈ］−ＭＫ８０１含有緩衝液０．１ｍＬを添加する。非特異的結合はＰＣＰ（最終濃度：１００ｐＭ）の不在または存在下に起きた結合の差として定義する。［³Ｈ］−ＭＫ８０１の結合に対する１μＭ−グリシンの効果を測定するために、１０μＭ−グルタメート単独（最終濃度）の存在下に結合した放射能を１０μＭ−グルタメートおよび１ μＭ−グリシン（最終濃度）双方の存在下に結合した放射能から引算する。５，７−ジクロロキヌレニン酸（ＤＣＫ）５００ｎＭ濃度（最終）を全検定管に添加する。この濃度のグリシン拮抗剤ＤＣＫは膜製造操作の間に実施した究極的洗浄段階で除去されなかった残留内因性グリシンの殆どを「緩衝」する。５００ｎＭ −ＤＣＫは外因性の１μＭ−グリシンの添加が起こす［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合の剌激を妨害しない。この検定物を室温で１２０分間インキュベーションし、その後膜結合放射能を０．３％ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎグラスファイバーフィルターを通す真空濾過により遊離の放射能から分離する。濾過はＢｒａｎｄｅｌ・４８穴細胞収集器を使用して行う。濾取した膜は氷冷緩衝液各３ｍＬで３回洗浄する。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、シンチレーションカクテル液５ｍＬを添加する。バイアルを一夜振り混ぜ、液体シンチレーション分光法により放射能を計測する。この検定は３回反復し、実験全ては少なくとも３回行う。５ｎＭから３３０μＭに増加するグリシン拮抗剤濃度を使用して阻害用量反応曲線を構築する。ＩＣ₅₀値は１μＭ−グリシン−剌激［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合を阻害するに活性な化合物についてコンピュータを利用する阻害曲線のプロットと内挿によって測定する。化合物がグリシン−剌激［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合を阻害することを発見した時には、グリシン刺激［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害が実際にＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位で媒介されているかどうかを決定する実験を行う。これら実験では、１μＭ−グリシン刺激［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合の＞９５％阻害を生ずるに十分な拮抗剤の所定濃度をグリシン（１μＭ以上）を添加せずに、および（２μＭから１μＭに）増加する濃度のグリシンを添加して、膜とインキュベーションする。もし、１μＭ−グリシン存在下で薬剤による［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害がグリシン添加濃度の増加で完全に逆転されるなら、［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害はＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位における拮抗剤として作用する薬剤により媒介されている。阻害用量曲線を構築し、およびグリシンの逆転性能を決定した後に、実験的に測定したＩＣ₅₀値、検定における所定グリシン濃度（１μＭ）およびＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に対するグリシンの既知親和性（１００ｎＭ）を採用して、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ式を用いてグリシン拮抗剤のＫ_i値を算出する。１μＭ−グリシン刺激［³Ｈ］−ＭＫ８０１結合検定に使用したものと同じラット脳膜ホモジェネートを［3Ｈ］−ＡＭＰＡ放射能リガンド結合検定に使用する。検定当日に凍結膜（前記のように製造）を解凍し、２．５ｍＭ−ＣａＣｌ₂ および１００ｍＭ−ＫＳＣＮ含有３０ｍＭ−トリス／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で希釈して１．２５ｍｇ／ｍＬ膜蛋白質の最終膜溶液を得る。結合検定には、膜ホモジェネート０．８ｍＬをポリプロピレン管に添加し、続いて薬剤０．０３３ｍＬおよび緩衝液（対照には緩衝液のみ０．１ｍＬ）０．０６７ｍＬ、および２０００００ｃｐｍ［³Ｈ］−ＡＭＰＡ含有緩衝液０．１ｍＬを添加する。検定物は氷上で３０分間インキュベーションする。結合した放射能をＢｒａｎｄｅｌ・４８穴細胞収集器を用いるＷｈａｔｍａｎグラスファイバーフィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理）での濾過により、遊離の放射能から分離する。濾過した膜を氷冷緩衝液各３ｍＬで３回洗浄する。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、シンチレーションカクテル５ｍＬを添加する。バイアルを一夜振り混ぜて放射能を液体シンチレーション分光法により計測する。非特異的結合は１０ｍＭ−グルタメート存在下に膜に結合して残留した放射能により決定する。阻害用量反応曲線は１０ｎＭから１００μＭに増加する濃度の薬剤を添加して構築する。［³Ｈ］−ＡＭＰＡ結合検定に用いたものと同じ膜製品を［³Ｈ］−カイネート放射能リガンド結合検定法に使用することができる。検定当日に凍結ラット脳膜を解凍し、ｐＨ７．４の５ｍＭ−トリス／ＨＣｌ緩衝液を添加して最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬの膜蛋白質を得る。結合検定には、膜ホモジェネート０．８ｍＬをポリプロピレン管に添加し、続いて薬剤０．０３３ｍＬおよび緩衝液（対照には緩衝液のみ０．１ｍＬ）０．０６７ｍＬ、および２０００００ｃｐｍの［³Ｈ］ −カイネート含有緩衝液０．１ｍＬを添加する。検定物は氷上で２時間インキュベーションする。結合した放射能をＢｒａｎｄｅｌ・４８穴細胞収集器を用いるＷｈａｔｍａｎグラスファイバーフィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理）での濾過により、遊離の放射能と分離する。濾過した膜を氷冷緩衝液各３ｍＬで３回洗浄する。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、シンチレーションカクテル５ｍＬを添加する。バイアルを一夜振り混ぜて放射能を液体シンチレーション分光法により計測する。非特異的結合は１０ｍＭ−グルタメートの存在下に膜に結合して残留した放射能によって決定する。阻害用量反応曲線は２５０ｎＭから３３０μＭに増加する濃度の薬剤を添加して構築する。本発明のいずれか特定化合物の不安緩解活性は公認された不安症の動物モデルのいずれを使用しても決定することができる。好適なモデルはＪｏｎｅｓ，Ｂ．Ｊ．などがＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、９３巻：９８５〜９９３頁（１９８８年）に記載している。このモデルは問題の化合物を不安症の基本的な水準が高いマウスに投与することを包含する。この検定はそのようなマウスは暗い検定室内の暗い飼育箱の環境から出して白塗りの明るく照明した場所に置かれるのを嫌忌するという発見に基づくものである。検定箱は２室を持ち、一方は白色で、明るく照明し、他方は黒色で、照明しない。マウスは両室の間の仕切にある床面上の出入口を通って両室に入れる。マウスを明るく照明した場所の中央に置く。暗い場所への入口を発見すると、マウスには２室の間を自由に往来させる。対照マウスは暗い室内で過ごす時間の比率が大きい傾向がある。不安緩解剤を投与する時には、マウスは新しい明るく照明された室の探査に長時間を過ごし、暗い室への移動に遅れを示す。その上、不安緩解剤で処理したマウスの探査でのレアーおよび線上の横断によって測定すると白い室での行動を多く示す。マウスは検定の状況に慣れるので、検定には、常に新しいマウスを使用しなければならない。パラメータ５個を測定した：暗い室に入る遅さ、各場所で過ごした時間、両室間のトランジット数、各室内の線を横切った回数、および各室内でのレアーの数。本発明の化合物の投与によりマウスが検定室の大きな明るく照明した室で、より長時間過ごすことが期待される。明／暗室探査モデルでは、推定上の薬剤の不安緩解活性は暗室内での線上横断およびレアー数の代償としての明室内での線上横断およびレアー数の増加により確認できる。第二の好適な動物モデルは前記Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｊ．などに記載されたラットの社会関係検定であって、２匹のマウスが共同的に過ごした時間を数量化するものである。推定上の薬剤の不安緩解活性は２匹の雄性ラットが積極的な社会関係（行動の９０％が調査的）で過ごした時間の増加により確認することができる。慣れとテスト場所の明るさの水準とを操作することができる。薬剤を与えないラットは検査場所に慣れていて、暗い光で照明されている時に最高水準の社会的関係を示す。もし、その場所に慣れておらず、あるいは明るい光で照明されていると社会的関係は減少する。不安緩解剤はこの減少を予防する。運動活性の全水準も測定して社会的行動に特異的な薬剤の効果の検出を行うことができる。グリシンおよび興奮性アミノ酸拮抗剤がラット脳皮質ニューロン細胞培養系でグルタメート神経毒性を阻害する効果は次のようにして測定することができる。Ｃｈｏｉが開発したもの（Ｃｈｏｉ，Ｄ．Ｗ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７巻：３５７頁（１９８７年））を修正した興奮毒性モデルを使用してグリシンおよび興奮性アミノ酸拮抗剤の抗興奮毒性効果を検定することができる。妊娠ラットから胚１９日の胎仔を取り出す。脳を胎仔から摘出して大脳皮質を切り出す。摘出皮質からの細胞をＬａｎｄｏｎおよびＲｏｂｂｉｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ・ｉｎ・Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１２４巻：４１２頁（１９８６年））の方法により機械的撹拌および酵素的消化の組合せにより分離する。分離した細胞を８０ミクロンのナイテックス膜を通し、細胞の生長能をトリパンブルーにより評価する。細胞をポリ−Ｄ−リジン被覆プレート上に植え、３７℃で９１％Ｏ₂／９％ＣＯ₂含有気流中でインキュベーションする。６日後、フルオロ−ｄ−ウラシルを２日間添加して非神経細胞の生長を抑制する。培養１２日目に、一次的ニューロン培養物を種々の濃度のグリシンおよび興奮性アミノ酸拮抗剤または他の試薬の存在または不在下に１００μＭ−グルタメートと５分間接触させる。５分後に培養物を洗浄し、２４時間３７℃でインキュベーションする。ニューロン細胞の損傷は培養培地に放出される乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定して定量化する。ＬＤＨ活性はＤｅｃｋｅｒなど（Ｄｅｃｋｅｒなど、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１５巻：１６頁（１９８８年））の方法に従って測定する。グリシンおよび興奮性アミノ酸拮抗剤の抗痙攣作用はＤＡＢ−２マウスの聴覚的発作モデルにより次のように評価することができる。ＤＡＢ−２マウスはＪａｃｋｓｏｎ研究所、Ｂａｒ．Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅから入手できる。＜２７日齢のこれらマウスは５〜１０秒以内に音響発作を起こし、１４ＫＨｚ（サイン波）１１０ｄＢの音響を照射する時には死亡する（Ｌｏｎｓｄａｌｅ，Ｄ．、Ｄｅｖ．Ｐｈａrｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、４巻：２８頁（１９８２年））。発作からの保護は、音響照射３０分前に薬剤を注射した時に発作を起こさず、１分間の音響照射で死亡しないものと定義する。２１日齢ＤＢＡ−２マウスを全実験に使用する。化合物は腹腔内に食塩水、ＤＭＳＯ、またはポリエチレングリコール −４００中で投与する。適当な対照溶媒を各実験に含める。１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの薬剤用量を投与して用量作用曲線を構築する。各用量群（または対照溶媒）は少なくとも動物６匹から構成する。グリシン受容体拮抗剤の抗痙攣効果はペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作検定法で次のように評価できる。Ｓｗｉｓｓ／ＷｅｂｓｔｅｒマウスにＰＴＺ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射する時には、薬剤注射後５〜１５分以内に約５秒間の最小間代性発作を起こす。グリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤（または他の）薬剤の抗痙攣効果は、薬剤をＰＴＺ適用前３０分に与えた時発作がなく、ＰＴＺ投与後４５分間まで発作がないことと定義する。グリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤または他の薬剤は食塩水、ＤＭＳＯ、またはポリエチレングリコール−４００に溶解して腹腔内投与をする。各実験に適当な対照溶媒を含める。１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの薬剤用量を投与して用量作用曲線を構築する。各用量群（または対照溶媒）は少なくとも動物６匹から構成する。グリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤がマウスをＮＭＤＡ誘発死から保護する効果は次のようにして評価することができる。マウスにＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）２００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する時には、動物は５〜１０分以内に発作、続いて死を起こす。薬剤をＮＭＤＡの適用前３０分に腹腔内投与することによりグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤がＮＭＤＡ誘発死を予防する性能について検定する。グリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤または他の薬剤は食塩水、ＤＭＳＯ、またはポリエチレングリコール−４００にとかして腹腔投与する。各実験に適当な対照溶媒を含める。１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの薬剤用量を投与して用量作用曲線を構築する。各用量群（または対照溶媒）は少なくとも動物６匹から構成する。グリシン拮抗剤の抗痙攣活性はマウスのＭＥＳ検定で評価することができる。雄性Ｓｗｉｓｓ／Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（２０〜３０ｇ、Ｓｉｍｏｎｓｅｎ）に角膜電極（Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．（１９７３年）、「抗痙攣薬」、Ｍｅｒｃｉｅr，Ｊ．編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ・Ｐｒｅｓｓ社、Ｏｘｆｏｒｄ中、４７〜６５頁）を通して電気ショックを与える。発作刺激パラメータは：５０ｍＡ、６０Ｈｚ，直角パルス波、幅０．８ミリ秒、時間２００ミリ秒である。電気刺激を与えた後に観察される緊張性後肢伸長を発作の発生として記録する。薬剤はトリス（トロメタミン）水溶液として静脈内投与する。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤の種々の用量について一連の評価を行って正常なアレチネズミ（ジャービル）と両側性頚動脈閉塞に５分間暴露したものとの双方で、化合物の生物学的活性を決定することができる。図式ＶＩＩＩ参照。これら研究は意識があり、他の薬理学的薬剤を投与されていない動物について行う。アレチネズミを虚血４８時間前には用いられていたペントバルビタール麻酔の完全な離脱を行って準備する。薬剤で検定する時、動物にグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤または基剤を腹腔内注射する。多回投与の場合、２時間離して動物に腹腔内注射し、最後の注射は虚血時間の３０分前に行い、また、事後処置の場合には、虚血後再潅流の後３０分、２時間、４時間、および６時間に動物に注射する。グリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤の潜在的な直接的薬理学的活性を評価するために、ナイーブなアレチネズミに食塩水または異なる用量の拮抗剤を投与する。行動変化は光学的検出器を備えた直径２フィートの円形室である運動的活動性光学的測定箱を使用して評価する。動物はこの直径２フィートの室内に１匹づつ入れる。この室は閉鎖して背景ホワイトノイズ発生器および換気扇の双方を使用して音を減少した箱内に設置する。動物はこれら室内に置き、初期薬理学的評価の場合には各時間の全活動をコンピュータ制御システムを使用して６時間の期間蓄積する。食塩水では初期に高率な活動性を示し、対照動物では第一時間の活動性水準は約１６００カウントを示す。対照活動性のこの水準はこれら実験条件下のアレチネズミについて典型的である。実験段階の進行につれて、動物はその探査活動を減じ、最後の期間では活動性は時間当り約２５０カウントまで低下する。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤は初期探査速度にも最後の探査速度にも有意な効果を示さないことが期待される。グリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤の評価における次の段階ではアレチネズミを様々な用量の拮抗剤で前処理し、次に５分間の両側性頚動脈閉塞を行う。再潅流開始後、動物を円形の運動的活動性検定装置に入れて、再潅流後第一の時間帯の開始点における活動を次の４時間監視する。虚血なしに食塩水を注射してから運動的活動性測定室に入れた対照動物は特徴的な活動性パターンを示し、運動的活動性の第一時間帯においては他の時間帯の全てよりも実質的に高く、そして４時間目までに進行的に減少して非常に低い値となる。４時間の検定時間に進行する活動性減少とは対照的に、５分間の頚動脈虚血を受けた対象動物は完全に異なる運動的活動性パターンを示す。第一時間帯の間は有意な活動性低下があり、これに進行的増加が続いて第４時間では頚動脈虚血を受けなかった動物が示すものより１０倍高くなる。これら結果は典型的であり、アレチネズミでの５分間の両側性頚動脈閉塞に起因する変化の信頼できる結果である。別の群のアレチネズミを頚動脈閉塞開始３０分前に本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤で前処理し、次に１時間の再潅流に続いて運動的活動性検定室に入れる。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤によるアレチネズミの前処理で虚血後の活動性減少と増加との双方を防止すると期待される。活動性の虚血後減少は再潅流後第一時間帯の間はゼロに近いと期待される。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤による前処理はこの行動の早期抑圧を減少または防止するものと期待される。これに加えて、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤は行動の虚血後剌激を防止するものと期待される。単用量前処理の評価完了に続いて、アレチネズミを本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤の多回注射について評価する。薬剤は５分間虚血開始前６時間、４時間、２時間、および３０分に腹腔内投与する。２４時間に、全動物は放射状８翼迷路を使用して探索行動における相違を評価する。この操作では動物を迷路の中心にある出発室に入れ、障壁を除き、８翼迷路全ての探査を完了するまでの時間の量と動物が錯誤した回数とを記録する。錯誤とはその動物がある翼に再度入ることで、尾を除く身体全部が翼に入ることと定義する。もし動物が５分間以上その翼に滞留するか、翼から出ることに失敗すると、その段階の実験は中止する。対照動物集団では錯誤の数と未経験な迷路の探査数は約６である。これはアレチネズミ２８匹の平均値である。両側性頚動脈閉塞５分間および検定２４時間後、アレチネズミは平均錯誤数２１を示す。動物を本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤で処理する時、錯誤数の有意な減少が期待される。さらに、放射状翼迷路行動で起きる行為変化の有意な減少も期待される。また、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤による事後処置は虚血／再潅流後２４時間の短期間記憶損傷を低下するものと期待される。海馬背面におけるニューロン細胞への両側性頚動脈閉塞５分間の効果は、虚血再潅流による損傷後７日の動物で評価することができる。以前の研究で大脳虚血後約３日にニューロン変性が起きることが証明されている。７日目頃には影響を受けたこれらのニューロンは細胞崩壊を起こし、変性を完了するか、または容易に暗色核および置換核として現れ、または親エオシン性細胞質および凝縮核を持つ細胞として現れる。虚血５分による損傷は本質的に海馬では海馬背面のＣＡ１野に限定される。角部の中間的側面部は影響がなく、歯状回および／またはＣＡ３野内の細胞には病理学的所見がない。虚血後第７日目にアレチネズミをペントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇで麻酔する。脳に氷冷した食塩水、続いて緩衝パラホルムアルデヒド（１０％）を経心潅流する。脳を摘出し、固定し、切片を作成する。切片をヘマトキシリンーエオシンで染色し、ニューロン細胞数を１００マイクロメーター当りニューロン核数として計測する。正常な対照動物（虚血再潅流損傷に暴露せず）はこの領域の核では正常密度に有意な変化を示さないと思われる。５分間の両側性頚動脈閉塞を行うとＣＡ１野に存在する核数に有意な減少を起こす。一般に、この損傷は１０分間虚血で見られる融合性壊死ではなく、集合性壊死を起こす。本発明のグリシン受容体拮抗剤による前処理は海馬ニューロン変性からの有意な保護を招来すると期待される。神経および組織損傷に続く継続的な疼痛の発現にはＮＭＤＡ受容体が決定的な関与をしていることが知られている。たとえば被検査動物の後肢蹠にホルマリン少量を皮下注射して起きるような組織損傷が脊髄にグルタメートとアスパルテートとの即時増加を来すことが証明されている（Ｓｋｉｌｌｉｎｇ，Ｓ．Ｒ．など、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１０巻：１３０９〜１３１８頁（１９９０年））。ＮＭＤＡ受容体阻害剤の投与でホルマリン注射後の脊髄後角ニューロンの反応が減少する（ＤｉｃｋｅｎｓｏｎとＡｙｄａｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ・Ｌｅｔｔ．、１２１巻：２６３〜２６６頁（１９９１年）；Ｈａｒｌｅｙ，Ｊ．Ｅ．など、Ｂｒａｉｎ・Ｒｅｓ．、５１８巻：２１８〜２２６頁（１９９０年））。これら後角ニューロンは脊髄から脳に疼痛シグナルを伝達するに決定的であり、これらニューロンの反応低下はホルマリンの皮下注射で加えた疼痛を被検動物が忍耐する痛さの低減を示す指標である。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤はホルマリン皮下注射で誘発した後角ニューロンの反応を阻害することができるとの観察のため、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は潜在的に手術、切断（幻覚痛）、またはその他の傷（創傷痛）に起因する疼痛のような慢性痛の処置に潜在的有用性がある。しかしながら、たとえばＭＫ−８０１またはＣＧＳ１９７５５のような、通常のＮＭＤＡ拮抗剤の慢性痛の予防または処置への使用はこれら薬剤に起因する有害なＰＣＰ様の行動的副作用により厳しく限定される。この発明の対照であるグリシン受容体拮抗剤は後肢蹠にホルマリンを皮下注射して誘発したマウスの慢性痛の予防に高度に有効であると期待される。この発明のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤はＰＣＰ様副作用がないものと予期されているので、これら薬剤はＰＣＰ様の有害な行動的副作用を起こさずに慢性痛を防止または処置するために高度に有用である。本発明のグリシン受容体拮抗剤の慢性痛に対する効果は以下のようにして評価することができる。体重２５〜３５ｇの雄性Ｓｗｉｓｓ／Ｗｅｂｓｔｅｒマウス５匹を飼育箱に入れ、飼料および水を自由摂取させ、１２時間の照明サイクル下に維持する（点灯０８００時）。グリシン受容体拮抗剤はＤＭＳＯ中におのおの１〜４０および５〜４０ｍｇ／ｍＬ濃度で溶解する。基剤対照としてＤＭＳＯを使用する。全薬剤は腹腔内注射する（１μＬ／ｇ）。ホルマリン検定は文献通り行う（ＤｕｂｕｉｓｓｏｎとＤｅｎｎｉｓ、Ｐａｉｎ、４巻：Ｈ１６１〜１７４頁（１９７７年））。直径２５ｃｍ、高さ３０ｃｍのプレクシグラス筒内のマウスを観察する。後肢の一つの踵表面に５％ホルマリン２０μＬを皮下注射する。疼痛の程度は下記の時間帯に動物がホルマリンを注射した後肢蹠を舐めて過ごす時間の量を測定して決定する：０〜５分（早期）、５〜１０分、１０〜１５分、および１５〜５０分（後期）。グリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤が被検動物の慢性痛を防止するかどうか検定するために、基剤（ＤＭＳＯ）または基剤に溶解した用量１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇまでの薬剤をホルマリン注射の３０分前に腹腔内注射する。薬剤の各用量または基剤対照については、少なくとも６匹の動物を使用する。対照基剤と比較して、後肢蹠にホルマリン注射する前３０分のグリシン受容体拮抗剤の腹腔内注射が、マウスがホルマリン注射した後肢蹠を舐めて過ごす時間のグリシン／興奮性アミノ酸拮抗剤用量増加に起因する減少として測定される、ホルマリン誘発慢性痛を用量依存的に有意な阻害が期待される。医学領域では疼痛を緩和するために、たとえばモルヒネなど、アヘン剤を使用することはよく知られている。（ここで用いる用語「アヘン剤」はアヘンの製剤または誘導体、特に天然に含まれているアルカロイドは約２０種あるが、たとえばモルヒネ、ノスカピン、コデイン、パパベリン、およびテバイン、およびこれらの誘導体、を意味することを意図している）。不都合にも、継続的な使用では身体はアヘン剤に対する耐性を獲得し、そのため、連続的苦痛軽減のためには、患者を進行的に大用量の対象とせねばならない。このこと自体、患者の健康に対して有害である。その上、耐性が実質的に完了してこの薬剤の疼痛抹殺効果が無効になる時期が来る。その上、モルヒネの大用量投与は呼吸不全を招来し、患者に呼吸停止を招く。最近の研究はモルヒネ耐性においてＮＭＤＡに対する調節的役割を示唆している。今回、ＮＭＤＡ受容体に関連するグリシン共作動剤部位を阻害することによって、キノキサリンジオンの投与でアヘン剤耐性を阻止できることが発見された。この発明の範囲内にある組成物にはそれが意図する目的を達成するに有効な量の本発明の化合物を含む全ての組成物を含む。個々の必要性は変化するので、各成分の有効量の至適範囲はこの技法の熟練の範囲内にある。典型的には、化合物は、たとえばヒトなどの哺乳類への経口投与では、たとえば一般的不安症、恐怖症、強迫症、恐慌性疾患、外傷後のストレス疾患などの不安症を処置さるべき哺乳類の体重当り、１日につき用量０．００２５から５０ｍｇ／ｋｇ、またはその医薬的に許容しうる塩の均等量を投与されうる。好ましくはそのような病気を処置または防止するために約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。筋肉内注射用には、一般に用量は経口投与の約半分である。例えば、不安症の処置または予防のために適当な筋肉内注射用量は約０．００２５から約１５ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇである。虚血、脳および脊髄外傷、低酸素症、低血糖、および手術でのニューロン喪失の処置または予防の方法、ならびにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチングトン病、およびダウン症候群の処置において、またはその病気の病理生理学が興奮性アミノ酸の過剰活性を含む病気またはＮＭＤＡ受容体−イオンチャネルに関連する神経毒性または精神病の処置法において、本発明の医薬的組成物は本発明の化合物を単位用量水準で約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重で、１日当り１〜４回にまたは医薬的に許容されうる塩を均等量服用させるように含有することができる。慢性痛の処置または麻酔導入のために使用する時、本発明の化合物を単位用量水準約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重で、１日当り１〜４回にまたは医薬的に許容されうる塩を均等量服用させるように投与してもよい。勿論、正確な処置水準は処置される、たとえばヒトなど、動物の病歴に依存すべきであることは理解される。処置水準の詳細は当業者によって、過当な実験なしに決定することができる。単位経口用量は本化合物約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇを含んでいてもよい。この単位用量は本化合物またはその溶媒和物を各々約０．１から約１０、好都合には約０．２５から５０ｍｇを含有する錠剤の１個またはそれ以上として毎日１回またはそれ以上投与する。本化合物を原料化学物質として投与する他に、本発明化合物を化合物の医薬的に使用できる製剤への加工を促進する添加剤および助剤を含む適当な医薬的に許容されうる担体を含む医薬的組成物の一部として投与することができる。好ましくは、この製剤、殊に経口投与することができる製剤および好適な投与形態に使用できる、たとえば、錠剤、糖衣錠、およびカプセルのようなものおよび、たとえば坐剤のような直腸投与できる製剤、ならびに注射または経口投与により投与できる適当な液剤、は約０．０１から９９パーセント、好ましくは約０．２５から７５パーセントの活性化合物を添加剤とともに含有する。本発明の範囲内には本発明の化合物の非毒性の医薬的に許容しうる塩がある。塩基性塩は本発明の特定１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの溶液と、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、または、たとえば水酸化コリン、トリス、ビス−トリス、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニンなどのようなアミノ化合物などのような医薬的に許容しうる非毒性塩基の溶液とを混合することによって形成される。前出の米国特許出願０８／１４８２６８参照。本発明の医薬的組成物は本発明の化合物の有益な効能を経験するかもしれないいかなる動物にも投与することができる。このような動物の中で最重要なのはヒトであるが、これに限定する意図はない。本発明の医薬的組成物はその意図する目的を達成するいかなる方法によっても投与することができる。例えば、投与は非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔内、または眼内経路によるものでもよい。これとは別に、または同時に、経口経路で投与してもよい。投与される用量は被投与体の年齢、健康、および体重、もしあるなら同時並行的処置の種類、処置の頻度、および所望する効果の性質に依存する。本発明の組成物を眼内投与する時には、局所または全身投与のいずれをも達成できる。例えば、本発明の組成物を全身的投与を達成するために涙液と実質的に等張な点眼剤の形で投与してもよい。好ましくは、そのような組成物には本発明化合物の全身的吸収を助ける浸透促進剤も含ませる。米国特許５１８２２５８号参照。これとは別に、本発明の組成物は視神経変性を処置または防止するために眼内投与されうる。この態様では、本発明の化合物を前記のように点眼液の形で投与するか、または視神経の近くに注射する。この他に、薄い眼内埋没剤を採用して本発明化合物を遅延放出させてもよい。薬理学的活性化合物に加えて、この新規医薬的製剤は活性化合物の製剤への加工を促進し、医薬的に使用できる添加剤および助剤を含む適当な医薬的に許容される担体を含有することができる。本発明の医薬的製剤は、例えば通常の混合、顆粒化、糖衣掛け、溶解、または凍結乾燥など、それ自体公知の方法で製造される。そこで、経口用医薬的製剤は活性化合物を固体の添加剤と混合し、要すれば得られた混合物を粉砕し、所望ならまたは要すれば、適当な助剤添加後にこの混合物を顆粒に加工して錠剤または糖衣錠を得る。