JPS5962553A - カルシウム拮抗作用を有する化合物を含有する心臓血管疾患及び脳循環障害の治療剤 - Google Patents
カルシウム拮抗作用を有する化合物を含有する心臓血管疾患及び脳循環障害の治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はカルシ ラム拮抗作用を有する式（１））
％式％
ェニルーエチル）アミンに関する。
毒性の低い本発明のこの化合物はそれ故心臓血管疾患及
び脳循環障害の異常を治療するのに有用である。
び脳循環障害の異常を治療するのに有用である。
本発明の化合物はビス−（２−（３，４−ジメトギ／−
フェニル）エチル）アミンを還元媒体中でオルムアルデ
ヒドと反応させることによって製造される。ＵＳ特許扁
２００６１］ ’Ｉ、ベリヒテ７２Ｂ＋ ８−２８．１
９：３９．及びＤＥ６１．７６４７においてローゼムン
ｌ−、キュルッ及ヒハノトハパ・やベリン様の性質及び
鎮痙作用を有する一連のビスーフェネチ。
フェニル）エチル）アミンを還元媒体中でオルムアルデ
ヒドと反応させることによって製造される。ＵＳ特許扁
２００６１］ ’Ｉ、ベリヒテ７２Ｂ＋ ８−２８．１
９：３９．及びＤＥ６１．７６４７においてローゼムン
ｌ−、キュルッ及ヒハノトハパ・やベリン様の性質及び
鎮痙作用を有する一連のビスーフェネチ。
ルエチルアミン５例えばＮ−メチル−Ｎ−ビス−（３，
４−ノメトキ／−フェニルーエチル）アミン。
４−ノメトキ／−フェニルーエチル）アミン。
を報告している。
ローゼムント等はそれらの構造を支持するデータは示し
ていないが２本来それら化合物は本発明の化合物とは異
る構造を有している筈である。何故ならば彼等はそれら
の塩酸塩について２３０℃又は２４２℃なる融点を報告
しているが本発明で得られた化合物の塩酸塩は再結晶を
繰シ返したのちの高純度でも１８０−１８５℃で熔融す
るからである。そして本発明の化合物の構造式はＮＭＲ
データーでも明かにされている。その上あとで明かにす
る様に本発明の化合物とローゼムント等のものとは薬学
的性質でも全く異っていることが判った。多分後者の化
合物の異る性質はＮ−メチル化されていない第二アミン
の極めて普通でない反応即ち次式により高温でノやラヂ
ウム／硫酸バリウム上で水素による（３，４−ジメトキ
ンーフェネチル）−アミンの水素分解によって収得され
ているという事実に関連しているものと思われる。
ていないが２本来それら化合物は本発明の化合物とは異
る構造を有している筈である。何故ならば彼等はそれら
の塩酸塩について２３０℃又は２４２℃なる融点を報告
しているが本発明で得られた化合物の塩酸塩は再結晶を
繰シ返したのちの高純度でも１８０−１８５℃で熔融す
るからである。そして本発明の化合物の構造式はＮＭＲ
データーでも明かにされている。その上あとで明かにす
る様に本発明の化合物とローゼムント等のものとは薬学
的性質でも全く異っていることが判った。多分後者の化
合物の異る性質はＮ−メチル化されていない第二アミン
の極めて普通でない反応即ち次式により高温でノやラヂ
ウム／硫酸バリウム上で水素による（３，４−ジメトキ
ンーフェネチル）−アミンの水素分解によって収得され
ているという事実に関連しているものと思われる。
その上ＤＥ６１７６４７には還元剤の非存在下での上記
第二アミンのホルムアルデヒドでのメチル化する方法が
説明されている。そしてＵＳ２００６］ ］ ４にはそ
のメチル化はぎ酸の存在中で行われている。
第二アミンのホルムアルデヒドでのメチル化する方法が
説明されている。そしてＵＳ２００６］ ］ ４にはそ
のメチル化はぎ酸の存在中で行われている。
にも拘らず上述の様に構造式の正しく確認されたＮ−メ
チル−Ｎ−ビス−（３，４−ソメトキ７−フェニルーエ