適当な添加剤は、殊に、例えば乳糖またはショ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製品などのサッカライドおよび／または、例えば燐酸三カルシウムまたは燐酸水素カルシウムなど燐酸カルシウムなどの充填剤、ならびに、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉などを使用する澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望ならば、たとえば前記澱粉およびカルボキシメチル澱粉、交差結合ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸または、たとえばアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加できる。助剤は、中でも、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールなど流動性制御剤および滑沢剤である。糖衣剤コアは、所望なら胃酸に抵抗性のある、適当な被覆剤で製造される。この目的のために、要すればアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよいサッカリド濃溶液を使用することができる。胃酸に抵抗性の被覆製剤を製造するためには、たとえばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセルロース製品の溶液を使用する。例えば、識別または活性化合物用量の組合せを特定するために染料または顔料を錠剤または糖衣錠の被覆に添加することができる。経口的に使用できる他の医薬的製剤はゼラチン製圧着カプセルならびにゼラチンと、たとえばグリセリンまたはソルビトールのような可塑剤とからなる封入軟カプセルである。圧着カプセルは活性化合物を、たとえば乳糖のような充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および、要すれば安定化剤が混合されてあってもよい顆粒の形で含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を好ましくは、脂肪油または液体パラフィンのような適当な液剤に溶解または懸濁する。さらに、安定化剤を添加してもよい。経直腸的に使用できる可能性ある医薬的製剤は、例えば活性化合物１種またはそれ以上と坐剤用基剤との組合せから構成される坐剤などを含む。適当な坐剤用の基剤は、例えば天然または合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。これに加えて、活性化合物と基剤との組合せから構成される直腸投与用ゼラチンカプセルを使用することも可能である。可能な基剤物質には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を含む。非経口投与用の適当な製剤には、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液など、水溶性型活性化合物の水溶液を含む。これに加え、油性の懸濁液に適当な活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適当な脂溶性溶媒または基剤には、例えばゴマ油など脂肪油、例えばオレイン酸エチルまたはオレイン酸トリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール−４００（本化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である）を含む。水性注射用懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなど、懸濁液の粘性を増加する物質を添加してもよい。要すれば、懸濁液は安定化剤も含有していてもよい。試験管内でのグリシン結合部位の確認は選択的な薬剤リガンドがなかったので困難であった。そこで本発明のグリシンリガンドはグリシン結合部位を特定するために使用することができる。この目的のために使用できる、殊に好適な化合物は、たとえば原子１個またはそれ以上を³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、または¹⁸Ｆで置換した、同位元素で放射能標識した誘導体である。好適な光親和性リガンドは³ Ｈまたは¹⁸Ｆ−置換−６−アジド−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび³Ｈ−置換−６−アジド−５，７−ジクロロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである。以下の実施例は本発明の方法および組成物の例示であって、限定的ではない。臨床的治療で通常遭遇する、当業者に自明な、種々の条件およびパラメータの、この他の適当な修正および適用は本発明の範囲内にあるものとする。実施例実施例１６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造方法１．４，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼン。４，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼンをＴｓｕｊｉらの方法を応用して製造した（Ｔｓｕｊｉ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８０（１９９０））。Ｚｎ粉末（９４２ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ₂（９４．４ｍｇ）、Ｈ₂Ｏ（１．０ｍｇ）およびＥｔＯＨ４．０ｍＬを混合し、４−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼンについて記載したごとく還流し（実施例１１参照）、次いでこの混合物にＥｔＯＨ２ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）溶液を徐々に滴加した。分析および後処理は、反応物をＨ₂Ｏ５ｍＬに溶解し、この溶液をＥｔ₂Ｏ３×１０ｍＬで抽出する以外は、４−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（実施例１１）について記載したごとく行った。有機層を混合し、活性炭で処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、セライトのパッドで濾過した。減圧下で溶媒を留去し、褐色結晶固形物１１１．５ｍｇ（６７．３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）δ３．３４（ｂｒｓ，４Ｈ，ＮＨ₂），６．５３（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ）。６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン。Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ（Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ，Ｇ．Ｗ．Ｈ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７１（１９６２））の方法を応用して標記化合物（Ｓａｒｇｅｓ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２２４０（１９９０））を製造した。シュウ酸ジエチル（１．１１ｇ、７．６３ｍｍｏｌおよび４，５−ジフルオロ−１，２ −ジアミノベンゼン（１１０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下で２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、固形物を減圧濾過により回収し、ヘキサンですすぎ、風乾した。この灰褐色固形物をＥｔＯＨ２０ｍＬから再結晶し、褐色〜白色結晶を減圧濾過によって回収し、次いでこの結晶をさらに減圧乾燥（０．５ｔｏｒｒ、２５℃）し、４５．３ｍｇ（３０．０％）を得た。融点＞３６０℃（ｌｉｔ．＞３１０℃）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−アセトン）δ７．１９（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ_H-F＝９．３）、１０．９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）。方法２．４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）２．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加えた。懸濁液をＨ₂（４０〜２０ｐｓｉ）下で３時間振盪させた。触媒を濾過して除去し、ＥｔＯＨ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＨ溶液をローターエバポレーターで乾燥させた。残った黒色固形物にシュウ酸２水和物（１．７４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）と２ＮＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）を加えた。この混合物を撹拌しながら１２５℃で３時間加熱した後、２５ ℃に冷却した。減圧濾過によって黒色沈殿物を回収し、水洗した（５Ｘ５ｍＬ）。湿った生成物を撹拌しながら０．２ＮＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶解して濾過した。透明でわずかに橙黄色の濾過物に撹拌しながら２ＮＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨ４に酸性化した。灰白色沈殿物を減圧濾過によって回収し、水洗し、１ｍｍＨｇ下、４０℃で乾燥し、クリーム色粉末状の標記化合物１．８３ｇ（８９％）を得た。融点＞３６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３４５４，３１２０，１７０８，１５３０，１４００，１２９８ｃｍ^-1。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１．９３９（ｓ，２Ｈ）、７．０５４（ｍ，２Ｈ）。６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（８３７ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）懸濁液にＫＮＯ₃ （５１２ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２０時間撹拌した。この時間の終了時に、ＫＮＯ₃２５６ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で２０時間撹拌し、次いでＫＮＯ₃をさらに２５６ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）加え、混合物を５５℃で２０時間撹拌した。次に、反応混合物をロータ−エバポレーターにて乾燥させた。残った固形物に氷冷水（約１５ｍＬ）を加えた。固形物を減圧濾過して回収し、氷冷水（５ｘ５ｍＬ）で洗浄し、１ｍｍＨｇ下、４０℃で１４時間乾燥して、黄色粉末状の標記固形物７００ｍｇ（６８％）を得た。融点：２８８〜９０℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２４，３２２６，１７５２，１７１７，１５５４，１３５６，１３０４ｃｍ^-1。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．２４９（ｓ，１Ｈ），１１．８６４（ｂｓ，１Ｈ），７．３３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，７．８Ｈｚ）。Ｃ₈Ｈ₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄の質量分析理論値：Ｃ，３９．５０，Ｈ，１．２４，Ｎ，１７．２９計算値：Ｃ，３９．４２，Ｈ，１．２６，Ｎ，１７．０８。実施例２５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造２，３，４−トリフルオロアセトアニリド。２，３，４−トリフルオロアニリン（１．０４ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍＬ）紅色溶液に無水酢酸（１．６３ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、淡紅色の溶液を得、これを窒素下で一夜撹拌した。減圧下でクロロホルムを除去し、白色固形のアセトニトリル１．３５ｇ（９９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２．２８（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）。３，４，５−トリフルオロ−１，２−フェニレンジアミン。２，３，４−トリフルオロアセトアニリド（１．３５ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）に濃硫酸（８ｍＬ）を加えた。フラスコを氷浴中に入れてＫＮＯ₃を徐々に加えて黄褐色の混合物を得、これを一夜撹拌した。次に、暗赤色となった反応混合物を氷水（４５ｍＬ）に加え、瞬時に橙色の沈殿物を得た。揮発性化合物、おそらく２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロアニリンを酢酸エチル（１８ｍＬ）とエチルアルコール（１２ｍＬ）に溶解した。橙色溶液に塩化第一スズ２水和物（７．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、Ｎ₂下で４時間還流した。この混合物を氷水（４０ｍＬ）に加え、２ＮＮａＯＨ（４０ｍＬ）で塩基性化した。これを酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。この暗赤色溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、留去して暗赤色固形のジアミン２８５ｍｇ（２５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ）。５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン。３，４，５−トリフルオロ−１，２−フェニレンジアミン（２８５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）水溶液にシュウ酸（２２１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この褐色混合物を還流し、Ｎ₂下で一夜撹拌した。混合物を濾過して粗標記化合物１３９ｍｇ（３７％）を得た。沸騰エタノール２．５ｍＬにこの褐色粉末を溶解させて分析用試料を調製した。冷却することにより、褐色棒状結晶が形成され、これを濾過し、減圧乾燥して純粋な標記化合物１５ｍｇ（３６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．９１（ｍ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）．Ｃ₈Ｈ₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂の質量分析理論値：Ｃ，４４．４６，Ｈ，１．４０，Ｎ，１２．９６計算値：Ｃ，４４．４２，Ｈ，１．１６，Ｎ，１２．７６。実施例３５−ニトロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３ −キノキサリンジオンの製造５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（９３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．５ｍＬ）を加える。フラスコを氷浴中に入れたまま、ＫＮＯ₃を徐々に加え、褐色の混合物を得、これを一夜撹拌する。次に、暗赤色となった反応混合物を氷水（５ｍＬ）に加えて瞬時に橙色沈殿物を得、これを遠心して回収する。粉末をＥｔＯＨ（５ｍＬ）から結晶し、減圧乾燥させて、淡橙色微晶物２４ｍｇ（２０％）を得る。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。実施例４６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの製造３−クロロ−２，４−ジフルオロ−（トリフルオロアセトアミド）ベンゼン。氷浴中に保った３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン１０．５ｇ（６４．３ｍｍｏｍｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸１０ｍＬ（１４．８ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。次に、この溶液を氷水１５０ｍＬに加え、この混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、水洗し、次いで乾燥させてほぼ無色の固形物１６．１ｇ（９６％）を得た。融点：７３〜７４℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．０６８（ｍ，１），７．９７６（ｍｂ，１），８．１４６（ｍ，１）。３−クロロ−２，４−ジフルオロ−６−ニトロ−（トリフルオロアセトアミド）ベンゼン。氷浴中に保った３−クロロ−２，４−ジフルオロ−（トリフルオロアセトアミド）ベンゼン１５．１ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）のＨ₂ＳＯ₄（８０ｍＬ）溶液にＨＮＯ₃ １０ｍＬを滴加した。この混合物を氷浴中で４時間撹拌した後、氷水６００ｍＬに加えた。沈殿物を濾過し、水洗し、次いで乾燥してほぼ無色の固形物（１６．８ｇ，９５％）を得た。融点：１２４〜１２５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．６９（ｄｄ，１），８．９３６（ｍｂ，１）。３−クロロ−２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン。３−クロロ−２，４−ジフルオロ−６−ニトロ−（トリフルオロアセトアミド）ベンゼン６．３５ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）の７％Ｋ₂ＣＯ₃メタノール／水（３：２）溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶液からメタノールを留去した。残渣中に固形物が認められた。これを濾過し、水洗し、乾燥して、結晶黄色固形物３０１ｍｇを得た。融点：９６〜９７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）６．０７（ｍｂ，２），７．８１５（ｄｄ，１，Ｊ＝１．９２，９．１３）。母水溶液を室温に一夜放置するとさらに固形物が認められた。これを濾過し、水洗し、乾燥して黄色固形物（１．０１ｇ）を得た。この母溶液からさらに固形物が結晶した。これをさらに３回回収して黄色固形物２．４８ｇを得た。¹ＨＮＭＲは上記と同じであり、全収量は３．８０ｇ（８７％）であった。４−クロロ−３，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン。３−クロロ−２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン３４８ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ₂ １．５７ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を７０℃で２時間撹拌した。溶液からエタノールを留去した。残留物を２ＮＮａＯＨで処理してｐＨを１３とした。白色沈殿物が観察された。この混合物をＣＨＣｌ₃（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、留去して赤色固形物（２８５ｍｇ、９５％）を得た。融点：７７〜７８℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３．１５６（ｂ，２），３．７０４（ｂ，２），６．３５２（ｄｄ，１，Ｊ＝１．８６，９．９５）。６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン。２ＮＨＣｌ（４ｍＬ）中の４−クロロ−３，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン２３０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）とシュウ酸１２５ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流し、室温に冷却した。混合物を濾過し、水洗し、乾燥して褐色固形物（２４５ｍｇ，８２％）を得た。融点：＞２５０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．９２１（ｄ，１，Ｊ＝９．６１），１２．１４３（ｓ，１），１２．１６８（ｓ，１）。ＭＳ２３２（Ｍ⁺，１００），２０４（８０），１７６（４０），１４９（７０），１７１（８０）。Ｃ₈Ｈ₃ ³⁵ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₂に対するＨＲＭＳ理論値：２３１．９８４８実測値：２３１．９８５１。実施例５７−クロロ−６，８−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造氷浴中に保った６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン１２０ｍｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の９７％Ｈ₂ＳＯ₄（１ｍＬ）溶液にＫＮＯ₃ ６０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この溶液を室温で２４時間撹拌した後、氷水（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで水洗し、乾燥させて黄色固形物（９４ｍｇ、６５％）を得た。この固形物をＮａＯＨ／ＨＣｌ沈殿によって精製し、黄色固形物６３ｍｇを得た。融点：＞２５０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１２．１１（ｍｂ，１），１２．５０３（ｓ，１）。実施例６７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造４−フルオロ−２，６−ジニトロアニリン。４−フルオロ−２，６−ジニトロ−（トリフルオロアセトアミド）ベンゼン（２９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１０％Ｋ₂ＣＯ₃（１０ｍＬ）溶液を１時間還流した後、室温に冷却し、黄色結晶を得た。これを濾過し、冷水（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、標記化合物１０５ｍｇ（５２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．２５４（ｓ，２Ｈ），８．４６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）。１，２−ジアミノ−４−フルオロ−６−ニトロベンゼン。新鮮６％（ＮＨ₄）₂Ｓ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−フルオロ −２，６−ジニトロアニリン（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間還流し、水（１０ｍＬ）で希釈し、数時間４℃に保った。沈殿物を回収し、冷水（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、赤色結晶の１，２−ジアミノ−４−フルオロ−６− ニトロベンゼン５３ｍｇ（５０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．６１９（ｓ，２Ｈ），５．７２４（s，２Ｈ），６．７３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝２．４Ｈｚ，Ｊ₂＝８．４Ｈｚ），７．４０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝２．４Ｈｚ，Ｊ₂＝８．４Ｈｚ）。７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン。４ＮＨＣｌ（４ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−４−フルオロ−６−ニトロベンゼン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とシュウ酸２水和物（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、入手したものをそのまま使用）の混合物を１２０−５℃で３時間還流し、次いで室温に冷却した。混合物を遠心し、上清を除去した。黄色固形物を冷水（２×２ｍＬ）で洗浄し、濾過して回収し、２時間減圧乾燥して黄色粉末状の７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの粗生成物４５ｍｇ（４２％）を得た。この粗生成物を１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）にとって濾過した。濾液をｐＨ＝３に酸性化し、７−フルオロ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン３５ｍｇ（３３％）を得た。融点：３３３〜３３５℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２７，３３２８，３１０４，３０７２，１７１６，１５４５。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１２．４１８（ｓ，１Ｈ），１１．１４９（ｓ，１Ｈ），７．８１９（ｄｄ，Ｊ₁＝２．４Ｈｚ，Ｊ₂＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９７（ｄｄ，Ｊ₁＝２．４Ｈｚ，Ｊ₂＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ₈Ｈ₄ＦＮ₃Ｏ₄（ｍ⁺）ｍ／ｚに対するＨＲＭＳ：理論値：２２５．０１８５実測値：２２５．０１８８。実施例７６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエン。撹拌している０℃の２−クロロ−４−フルオロトルエン（２．０００ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したそのままを使用）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（１５．０ｍＬ）溶液に、ＫＮＯ₃（１．４００ｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られる淡黄色溶液を２８℃に温め、２８℃で一夜撹拌した。次に、これを氷（１００ｇ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で除去し、得られる油状物をさらに減圧乾燥して油状の標記化合物２．０８５ｇ（８０％）を得、これを次の反応にそのまま使用した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ）：δ２．４２２（ｓ，３Ｈ），７．３２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１０．２Ｈｚ），７．９７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝５．２Ｈｚ）。Ｎ−（５’−クロロ−４’−メチル−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩。２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエン（２．０８０ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ、上記で製造）のＤＭＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、７０℃で撹拌しながら、ナトリウムグリシネート（１．０６５ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したままを使用）の水（１１．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた懸濁液を７０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、得られた赤色固形物を濾過し、アセトン（３５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して赤色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記固形物１．００５ｇ（３７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１８４（ｓ，３Ｈ），３．３９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８５２（ｓ，１Ｈ），７．９９１（ｓ，１Ｈ），８．６７１（ｓ，１Ｈ）。６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（５’−クロロ−４’−メチル−２’−ニトロフェニル）グリシン（１．０００ｇ，４．０８８ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２．７６７ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，入手したままを使用）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液を３０分間還流した。次に、これを室温に冷却し、沈澱した固形物を濾過し、エタノール（４．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して黄色粉末状の標記化合物０．２５１ｇ（３１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．０９３（ｓ，３Ｈ），３．６５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．９８４（ｓ，１Ｈ），６．５８３（ｓ，１Ｈ），６．６３２（ｓ，１Ｈ），１０．２５３（ｓ，１Ｈ）。６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −オン。６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−ジオン（０．１５０ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ、入手したものをそのまま使用）のＣＦ₃ ＣＯＯＨ（１．６ｍＬ）溶液に、撹拌しながら過剰の発煙ＨＮＯ₃（０．４０ｍＬ）を加え、得られた赤色溶液を２８℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（３．０ｍＬ）で希釈した。沈澱した固形物を濾過し、減圧乾燥して、明黄色粉末状の純粋な（ＨＰＬＣによる純度、１００％）標記化合物０．１５１ｇ（７７％）を得た。融点：３５０℃で不明瞭。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３１１（ｓ，３Ｈ），７．１４９（ｓ，１Ｈ），１２．１０７（ｓ，１Ｈ），１２．１９３（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₉Ｈ₆ＣｌＮ₃Ｏ₄の元素分析：理論値：Ｃ，４２．２９％；Ｈ，２．３７％；Ｎ，１６．４４％実測値：Ｃ，４２．４６％；Ｈ，２．１０％；Ｎ，１６．３３％。実施例８７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン。２−クロロ−５−フルオロトルエン（０．５００ｇ，３．４６ｍｍｏｌ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，入手したものをそのまま使用）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（５．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、ＫＮＯ₃（０．３５０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた淡黄色の溶液を２８℃に温め、２８℃で一夜撹拌した。次に、これを氷（５０ｇ）中に注ぎ入れ、エーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。エーテルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧して除去し、得られる油状物をさらに減圧乾燥させて油状の標記化合物０．６１６ｇ（９４％）を得、これを次の反応にそのまま使用した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４５９（ｓ，３Ｈ），７．１９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１１．１Ｈｚ），８．０８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝６．６Ｈｚ）。Ｎ−（４’−クロロ−５’−メチル−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩。７０℃の２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン（０．６０５ｇ，３．１９ｍｍｏｌ、上記で製造）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムグリシネート（０．３１０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）入手したものをそのまま使用）水（３．０ｍＬ）溶液を滴加した。この懸濁液を７０℃に一晩撹拌した。この懸濁液を室温に冷却し、得られた赤色固形物を濾過し、クロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、赤色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．３６０ｇ（４６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ ２．２７６（ｓ，３Ｈ），３．４３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８４８（ｓ，１Ｈ），７．９６３（ｓ，１Ｈ），８．７７３（ｓ，１Ｈ）。７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（４’−クロロ−５’−メチル−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．３００ｇ，１．２３ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．８３０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液を３０分間還流した。次に、これを室温に冷却し、沈澱した固形物を濾過し、エタノール（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して黄色粉末状の標記化合物０．１６０ｇ（６６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．０９９（ｓ，３Ｈ），３．６５５（ｓ，２Ｈ），６．０３７（ｓ，１Ｈ），６．５３８（ｓ，１Ｈ），６．６８５（ｓ，１Ｈ），１０．２４１（ｓ，１Ｈ）。７−クロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ）− ジオン。７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ、上記で製造）のＣＨ₃ＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に撹拌しながら過剰の発煙ＨＮＯ₃（０．３０ｍＬ）を加え、得られた赤色溶液を２８℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧して除去し、残留物を水（４．０ｍＬ）で希釈した。沈澱した固形物を濾過し、減圧乾燥して明黄色粉末状の純粋な（ＨＰＬＣによる純度、１００％）標記化合物０．０６７ｇ（５２％）を得た。融点：３４０℃で不明瞭。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１８４（ｓ，３Ｈ），７．２６３（ｓ，ＩＨ），１１．９４８（ｓ，１Ｈ），１２．１４４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₉Ｈ₆ＣＮ₃Ｏ₄・Ｈ₂Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，４０．８５％；Ｈ，２．２８％；Ｎ，１５．８７％実測値：Ｃ，４０．６３％；Ｈ，２．０５％；Ｎ，１５．７５％。実施例９６−ブロモ−７−クロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造２，５−ジクロロ−４−ニトロブロモベンゼン。２−ブロモ−１，４−ジクロロベンゼン（１．０００ｇ、４．４４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）の発煙ＨＮＯ₃（７．０ｍＬ）溶液を５０℃で１．５時間撹拌し、氷（８０ｇ）に注いだ。帯黄白色の固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して帯黄白色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物１．１４ｇ（９５％）を得た。融点：５０〜５３℃（ｌｉｔ融点５７〜５８℃；Ｆｏｘ，Ｄ．Ｌ．およびＴｕｒｎｅr，Ｅ．Ｅ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１８５９（１９３０））¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．８６３（ｓ，１Ｈ），８．０３０（ｓ，１Ｈ）。Ｎ−（５’−ブロモ−４’−クロロ−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩。６５℃の２，５−ジクロロ−４−ニトロブロモベンゼン（１．０００ｇ，３．６９１ｍｍｏｌ、上記で製造）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）撹拌溶液にＮａＨＣＯ₃ （０．３１６ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）およびグリシン（０．２８０ｇ，３．７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，入手したものをそのまま使用）の水（３．８ｍＬ）溶液を滴加した。得られた懸濁液を６５℃で６５時間撹拌した。次に、鮮橙色の懸濁液を室温に冷却し、濾過し、水（１．０ｍＬ）洗し、減圧乾燥して橙色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）の標記化合物０．２８４ｇ（９８％、回収された出発物質に基づく）を得た。融点：２６４〜２６５℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．４５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．１９９（ｓ，１Ｈ），８．１３０（ｓ，１Ｈ），８．７９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。これを次の反応にそのまま使用した。６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（５’−ブロモ−４’−クロロ−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．２５５ｇ，０．８２４ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．５６０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）のエタノール（６ｍＬ）溶液を３時間還流した。次に、これを室温に冷却し、室温で一夜放置した。白色固形物を濾過し、乾燥して白色フレーク状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．０３８ｇ（１８％）を得た。融点：２３０〜２３２℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．７３２（ｓ，２Ｈ），６．３７１（ｓ，１Ｈ），６．８３０（ｓ，１Ｈ），６．９１２（ｓ，１Ｈ），１０．４３７（ｓ，１Ｈ）。濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出することによりさらに０．１３６ｇ（６８％）が得られ、合計収率は８６％となった。これを次の反応にそのまま使用した。６−ブロモ−７−クロロ−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン６−ブロモ−７−クロロ−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、上記で製造）のＣＦ₃ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）懸濁液に撹拌しながら発煙ＨＮＯ₃（０．０２ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた帯赤黄色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。得られたクリーム色の懸濁液を氷（２．５ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈澱した固形物を濾過し、水（１．０ｍＬ）洗し、減圧乾燥してクリーム色粉末状の標記化合物０．０４９ｇ（７０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．５７７（ｓ，１Ｈ），８．２５１（ｓ，１Ｈ），１２．８７９（ｓ，１Ｈ）。粗生成物をそのまま最終反応に使用した。６−ブロモ−７−クロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン。６−ブロモ−７−クロロ−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０２５ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ、上記で製造）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．５ｍＬ）溶液に撹拌しながらＫＮＯ₃（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗赤色の溶液を室温で６５時間撹拌した。次いで、この溶液を氷浴中で冷却し、氷で希釈して全量を５．０ｍＬとした。沈澱した固形物を濾過し、水（２．０ｍＬ）洗し、減圧乾燥して粗生成物０．０１９ｇ（７２％）を得た。これを以下のごとく精製した。粗生成物０．０１６ｇを１ＮＮａＯＨ（１．１ｍＬ）にとった。不溶性固形物を遠心し、上清を濃ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化した。沈澱した固形物を濾過し、水（１．０ｍＬ）洗し、減圧乾燥してクリーム色粉末状の純粋な（ＨＰＬＣによる純度＞９７％）標記化合物０．０１０ｇ（３８％）を得た。融点：３３８〜３４３℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．３５１（ｓ，１Ｈ），１２．２５１（β リホールディングｓが重なったｓ，２Ｈ）。Ｃ₈Ｈ₃ＢｒＣｌＮ₃Ｏ₄の元素分析：理論値：Ｃ，２９．９８％；Ｈ，０．９４％；Ｎ，１３．１１％実測値：Ｃ，２９．７９％；Ｈ，０．７７％；Ｎ，１２．７１％実施例１０６−ブロモ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン。１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（１．０００ｇ，５．１８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（８．０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながらＫＮＯ₃（０．５２５ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた黄色の溶液を２８℃に温め、２８℃で一夜撹拌した。次に、これを氷（８０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧して除去し、得られた白色固形物をさらに減圧乾燥させて、白色粉末状の標記化合物１．１０２ｇ（８９％）を得た。融点：５８〜６０℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．５９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝９．６Ｈｚ，Ｊ₂ ＝５．４Ｈｚ），７．８９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。Ｎ−（５’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１００ｇ，４．６２２ｍｍｏｌ、上記で製造）のＤＭＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、７０℃で撹拌しながら、ナトリウムグリシネート（０．４５１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）水溶液（５．０ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を７０℃で一夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、鮮とう色の固形物を濾過し、冷アセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、鮮とう色粉末状の標記化合物０．４６９ｇ（３５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：δ３．４５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．１４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．７４０（ｓ，１Ｈ）。６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（５’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．４５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１．０３９ｇ，４．６０５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）入手したものをそのまま使用）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液を３０分間還流した。次に、これを室温に冷却し、減圧して溶媒を除去した。残留物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃でｐＨ〜８に塩基性化した。得られる懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧して除去し、黄色粉末状の標記化合物０．２４１ｇ（６４％）を得た。融点：２１４〜２１６℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．６８４（ｓ，２Ｈ），６．０６２（ｓ，１Ｈ），６．６３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０．３０３（ｓ，１Ｈ）。６−ブロモ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン。６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）− オン（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、上記で製造）のＣＦ₃ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら過剰の発煙ＨＮＯ₃（０．１０ｍＬ）を加え、得られた赤色懸濁液を２８℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２．０ｍＬ）で希釈した。沈澱した固形物を濾過し、水（２．０ｍＬ）洗し、乾燥ピストル（トルエン還流）中で乾燥させ、黄色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．０３４ｇ（５５％）を得た。融点：３２３〜３２７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．１７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．２０８（ｓ，１Ｈ），１２．３１７（Ｓ，１Ｈ）。Ｃ₈Ｈ₃ＢｒＦＮ₃Ｏ₄に対する元素分析理論値：Ｃ，３１．６０％；Ｈ，０．９９％；Ｎ，１３．８２％実測値：Ｃ，３１．３０％；Ｈ，０．８７％；Ｎ，１３．６６％。実施例１１７−ブロモ−６−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン。１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．５１２ｇ，２．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（５．０ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながらＫＮＯ₃（０．２７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を２８℃に温め、この温度で一夜撹拌した。次に、これを氷（５０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で除去し、得られた油状物をさらに減圧乾燥し、明赤色油状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．５７６ｇ（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．１４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１０．２Ｈｚ，Ｊ₂＝７．８Ｈｚ），８．３７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。Ｎ−（４’−ブロモ−５’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシンおよびＮ−（２’−ブロモ−５’−フルオロ−４’−ニトロフェニル）グリシン。１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（３６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、上記で製造）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、撹拌しながらナトリウムグリシネート（０．１５２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）水（０．６ｍＬ）溶液を滴加した。得られた懸濁液を２８℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたスラリーを氷浴中で冷却した。これに１ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、瞬時に黄色の固形物を得、これを濾過し、乾燥ピストル（トルエン還流）中で乾燥し、黄色粉末状の比１．０：０．６（¹ＨＮＭＲ）の標記化合物の混合物０．１７５ｇ（３９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ４．０３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．９００（ｓ，１Ｈ），７．００５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．２１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１ｚ），８．３３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４９４（ｓ，１Ｈ）。この段階で混合物を分けることは困難であったため、これをそのまま次の反応に用いた。７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−フルオローキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（４’−ブロモ−５’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシンならびにＮ−（２’−ブロモ−５’−フルオロ−４’−ニトロフェニル）グリシン（０．１５０ｇ，０．５１２ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．３４６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，入手したものをそのまま使用）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液を３０分間還流した。次に、これを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３．０ｍＬ）でｐＨ〜８に塩基性化した。得られた白色懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧して除去し、粗生成物０．０５０ｇを得、これをエタノール：水（１：１）から沈澱により精製し、明黄色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物３０ｍｇ（２４％）を得た。融点：１７２℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．７３（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．８２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０．３０３（ｓ，１Ｈ）。７−ブロモ−６−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン。７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）− オン（０．０２３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、上記で製造）のＣＦ₃ＣＯＯＨ（０．３０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら過剰の発煙ＨＮＯ₃（０．０１５ｍＬ）を加え、得られた赤色懸濁液を２８℃で一夜撹拌した。得られた赤色溶液を氷浴中で冷却し、水（２．０ｍＬ）で希釈した。沈澱した固形物を濾過し、水（２．０ｍＬ）洗し、乾燥ピストル（トルエン還流）中で乾燥して煉瓦赤色粉末状の純粋な（¹ ＨＮＭＲ）標記化合物０．０１７ｍｇ（６０％）を得た。融点：３１６〜３２１℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１２．００６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１７８（ｓ，１Ｈ）Ｃ₈Ｈ₃ＢｒＦＮ₃Ｏ₄の元素分析：理論値：Ｃ，３１．６０％；Ｈ，０．９９％；Ｎ，１３．８２％実測値：Ｃ，３１．７８％；Ｈ，０．８４％；Ｎ，１３．４９％。実施例１２７−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造２−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ニトロトルエン。２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１．４９５ｇ、７．９０９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、ＫＮＯ₃（０．８００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた淡黄色の溶液を２８℃に温め、２８℃で一夜撹拌した。次に、これを氷（５０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で除去し、得られた油状物をさらに減圧乾燥し、油状の標記化合物１．８３２ｇ（９８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４９５（ｓ，３Ｈ），７．２１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１１．４Ｈｚ），８．２６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝７．２Ｈｚ）。Ｎ−（４’−ブロモ−５’−メチル−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩。２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン（１．６６２ｇ、７．１０２ｍｍｏｌ、上記で製造）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液を７０℃で撹拌しながら、ナトリウムグリシネート（０．６９０ｇ，７．１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，入手したものをそのまま使用）水（７．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた懸濁液を７０℃で一夜撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、赤色固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥して赤色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．９３２ｇ（４５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３０６（ｓ，３Ｈ），３．４５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８７４（ｓ，１Ｈ），８．１２５（ｓ，１Ｈ），８．７７９（ｓ，１Ｈ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（４’−ブロモ−５’−メチル−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．２００ｇ，０．６９２ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．４６８ｇ，２．０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，入手したものをそのまま使用）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液を３０分間還流した。次に、これを室温に冷却した。沈澱した固形物を濾過し、減圧乾燥し、黄色粉末状の標記化合物０．０６４ｇ（３８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１３０（ｓ，３Ｈ），３．６７４（ｓ，２Ｈ），６．１２０（ｓ，１Ｈ），６．５８３（ｓ，１Ｈ），６．８６８（ｓ，１Ｈ），１０．２８４（ｓ，１Ｈ）７−ブロモ−６−メチル−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ）− ジオン。７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０２８ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ、上記で製造）のＣＦ₃ＣＯＯＨ（０．３０ｍＬ）の懸濁液に、撹拌しながら過剰の発煙ＨＮＯ₃（０．０２０ｍＬ）を加え、得られた赤色溶液を２８℃で一夜撹拌した。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、水（２．０ｍＬ）で希釈した。沈澱した固形物を濾過し、水（２．０ｍＬ）洗し、乾燥ピストル（トルエン還流）中で乾燥し、明黄色粉末状の純粋な（¹ ＨＮＭＲ）標記化合物０．０１４ｇ（４０％）を得た。融点：＞３４０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２２７（ｓ，３Ｈ），７．４４０（ｓ，１Ｈ），１１．９８０（ｓ，１Ｈ），１２．１４３（ｓ，１Ｈ）Ｃ₉Ｈ₆ＢｒＮ₃Ｏ₄・０．４５Ｈ₂０の元素分析：理論値：Ｃ，３５．０７％；Ｈ，１．９６％；Ｎ，１３．６３％実測値：Ｃ，３５．４４％；Ｈ，１．９２％；Ｎ，１３．２３％。実施例１３７−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造１−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン。１−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．８２９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，入手したものをそのまま使用）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（８．０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながらＫＮＯ₃（０．５６５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を２８℃に温め、２８℃で一夜撹拌した。次に、これを氷（８０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で除去し、得られた油状物をさらに減圧乾燥して明赤色油状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物１．００７ｇ（９３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．１６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝９．９Ｈｚ，Ｊ₂ ＝８．４Ｈｚ），８．２３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。Ｎ−（４’−クロロ−５’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシンおよびＮ−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩。１−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．０００ｇ，５．１６７ｍｍｏｌ、上記で製造）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、撹拌しながらナトリウムグリシネート（０．５０２ｇ，５．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手した物をそのまま使用）水（２．０ｍＬ）溶液を滴加した。この溶液を７０ ℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。沈澱した固形物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、¹ＨＮＭＲで測定したとき比１．０：０．３の標記化合物の混合物である赤色固形物０．４３８ｇ（３８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．４７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．５３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．８７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．９７６（ｓ，１Ｈ），８．０６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８６７（ｓ，１Ｈ）。この段階でこの混合物を分けることが困難であったため、このまま次の反応に用いた。