チル）−アミンの塩酸塩に比し高い融点２４２℃を有し
ている。即ち上記引例の教示によると本発明で説明する
実験方法を繰り返すことにより（Ｕられるものとは異る
化合物が得られているのである。
チル−Ｎ−ビス−（３，４−ソメトキ７−フェニルーエ
チル）−アミンの塩酸塩に比し高い融点２４２℃を有し
ている。即ち上記引例の教示によると本発明で説明する
実験方法を繰り返すことにより（Ｕられるものとは異る
化合物が得られているのである。
従って（１）式の化合物は新規である。（１）式の化合
物の薬学的性質はまたパパベリンと関連するその構造か
らは予見出来るものでない。事実・ぐ・やベリンの治療
的作用は疑わしいものであることが知られている。この
点例えばゲートマン及びギルマン著「治療剤の薬学的基
礎」マ、クミラン社、ニューヨークを参照されたい。そ
こには・クノセベリンが何らかの条件で治療的な価〜値
のあるものであることは明かにされなかったと記されて
いる。
物の薬学的性質はまたパパベリンと関連するその構造か
らは予見出来るものでない。事実・ぐ・やベリンの治療
的作用は疑わしいものであることが知られている。この
点例えばゲートマン及びギルマン著「治療剤の薬学的基
礎」マ、クミラン社、ニューヨークを参照されたい。そ
こには・クノセベリンが何らかの条件で治療的な価〜値
のあるものであることは明かにされなかったと記されて
いる。
同様の結論がＵＳフードアンドドラグアドミニストレー
ノヨン（ＦＤＡ ）の専門委員会によっても述べられて
いる。即ちその製造者により示された適用症の何れにも
・ぐパベリンの効力を証明する要ふは存しないと記され
ている。
ノヨン（ＦＤＡ ）の専門委員会によっても述べられて
いる。即ちその製造者により示された適用症の何れにも
・ぐパベリンの効力を証明する要ふは存しないと記され
ている。
それら結論に基いてＦＤＡは・ＺノＥベリンを市場から
撤収するように提案している（ ＦＤＡドラダブル。
撤収するように提案している（ ＦＤＡドラダブル。
９．２６，１９７９；Ｆｅｄ、Ｒｅｇ、４４．３０４４
３．１９７９）。
３．１９７９）。
従って上記特許及び文献に説明されている化合物は決し
て治療には使用されておらず如何なる治療適用症も技術
水準の教示からは導き出すことが出来ないのである。
て治療には使用されておらず如何なる治療適用症も技術
水準の教示からは導き出すことが出来ないのである。
今、Ｍ＜べきことに式（Ｉ）の化合物が公知の新しいカ
ルシ ウム°１抗剤であるニフェゾピンに比較して強い
カルシ ラム拮抗作用を有し且つ・ぐ・マイリン様の性
質に関するものでないことが明らかになった。
ルシ ウム°１抗剤であるニフェゾピンに比較して強い
カルシ ラム拮抗作用を有し且つ・ぐ・マイリン様の性
質に関するものでないことが明らかになった。
事実力ルシュウムイオンへの、Ｆ／Ｆベリンの作用は複
雑であって低濃度におけるカルンーウムイオン流の刺戟
（カル波ネト外Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ 。
雑であって低濃度におけるカルンーウムイオン流の刺戟
（カル波ネト外Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ 。
１９７１．２３，５０２−５０５参照）及び約１．ＯＭ
なる濃度における拮抗性（サンギネッチ及びウェスト。
なる濃度における拮抗性（サンギネッチ及びウェスト。
Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、 ２１９．７１
５．１９８１．）によって特徴付けられている。
５．１９８１．）によって特徴付けられている。
上記著者はまた公知のカルシ−ラム−拮抗剤であるｙ９
ｔ９ベリンとバラパミルとが摘出モルモット心房への