７−クロロ−−３，−ジヒドロ−６−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（４’−クロロ−５’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩ならびにＮ−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．１７５ｇ，０．７０４ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．４７５ｇ，２．１１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ、入手した物をそのまま使用）のエタノール（３．５ｍＬ）混合溶液を３０分間還流した。次に、これを室温で冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３．０ｍＬ）でｐＨ〜８に塩基性化した。得られた白色懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で除去し、明黄色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．０４１ｇ（２９％）を得た。融点：２１７〜２１９℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．７４５（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．７４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．３３１（ｓ，１Ｈ）。７−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ） −ジオン。７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−キノキサリン−２（１Ｈ）− オン（０．０２４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ、上記で製造）のＣＦ₃ＣＯＯＨ（０．４０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら過剰の発煙ＨＮＯ₃（０．０２ｍＬ）を加え、得られた赤色溶液を２８℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２．０ｍＬ）で希釈した。沈澱した固形物を濾過し、水（１．０ｍＬ）洗し、乾燥ピストル（トルエン還流）中で乾燥し、明黄色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．０２３ｇ（７４％）を得た。融点：３０８〜３１０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．３７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１２．０２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２２１（ｓ，１Ｈ）Ｃ₈Ｈ₃ＣｌＦＮ₃Ｏ₄の元素分析：理論値：Ｃ，３７．０２％；Ｈ，１．１６％；Ｎ，１６．１９％実測値：Ｃ，３７．０３％；Ｈ，１．１９％；Ｎ，１５．３３％。実施例１４６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造６，７−ジフルオロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン２３ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の固体混合物にＤＭＳＯ−ｄ₆ ０．５ｍＬを加え、この混合物をボルテックスで１０秒間撹拌した。いくらかの白色不溶性物質が観察された。Ｄ₂Ｏ１滴を加え、１０秒間撹拌した。再度、いくらかの白色物質が観察された。¹ＨＮＭＲ、７．１０９（１，ｄ，Ｊ＝１２．０）。この溶液を氷水３ｍＬに加えた。黄色の沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥させて黄色固形物（２１ｍｇ、８４％）を得た。融点：２５５〜２５７℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．１６６（１，ｄ，Ｊ＝１１．８），１２．２−１２．１（ｍ，２）。¹⁹ ＦＮＭＲ（標準：Ｃ₆Ｆ₆、−１６２．９ｐｐｍ）、−１３０．５（ｍｂ）。ＩＲ（ＫＢｒ），２１５４，１７５３，１５４０，１３５９，１３０８ｃｍ^-1ＭＳ，２６６（Ｍ⁺，１），２３８（Ｍ⁺−Ｎ₂，１００），１７８（９０），１５０（４０）。実施例１５６−アミノ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン２０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−ｄ₆（０．５ｍＬ）溶液に、３０％水酸化アンモニウムを２滴加え、この溶液を８０℃で２４時間加熱した。混合物に３０％水酸化アンモニウムをさらに１滴加え、これを８０℃で１０時間加熱した。混合物を水４ｍＬに加え、次いで２ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥して黄色固形物（１５ｍｇ，７６％）を得た。融点：２５０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．２０２（１，ｄ，Ｊ＝１１．５），７．２３２（ｓｂ，２），１１．１５（ｍｂ，１），１２．０（ｍｂ，１）。¹⁹ ＦＮＭＲ，−１３３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６）。ＭＳ，２４０（Ｍ⁺，１００），２１２（１０），１７７（１０），１６６（２０）。Ｃ₈Ｈ₅ＦＮ₄Ｏ₄のＨＲＭＳ：理論値：２４０．０２９０実測値：２４０．０２９４。実施例１６７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン２１ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−ｄ₆（０．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシオキシド１６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をボルテックスで１０秒間震盪し、３時間室温に保った。次に、これを水３ｍＬに加え、２ＮＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥して黄色固形物（１７ｍｇ）７７％）を得た。融点：２９０〜２９２℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．８９９（ｓ，３），７．１６３（１，ｄ，Ｊ＝１１．６），１１．９７（ｍｂ，１），１２．１３７（ｓ，１）¹⁹ ＦＮＭＲ，−１３４．４８（ｍｂ）。ＭＳ，２５５（Ｍ⁺，１００），２４３（１５），１７９（１６），１５１（４０）。Ｃ₉Ｈ₆ＦＮ₃Ｏ₅のＨＲＭＳ：理論値：２５５．０２８７実測値：２５５．０３０８。実施例１７７−フルオロ−６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン２４ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド２４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−ｄ₆（０．５ｍＬ）溶液を５時間室温に保った。赤色溶液を水３ｍＬに加え、２ＮＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥させて黄色固形物（２４ｍｇ、９１％）を得た。融点：２９３〜２９５℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：1．２３９（ｔ，３，Ｊ＝７．０），４．１４１（ｑ，２，Ｊ＝７．２），７．１５２（１，ｄ，Ｊ＝１１．７），１１．９７５（ｓ，１），１２．１３５（ｓ，１）。¹⁹ ＦＮＭＲ：−１３４．０６（ｍｂ）。ＭＳ，２６９（Ｍ⁺，９０），２４１（１００），１９５（７０）。Ｃ₁₀Ｈ₈ＦＮ₃Ｏ₅のＨＲＭＳ：理論値：２６９．０４４３実測値．２６９．０４５４。実施例１８７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造６，７−ジフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン２４ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＤ₂Ｏ（０．６ｍＬ）混合物を１０５℃で２４時間加熱した。この混合物を水２ｍＬに加え、２ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥させて赤色固形物（１９ｍｇ、８０％）を得た。融点：＞３６０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．１０１（１，ｄ，Ｊ＝１０．９），１１．１０（ｍｂ，１），１１．７０（ｍｂ，１），１１．９９（ｓ，１）。¹⁹ ＦＮＭＲ：−１３７．４（ｍｂ）ＭＳ（Ｍ⁺＋１，１００），１９５（５０），１５２（２０），１４０（２５）。Ｃ₈Ｈ₄ＦＮ₃Ｏ₅のＨＲＭＳ：理論値：２４１．０１３１実測値：２４１．０１１０。実施例１９５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの製造５−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン４５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（９７％）（１ｍＬ）混合物を氷浴中で１時間撹拌した。得られた黄色溶液にＮａＮＯ₂ ７０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）溶液を滴加し、この溶液を氷浴中で３時間撹拌した。得られた赤色溶液にＮａＮ₃９８ｍｇの水（０．６ｍＬ）溶液を加え、これを１時間撹拌した。この混合物にＮaＮ₃１０１ｍgの水（０．６ｍＬ）溶液を加え、この混合物を一夜撹拌した。混合物を濾過し、水洗し、乾燥して黄色固形物４４ｍｇ（８８％）を得た。融点：１３０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．１４８（ｓ，１），１１．７５（ｍｂ，１），１２．０９（ｓ，１）ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２０，１７００ｃｍ^-1。実施例２０６−アジド−５，７ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの製造６−アミノ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン１０ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（９７％）（０．５ｍＬ）混合物を氷浴中で１時間撹拌した。得られた黄色溶液にＮａＮＯ₂ ３０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液を滴加し、この溶液を氷浴中で２時間撹拌した。得られた赤色溶液にＮａＮ₃ ４０ｍｇの水（０．３ｍＬ）溶液を加え、これを２時間撹拌した。混合物を水２ｍＬで希釈し、一夜撹拌した。混合物を濾過し、水洗し、乾燥してほぼ無色の固形物１０ｍｇ（９０％）を得た。融点：１５０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．１５３（ｓ，１），１１．６０２（ｓ，１），１２．０２（ｓ，１）ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２７，１７２０ｃｍ^-1。実施例２１６，７−ジメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン２．７２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸１．９２ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の２ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）混合物を２．５時間還流し、室温に冷却した。この混合物をＨ₂Ｏ２０ｍＬで希釈し、濾過し、水洗し、乾燥して淡褐色の固形物３．５７ｇ（９４％）を得た。融点：＞２５０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．１６１（ｓ，６），６．８６９（ｓ，２），１１．７８（ｓ，２）。実施例２２６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの製造氷浴中に保った６，７−ジメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン１．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＨ₂ＳＯ₄（９７％）（２５ｍＬ）溶液にＨＮＯ₃（６９〜７０％）１．２ｍＬを滴加し、この溶液を室温で４８時間撹拌した。これを氷水３００ｍＬ中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、水洗し、乾燥して黄色の固形物１．４０ｇ（６０％）を得た。この固形物をＤＭＳＯ／Ｈ₂Ｏ沈澱、次いでＮａＯＨ／ＨＣｌ沈澱によって精製し、黄色の固形物０．８５ｇを得た。融点：＞２５０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．０７９（ｓ，３），７．０４８（ｓ，１），１１．７７０（ｓ，１），１２．０３０（ｓ，１），Ｃ₁₀Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₄のＨＲＭS：理論値：２３５．０５８８実測値：２３５．０５８４。実施例２３７−ブロモ−５−エチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオンの製造１，２−ジアミノ−４−ブロモ−６−エチルベンゼン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸２水和物（２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ、入手したものをそのまま使用）の４ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）混合物を１２０〜１２５℃で３時間還流し、次いで室温に冷却した。この混合物を遠心し、液相を除去した。黄色固形物を冷水（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、濾過により回収し、減圧下、６０℃で２時間乾燥し、黄色粉末状の粗生成物４０ｍｇ（８０％）を得た。この粗生成物を１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解して濾過した。濾液をｐＨ５に酸性化し、純粋な標記化合物１２ｍｇを得た。融点：＞３５０℃（３００℃から分解）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１０，３１６４，２９１９，１７４０，１７０５，１６００。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．０９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．３４３（ｓ，１Ｈ），１１．９５８（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₁₀Ｈ₉ＢｒＮ₂Ｏ₂（Ｍ⁺）ｍ／ｚのＨＲＭＳ：理論値：２６７．９８４６実測値：２６７．９８５３。実施例２４５，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造１，２−ジアミノ−４，６−ジメチルベンゼン。４，６−ジメチル−２−ニトロアニリン（１．６６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のエタノール（３５ｍＬ）混合物を２５ｐｓｉＨ₂下、室温で２時間水素添加した。触媒をセライトで濾過して除去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、褐色固形の１，２−ジアミノ−４，５− ジメチルベンゼン１．３００ｇ（９６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６．４４９（ｓ，１Ｈ），６．４６９（ｓ，１Ｈ），３．３２７（ｂｒ，２Ｈ），３．２５９（ｂｒ，２Ｈ），２．１９０（ｓ，３Ｈ），２．１５９（ｓ，３Ｈ）。５，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン。１，２−ジアミノ−４，６−ジメチルベンゼン（４２４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸２水和物（４３２ｍｇ、３４３ｍｍｏｌ、入手したものをそのまま使用）の４ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）混合物を１２０〜１２５℃で３時間還流した後、室温に冷却した。混合物を遠心し、上清を除去した。黄色固形物を冷水（２×２ｍＬ）で洗浄し、濾過により回収し、２時間減圧乾燥して、黄色粉末状の５，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの粗生成物５１６ｍｇ（８７％）を得た。粗生成物を１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）にとって濾過した。濾液をｐＨ３に酸性化し、明黄色粉末状の純粋な標記化合物（４９０ｍｇ）を得た。融点：３４５〜３４７℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４６０，３１９０，２９８６，１７１６，１７０９，１６３０。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１１．８５８（ｓ，１Ｈ），１１．１７３（ｓ，１Ｈ），６．７６６（ｓ，１Ｈ），６．７４５（ｓ，１Ｈ），２．２８０（ｓ，３），２．２１１（ｓ，３）Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺）ｍ／ｚのＨＲＭＳ：理論値：１９０．０７１４実測値：１９０．０７４４。実施例２５１．４−ジヒドロベンゾ［ｇ］キノキサリン−２，３−ジオンの製造２，３−ナフタレンジアミン６０３ｍｇ（３．８１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸３８２ｍｇ（４．２４ｍｍｏｌ）の２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）混合物を３時間還流し、室温に冷却した。混合物を濾過し、水洗し、乾燥して褐色の固形物８０３ｍｇ（９９％）を得た。融点：＞２５０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．３８２（ｄｄ，２，Ｊ＝３．１６，６．１７），７．５２５（ｓ，２），７．８１５（ｄｄ，２，Ｊ＝３．２２，６．１８），１２．０８８（ｓ，２）。実施例２６５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造２，３−ジアミノトルエン（０．４９８ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２ＮＨＣｌ（６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながらシュウ酸２水和物（０．５２０ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ、Ｆｉｓｈｅｒ）を一度に加えた。得られた深紫色溶液を１３時間還流し、紫色の懸濁液を得た。これを２５℃に冷却し、濾過し、水（５ｍＬ）洗し、減圧（０．１ｍｍＨｇ）乾燥して、紫色の粉末を得た。これを２ＮＮａＯＨ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）にとって褐色溶液を得、これを濾過した。褐色濾液を２ＮＨＣＩ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ１．０に酸性化し、黄褐色懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、黄褐色粉末状の標記化合物（５５１ｍｇ、６４％）を得た。融点：３２５℃（ブロックを３２０℃に予備加熱した）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２６（ｓ，３Ｈ），６．８６−７．０１（ｍ，３Ｈ），１１．６（ブロード，２Ｈ）。実施例２７６−メチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造３，４−ジアミノトルエン（０．３０２ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２ＮＨＣｌ（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながらシュウ酸２水和物（０．３３０ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ、Ｆｉｓｈｅｒ）を一度に加えた。得られた深紫色溶液を１３時間還流し、紫色の懸濁液を得た。これを２５℃に冷却し、濾過し、水（５ｍＬ）洗し、減圧（０．１ｍｍＨｇ）乾燥して、灰青色の粉末を得た。これを２ＮＮａＯＨ（３４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）にとって褐色溶液を得、これを濾過した。褐色濾液を２ＮＨＣｌ（４２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ１．０に酸性化し、黄褐色懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、灰色粉末状の標記化合物（２２５．５ｍｇ、４３％）を得た。融点：３１８℃（ブロックを３００℃に予備加熱した）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，３Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。実施例２８７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造５−メチル−３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン。Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈeｍ．２５：９４２（１９６０）に記載の方法を以下のごとく使用した。６．６６％（ＮＨ₄）₂Ｓ水溶液（３．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈから供給された２０％（ＮＨ₄）₂Ｓ水溶液から調製）とメタノール（３．５ｍＬ）中の４−メチル−２，６−ジニトロアニリン（０．１００ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手した物をそのまま使用）の暗黒色溶液を４５分間還流した。次に、これを２８℃に冷却し、溶媒を減圧下で可能な限り除去した（硫化アンモニウムの悪臭を避けるためフード内で実施）。得られたスラリーを水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた赤色固形物を濾過し、減圧乾燥して赤色粉末状の固形物０．０７２ｇ（８５％）を得、これをこのまま次の反応に使用した。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：２．２０５（ｓ，３Ｈ），６．３４２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６２２（ｓ，１Ｈ），７．５７１（ｓ，１Ｈ）。７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン２ＮＨＣｌ（１．６ｍＬ）中の５−メチル−３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（０．０５０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（０．０３８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２．５時間還流した。なおこの間に、最初に溶液が形成され、次いで懸濁液が形成された。次に、この懸濁液を２８℃に冷却し、沈殿した固形物を濾過し、水（５ｍＬ）洗し、減圧乾燥して明黄色粉末状の生成物３０ｍｇ（４５％）を得た。これを以下のごとく塩基−酸処理によって精製した。すべての粗生成物を１ＮＮａＯＨ（３．３ｍＬ）にとり、９０℃で撹拌（swirl）してほとんどの固形物を溶解させた。次に、これを熱いうちに濾過し、濾液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化した。沈澱した固形物を濾過し、減圧乾燥して明黄色粉末状の純粋な標記化合物０．０２５ｇ（３８％）を得た。融点：３１９〜３２３℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．３５２（ｓ，３Ｈ），７．２７１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），１１．０４４（ｓ，１Ｈ），１２．２９９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₉Ｈ₇Ｎ₃Ｏ₄・０．３３Ｈ₂Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，４７．５２％；Ｈ，３．１０％；Ｎ，１８．４７％実測値：Ｃ，４７．８２％；Ｈ，３．０３％；Ｎ，１８．０６％。実測値２９７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオンの製造２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン。２，５−ジフルオロトルエン（０．５４４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，入手した物をそのまま使用）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながらＫＮＯ₃（０．４３０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた淡黄色溶液を２８℃に温め、この温度で一夜撹拌した。次にこれを氷（２５ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、留去して明赤色油状の標記化合物０．５５５ｇ（９１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．３６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝８．１Ｈｚ，Ｊ₂＝６．０Ｈｚ）、７．７３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝８．４Ｈｚ，Ｊ₂＝６．３Ｈｚ）。Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩。２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（０．５５０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、撹拌しながらナトリウムグリシネート（０．３０８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手した物をそのまま使用）の水（１．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた懸濁液を２８℃で一夜撹拌した。固形物を濾過し、減圧乾燥して粗生成物０．１６８ｇ（２３％）を得た。これを以下のごとく精製した。物質０．１５０ｇを酢酸エチル（５．０ｍＬ）中で煮沸し、熱いうちに濾過して黄色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．１３４ｇ（１８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．２１３（ｓ，３Ｈ），３．４２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），８．７２８（ｓ，１Ｈ）。７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．１２５ｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．３７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手した物をそのまま使用）のエタノール（３．０ｍＬ）混合物を３０分間還流した。次に、これを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃でｐＨ〜８に塩基性化した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、留去して黄色粉末状の標記化合物０．０３２ｇを得、これを次の反応に使用した。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．０２４（ｓ，３Ｈ），３．６０７（ｓ，２Ｈ），５．７５１（ｓ，１Ｈ），６．４５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．４５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．１６２（ｓ，１Ｈ）。７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン。７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０２３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＣＦ₃ＣＯＯＨ（０．３０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら過剰の発煙ＨＮＯ₃（０．０２０ｍＬ）を加え、得られた赤色懸濁液を２８℃で一夜撹拌した。得られた赤色溶液を氷浴中で冷却し、水（２．０ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過し、水（２．０ｍＬ）洗し、乾燥ピストル（トルエン還流）で乾燥して、黄色粉末状の純粋な標記化合物０．０２０ｇ（６６％）を得た。融点：３０８〜３１１℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．１０６（ｓ，３Ｈ），７．０５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１１．７６９（ｂｓ，１Ｈ），１２．１７２（ｓ，１Ｈ）。実施例３０６−クロロ−５−シアノ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾニトリル（３．９３５ｇ，１８．１３ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，入手した物をそのまま使用）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、７０℃で撹拌しながらナトリウムグリシネート（１．７６０ｇ，１８．１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手した物をそのまま使用）水（２５．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた溶液を７０℃で４８時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、沈澱した黄色の固形物を濾過し、クロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して黄色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）Ｎ−（３’−クロロ−２’ −シアノ−６’−ニトロ）フェニルグリシン２．０２０ｇ（４４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．８８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．５７２（ｓ，１Ｈ）。Ｎ−（３’−クロロ−２’−シアノ−６’−ニトロ）フェニルグリシン（２．０００ｇ，７．８２４ｍｍｏｌ、上記で製造）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物（６．０００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、入手したものをそのまま使用）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液を３０分間還流した。得られた懸濁液を室温に冷却し、固形物を濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して明黄色固形の純粋な（¹ＨＮＭＲ）６−クロロ−５−シアノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン１．２６１ｇ（７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．６６８（ｓ，２Ｈ），６．７１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１２（ｓ，１Ｈ），１０．６８２（ｓ，１Ｈ）。６−クロロ−５−シアノ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０９６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ、上記で製造）のＣＦ₃ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）懸濁液に発煙硝酸（０．４０ｍＬ）を加えて暗赤色溶液とした。（より少ない量の発煙硝酸では懸濁液となり、部分的に酸化された生成物と完全に酸化された生成物の混合物が得られる）。次に、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水（３．０ｍＬ）で希釈した。黄色の固形物を濾過し、水（２．０ｍＬ）洗し、減圧乾燥して黄色粉末状の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．０９０ｇ（７３％）を得た。融点：３２７〜３３１℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．９５０（ｓ，１Ｈ），１２．３８１（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３５０１，３４５２，３１５７，２２５９，１７４０，１７１２，１６３５，１６０７，１５５０，１３９６，１３４０。Ｃ₉Ｈ₃ＣｌＮ₄Ｏ₄の元素分析：理論値：Ｃ，４０．５５％；Ｈ，１．１３％；Ｎ，２１．０２％実測値：Ｃ，４０．５７％；Ｈ，１．１１％；Ｎ，２０．８４％。実施例３１５−シアノ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの製造エタノール（４．０ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ，０．３８mmol、上記で製造）及び塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．５０８ｇ，２．２５mmol、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２４時間還流した。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、黄色の固形物を濾過し、エタノール（２．０ｍＬ）で洗浄して減圧乾燥し、７−アミノ −６−クロロ−５−シアノキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ）−ジオン０．０７８ｇ（８８％）を黄色の粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ５．７６２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１８（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）。濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中の７−アミノ−６−クロロ−５−シアノキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ）−ジオン（０．０３５ｇ，０．１５mmol、上記で製造）の溶液を０℃で撹拌しながら、水（０．２０ｍＬ）中のＮaＮＯ₂（０．０６０ｇ，０．８７mmol）の水溶液を加え、得られた懸濁溶液を氷浴中で２時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）中のＣuＣl（０．１００ｇ，１．０１mmol）の溶液を氷浴中でフラスコを冷却しながらこれに加えた。すぐにＮ₂の発生が認められた、得られた暗緑色の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。水（１．０ｍＬ）をこれに加えた後、室温で一晩撹拌した。生成した明緑色の懸濁液にさらに１時間室温で撹拌しながら水（４．０ｍＬ）を加えた。析出した固形物を濾過し、水（２．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物０．０２９ｇ（７７％）をクリーム色の固形物として得た。融点：３２７〜３３５℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１２．３０６（ｓ，２Ｈ）。芳香族のシグナルのカップリングはメタノール−ｄ₄ の３滴の滴加で消え、芳香族プロトンはperiＮ−Ｈプロトンとカップリングしていたことを示している。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３５７４，３４７９，２２３７，１７３７，１７１０，１３９２，１２７１，１１８３。実施例３２７−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ，０．３８５mmol、上記で製造）溶液を室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．１２５ｇ，２．３１mmol、Mallinckrodt）をこれに一度に加えた。得られる暗赤色の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、これを水（５．０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（６滴）でpＨ〜２に酸性化した。析出した固形物を濾過し、水（５．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物０．１１６ｇ（１１０％）を黄色の粉末として得た。融点３１６℃で不明瞭。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．８２１（ｓ，３Ｈ）、７．２７５（ｓ，１Ｈ）、１２．０７９（ｓ，１Ｈ），１２．１２１（ｓ，１Ｈ）。ＮＭＲはまたＤＭＳＯ（反応溶媒）の存在も示した。実施例３３６，７-ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１０）の製造４，５−ジメトキシ−１，２−ジニトロベンゼン（８）。ウルフマン（Wulfman）及びクーパー（Cooper）、Synthesis ９２４巻（１９７８年）の方法をこの反応に採用した。７０％硝酸（１７５ｍＬ）を窒素下で激しく撹拌しながら、これに１，２−ジメトキシベンゼン７（２０．８ｇ，０．１５mol、Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分にわたって滴加した。滴加中は温度を５０ ℃以下に保った。滴加完了後間もなくして、黄色の固形物が沈殿した。次いでこの混合物を７０〜８０℃に約２時間加熱した（ＮＯ₂の発生がなくなるまで）。混合物を４０℃以下に冷ました後、氷／水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、吸引濾過により濾過した。黄色の固形物を飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）中で一晩スラリーにした。粗生成物を吸引濾過により分離した後、エチルアルコール（１０００ｍＬ）からの再結晶により精製した。標記化合物を鮮黄色の針状結晶（２３ｇ，６７％）として得た。融点：１２８〜１３０℃［文献値，１２７〜１２８ ℃；Frisch及びBogert，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．O rg．Chem.）８巻，３３１頁，（１９４３年）］。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ４．０１６（ｓ，６Ｈ），７．３３７（ｓ，２Ｈ）。６，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１０）４，５−ジメトキシ−１，２−ジニトロベンゼン（８）（９１２ｍｇ，４．００mmol）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１０％Ｐd／Ｃ（２２８ｍg，２０％；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、この混合物を４０ｐｓｉ（Ｈ₂）下、室温で１４時間撹拌した。触媒をセライト（５ｇ）のカラムに通して除き、窒素下にて酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、溶媒を留去してジアミン９をほとんど無色の固形物として得た。¹ＨＮＭＲスペクトルは対応の構造と一致した。ジアミン９を４Ｎ塩酸（７ｍＬ）中に溶解し、この溶液を窒素下で撹拌しながらシュウ酸２水和物（５０４ｍg，４．００mmo l、Fisher）を１度に加えた。混合物を１３０〜１３５℃（油浴）に３時間還流した。黄色の固形物が析出し、これを吸引濾過により集め、一晩減圧乾燥し、標記化合物７２５ｍg（８２％，化合物８に基づく）を淡黄色の固形物として得た。融点３４５〜３４６℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ３．６７７（ｓ，３Ｈ），６．６８１（ｓ，２Ｈ），１１．６９５（ｓ，２Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ２２２（１００，Ｍ＋）。（ＨＰＬＣ純度９９％）。実施例３４６，７−メチレンジオキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１５）の製造４，５−メチレンジオキシニトロベンゼン（１２）氷−塩浴中で撹拌し、冷却（−５〜０℃）した濃硝酸（１５０ｍＬ）に、１，３−ベンゾジオキソール（１３．３３ｇ，１０９mmol、Ａｌｄｒｉｃｈ）を温度が０℃以上に上がらないような速度で９０分間で滴加した。滴加が完了した後、混合物を０℃でさらに３時間撹拌し、これを氷／水（７５０ｍＬ）中に注いだ。濾過により精製物を分離し、冷却水で洗液が酸性でなくなるまで洗浄（６×５０ｍＬ）した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して標記化合物１７．２３ｇ（９５％）を黄色の固形物として得た。融点１４７〜１４８℃［文献値，１４７℃；パーキン（Perkin）ら，ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（J．Chem．Soc.），９４巻，１９７９頁（１９０９年）］。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ６．１４２（ｓ，２Ｈ），６．８６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈz），７．６６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈz），７．８９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈz）。４，５−メチレンジオキシ−１，２−ジニトロベンゼン（１３）４，５−メチレンジオキシニトロベンゼン１２（１７．２３ｇ，１０３mmol ）を微細な粉末に粉砕し、７０％（濃）硝酸（１２５ｍＬ、Ｂａｋｅｒ）及び９０％（発煙）硝酸（１２５ｍＬ、Ｂａｋｅｒ）の撹拌混合物に１５℃にて一度に加えた。−５℃〜０℃で撹拌をさらに３時間続けた。次いでこの混合物を氷／水（１２５０ｍＬ）中に注いだ。生成物を濾過により分離し、冷却水で洗液が酸性でなくなるまで洗浄（６×１５ｍＬ）した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して標記化合物１９．１ｇ（８７％）を黄色の固形物として得た。融点９９〜１００℃［文献値，１０１℃；Hughes及びRitchie，（Aust．J．Chem. ），７巻，１０４頁（１９５４年）］。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ６．２７０（ｓ，２Ｈ），７．３０３（ｓ，２Ｈ）。６，７−メチレンジオキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１５）４，５−メチレンジオキシ−１，２−ジニトロベンゼン（１３）（１．３７ｇ，６．４７mmol）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３４３ｍｇ，２０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次いで、この混合物を４０ｐｓｉ（Ｈ₂）下、室温でさらに１４時間撹拌した。触媒をセライト（５ｇ）のカラムに通して除き、窒素下にて酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、溶媒を留去してジアミン１４をほとんど無色の固形物として得た。¹ＨＮＭＲスペクトルは対応する構造と一致した。ジアミン１４は、４Ｎ塩酸（７ｍＬ）中に溶解し、シュウ酸２水和物（９８３ｍg，６．４７mmol）をこの溶液に窒素下で撹拌しながら一度に加えた。混合物を１３０〜１３５℃（油浴）に３時間還流した。黄色の固形物が沈殿し、これを吸引濾過にて集め、減圧下で一晩乾燥して標記化合物１．１８ｇ（８８．７％，化合物１３に基づく）を褐色の固形物として得た。融点＞３６０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨz）δ５．９９８（ｓ，２Ｈ），６．７７５（ｓ，２Ｈ），１１．６９５（ｓ，２Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ２０６（１００，Ｍ＋）。（ＨＰＬＣ純度９８％）。実施例３５６，７−ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン（２６）の製造１，２−ジエチル−４−ニトロベンゼン（１６），１，２−ジエチル−３−ニトロベンゼン（１７）及び４，５−ジエチル−１，３−ジニトロベンゼン（１８） Lambooy，J.P.，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J .Am．Chem．Soc.），７１巻，３７５６頁，（１９４９年）の方法をこの反応に適用した。発煙硝酸（８．７５ｍＬ，Ｂａｋｅｒ）及び氷酢酸（４．５ｍＬ）の混合物を１０℃に冷却した。この混合物に１，２−ジエチルベンゼン１５（２．５ｇ，１８．６mmol、Ａｌｄｒｉｃｈ）を温度が１０〜２０℃に保たれるような速度で激しく撹拌しながら３０分間で滴加した。滴加を完了したら、この反応物を１５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注いだ。ニトロ化合物をエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。集めたエーテル抽出液を水（３×７．５ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２×８ｍＬ）、及び水（２×７．５ｍＬ）で洗浄した。このエーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して残渣を得、これを調製用ＴＬＣ（ヘキサン：ＥtＯＡc＝８：２）により精製して、ジニトロ化合物１８（０．３０ｇ，７％）を褐色の油状物（Ｒ_f＝０．５）として得、これに付随してモノ−ニトロ化合物１６及び１７（１．９０ｇ，５７％）を黄色の油状物（Ｒ_f＝０．８）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ（１６）：１．２２０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），２．７２５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），７．７２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈz），７．９８６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝６Ｈz），８．０３４（ｓ，１Ｈ）。（１７）：１．２２０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），２．７２５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），７．２４２（ｍ，１Ｈ），７．３７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈz），７．５５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈz）。（１８）：１．２３１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），２．６５５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），８．０４４（ｓ，１Ｈ），１０．６３６（ｓ，１Ｈ）。３，４−ジエチルアニリン（１９）及び２，３−ジエチルアニリン（２０）１，２−ジエチル−４−ニトロベンゼン（１６）及び１，２−ジエチル−３− ニトロベンゼン（１７）（１．４ｇ，７．８２mmol）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍg，２０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物を３５ｐｓｉ（Ｈ₂）の圧力下、室温で１０時間撹拌した。触媒をセライト（５ｇ）のカラムに通し触媒を除き、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、真空留去して残留物を得、これを調製用ＴＬＣ（ヘキサン：ＥtＯＡc＝８：２）により分離し、３，４−ジエチルアニリン（１９）（０．８２２ｇ，７１％）を淡黄色の油状物（Ｒ_f＝０．７）そして２，３−ジエチルアニリン（２０）（０．２１９ｇ，１９％）を褐色の油状物（Ｒ_f ＝０．６）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ（１９）１．１８４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），２．５７３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），３．４５６（br ｓ，２Ｈ），６．５１３（ｍ，２Ｈ），６．９７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈz）。（２０）：１．２１５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），２．６１７（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈz），６．５７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈz），６．６５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ_z），６．９７３（ｍ，１Ｈ）。４，５−ジエチル−２−ニトロトリフルオロアセチルアニリド（２１）及び３，４−ジエチル−２−ニトロトリフルオロアセチルアニリド（２２）マグネチックスターラー、還流冷却器、及び乾燥管を取り付けた１５ｍＬ容のシングルネック丸底フラスコ中に３，４−ジエチルアニリン１９（０．８２２ｇ，５．５２mmol）、硝酸アンモニウム（０．４５６ｇ，５．７０mmol、Ｂａｋｅｒ）、及びトリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ，３５．０mmol、Ｓｉｇｍａ）を入れた。この混合物にクロロホルム（１０ｍＬ）を撹拌しながら窒素下、０℃にて加えた。この混合物を室温で２時間半撹拌した。混合物を氷（２０ｇ）中に注ぎ、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒をアスピレーターで留去し、残留物を得、これを調製用ＴＬＣ（ヘキサン：Ｅt ＡcＯ＝８：２）により分離して４，５−ジエチル−２−ニトロトリフルオロアセチルアニリド（２１）（０．８９８ｇ，５６％）を融点５８〜６０℃の黄色の固形物として、そして３，４−ジエチル−２−ニトロトリフルオロアセチルアニリド（２２）（０．３０ｇ，１８％）を融点７０〜７２℃の褐色の固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ（２１）１．２７５（ｍ，６Ｈ），２．７４２（ｍ，４Ｈ），８．０９９（ｓ，１Ｈ），８．５３９（ｓ，１Ｈ），１１．３７５（ｓ，１Ｈ）。（２２）１．２６２（ｍ，６Ｈ），２．６６１，（ｍ，４Ｈ），７．４２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈz），７．９１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈz），８．７４２（ｓ，１Ｈ）。４，５−ジエチル−２−ニトロアニリン（２３）無水アルコール（３０ｍＬ）中の４，５−ジエチル−２−ニトロトリフルオロアセチルアニリド（２１）（０．８９８ｇ，３．１mmol）の溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を８０℃（油浴）で４時間撹拌した。エタノールを真空留去してオレンジ色の固形物を得、これを吸引濾過により集め、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して標記化合物２３５６７ｍg（９５％）をオレンジ色の固形物として得た。融点６３〜６５℃［文献値，６４〜６５℃；Lambooy，J.P.，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J．Am．Chem．Soc.），７１巻，３７５６頁（１９４９年）］。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ１．２４２（ｍ，６Ｈ），２．５６８（ｍ，４Ｈ），５．８４６（br ｓ，２Ｈ），６．５９３（ｓ，１Ｈ），７．８９９（ｓ，１Ｈ）。４，５−ジエチル−１，２−ジアミノベンゼン（２４）４，５−ジエチル−２−ニトロアニリン（２３）（５６７ｍg，２．９２mmol ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１４２ｍg，２０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物を３５ｐｓｉ（Ｈ₂）の圧力下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライト（５ｇ）のカラムに通して除き、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、真空留去して４，５−ジエチル−１，２−ジアミノベンゼン（２４）（４５９ｍg，９６％）を無色の固形物として得た。融点１１４〜１１６℃［文献値，１１４〜１１５℃；Lambooy ，J.P.，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J．Am．Che m．Soc.），７１巻，３７５６頁（１９４９年）］。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ１．１５８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈz ），２．４９８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈz），２．９０８（br ｓ，４Ｈ），６．５５５（ｓ，２Ｈ）。６，７−ジエチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２５）４，５−ジエチル−１，２−ジアミノベンゼン（２４）（４５９ｍg，２．８０mmol）を９０℃で４Ｎ塩酸（１２ｍＬ）中に溶解した。シュウ酸２水和物（９８３ｍg，６．４７mmol）をＮ₂下で撹拌しながらこの溶液に一度に加えた。この混合物を１３０〜１３５℃（油浴）に３時間還流した。黄色の固形物が沈殿し、これを吸引濾過により集め、一晩減圧乾燥し、標記化合物（２５）５３８ｍg（８８％）を褐色の固形物として得た。融点＞３６０℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ１．０９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈz），２．５１０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈz），６．８６７（ｓ，２Ｈ），１１．７４２（ｓ，２Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ２１８（９５，Ｍ⁺），２０３（１００，Ｍ⁺ -ＣＨ₃）（ＨＰＬＣ純度１００％）。５−ニトロ−６，７−ジエチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２６）６，７−ジエチル−２，３−ジヒドロキノキサリンジオン（２５）（２１８ｍ g，１．０mmol）をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）に加えた。この懸濁液に硝酸カリウム（１２１．２ｍg，１．２mmol、Ｂａｋｅｒ）を窒素下で撹拌しながら一度に加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空留去して残留物を得た。水（１０ｍＬ）を激しく撹拌しながらこの残留物に加えた。黄色の固形物が沈殿し、これを吸引濾過により集め、減圧乾燥して標記化合物（２６）１８２ｍg（６９％）を黄色の固形物として得た。融点２７０〜２７２℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨz）δ１．１３７（ｍ，６Ｈ），２．６２２（ｍ，４Ｈ），７．０８８（ｓ，１Ｈ），１１．７６２（ｓ，１Ｈ），１２．０２８（ｓ，１Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ２６３（１００，Ｍ⁺）。（ＨＰＬＣ純度１００％）。実施例３６５−ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン− ２，３−ジオンの製造５−アセトアミドインダン氷浴中に保ったジオキサン１５ｍＬ中の５−アミノインダン５．２ｇ（３９m mol）の溶液に無水酢酸８ｍＬ（８．６ｇ，８４mmol）を滴加した。この溶液を室温で１６時間撹拌した。これを水７０ｍＬで希釈した。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して灰色の固形物６．２１ｇ（９１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），２．０６９（ｍ，２），２．１６５（ｓ，３），２．８７９（ｍ，４），７．２０（ｍｂ，１），７．１４５（ｓ，２），７．４４１（ｓ，１）。５−アセトアミド−６−ニトロインダン氷浴中に保ったＨ₂ＳＯ₄ ５５ｍＬ中の５−アセトアミドインダン５．５９（３１．９mmol）の溶液にＫＮＯ₃３．６２ｇ（３５．８mmol）を少しずつ加えた。この溶液を氷浴中で２時間、室温で一晩撹拌した。これを氷水５００ｍＬ中に加え、１時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して黒色の固形物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１で溶出）により分離し、黄色の固形物１．０６ｇ（１５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），２．１４２（ｍ，２），２．２７９（ｓ，３），３．００（ｍ，４），８．４４（ｓ，１），８．５７５（ｓ，１），１０．３８９（ｓ，１）。５−アミノ−６−ニトロインダン２ＮＨＣl ４ｍＬ中の５−アセトアミド−６−ニトロインダン２５９ｍg（１．１６mmol）の混合物を８５℃に９時間加熱した後室温に冷ました。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し乾燥して黄色の結晶性の固形物２０１ｍg（９７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），２．０６８（ｍ，２），２．８４３（ｍ，４），６．００（ｓｂ，２），６．６５０（ｓ，１），７．９４２（ｓ，１）。５，６−ジアミノインダンエタノール８ｍＬ中の５−アミノ−６−ニトロインダン２００ｍg（１．１２ mmol）及びSnＣl₂１．１４ｇ（６．０１mmol）の溶液を７０℃に２時間加熱した。エタノールを留去した。残留物を４０％ＮaＯＨ水溶液で処理し、pＨ＝１２とした。この混合物を水４ｍＬで希釈し、ＣＨＣl₃（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥し（ＭgＳＯ₄）、溶媒を留去して黄色の結晶性の固形物（１６２ｍg，９７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），２．０１２（ｍ，２），２．７７３（ｔ，４，Ｊ＝７．２５），３．３０１（sb，４），６．６１４（ｓ，２）。シクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン２ＮＨＣl ３ｍＬ中の５，６−ジアミノインダン１６２ｍg（１．０９mmol）及びシュウ酸１０８ｍg（１．２０mmol）の混合物を３時間還流した後室温に冷ました。この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥してほとんど無色の固形物（１８７ｍg，８５％）を得た。融点＞３６０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），１．９８５（ｍ，２），２．８０８（ｔ，４，Ｊ＝７．２８），６．９５７（ｓ，２），１１．８３３（ｓ，２）。ＭＳ，２０２（Ｍ⁺，１００），１７３（９０），１４５（１０），１３０（２０）。Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂のＨＲＭＳ：理論値２０２．０７３８，実測値２０２．０７４７。５−ニトロ−シクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ３ｍＬ中のシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン８４ｍg（０．４１mmol）の撹拌混合物にＫＮＯ₃４４ｍg（０．４３mmol）を一度に加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌して得られた赤色の溶液を溶媒留去した。残留物を水（４ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して黄色の固形物（７４ｍｇ，７３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），２．０４０（ｍ，２），２．９２６（ｔ，２，Ｊ＝７．５），３．０８５（ｔ，２，Ｊ＝７．５），７．２５９（ｓ，１），１１．１７５（ｓ，１），１２．２３３（ｓ，１）。実施例３７７−フルオロ−６−（ｎ−ブトキシ）−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２８）の製造ＮaＨ２５ｍg（１．０mmol）及びｎ−ブタノール５０ｍg（０．６７mmol）の混合物にＤＭＳＯ１．５ｍＬを加え、この混合物を１時間撹拌した。この溶液に６，７−ジフルオロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（２７）２７ｍg（０．１１mmol）を加え、この溶液を室温で５日間撹拌した。この溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣlでpＨ＝１に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して黄色の固形物１１ｍg（３３％）を得た。融点２９０〜２９２ ℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），０．８８２（ｔ，３，Ｊ＝７．４），１．