カルンーウムイオンを有するおそい侵入随において相互
に拮抗的であるということを示している。
ｔ９ベリンとバラパミルとが摘出モルモット心房への
カルンーウムイオンを有するおそい侵入随において相互
に拮抗的であるということを示している。
従っテ／Ｆ ｉ’？ ヘｉ）ンは結局のところカルンー
ウム４１１、抗性用を有しておらずその様な特性が構造
的に関連のある化合物に期待できる筈である。
ウム４１１、抗性用を有しておらずその様な特性が構造
的に関連のある化合物に期待できる筈である。
その上・ぐ・やベリンやその誘導体のあるものの生化学
的な作用はホスホノエステラーゼの阻害である（クユベ
ノノ及びベヒ、 Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅ
ｒｇｓＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、、 ２６７、１．８９−
１９４．１９７０参照）。
的な作用はホスホノエステラーゼの阻害である（クユベ
ノノ及びベヒ、 Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅ
ｒｇｓＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、、 ２６７、１．８９−
１９４．１９７０参照）。
逆に驚くへきことにＮ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−
ノメトキンーフェニルーエチル）−アミンハ強イノノル
ノーウム拮抗作用を有する許シでなくホスホノエステラ
ーゼに対し阻害作用を全く持たないことが判った。
ノメトキンーフェニルーエチル）−アミンハ強イノノル
ノーウム拮抗作用を有する許シでなくホスホノエステラ
ーゼに対し阻害作用を全く持たないことが判った。
従ってこの発明の化合物の治療上及び薬学的な性質は構
造上の類似性に拘らず上述の文献及びパパベリンの薬物
学に基いて予見出来なかったものと見做さるべきもので
ある。
造上の類似性に拘らず上述の文献及びパパベリンの薬物
学に基いて予見出来なかったものと見做さるべきもので
ある。
この発明の化合物は従ってカルンユウム侵入（エントリ
ー）をブロフクする新規薬剤であシ。
ー）をブロフクする新規薬剤であシ。
脳貧血に起因する脳血管疾患や心筋炎虚血に有用々薬剤
である。
である。
この発明の化合物はビス−（２−（３，／Ｉ−ジメトキ
シフェニル）エチル）アミンを用い還元アミン化条件下
即ち還元媒体中ホルムアルデヒドと処理することによっ
て製造される。
シフェニル）エチル）アミンを用い還元アミン化条件下
即ち還元媒体中ホルムアルデヒドと処理することによっ
て製造される。
下記の例はこの発明を説明するだめのものである。
例
ａ） ３．４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド
。
。
３．４−ジメトキシフェニル−酢酸２９．５９ｆｆエタ
ノールを含有しない無水のクロロホルム２００ｃｃに溶
解する。次いで２３．８Ｆのチオニルクロリドを加え、
？Ｃの混合物を４時間還流下加湿する。
ノールを含有しない無水のクロロホルム２００ｃｃに溶
解する。次いで２３．８Ｆのチオニルクロリドを加え、
？Ｃの混合物を４時間還流下加湿する。
過剰の溶媒及び反応剤を減圧下で除去する。油状の残ａ
ｔ減圧下（］ ＯｍｍＨｇ）留去し、１７０−１７２℃
で留出する留分を集める。こうして純粋の酸クロリド２
６ｇが得られる。収率８１係。
ｔ減圧下（］ ＯｍｍＨｇ）留去し、１７０−１７２℃
で留出する留分を集める。こうして純粋の酸クロリド２
６ｇが得られる。収率８１係。
ｂ、）Ｎ−（２−（３，／ｌ−ジメトキシフェニル）エ
チル） −３，４−ノメトキンフェニルアセクミト゛。