３６０（ｍ，２），１．５９５（ｍ，２），４．０８４（ｔ，２，Ｊ＝６．３），７．１５１（１，ｄ，Ｊ＝１１．５４），１１．９８（ｍ，１），１２．１２（ｍ，１）。ＭＳ，２９７（Ｍ⁺，２０），２４１（１００），１９５（２０）。Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ₅のＨＲＭＳ：理論値２９７．０７５５，実測値２９７．０７５７。実施例３８７−フルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２９）の製造化合物（２８）と同様の方法で化合物（２９）を製造した。ＤＭＳＯ２ｍＬ中のＮaＨ２５ｍg（１．０mmol）、３−フェニルプロパノール６１ｍg（０．４４mmol）及び６，７−ジフルオロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（２７）２８ｍg（０．１１mmol）から黄色の固形物２５ｍg（６３％）を得た。融点２８０〜２８２℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），１．９２３（ｍ，２），２．６５３（ｔ，２，Ｊ＝７．８），４．１０３（ｔ，２，Ｊ＝６．１），７．１３５−７．３０６（ｍ，６），１１．９８（ｍ，１），１２．１３１（ｓ，１）。¹⁹ ＦＮＭＲ−１３３．８７（ｍｂ）。ＭＳ，３５９（Ｍ⁺，２０），２４３（１５），１１９（４０），９１（１００）。Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₅のＨＲＭＳ：理論値３５９．０９１１，実測値３５９．０９２７。実施例３９６−クロロ−７−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３７）の製造３−エチル−５−ニトロアニリン（３０）室温で撹拌した濃Ｈ₂ＳＯ₄ １６０ｍＬに２−エチルアニリン２４．５ｇ（０．２０mol）を加えた。得られた溶液をアセトン−氷浴（−１０〜−５℃）中に保ち、濃Ｈ₂ＳＯ₄ ２０ｍＬ中の発煙ＨＮＯ₃（ｄ＝１５０，＞９０％ＨＮＯ₃）１０．５ｍＬ（１５．７５ｇ，０．２２５mol）を滴加した。ＨＮＯ₃を加えた後、この溶液をアセトン−氷浴中で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。これを氷１０００ｍＬ中に注ぎ、さらに水酸化アンモニウム（３０％）でpＨ＝８に中性化した。混合物を１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して赤色の固形物３２．２ｇ（９７％）を得た。無水アルコール１００ｍＬで再結晶して黄色の固形物２５．８ｇを得た。融点６０〜６１℃［Lambooy ＆ Lambooy，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem.），１６巻，７６５〜７７０頁，（１９７３年）；６３〜６４℃］。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl³），１．１２８（ｔ，３，Ｊ＝７．５），２．５６５（ｑ，２，Ｊ＝７．６），３．９１５（sb，２），７．１７７（ｄ，１，Ｊ＝８．２），７．５０２（ｄ，１，Ｊ＝２．２），７．５８２（dd，１，Ｊ＝２．２，８．３）。３−クロロ−４−エチルニトロベンゼン（３１）濃ＨＣl ４０ｍＬ及びＨ₂Ｏ４０ｍＬ中の（３０）８．３ｇ（５０mmol）の混合物を８０℃に１時間加熱した。氷浴中でこの混合物を冷却し、Ｈ₂Ｏ６ｍＬ中のＮaＮＯ₂３．６ｇ（５２mmol）の溶液を滴加した。ＮaＮＯ₂を加えた後、この溶液を氷浴中で１時間撹拌した。この溶液を、氷浴中に保ち撹拌した濃ＨＣ１４０ｍＬ中のＣuＣl １０ｇ（１０２mmol）の溶液に滴加した。このジアゾニウム溶液を滴加した後、混合物を氷浴中で１時間撹拌し、ＣＨＣl₃（３×４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、溶媒を留去して淡赤色の油状物９．２ｇ（９９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），１．２７６（ｔ，３，Ｊ＝７．５），２．８５１（ｑ，２，Ｊ＝７．５），７．４０８（ｄ，１，Ｊ＝８．５），８．０６４（dd，１，Ｊ＝２．０，８．４），８．２２７（ｄ，１，Ｊ＝２．０）。３−クロロ−４−エチルアニリン（３２）無水アルコール１００ｍＬ中の（３１）８．９ｇ（４８mmol）及びＳnＣl₂・２Ｈ₂Ｏ５４．６ｇ（２４１mmol）の溶液を１時間還流した。溶媒の大部分を留去し、残留物を２ＮＮaＯＨで処理してpＨ＝９とした。混合物を濾過して固形物をメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、溶媒を留去して液体７．３１ｇ（９８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），１．１７８（ｔ，３，Ｊ＝７．５），２．６３９（ｑ，２，Ｊ＝７．４），６．５３２（dd，１，Ｊ＝２．２，８．１），６．７００（ｄ，１，Ｊ＝２．２），６．９９６（ｄ，１，Ｊ＝８．２）。４−クロロ−５−エチル−２−トリフルオロアセトアミドニトロベンゼン（３３）氷浴中に保った（ＣＦ₃ＣＯ）₂Ｏ２５ｍＬに（３２）２．５６ｇ（１６．４ｍＬ）を滴加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。氷浴中に保ったこの混合物にＫＮＯ₃１．７２ｇ（１７．０mmol）を少しずつ加え、この溶液を氷浴中で１時間、室温で一晩撹拌した。溶液を氷−水１００ｍＬに加え、精製した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して淡黄色の固形物を得た。これを無水アルコール（３０ｍＬ）で再結晶し無色の固形物２．５５ｇ（５２％）を得た。融点８２〜８３ ℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），１．２９３（ｔ，３，Ｊ＝７．５），２．８２５（ｑ，２，Ｊ＝７．７），８．１９７（ｓ，１），８．８０５（ｓ，１），１１．３５（mb，１）。３−クロロ−４−エチル−６−ニトロアニリン（３４）（３３）１．４ｇ（４．７mmol）及びメタノール／Ｈ₂Ｏ（３：２）中の７％Ｋ₂ＣＯ₃１０ｍＬの混合物を室温で２時間撹拌した。これを水１５ｍＬで希釈し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して黄色の固形物６９１ｍg（７３％）を得た。融点１００〜１０１℃（文献値，１０４〜１０６℃［Lambooy ＆ Lambooy，前掲］）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），１．２２８（ｔ，３，Ｊ＝７．５），２．６６５（ｑ，２，Ｊ＝７．５），５．９５７（sb，２），６．８５９（ｓ，１），７．９９５（ｓ，１）。エチル−Ｎ−（３−クロロ−４−エチル−６−ニトロフェニル）グリシネート（３５）（３４）２００ｍg（１．０mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃１４０ｍg、及びブロモ酢酸エチル２ｍＬの混合物を１３０℃に３日間加熱した。この混合物を室温に冷まし、１ＮＮaＯＨ１０ｍＬで希釈し、室温で４時間撹拌した。混合物を２ＮＨＣlでp Ｈ＝１に酸性化し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して黄色の固形物２８０ｍg（９７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），１．１４４（ｔ，３，Ｊ＝７．４），１．２１３（ｔ，３，Ｊ＝７．１），２．６２０（ｑ，２，Ｊ＝７．４），４．１６５（ｑ，２，Ｊ＝７．１），４．２７１（ｄ，２，Ｊ＝５．８），７．０４２（ｓ，１），８．０３４（ｓ，１），８．２８１（ｓ，１）。６−クロロ−７−エチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−オン（３６）（３５）２８０ｍg（０．９９７mmol）、ＳnＣl₂・２Ｈ₂Ｏ９５０ｍg（４．２１mmol）、及び無水アルコール８ｍＬの溶液を４時間還流し、室温に冷ました。溶媒を留去し、残留物を１ＮＮaＯＨで処理してpＨ＝１０とした。この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して固形物を得た。この固形物を酢酸エチル１５ｍＬとともに撹拌して濾過した。濾液を溶媒留去して固形物１３７ｍg（６６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），１．０８０（ｔ，３，Ｊ＝７．４），２．５０３（ｑ，２，Ｊ＝７．２），３．７００（ｓ，２），６．０３６（ｓ，１），６．６３２（ｓ，１），６．６６２（ｓ，１），１０．２８１（ｓ，１）。６−クロロ−７−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン（３７）氷浴中に保ったＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ４ｍＬ中の（３６）１３７ｍg（０．６５mmol）の溶液に発煙ＨＮＯ₃ ０．４ｍＬを滴加した。この湯液を氷浴中で１時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水６ｍＬで処理して１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して黄色の固形物１４０ｍg（８０％）を得た。融点＞３３０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），１．１６１（ｔ，３，Ｊ＝７．４），２．７１２（ｑ，２，Ｊ＝７．６），７．１９２（ｓ，１），１２．２０９（mb，２）。ＭＳ，２６９（Ｍ⁺，１００），２５４（１２），２２６（１５），１６０（２０）。Ｃ₁₀Ｈ₈ＣlＮ₃Ｏ₄のＨＲＭＳ：理論値２６９．０１９８，実測値２６９．０１９６。実施例４０６−クロロ−７−エチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン（３９）の製造１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−エチルベンゼン（３８）無水アルコール５ｍＬ中の（３４）２７１ｍg（１．３５mmol）及びＳnＣl₂・２Ｈ₂Ｏ１．２４ｇ（５．４９mmol）の溶液を２時間還流した。溶媒を留去し、残留物を１ＮＮaＯＨで処理してpＨ＝１０とした。混合物をＣＨ₂Ｃl₂（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、溶媒留去して黄色の固形物２２９ｍg（９９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃），１．１６５（ｔ，３，Ｊ＝７．５），２．５９４（ｑ，２，Ｊ＝７．２），６．５６０（ｓ，１），６．６９６（ｓ，１）。６−クロロ−７−エチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３９）２ＮＨＣl水溶液４ｍＬ中の（３８）２２８ｍg（１．３３mmol）及びシュウ酸１２４ｍg（１．３８mmol）の混合物を４時間還流した。室温に冷まし、濾過し、乾燥して褐色の固形物２７５ｍg（９２％）を得た。融点＞４００℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），1．１３４（ｔ，３，Ｊ＝７．４），２．６３５（ｑ，２，Ｊ＝７．４），７．０２６（ｓ，１），７．１０７（ｓ，１），１１．８９０（ｓ，１），１１．９２７（ｓ，１）。ＭＳ，２２４（Ｍ⁺，１００），２０９（４５），１８１（８０）。Ｃ₁₀Ｈ₉ＣlＮ₂Ｏ₂のＨＲＭＳ：理論値２２４．０３４８、実測値２２４．０３５９。実施例４１６−クロロ−７−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３７）及び７−クロロ−６−エチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４０）の製造氷浴中に保ったＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ６ｍＬ中の（３９）２３２ｍg（１０３mmol）の混合物にＫＣＯ₃ １１３ｍgを少しずつ加えた。この混合物を氷浴中で１時間、室温で一晩撹拌した。この溶液にＫＮＯ₃ ２８ｍgを加え、これを一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水１０ｍＬで処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して黄色の固形物２２７ｍg（８１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），（３７）：１．１４（ｍ，３），２．７１２，（ｑ，２，Ｊ＝７．４），７．１９３（ｓ，１），１２．２０９（mb，２）及び（４０）：１．１４（ｍ，３），２．５８２（ｑ，２，Ｊ＝７．４），７．３０３（ｓ，１），１２．０（mb，１），１２．１７（mb，１）。３７：４０＝１：１。実施例４２６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４１）の製造濃ＨＣl １．０ｍＬ中の６−アミノ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル −キノキサリン−２，３−ジオン（２９）２５ｍg（０．０９５mmol）の混合物を氷浴中で１時間撹拌した。この溶液にＨ₂Ｏ０．１ｍＬ中のＮaＮＯ₂ ４０ｍg （０．５８mmol）の溶液を滴加し、この溶液を氷浴中で４時間撹拌した。この溶液に６ＮＨＣl ０．３ｍＬ中のＣuＣl ６０ｍgの溶液を滴加した。この混合物を氷浴中で４時間、室温で一晩撹拌した。この混合物をＨ₂Ｏ１ｍＬで希釈し、１０分間撹拌した後、さらにＨ₂Ｏ１ｍＬを加えて１０分間撹拌した。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して淡黄色の固形物２１ｍg（７８％）を得た。融点３２３〜３２５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），７．３３７（ｄ，１，Ｊ＝９．３４），１０．９５（mb，１），１２．３０９（ｓ，１）。ＭＳ，２８２（Ｍ⁺，１００），２５４（２０），２３４（８０），２０７（４０）。Ｃ₉Ｈ₃ＣlＦ₄Ｎ₂Ｏ₂のＨＲＭＳ：理論値２８１．９８１６，実測値２８１．９８３３。実施例４３４，５−ジメトキシ−１，２−ジニトロベンゼン（４３）ウルフマン及びクーパーの方法（Synthesis，1978:924）をこの反応のために用いた。窒素下で激しく撹拌している７０％の硝酸（１７５ｍＬ）へ、１，２− ジメトキシベンゼン（４２）（２０．８ｇ、０．１５モル；Aldrich）を３０分にわたって滴下して加えた。この添加中は温度を５０℃よりも低く保持した。添加が終わって少し後に黄色の固形物が沈澱した。次いで混合物を約２時間７０− ８０℃に加熱した（二酸化窒素の発生が止むまで）。この混合物を４０℃より低くし、次いで氷／水（１０００ｍＬ）の中へ注ぎ、吸引濾過で濾過した。黄色の固形物を、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）の中で一晩スラリー化した。粗生成物を吸引濾過して単離し次いでエチルアルコール（１，０００ｍＬ）から再結晶して精製した。標記の化合物を黄色の針状結晶として得た（２３ｇ，６７％）；ｍｐ１２８−１３０℃（文献ｍｐ値１２７−１２８℃）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ４．０１６（ｓ，６Ｈ），７．３３７（ｓ，２Ｈ）。６,７−ジメトキシ−２,３−キノキサリンジオン（４５）（４３から２工程）４，５−ジメトキシ−１，２−ジニトロベンゼン（４３）（９１２ｍｇ，４．００ミリモル）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２２８ｍｇ，２０％；Aldrich）を加えた。次いで混合物を１４時間４０ｐｓｉ（水素）の圧力下に室温で撹拌した。触媒をセライト（５ｇ）のカラムを通して除去し、窒素下で酢酸エチルで洗浄（１５ｍＬｘ３回）した。抽出液を合わせ、溶媒を除去し、ほとんど無色の固体としてジアミン（４４）を得た。その¹ ＨＮＭＲスペクトルは、与えられた構造と一致した。ジアミン（４４）を４Ｎ塩酸（７ｍＬ）に溶かし、この溶液に窒素下で撹拌しながら蓚酸２水和物（５０４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ；Fisher）を一時に加えた。混合物を１３０−５℃（油浴）で３時間加熱還流した。黄色の固形物が沈澱したが、これを吸引濾過して集め減圧で一晩乾燥想させ、淡黄色の固形物として標記の化合物７２５ｍｇ（化合物４３からは８２％）を得た。ｍｐ３４５−３４６℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ３．６７７（ｓ，３Ｈ）、６．６８１（ｓ，２Ｈ）、１１．６９５（ｓ，２Ｈ）、ＥＩＭＳｍ／ｅ２２２（１００，Ｍ⁺）。（ＨＰＬＣ純度９９％）。６，７−ジヒドロキシ−２，３−キノキサリンジオン（４６）メチレンジクロライド２ｍＬ中６，７−ジメトキシ−２，３−キノキサリンジオン（４５）（２２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチレンジクロライド１Ｍ（Aldrich）中ボロントリブロマイドの溶液５ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いでその混合物を氷水（１０ｇ）の中へ注いで懸濁液を生成させた。苛性ソーダ溶液（２０％、１０ｍＬ）をこの懸濁液に加えて赤色の溶液を得た。この溶液を６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性とした。懸濁液を遠心分離し、メタノールで洗い、そして減圧乾燥し１７０ｍｇ（８８％）の生成物を褐色の固形物として得た。ｍｐ＞３５０℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ６．５４１（ｓ，２Ｈ）、８．９８９（ｓ，２Ｈ）、１１．５４３（ｓ，２Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ１９４（１００，Ｍ⁺）。（ＨＰＬＣ＞９９％）。５−アセトキシ−６,７−ジメトキシ−２,３−キノキサリンジオン（４７）６，７−ジメトキシ−２，３−キノキサリンジオン（４５）（２２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１００℃（油浴）で氷酢酸（１０ｍｌ）に溶かした。油浴を取り除き、発煙硝酸（５３μＬ，１．２ｍｍｏｌ；Baker）をこの溶液に滴下して加えた。次いで反応混合物を２４時間室温で撹拌した。混合物を濾過し水洗して白色固形物として１５０ｍｇ（５４％）の標記化合物を得た。ｍｐ３２１−３２２℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ２．３００（ｓ，３Ｈ），３．６１９（ｓ，３Ｈ）、３．７４６（ｓ，３Ｈ）、６．６６１（ｓ，１Ｈ）、１１．７００（ｓ，１Ｈ）、１１．８２１（ｓ，１Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ２８０（Ｍ⁺，３０），２３８（１００）。Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₆としての計算値：Ｃ５１．４３、Ｈ４．３２、Ｎ１０．００；分析値：Ｃ５１．２９、Ｈ４．０４、Ｎ９．９０。（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。５−ヒドロキシ−６,７−ジメトキシ−２,３−キノキサリンジオン（４８）５−アセチルオキシ−６，７−ジメトキシ−２，３−キノキサリンジオン（４７）（３０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を１頚の１５ｍＬフラスコに加えた。窒素下で撹拌しながらこのフラスコに苛性ソーダ水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）を加えた。次いでこの溶液を２４時間室温下で撹拌した。溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、次いで塩酸（４Ｎ、１ｍＬ）でｐＨ＝２の酸性にして褐色の固形物を得た。これを濾過して採取し減圧で乾燥して標記の化合物２３ｍｇ（８６％）を得た。ｍｐ２８５−２８６℃（分解）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ３．６８８（ｓ，３Ｈ），３．６９４（ｓ，３Ｈ）、６．２２７（ｓ，１Ｈ）、９．７６９（ｓ，１Ｈ）、１１．０１６（ｓ，１Ｈ）、１１．６５８（ｓ，１Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ２３８（１００、Ｍ⁺）、ＨＰＬＣ純度＞９６％。５，６，７−トリヒドロキシ−２，３−キノキサリンジオン（４９）２ｍＬのメチレンジクロライド中５−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２，３−キノキサリンジオン（４８）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチレンジクロライド（１Ｍ、Aldrich）中ボロントリブロマイドの溶液２ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を氷水（５ｇ）の中へ注いで懸濁液を得た。苛性ソーダ水溶液（２０％、２ｍＬ）を懸濁液に加えて赤色の溶液を得た。次いでこの溶液を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性とした。懸濁液を遠心分離し、メタノールで洗浄し、そして減圧乾燥して３７ｍｇ（８０％）の生成物を褐色の固形物として得た。ｍｐ＞３５０℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ６．１４９（ｓ，１Ｈ）、９．１１３（ｓ，１Ｈ）、９．１９０（ｓ，２Ｈ）、１０．７１３（ｓ，１Ｈ）、１１．５０１（ｓ，１Ｈ）（ＨＰＬＣ＞９８％）。５−（２−フェニルアセチルオキシ）−６，７−ジメトキシ−２，３−キノキサリンジオン（５０）３ｍＬのメチレンジクロライド中の５−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−２，３−キノキサリンジオン（４８）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）へ、０．１４ｍＬのトリエチルアミン及びフェニルアセチルクロライド（７７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Aldrich）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水（５ｇ）の中へ注いだ。白色の固形物が沈澱したが、これを吸引濾過し採取し、水（５ｍＬｘ３回）及び酢酸エチル（２ｍＬｘ３回）で洗浄し、減圧乾燥して６０ｍｇ（７７％）の生成物を白色固形物として得た。ｍｐ２９８−３００℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）、 δ３．４０５（ｓ，３Ｈ）、３．７２８（ｓ，３Ｈ）、４．０２４（ｓ，２Ｈ）、６．６５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５９（ｍ，５Ｈ）、１１．７７３（ｓ，１Ｈ）、１１．８４６（ｓ，１Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ３５６（２５、Ｍ⁺）、２３８（１００）。（ＨＰＬＣ１００％）。実施例４４４−クロロ−２，３−ジニトロトルエン（５２）４−クロロ−２−ニトロトルエン（５１；１．７１６ｇ、１０ｍｍｏｌ；Aldr ich）を濃硫酸１０ｍＬに溶かした。この溶液に硝酸カリウム（１．２１２ｇ、１２ｍｍｏｌ；Baker）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｇ）の中へ注いだ。沈澱を吸引濾過して採取し、減圧乾燥し、３つの異性体の混合物２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィの後、所望の４−クロロ−２，３−ジニトロトルエン（５２）（Ｒｆ＝０．３５、ヘキサン：酢酸エチル=７：３）０．５１９ｇを２４％の収量で得た。ｍｐ７８−８０℃ ；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．７４５（ｓ，３Ｈ）、７．４４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ−８．４Ｈｚ），７．６１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。５−クロロ−８−メチル−２，３−キノキサリンジオン（５４）（５２から２工程）４−クロロ−２，３−ジニトロトルエン（５２）（５１９ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶かした。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ，２０％；Aldrich）を加えた。次いで混合物を室温で６０ｐｓｉ（水素）圧力の下に８時間撹拌した。触媒をセライト（５ｇ）のカラムを通して除去し、窒素下で酢酸エチル（１５ｍｌｘ３回）洗浄した。抽出液を合併し溶媒を除去して褐色油状のジアミン（５３）を得た。この¹ＨＮＭＲスペクトルは与えられた構造と一致した。ジアミン（５３）を４Ｎ塩酸（８ｍＬ）に溶かし、この溶液に蓚酸２水和物（２６０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ；Fisher）を窒素下に撹拌しながら一度に加えた。混合物を１３０−５℃（油浴）で６時間還流した。生じた褐色の固形物を吸引濾過して採取し一晩減圧乾燥して３２０ｍｇ（化合物５３から６３％）の標記化合物を褐色固形物として得た。ｍｐ＞３５０℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＰ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ２．２８８（ｓ，３Ｈ）、６．９１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１１．２３０（ｓ，１Ｈ）、１１．２７７（ｓ，１Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ２１０（１００，Ｍ⁺ ）。（ＨＰＬＣ純度９６％）。５−クロロ−６，７−ジニトロ−８−メチル−２，３−キノキサリンジオン（５５）トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中の５−クロロ−８−メチル−２，３−キノキサリンジオン（５４）（１８０ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（２５９ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間還流させた。トリフルオロ酢酸を減圧で除去した。水（３ｍＬ）を加え、固形物を吸引濾過で採取し、減圧乾燥して２００ｍｇ（７８％）の生成物を淡黄色固形物として得た。ｍｐ３４６−３４８℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ），δ２，３４０（ｓ，３Ｈ）、１１．８９８（ｓ，１Ｈ）、１２．０７０（ｓ，１Ｈ）。ＥＩＭＳｍ／ｅ３００（２０、Ｍ⁺、³⁵Ｃｌ），１４９（１００）、（ＨＰＬＣ＞９７％）。実施例４５６−クロロ−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンの製造１−クロロ−２，５−ジニトロ−４−ニトロベンゼン０℃で濃硫酸（８．０ｍＬ）中で撹拌している１−クロロ−２，５−ジフルオロベンゼン（０．７７０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、硝酸カリウム（０．５２５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）一度に加えた。得られた黄色の溶液を室温まで暖め、一晩中室温で撹拌した。次いでそれを氷（８０ｇ）の中へ注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で除去し、残渣を再び減圧で乾燥して０．８４５ｇ（８５％）の標記化合物を黄色の液体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ）、７．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。Ｎ−（５’−クロロ−４’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩エタノール（８．０ｍＬ）中の１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．８２５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）中のナトリウムグリシネート（０．４１５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を６０時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、沈澱した明るいオレンジ色の固形物を濾過し、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して０．６７３ｇ（６４％）の標記化合物を明るいオレンジ色の粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ−３．６Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ−６．６Ｈｚ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．７４（ｓ，１Ｈ）。未反応の１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンは濾液から概ね定量的に回収された。６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−ジオンエタノール（１０．５ｍＬ）中のＮ−（５’−クロロ−４’−フルオロ−２’ −ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．６５０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び塩化錫（１１）２水和物（１．７７０ｇ、７．８４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流した。次いでそれを室温に冷却し、〜５ｍＬのエタノールを減圧で除去した。沈澱した固形物を減圧下濾過して採取し、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して０．３１１ｇ（５９％）の標記化合物を灰白色の粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．６９（ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ−９．９Ｈｚ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。濾液から溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１０％炭酸ナトリウムで〜９に調節した。得られた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で除去して、さらに０．１１８（２２％）の純粋（¹ＨＮＭＲ）の標記化合物を得たが総収量は８１％であった。６−クロロ−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、過剰の発煙硝酸（０．２０ｍＬ）を添加し、得られた赤色の溶液を一晩中室温で撹拌した。得た黄色の懸濁液を氷水（１５．０ｍＬ）の中へ注いだ。沈澱した固形物は減圧濾過で採取し、水（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥銃（トルエン還流）中で乾燥して０．１２４ｇ（６９％）の純粋（ＨＰＬＣ）な標記化合物を黄色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１２．２０（ｓ，１Ｈ）、１２．３０（ｓ，１Ｈ）。実施例４６７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−エチル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンの製造２，５−ジクロロ−１−エチルベンゼン水（５ｍＬ）及び濃塩酸（０．５ｍｌ）中の苔状亜鉛（mossy zinc）（１０ｇ）及び塩化第二水銀（０．５ｇ）を〜５分間撹拌した。次いで水層をデカントした。残渣に濃塩酸（７．５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）を加え次いで２’，５’ −ジクロロアセトフェノン（３．１０６ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、１時間ごとに濃塩酸（９０．５ｍＬ）を添加しながら４時間還流した。得られた懸濁液を室温まで冷却し水層をデカントした。残渣の固形物をエーテル（３０ｍＬｘ３回）で洗浄した。水層をエーテル（５０ｍＬｘ３回）抽出した。合併したエーテル層を食塩水で洗い、無水硫酸ソーダで乾燥し、そして減圧下にエーテルを除去した。残渣をさらに減圧下で乾燥して２．６６４ｇの生成物を得た。これをシリカゲル（ヘキサン）で精製して０．８１３ｇ（２８％）の純粋（¹ＨＮＭＲ）な標記化合物を無色液体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ １．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０９−７．２７（ｍ，３Ｈ）。２，５−ジクロロ−４−エチル−１−ニトロベンゼン濃硫酸（４．５Ｌ）中の２，５−ジクロロ−１−エチルベンゼン（０．７９５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の粘着性溶液に０℃で硝酸カリウム（０．４７３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた淡黄色の溶液を室温まで暖め、室温で一晩撹拌した。次いで氷（８０ｇ）の中へ注ぎ、エーテル（３０ｍＬｘ３回）抽出した。エーテルを無水硫酸ソーダで乾燥させ、減圧下で留去させ、得られた油を減圧乾燥して０．９４３ｇ（９２％）の標記化合物を油として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）。Ｎ−（４’−クロロ−５’−エチル−２’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩エタノール（１０．０ｍｌ）中の２，５−ジクロロ−１−エチルベンゼン（０．５８５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ室温で、水（２．５ｍＬ）中のソジウムグリシネート（０．２６０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得た懸濁液を２日間還流した。次いで溶液を室温まで冷却し、沈澱した赤色の固形物を濾過し、エタノール（４ｍＬ）洗浄し、減圧乾燥して０．０８６ｇ（１３％）の純粋な（¹ＨＮＭＲ）標記化合物を赤色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ−７．２Ｈｚ）、２．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）。未反応の２，５−ジクロロ−４−エチル−１−ニトロベンゼンは濾液から殆ど定量的に回収された。７−クロロ−３,４−ジヒドロ−６−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンエタノール（０．０８２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）中のＮ−（４’−クロロ−５ ’−エチル−１’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．０８２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と塩化錫（ＩＩ）２水和物（０．２１５ｇ、０９５３ｍｍｏｌ）を４５分間還流した。これを室温まで冷却し、沈澱した固形物を濾過し、エタノール（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して０．０４８ｇ（７２％）の純粋（¹ ＨＮＭＲ）の標記化合物を淡黄色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５２（ｄ，２，Ｊ＝７．２）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）。２−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−エチル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンＴＦＡ（０．４ｍＬ）中の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−エチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、過剰の発煙硝酸（０．０４ｍＬ）を添加し、得た赤色溶液を一晩中室温で撹拌した。得られた懸濁液を水（４ｍＬ）で希釈し、沈澱した固形物を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して０．０２４ｇ（９４％）の純粋（ＨＰＬＣ）の標記化合物を淡黄色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、１１．９９（ｓ，１Ｈ）、１２．１５（ｓ，１Ｈ）。実施例４７５−アミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２，３−ジオンの製造７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン実施例８のようにして製造したＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の７−クロロ−３，４ −ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、過剰の発煙硝酸（０．３０ｍＬ）を添加し、得た赤色溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧乾燥して０．０６７ｇ（５２％）の純粋（ＨＰＬＣ）な標記化合物を淡黄色粉末として得た。ｍｐ：３４０℃で黒変；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．１８４（ｓ，３Ｈ）、７．２６３（ｓ，１Ｈ）、１１．９４８（ｓ，１Ｈ）、１２．１４４（ｓ，１Ｈ）、Ｃ₉Ｈ₆ＣｌＮ₃Ｏ₄．Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ４０．８５、Ｈ２．２８、Ｎ１５．８７；分析値：Ｃ４０．６３，Ｈ２．０５、Ｎ１５．７５。５−アミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２，３−ジオンエタノール（１．０ｍＬ）中の７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−メチル− ５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び塩化錫（ＩＩ）（０．１３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を６時間還流した。ついでこの懸濁液を室温に冷却し、固形物を減圧濾過で採取し、エタノール（１ｍＬ）で洗浄し、再び減圧乾燥して０．０３６ｇ（８２％）の純粋（ＨＰＬＣ）の標記化合物を灰白色固形物として得た。ｍｐ：３２３℃で黒変；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．０９（ｓ，３Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）。実施例４８７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−エチルチオ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンの製造１−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン濃硫酸（８．０ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．８２９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ０℃で、硝酸カリウム（０．５６５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得た溶液を室温まで暖め、室温で一晩撹拌した。ついでそれを氷（８０ｇ）の中へ注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水硫酸ソーダ上で乾燥させ、減圧で除去し、得た油を更に減圧乾燥して１．００７ｇ（９３％）の純粋（¹ＨＮＭＲ）の標記化合物を淡赤色油として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ）、８．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。Ｎ−（４’−クロロ−５’−フルオロ−２’−ニトロフェニル）グリシン及びＮ−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．０００、５．１６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、水（２．０ｍＬ）中のナトリウムグリシネート（０．５０２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液を７０℃で１６時間撹拌した。得た懸濁液を室温まで冷却し、沈澱した固形物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して０．４３８ｇ（３８％）の赤色固形物を標記化合物の３：１（¹ＨＮＭＲ）混合物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．４７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．５３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、６．８７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、６．９７６（ｓ，１Ｈ）、８．０６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１６８（ｄ，１Ｈ，７．８Ｈｚ）、８．８６７（ｓ，１Ｈ）。混合物の分離はこの段階では不可能であったので、そのまま次の反応に用いた。７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンエタノール（３．５ｍＬ）中のＮ−（４’−クロロ−５’−フルオロ−２’− ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩およびＮ−（２’−クロロ−５’−フルオロ−５’−ニトロフェニル）グリシンナトリウム塩（０．１７５ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）並びに塩化錫（ＩＩ）ジ水和物（０．４７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間還流した。次いでそれを室温まで冷却し、溶媒を減圧で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ソーダ溶液（３．０ｍＬ）でｐＨを〜８に調節した。得られた白色の懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧で除去し、０．０４１ｇ（２９％）の純粋（¹ＨＮＭＲ）の標記化合物を淡黄色粉末として得た。ｍｐ２１７−２１９℃（分解）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ３．７５（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）。７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオンＴＦＡ（０．４０ｍＬ）中の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過剰の発煙硝酸（０．０２０ｍＬ）を添加し、得られた赤色溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水（２．０ｍＬ）で洗浄した。沈澱した固形物を濾過し、水（１．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥銃（トルエン還流）の中で乾燥して０．０２３ｇ（７４％）の純粋（¹ＨＮＭＲ）の標記化合物を淡黄色粉末として得た。ｍｐ３０８−３１０℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１２．０２（ｂｒｓ，ＩＨ）、１２．２２（ｓ，１Ｈ）、Ｃ₈Ｈ₃ＣｌＦＮ₃Ｏ₄としての計算値：Ｃ３４．６１、Ｈ１．０９、Ｎ１５．１；分析値：Ｃ３４．６６、Ｈ１．０９，Ｎ１５．１６％。７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−エチルチオ−５−ニトロキノキサリン− ２，３−ジオンＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ− ５−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（０．１００ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びエタンチオール、ナトリウム塩（０．１３０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。得た溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、濃塩酸（４− ５滴）でｐＨ〜５まで酸性とした。沈澱した固形物を減圧濾過して採取し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して０．０９８ｇ（８４％）の純粋（ＨＰＬＣ）な標記の化合物を黄色粉末として得た。ｍｐ：３２３℃で黒変；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、１２．２０（ｓ，１Ｈ）、１２．２５（ｓ，１Ｈ）。実施例４９７−クロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ）−ジオンの製造２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン濃硫酸（７０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロトルエン（１０．３５６ｇ、７１．６２８ｍｍｏｌ、Lancaster、受け入れたままの状態で使用）の撹拌溶液に０℃で、硝酸カリウム（７．２５２ｇ、７１．７２ｍｍｏｌ）を４等分して加えた。得られた淡黄色溶液を室温に暖め、一晩室温で撹拌した。次いで氷水（３５０ｇ）の中へ注ぎエーテル（１００ｍＬｘ３回）抽出した。エーテルを無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧で除去し、得た油をさらに減圧で乾燥して１２．２７７ｇ（９０％）の標記化合物を油として得、それを次の反応に用いた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；δ２．５４９（ｓ，２Ｈ）、７．１９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ）、８．０８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ）。Ｎ−４−（４’−クロロ−５’−メチル−２’−ニトロフェニル）グリシンカリウム塩エタノール（４．５００ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍＬ）中の２ −クロロ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン（１１．２００ｇ、５９．０７８ｍｍｏｌ）、グリシン（４．５００ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．３００ｇ、６０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を７時間還流した。得た明るいオレンジ色の固形物を室温に冷却した。固形物を減圧濾過して採取し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。それを酢酸塩（１５０ｍＬ）に採り、１時間還流し、室温に冷却した。オレンジ色の固形物を減圧濾過し、減圧乾燥して、１１．３７ｇ（７２％）の純粋（¹ＨＮＭＲ）の標記化合物を赤色粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２７６（ｓ，３Ｈ）、３．４３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、６．８４８（ｓ，１Ｈ）、７．９６３（ｓ，１Ｈ）、８．７７３（ｓ，１Ｈ）。７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン水（５．０ｍＬ）中のＮ−（４’−クロロ−５’−メチル−１’−ニトロフェニル）グリシンカリウム塩（０．０９７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した明るいオレンジ色の溶液に８０℃で、ニチオン酸ナトリウム（０．５００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を二等分して加えた。直ちに白色の懸濁液となったが、それを一時間８０℃で撹拌した。次いで室温に冷却し、固形物を減圧濾過し、水（５．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して０．０６２ｇ（８６％）の標記化合物を白色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）。７−クロロ−６−メチル−５−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ），３（４Ｈ） −ジオンＴＦＡ（０．５０ｍＬ）中の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、過剰の発煙亜硫酸（０．０４０ｍＬ）を添加し、得た黄色懸濁液を室温で一晩撹拌した。それを氷水（３ｍＬ）の中へ注ぎ、沈澱した固形物を減圧で濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥して０．０４８ｇ（９２％）の純粋（¹ＨＮＭＲ）の標記の化合物を淡黄色粉末とし得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＰ−ｄ₆）：δ ２．１８４（ｓ，３Ｈ）、７．２６３（ｓ，１Ｈ）、１１．９４８（ｓ，１Ｈ）、１２．１４４（ｓ，１Ｈ）。実施例５０スイスウェブスターマウスでのホルマリンテストによる５−ニトロ−６，７−ジメチルキノキサリンジオン（ＮＤＭＱＸ）の抗痛覚効果の評価序論背根神経節ニューロンにおけるグルタメート及びＰ物質の共存（Battaglia & Rustioni，J．Comp．Neurol．277:302-312(1988)）並びに背部角質痛覚ニューロンの「ワインドアップ」（Wind Up）現象におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの関与（Davies & Lodge，Brain Res．424:402-406 (1987); Dickenson & Sullivan，Brain Res．506:31-39(1990); Haley，J.E.et al.，Brain Res．518:218-226(1990)）は、剌激性のアミノ酸が痛覚伝達に関与していることを示唆する。種々の疼痛動物モデルでのＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの鎮痛効果を示す証拠は数多くある（Cahusac，P.M．etal.，Neurophar macol．23:719-724(1984); Murray，C.W．etal.，Pain 44:179-185(1991); Elli ot，K.J.et al.，Neurosci．Abs．17588(1991); Nasstrom，J.et al.，Eur.J．P harmacol．212:21-29(1992); Coderre & Melzack，J．Neurosci．12:3665-3670( 1992); Yamamoto & Yaksh，Anesthesiol．77:757-763(1992); Vaccarino,A.L.et al.，Brain Res．615:331-334(1993); Milan & Seguin，Eur．J．Pharmacol．2 38:445-447(1993)）。しかし脳へのアクセスの欠如および／またはＰＣＰ様の副作用はこれら化合物のあるものの使用について不利益である。ＮＭＤＡレセプターと関連するグリシン調節部位の活性化はＮＭＤＡレセプターの活性化のために必要であることが知られている（Johnson & Ascher，Nature 325:529-531(1987); Kleckner & Dingledine，Science 241:835-837(1988); Th ompson，A.M.etal.，Nature 338:422-424(1989); Mayer，M.L.etal.，Nature 33 8:425-427(1989)）。ＮＭＤＡレセプターに結合するグリシン調節部位のアンタゴニストである７−クロロキヌレネート（７ＣＫ）は「ワインドアップ」現象をブロックすることが示されている（Dickenson and Ayder，Neurosci．Let．121: 263-266(1991)）。すなわち鎮痛を生じる他のアプローチが、ＮＭＤＡレセプターに対するグリシン調節部位を鎮痛化するであろう。通常の臨床状態での疼痛は、自然のままでは長時間かかり炎症をおこす。したがって持続する疼痛の動物モデルの使用は、新規な鎮痛剤の潜在的な臨床的使用の評価に一層適切である。今回の研究は、スイスウエブスターマウスのホルマリン誘導疼痛における新規で全身的活性グリシン／ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるＮＤＭＱＸの鎮痛効果を評価すべく設計されたものである。方法対象動物 Simonsen Laboratories，Inc．(Gilroy，CA)から入手したオスのスイスウエブスターマウス（２５−３５ｇ）を全ての実験に用いた。マウスを４−６匹ずつケージに入れ、１２／１２時間の明暗サイクルのもとに食事と水を自由に摂取させた。実験前に少なくとも５日間飼育し、ただ一回のみ使用した。すべての実験は、種々の処置について観察者が知らされないように盲目状態で明サイクルにおいて行われた。１．ホルマリンテストにおけるＮＤＭＱＸの効果実施されたホルマリンテストはHunskaar et al.の方法(Hunskaar，S．etal.,J ．Neurosci．Meth．14:69-76(1985)）の変法である。簡単にいうと、プレキシガラス瓶中での６０分の適応期間のあと、マウスを計量しＮＤＭＱＸ（１−２ｍｇ／ｋｇ；Ｎ＝６−１０マウス／用量）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。対照にはＤＭＳＰ（１ｍＬ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を注射した。３０分後、マウスにホルマリン（５％溶液の１０μｌ）を右後足の皮膚直下に注射し、プレキシガラス瓶に移し、直ちに注射した後足を舐めたり噛んだりする状態を１時間観察した。各々のマウスが注射された後足を舐めるのに費やした時間を０−５分（初期）および１５−５０分（後期）にわたって測定した。結果１．ホルマリンテストにおけるＮＤＭＱＸの効果ＮＤＭＱＸの全身的投与（ｉ．ｐ．）は、スイスウェブスターマウスのホルマリンテストの両方の時期において用量依存的状態で舐めるのに費やした平均時間を減少させた（図１および２；ならびに表Ｖ）。結論ＮＤＭＱＸはスイスウエブスターマウスでのホルマリン誘導の持続性疼痛の両時期において顕著な鎮痛効果をもたらし、この化合物は持続性疼痛状態に対する鎮痛剤としての活性をもつことを示した。実施例５１ＭＥＳ及びホルマリンテストにおける５−ニトロ−５−メチル− ５−ニトロ−７−クロロ−２，３−キノキサリンジオン（ＮＭＣＱＸ）及び５− ニトロ−６，８−ジメチル−２，３−キノキサリンジオン（ＮＤＭＱＸ）の抗痙攣および抗疼痛効果スイスウェブスターマウスでのホルマリンテストとＭＥＳにおけるＮＭＣＱＸの抗痙攣および抗疼痛効果を評価した。ＭＥＳテストでは、マウスにＮＭＣＱＸ（１．２５−７．５０ｍｇ／ｋｇ）またはＮＤＭＱＸ（５．００−１５．００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。対照マウスにはトリス（０．０５Ｍ）またはアルギニン（０．１Ｍ）を各々注射した。薬物のピーク効果の時点で、０．５ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍｓｅｃパルス幅および０．２秒トレイン（train）長さの長方形パルスを与えて発作を誘発させた。両化合物は電気ショックで誘発した一般的間代強直発作を用量依存的に保護した。実験結果を図３−６に示す。ホルマリンテストにおいて１時間の適応期間のあと、マウスにＮＭＣＱＸ（１．００−１０．００ｋｇ／ｋｇ，Ｎ＝７−１３マウス／用量）またはＮＤＭＱＸ（０．５−２０．００ｍｇ／ｋｇ，Ｎ＝８−９マウス／用量）腹腔内注射した。対照マウスにはトリス（０．５Ｍ）またはビストリス（０．２Ｍ）を各々注射した。ついでマウスにホルマリンを注射した。ホルマリンの皮下注射は二相性の疼痛反応、すなわち初期（０−５分）とそれに続く強直性の後期（１５−５０分）を示した。両化合物はホルマリンテストの両相において用量依存的の抗疼痛効果を示した。各々のマウスにおいて注射部位の足を舐める及び／または噛む時間を一時間にわたって記録した。そのデータは、ＭＥＳ誘導発作およびホルマリン誘導疼痛におけるＮＭＤＡレセプターの調整的役割を示唆した。実施例５２５−ニトロ−６，７−ジメチル−２，３−キノキサリンジオン（ＮＤＭＱＸ）によるモルヒネ耐性の遮断序論疼痛の管理のためにはオピオイド鎮痛剤が用いられる。しかしオピオイド鎮痛剤に対する耐性の進展はこれらの薬物の治療的使用を妨げる。耐性の進展のない鎮痛作用のある代替薬物や、鎮痛作用と拮抗しない耐性遮断の付加的治療の探索は活発な研究領域である。耐性は急性および慢性のモルヒネ投与の双方で進展する（Kornetsky，etal.，Science 162:1011-1012(1968); Way et al.，J.Pharmac ol．Exp．Ther．167:1-8(1969); Huidobro et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther． 198:318-329(1976); Lutfy et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther．256:575-580(19 91)）。最近の研究結果は、モルヒネ耐性におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの調整的役割を示唆している（Trujillo et al.，S cience 251:85-87(1991); Marek et al.，Brain Res．547:77-81(1991); Tiseo et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther．264:1090-1096(1993); Lutfy et al.，Brai n Res．616:83-88(1993)）。グリシンはＮＭＤＡレセプターの活性化に必要である（Johnson et al.，Natu re 325:529-533(1987); Kleckner et al.，Science 241:835-837(1988); Mayer et al.，Nature 338:425-427(1989); Thompson et al.，Nature 338:422-424(19 89)）。すなわちＮＭＤＡレセプターをブロックしその結果耐性をブロックする他の試みは、ＮＭＤＡレセプターのグリシン調整部位をアンタゴナイズすることであろう。この例は、ＮＭＤＡレセプター／グリシン部位での阻害がモルヒネ耐性をブロックする有用な手段であり得るという仮説をしらべるための５−ニトロ −６，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（ＮＤＭＱＸ）の使用を示す。材料と方法対象動物 Simonsen Laboratories，Inc．（Gilroy，CA）から入手した体重２５−３５ｇのオスのスイスウエブスターマウスを全ての実験で用いた。マウスを４−６匹づつケージに入れ、１２時間／１２時間の明暗サイクルで食餌と水を自由に摂取させた。実験前に少なくとも５日間飼育し、ただ一回のみ使用した。すべての実験は、種々の処置について観察者が知り得ないように盲目状態で明サイクルにおいて行われた。ホルマリンテスト既述の方法の変法を用いた（Hunskaar et al.，J．Neurosci．Meth．14:69-76 (1985)）。簡単にいうと、実験条件に順応させるためマウスを少なくとも１時間プレキシガラス瓶にいれた。ホルマリン（食塩水中５％のホルマリン溶液の２０ μｌ）を、２７ゲージの注射針のついたマイクロ注射器（Hamilton Co.，Roco， NV）を用いて右後足の背部表面中へ注射した。ついでマウスをプレキシガラス瓶へ移し、直ちに１時間にわたって注射された足を舐めたり噛んだりするのを観察した。各々のマウスが注射された足を舐めたり噛んだりする時間量を５分ごとに１時間にわたって記録した。１．ホルマリンテストにおけるモルヒネ耐性に対するＮＤＭＱＸの効果マウスに毎日８日間にわたってベヒクル（ビストリス；０．２Ｍ）またはＮＤＭＱＸ（１，２０および４０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内；Ｎ＝９−１２マウス／群）を注射した。マウスは１分以内に直ちに食塩水またはモルヒネ（２０ｍｇ／ｋｇ；皮下）を注射した。９日めにマウスの体重を測り、１時間の適応期間後にモルヒネを注射した（４ｍｇ／ｋｇ；皮下）。３０分あとに全てのマウスにホルマリンテスト（上記参照）を行った。２．ホルマリンテストにおけるモルヒネの抗疼痛に対するＮＤＭＱＸの効果マウスに毎日８日間にわたってベヒクル（ビストリス；０．２Ｍ）またはＮＤＭＱＸ（４０ｋｇ／ｋｇ；腹腔内；Ｎ＝７マウス／群）を注射した。１群のマウス（Ｎ＝１１）は無処置とした。９日めにマウスの体重を測り、１時間の適応期間後にモルヒネを注射した（４ｍｇ／ｋｇ；皮下）。無処置の群は２つのサブグループに分け、その一つには食塩水を与え、他のほうにはモルヒネ（４ｍｇ／ｋｇ）を注射した。３０分あとに全てのマウスにホルマリンテスト（上記参照）を行った。結果１．ホルマリンテストにおけるモルヒネ耐性に対するＮＤＭＱＸの効果８日間にわたるモルヒネの投与は、ホルマリンテストの初期および後期において耐性を生じた（図７）。一方的ＡＮＯＶＡとそれに続くニューマンキュールテスト（Newman-Keul Test）は、慢性的にモルヒネを投与したマウスにおいて統計的に有意の耐性が示された（初期及び後期においてそれぞれＦ_4.47＝４．２０及びＦ_4.47＝３．９３；ｐ＜０．０５又は更に良好）。ＮＤＭＱＸを投与し次にモルヒネを投与したマウスでは耐性の進展が見られなかった。モルヒネ耐性に対するＮＤＭＱＸの阻害効果は用量依存的であった。ＮＤＭＯＸは２ｍｇ／ｋｇではモルヒネ耐性阻害に効果がなく、それよりも高い用量ではモルヒネ耐性を弱める（２０ｍｇ／ｋｇ）か又は完全に消滅（４０ｍｇ／ｋｇ）させた（図７）。２．ホルマリンテストにおけるモルヒネ抗疼痛に対するＮＤＭＱＸの効果８日間にわたるＮＤＭＱＸの長期投与は、ホルマリンテストにおけるモルヒネの抗疼痛効果を変化させなかった（図８）。ＮＤＭＱＸで前処置した群と対照群（ベヒクルで前処置）との間ではモルヒネ誘発抗疼痛作用において有意の差は見られなかった（ｐ＞０．００５）。さらには、これら２群においてモルヒネで誘発された抗疼痛レベルは、無処置の（実験に使用したことのない）マウスのそれと有意の差はなかった。結論新規なＮＭＤＡレセプター／グリシン部位アンタゴニストであるＮＤＭＱＸは、ホルマリンテストの両相においてモルヒネ耐性を遮断した。ＮＤＭＱＸによる遮断はホルマリンテストにおけるモルヒネ誘導抗疼痛の活性化によるものではなかった。これらのデータは、ＮＭＤＡレセプターは強い疼痛の動物モデルのモルヒネ耐性の調節に関与していることを示唆する。ホルマリンテストにおけるＮＭＤＱＸによるモルヒネ耐性の遮断は、ＮＭＤＡレセプターに関連するグリシン調節部位でのアンタゴニズムはＮＭＤＡレセプター阻害およびモルヒネ耐性遮断のための有用な手段であることを示唆する。従ってＮＭＤＡレセプター関連のグリシン調節部位におけるアンタゴニズムは、疼痛の処置や耐性の予防における付加的治療としてモルヒネと共に使用され得る新しい薬物の開発のための潜在的部位と思われる。実施例５３継続的静脈内薬物注入による持続巣状性脳虚血のラットモデルにおけるＮＤＭＱＸの神経保護的効果剌激性アミノ酸レセプターのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプは、巣状性脳虚血で誘発された神経退化において決定的な役割を演じるようである。多数の競合的および非競合的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが種々の巣状虚血の動物モデルでの神経退化に対して著しい保護作用をもつことが示された（Bullock et al.，J．Neurotrauma 9(Supp.2):S443-S462(1992)参照）。この例では巣状虚血のラットモデルにおけるＮＭＤＡレセプターグリシン部位アンタゴニストＮＤＭＱＸの神経保護効果が記載されている。方法１．巣状虚血の誘発オスのスプラーグ−ドローレイ（Spraque-Drawley）ラット（２９０−３２０ｇ）を飼育しハロタン±２％の鎮痛下に保持した。管理ユニットに接続した直腸プローブと保温パッドによって手術中は体温を３７．５℃に保持した。普通の頚動脈（ＣＣＡ）を単離し、各々のＣＣＡの回りに緩やかな絹の結紮糸を巻いた。垂直方向の皮膚切開を左の眼窩と耳道の間で行い、頬骨の後部を除去し、一定の食塩水の還流下に背部嘴的に卵円孔まで小さな孔（２．０／２．５ｍｍ）をあけた。硬膜をミクロ手術用フックで開け、脳を小さなスパーテルで緩やかに引き込ませて内部頚動脈と中部脳動脈の分岐点を露出させた。同側のＣＣＡを結紮し、そしてＭＣＡをその元位置から嗅覚管まで凝固させた。ＭＣＡ閉塞の２時間後、反対側のＣＣＡを除去した。２．薬物の投与ＮＤＭＱＸを０．１ＭのＬ−アルギニンと５％のグルコースに溶解し、１０ｍｇ／ｋｇをゆっくりと全量を静脈内注入（ＭＣＡ閉塞直後に）し、次いで７ｍｇ／ｋｇ／ｈを２２時間注入した。３．組織学脳を２ｍｍのブロックにスライスし、テトラゾリウムレッド（２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロライド）で染色した。脳の損傷は画像分析器（Im age-1，Universal Imaging Corporation，PA）で評価して、各々のレベル間の距離と面積を総合して皮質および皮質下の梗塞の容量を決定した。結果ＮＤＭＱＸは大脳皮質梗塞容量において顕著な減少（７１％；Ｆ_1.19＝１１．５７、ｐ＜０．０５、ＡＶＯＮＡ）を生じた。結論ＮＤＭＱＸは巣性虚血のラットモデルにおいて顕著な神経保護を示した。実施例５４継続的静脈内薬物注入による永久的巣性脳虚血のラットモデルに対するＮＭＣＱＸの神経保護効果ＮＤＭＱＸの代わりにＮＭＣＱＸを用いる点以外は実施例５２を繰り返した。薬物投与のために、ＮＭＣＱＸを０．０５トリスと５％グルコースに溶解した。その２ｍｇ／ｋｇをゆっくりと全量を静脈内注入（ＭＣＡ閉塞直後に）し、次いで１．４ｍｇ／ｋｇ／ｈを２２時間注入した。ＮＭＣＱＸは大脳皮質梗塞容量において顕著な減少（７５％；Ｆ_1.18＝５．２４，ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）を示した。図１０参照。すなわちＮＭＣＱＸもまた巣状虚血のラットモデルにおいて顕著な神経保護を示した。今や本発明を十分に説明したので、本発明の範囲またはその如何なる実施態様にも影響を与えないで、広範かつ均等な範囲の条件、組成およびそのほかのパラメータの中で本発明が当業者によって実施できることは理解されるであろう。ここに引用した全ての特許および刊行物はそれらの全部が参照によって充分に包含されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／２０８，８７８ (32)優先日 1994年３月11日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／２８９，６０３ (32)優先日 1994年８月11日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人オレゴン州アメリカ合衆国オレゴン97403―1238、ユージーン、リバーフロント・リサーチ・パーク、ユニバーシティー・オブ・オレゴン（番地の表示なし) (72)発明者ツァイ，スイ・シオンアメリカ合衆国カリフォルニア92715、アービン、ナンバー６ビィー、パークビュー・レーン3900番 (72)発明者ウェーバー，エッカードアメリカ合衆国カリフォルニア92651、ラグーナ・ビーチ、モーニングサイド・ドライブ1290番 (72)発明者キーナ，ジョン・エフ・ダブリュアメリカ合衆国オレゴン97405、ユージーン、オニクス・ストリート3854番 (72)発明者ケール，スニルアメリカ合衆国オレゴン97405、ユージーン、ナンバー８、イースト・トゥエンティーフォース・アベニュー190番