チル） −３，４−ノメトキンフェニルアセクミト゛。
２１７ｇの２− （３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルアミンを１５０ｃｃの無水クロロホルムに溶Ｉｔ＋イ
し、この溶液を］５．２．９の無水トリエチルアミンに
加える。この溶液を５−１０℃の間の温度に冷却しかき
捷ぜながらａ）項でつくった３、４−ノメトキ／フェニ
ルアセチルクロリｒ２６ｇの無水クロロホルム８０ｃｃ
溶液を加える。温度は室温に上けるに捷かせ２次いで還
流し乍ら８時間加温する。
ルアミンを１５０ｃｃの無水クロロホルムに溶Ｉｔ＋イ
し、この溶液を］５．２．９の無水トリエチルアミンに
加える。この溶液を５−１０℃の間の温度に冷却しかき
捷ぜながらａ）項でつくった３、４−ノメトキ／フェニ
ルアセチルクロリｒ２６ｇの無水クロロホルム８０ｃｃ
溶液を加える。温度は室温に上けるに捷かせ２次いで還
流し乍ら８時間加温する。
混合物を冷却した後、クロロホルムを２００ｃｃ加え有
機層を水で洗い次いで５％ＨＣｔ及び水で洗い。
機層を水で洗い次いで５％ＨＣｔ及び水で洗い。
す２に５多水酸化すトリウム及び水で洗う。この有機層
を無水の硫酸ナトｌ）ラム上で乾燥、濾過後溶剤を減圧
下でとばす。こうしてえられた固形物を純エタノールか
ら再結晶する。純アミド３０ｇがイ：）られる。収率８
４％。融点１２８℃。このものニ［竹出剤としてエタノ
ールを用いるクロマトグラフィー上に単一スポットを与
える。
を無水の硫酸ナトｌ）ラム上で乾燥、濾過後溶剤を減圧
下でとばす。こうしてえられた固形物を純エタノールか
ら再結晶する。純アミド３０ｇがイ：）られる。収率８
４％。融点１２８℃。このものニ［竹出剤としてエタノ
ールを用いるクロマトグラフィー上に単一スポットを与
える。
Ｃ）ビス−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル）アミン。
ル）アミン。
：Ｊ、７．７．７の水素化ホウ素す） ｌ）ラム全不活
性窒素気流中で無水テトラヒドロフランＩ ５ （ｌ
Ｏｃｃに懸濁する。この懸濁液に１〕）項でつくっ／こ
アミド３６Ｓを加えこの混合物をかきまぜ且つ１０℃に
冷却し乍も５８ＣＣの氷酢酸を加え、この混合物を還流
下４時間加温する。終って溶媒を減圧下とばし。
性窒素気流中で無水テトラヒドロフランＩ ５ （ｌ
Ｏｃｃに懸濁する。この懸濁液に１〕）項でつくっ／こ
アミド３６Ｓを加えこの混合物をかきまぜ且つ１０℃に
冷却し乍も５８ＣＣの氷酢酸を加え、この混合物を還流
下４時間加温する。終って溶媒を減圧下とばし。
残渣を水で次いで稀塩酸で処理し、充分酸性にする。次
いでこの混合物に水酸化ナトリウムの溶液を加えてＰＩ
Ｉをアルカリ性にしたものを毎回３００ＣＣのジクロル
メタンで抽出する。この有機層を稀塩酸で抽出し酸溶液
をジクロルメタンで洗う。次いで冷却し炭酸カリウムで
アルカリ性とし最後に毎回２００ｃｃのジクロルメタン
を用い４回抽出する。この有機層を無水（ｉｉｆ酸ナト
リウム上で乾燥しろ過し揮散させる。残渣の粗アミンを
エタノールで再結晶して精製品２８５ｇをうる。収率７
５％融点５６−５８℃。Ｔ、Ｌ、Ｃ上に単一ス、Ｊ？ノ
ドが得られる（溶出液ｎ−プクノール、エタノール：酢
酸 水＝６０：２０：４０：１０） 元素分析値 計算値％Ｃ＝６９．５４； Ｈ＝７．８８： Ｎ＝
４．０５：実験値％Ｃ＝ ６９．７７ ； Ｈ＝８．Ｏ
Ｌ漬Ｎ ＝ ４．１．６ 。
いでこの混合物に水酸化ナトリウムの溶液を加えてＰＩ
Ｉをアルカリ性にしたものを毎回３００ＣＣのジクロル
メタンで抽出する。この有機層を稀塩酸で抽出し酸溶液
をジクロルメタンで洗う。次いで冷却し炭酸カリウムで
アルカリ性とし最後に毎回２００ｃｃのジクロルメタン