Claims

【特許請求の範囲】１．次の式をもつ化合物：（ただしＲ¹は水素；Ｒ²はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシ；Ｒ³はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシ；そしてＲ⁴は水素）又はその互変異性体を発煙硝酸と反応させ、そしてそのようにして製造された１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを単離することから成る次の式をもつ１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンまたはその互変異性体の製造方法。：（ただしＲ¹はニトロ；Ｒ²はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシ；Ｒ³はハロアルキル、ハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシ；そしてＲ⁴ は水素である）。２．次の式をもつ化合物：（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はフルオロ；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素）又はその互変異性体を不活性溶媒の中でアルコキサイド、アリールアルコキサイド、ハイドロキサイド、アルキルメルカプタイド、アジド又はＨＮＲ⁵Ｒ⁶の各々と反応させ、そしてそのようにして製造された化合物を単離することから成る次の式をもつ化合物又はその互変異性体の製造方法：（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵ Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴ は水素である）。３．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療又は予防を必要とする動物に投与することから成る、（Ａ）脳卒中、虚血、ＣＮＳ外傷もしくは低血糖症に関連したニューロン欠損症または（Ｂ）外科手術の結果の副次的神経症状を治療または予防する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。４．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第３項の方法。５．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療又は予防を必要とする動物に投与することから成る、（Ａ）脳卒中、虚血、ＣＮＳ外傷もしくは低血糖症に関連したニューロン欠損症または（Ｂ）外科手術の結果の副次的神経症状を治療または予防する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。６．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ−６ −エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第５項の方法。７．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療又は予防を必要とする動物に投与することから成る、（Ａ）脳卒中、虚血、ＣＮＳ外傷もしくは低血糖症に関連したニューロン欠損症または（Ｂ）外科手術の結果の副次的神経症状を治療または予防する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アルコキシ、又はアジド；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）８．該化合物が５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第７項の方法。９．該外科手術の結果の副次的神経症状が、外科手術の間または直後に脳に留まる気泡の結果としておこるものである第３、５及び７項の何れかの方法。１０．該外科手術の結果の副次的神経症状が、心肺バイパス手術の結果としておこるものである第３、５及び７項の何れかの方法。１１．該外科手術の結果の副次的神経症状が、頚動脈内脈除去手術の結果としておこるものである第３、５及び７項の何れかの方法。１２．該外科手術の結果のニューロン欠損が、痴呆症をもたらす多発性脳卒中の結果としておこるものである第３、５及び７項の何れかの方法。１３．次の式の化合物またはその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびダウン症候群から選ばれた神経退化疾患を治療する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。１４．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第１３項の方法。１５．次の式の化合物またはその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびダウン症候群から選ばれた神経退化疾患を治療する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、カルボキシ、アルカノイル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。１６．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第１５項の方法。１７．次の式の化合物またはその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびダウン症候群から選ばれた神経退化疾患を治療する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アルコキシ、又はアジド；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）１８．該化合物が５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第１７項の方法。１９．次の式の化合物またはその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る、ＮＭＤＡレセプター複合体における剌激性アミノ酸をアンタゴナイズする方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ₃とＲ₄は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。２０．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第１９項の方法。２１．次の式の化合物またはその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る、ＮＭＤＡレセプター複合体における刺激性アミノ酸をアンタゴナイズする方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。２２．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第２１項の方法。２３．次の式の化合物またはその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る、ＮＭＤＡレセプター複合体における刺激性アミノ酸をアンタゴナイズする方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）２４．該化合物が５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６,７,８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第２３項の方法。２５．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療又は予防を必要とする動物に投与することから成る、ＮＭＤＡレセプターの異常活性に起因する有害作用を治療または予防する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。２６．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第２５項の方法。２７．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療又は予防を必要とする動物に投与することから成る、ＮＭＤＡレセプターの異常活性に起因する有害作用を治療または予防する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。２８．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第２８項の方法。２９．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療又は予防を必要とする動物に投与することから成る、ＮＭＤＡレセプターの異常活性に起因する有害作用を治療または予防する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）３０．該化合物が５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第２９項の方法。３１．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る慢性疼痛を治療する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。３２．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第３１項の方法。３３．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る慢性疼痛を治療する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。３４．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ−６ −エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第３３項の方法。３５．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る慢性疼痛を治療する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）３６．該化合物が５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第３５項の方法。３７．該慢性疼痛が該動物の手術の結果である第３１、３３及び３３項の何れかの方法。３８．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を、治療または予防を必要とする動物に投与することから成る不安を治療または予防する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。３９．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第３８項の方法。４０．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療または予防を必要とする動物に投与することから成る不安を治療または予防する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。４１．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第４０項の方法。４２．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療または予防を必要とする動物に投与することから成る不安を治療または予防する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）４３．該化合物が５,６,７,８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第４２項の方法。４４．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を、治療または予防を必要とする動物に投与することから成る痙攣を治療または予防する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。４５．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第４４項の方法。４６．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療または予防を必要とする動物に投与することから成る痙攣を治療または予防する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。４７．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第４６項の方法。４８．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療または予防を必要とする動物に投与することから成る痙攣を治療または予防する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）４９．該化合物が５,６,７,８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第４８項の方法。５０．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を、麻酔を必要とする動物に投与することから成る麻酔を誘発する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。５１．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第５０項の方法。５２．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を麻酔を必要とする動物に投与することから成る麻酔を誘発する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。５３．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第５２項の方法。５４．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を麻酔を必要とする動物に投与することから成る麻酔と誘発する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）５５．該化合物が５,６,７,８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ − クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第５４項の方法。５６．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を、治療または予防を必要とする動物に投与することから成るＮＭＤＡレセプター−イオンチャンネル関連精神病を治療または予防する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。５７．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第５６項の方法。５８．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療または予防を必要とする動物に投与することから成るＮＭＤＡレセプター−イオンチャンネル関連精神病を治療または予防する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。５９．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ−６ −エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第５８項の方法。６０．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療または予防を必要とする動物に投与することから成るＮＭＤＡレセプター−イオンチャンネル関連精神病を治療または予防する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）６１．該化合物が５,６,７,８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第６０項の方法。６２．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る催眠効果を誘発する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。６３．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第６２項の方法。６４．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る催眠効果を誘発する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。６５．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第６４項の方法。６６．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を治療を必要とする動物に投与することから成る催眠効果を誘発する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ1がニトロのときはＲ2及びＲ4はフルオロでないものとする）６７．該化合物が５,６,７,８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第６６項の方法。６８．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を予防を必要とする動物に投与することから成るアヘン耐性を予防する方法。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。６９．該化合物が６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジブロモ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ −７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３− ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第６８項の方法。７０．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を予防を必要とする動物に投与することから成るアヘン耐性を予防する方法。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。７１．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第７０項の方法。７２．次の式の化合物又はその互変異性体の有効量を予防を必要とする動物に投与することから成るアヘン耐性を予防する方法。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）７３．該化合物が５,６,７,８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ− １，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル− ５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５ −クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３ −ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第７２項の方法。７４．Ｒ^1-4の少なくとも一つがアルキル、アルコキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹がシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³もしくはＲ³とＲ⁴が５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成したものである第６８項の方法。７５．該化合物が薬学的に許容される担体から成る医薬組成物の一部分として投与される場合の第３、５、７、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０及び７２項の何れかに記載の方法。７６．該化合物が薬学的に許容される塩基から成る塩の形態で投与される場合の第３、５、７、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０及び７２項の何れかに記載の方法。７７．次の式をもつ化合物またはその互変異性体。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ₈は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。７８．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第７７項の化合物。７９．次の式をもつ化合物またはその互変異性体（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。８０．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第７９項の化合物。８１．次の式をもつ化合物またはその互変異性体（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）８２．該化合物が５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第８１項の化合物。８３．第７７、７９及び８１項の何れかの化合物と薬学的に許容される担体から成る医薬組成物。８４．次の式をもつ放射能標識化合物またはその互変異性体。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。８５．該化合物が６，７−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６−メチル−５− ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７− ジエチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５− ニトロシクロペント［ｇ］−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン又は５−アジド−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンである第８４項の放射能標識化合物。８６．次の式をもつ放射能標識化合物またはその互変異性体（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。８７．該化合物が６−アジド−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メトキシ−５ −ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び７−フルオロ− ６−エトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれたものである第８６項の放射能標識化合物。８８．次の式をもつ放射能標識化合物またはその互変異性体（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）８９．該化合物が５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，６，７−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−フルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン，７−フルオロ−６−ブロモ−５−ニトロ −１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−６−メチル −５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ− ５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン及び６−クロロ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンより成る群から選ばれた第８８項の放射能標識化合物。９０．該放射能標識が³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ又は¹⁸Ｆである第８４、８６及び８８項の何れかに記載の放射能標識化合物。９１．次の式をもつ化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩。ただしＲは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ａｒ、−ＣＯＣＨ₂Ａｒ（ここにＡｒはアリール基もしくは次の式をもつ基でありＲ⁶は水素、１−６個の炭素原子の低級アルキル又はアリール；Ｒ⁷は水素又は１ −６個の炭素原子の低級アルキル；ｎは０から５の整数；そしてＲ⁸は水素、Ｃ₁ _-6 のアルキルもしくはアラルキル）であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルカノイル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シアノ、シアノメチル、ジシアノメチル、シアノアミノ、ジシアノアミノもしくはアジドから成る群から選ばれたものであり；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。但しＲ¹−Ｒ⁴のうち少なくとも一つはアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシもしくはアジドであるか；Ｒ¹はシアノであるか；又はＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、もしくはＲ³とＲ⁴は５もしくは６員のカルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環を形成するものとする。９２．次の式をもつ化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩。（ただしＲ¹はニトロ、シアノ、ＣＦ₃、カルボキシ又はアルカノイル；Ｒ²はアルコキシ、アラルコキシ、チオアルキル、ヒドロキシ、メルカプトアルキル、アジド又はＮＲ⁵Ｒ⁶（ここにＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素、アルキル又はアリール基）；Ｒ³はハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アジド又はシアノ；そしてＲ⁴は水素である）。９３．次の式をもつ化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩。（ここにＲ¹はニトロ、フルオロ又はクロロ；Ｒ²はフルオロ、クロロ、アルキル、アジド又はシアノ；Ｒ³はフルオロ又はクロロ；そしてＲ⁴は水素又はフルオロであり；但しＲ¹−Ｒ⁴の少なくとも一つはフルオロであり、そしてＲ¹がニトロのときはＲ²及びＲ⁴はフルオロでないものとする）９４．塩がコリン塩、トリス塩、ビス−トリス−プロパン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩またはアルギニン塩である第９１−９３項の何れかに記載の塩。