を用い４回抽出する。この有機層を無水（ｉｉｆ酸ナト
リウム上で乾燥しろ過し揮散させる。残渣の粗アミンを
エタノールで再結晶して精製品２８５ｇをうる。収率７
５％融点５６−５８℃。Ｔ、Ｌ、Ｃ上に単一ス、Ｊ？ノ
ドが得られる（溶出液ｎ−プクノール、エタノール：酢
酸 水＝６０：２０：４０：１０） 元素分析値 計算値％Ｃ＝６９．５４； Ｈ＝７．８８： Ｎ＝
４．０５：実験値％Ｃ＝ ６９．７７ ； Ｈ＝８．Ｏ
Ｌ漬Ｎ ＝ ４．１．６ 。
ｄ） Ｎ−メチル−Ｎ−ピスイ３，４−ノメトキンー
フェニルーエチル）アミン。
フェニルーエチル）アミン。
Ｃ）項でつくった化合物１０．４ｇを１’ ＯＯｃｃの
メタノールに溶かし、３７％ホルムアルデヒド３０ｃｃ
を加える。この混合物をかき丑ぜ乍ら４０分間沸騰させ
次いで水槽中で０℃に冷やし、４９ＯＮａ ＢＨ４を少
しづつ加える。室温で攪拌を１時間手続はメタノールを
減圧下蒸発させる。残渣を水にとかし塩酸で酸性にする
。数分間かきまぜたのち冷却し次いで水酸化ナトリウム
で完全にアルカリ性とする。こ６のアルカリ液をノクロ
ルメタンで抽出し有機層を分別水で洗いＮａ２ＳＯ４上
で乾燥する。
メタノールに溶かし、３７％ホルムアルデヒド３０ｃｃ
を加える。この混合物をかき丑ぜ乍ら４０分間沸騰させ
次いで水槽中で０℃に冷やし、４９ＯＮａ ＢＨ４を少
しづつ加える。室温で攪拌を１時間手続はメタノールを
減圧下蒸発させる。残渣を水にとかし塩酸で酸性にする
。数分間かきまぜたのち冷却し次いで水酸化ナトリウム
で完全にアルカリ性とする。こ６のアルカリ液をノクロ
ルメタンで抽出し有機層を分別水で洗いＮａ２ＳＯ４上
で乾燥する。
次いでろ過し減圧下で乾燥するまで溶剤をとばす０残渣
を２回毎回ｎ−ヘキサン１００ＣＣを用いて・結晶させ
る。こうして６．７ｇの純品かえられる。収率６２％。
を２回毎回ｎ−ヘキサン１００ＣＣを用いて・結晶させ
る。こうして６．７ｇの純品かえられる。収率６２％。
融点６７−６９℃。このものはＣ）項のアミンの場合と
同じ溶出液を用いるＴ、Ｌ、Ｃでクロマトグラフィース
ポットを与える。
同じ溶出液を用いるＴ、Ｌ、Ｃでクロマトグラフィース
ポットを与える。
分析値：Ｃ２１Ｈ２，Ｎ０４（分子量−３５９，４７）
計算値％ Ｃ＝７０．１６； Ｈ＝８．１３； Ｎ
＝３．８９実験値％ Ｃ＝７０．２３ ； Ｈ＝８１
７ ； Ｎ＝３．８５こうしてえられた化合物を以下
ＹＳＯ３５と呼ぶ。
計算値％ Ｃ＝７０．１６； Ｈ＝８．１３； Ｎ
＝３．８９実験値％ Ｃ＝７０．２３ ； Ｈ＝８１
７ ； Ｎ＝３．８５こうしてえられた化合物を以下
ＹＳＯ３５と呼ぶ。
この化合物の構造式はス啄りトロコピーデータで確認さ
れた。
れた。
スペクトルＨＮ″ＭＲ（インターナルレファレンスとし
てＴＭＳを用いＣＤＣ１，中でレヂスター）プロメンの
化学的変位置はδで表現して ２．３５ （ｓ 、３ ＨＮ −ＣＨ３） ；２．７
（ｓ 、 ８ Ｈ、Ｎ（ＣＨ２−ＣＩ（２）２） ；
３．８ （Ｓ 、 １２Ｈ，４（ＯＣＨ５） ） ；
６．７ （ｓ、６Ｈ，芳香化合物）。
てＴＭＳを用いＣＤＣ１，中でレヂスター）プロメンの
化学的変位置はδで表現して ２．３５ （ｓ 、３ ＨＮ −ＣＨ３） ；２．７
（ｓ 、 ８ Ｈ、Ｎ（ＣＨ２−ＣＩ（２）２） ；
３．８ （Ｓ 、 １２Ｈ，４（ＯＣＨ５） ） ；
６．７ （ｓ、６Ｈ，芳香化合物）。
本化合物ＹＳ０３５の塩酸塩は１８０−１８５℃なる融
点を有する。
点を有する。
元素分析 Ｃ２１Ｈ６ｏＮＯ４Ｃｔ（分子量３９５．９
３ ）として。
３ ）として。
計算値％ Ｃｍ６３．７０； Ｈ＝７．６３；Ｎ＝３
．５４実験値％ Ｃ＝６３．４２； Ｉ（＝７．４５
．Ｎ＝３．３９化合物ＹＳＯ３５をカルシ−ラム拮抗作
用を有する公知の薬剤ニフェヂピン及びニカルゾピンと
比較・してその効力を決定するだめ一連の薬学的毒性テ
ストを行った。イ４Ｉられた結果を下に示す。
．５４実験値％ Ｃ＝６３．４２； Ｉ（＝７．４５
．Ｎ＝３．３９化合物ＹＳＯ３５をカルシ−ラム拮抗作
用を有する公知の薬剤ニフェヂピン及びニカルゾピンと
比較・してその効力を決定するだめ一連の薬学的毒性テ
ストを行った。イ４Ｉられた結果を下に示す。
ＹＳＯ３５の急性毒性。
急性毒性をリチフイールド及びウイルコキソ°ン法（Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ Ｔｉ＋ｅｒａｐｙ （１９４９）、
９６．９９頁）により雄性ラット経口、静注で測った。
、 Ｐｈａｒｍ Ｔｉ＋ｅｒａｐｙ （１９４９）、
９６．９９頁）により雄性ラット経口、静注で測った。
ψＳ ０３５は経Ｄ ｆ ＤＬ５ｏ１．７７．９ ｍ９
７に９ 静注テ１９ ｍ９／に９の毒性を示した。
７に９ 静注テ１９ ｍ９／に９の毒性を示した。
薬 理
カルシュラム拮抗活性
ラットの脳の７ナゾトゾームスにおけるＣａ２＋取ν込
みの阻止 ３０ 分間２３．５０ Ｏｒｐｍでフィルコルのグラヂ
エントで遠心分離することにより一／ナフ０トゾームス
をラットの脳のホモグナートから造くり下記組成の浴媒
中１．５ ｍ９７ｃｃに稀釈した。
みの阻止 ３０ 分間２３．５０ Ｏｒｐｍでフィルコルのグラヂ
エントで遠心分離することにより一／ナフ０トゾームス
をラットの脳のホモグナートから造くり下記組成の浴媒
中１．５ ｍ９７ｃｃに稀釈した。
ＮａＣＬ １２０ｍＭ、 ＫＣｌ ３０ｍＭ 、 Ｍ
ｇＳＯ４１，２ｍＭ＋ＫＨ２ＰＯ４０，４ｍＭ 、 Ｎ
９ＨＣＯ５５ｍＭ 、 ＴＥＳ ２０ｍＭ 。
ｇＳＯ４１，２ｍＭ＋ＫＨ２ＰＯ４０，４ｍＭ 、 Ｎ
９ＨＣＯ５５ｍＭ 、 ＴＥＳ ２０ｍＭ 。
グルコーゼ １０ｍＭ。
Ｙ ０３５とニフェヂビン及び・ぐ・々ベリンを比較す
るため２５０μＭなる最終濃度で媒体中に加えた。予備
装置１５分ののち ＣａＣｔ２最終濃度１ｍＭ（０２μ
Ｃ１ＺＣＣを媒体に加えた）。
るため２５０μＭなる最終濃度で媒体中に加えた。予備
装置１５分ののち ＣａＣｔ２最終濃度１ｍＭ（０２μ
Ｃ１ＺＣＣを媒体に加えた）。
最初の測定は添加２分の後に行われた。見出された濃度
は０時間：、の値としてセットされた。その他のコント
ロールは５分後、゛ＩＯ分後及び１５分後に行われた。
は０時間：、の値としてセットされた。その他のコント
ロールは５分後、゛ＩＯ分後及び１５分後に行われた。
各分波反応を遠心分離により停止ラジオ活性を」二澄（
５ｕｐｅｒｎａｎｔｅ）及びイレ、／１・中で測定した
。後者は予めＰＣＴで変性し中和したのち遠心分離にか
けた。
５ｕｐｅｒｎａｎｔｅ）及びイレ、／１・中で測定した
。後者は予めＰＣＴで変性し中和したのち遠心分離にか
けた。
その結果は表１に示されているが１５分の製置最大時間
後ノロティンのｍｇ当９移動したカル７ウムｊ’ｌｊ’
として表現されている。
後ノロティンのｍｇ当９移動したカル７ウムｊ’ｌｊ’
として表現されている。
表 １
表のデーターを基礎にしてラットの脳の／ナプトゾーメ
ス中でのＹＳ ０３５により示されたカルシウム取り込
み（アブテーク）の阻止活性はニフェジピンにより阻止
される活性と比肩できるものであることが明かである。
ス中でのＹＳ ０３５により示されたカルシウム取り込
み（アブテーク）の阻止活性はニフェジピンにより阻止
される活性と比肩できるものであることが明かである。
一方パパベリンはカルシウム拮抗作用を有していない。
新生・・ムスターの腎臓細胞中でのＣａ２＋−取り込み
の阻止。
の阻止。
新生ハムスターの腎臓細胞を洗い２欠配組成の媒体中５
．１０６／ｃｃなる濃度で数回繰返し浮遊させる。
．１０６／ｃｃなる濃度で数回繰返し浮遊させる。
ＮａＣ／１． ’１２０ｍＭ 、 ＫＣｌ
５．５ｍＭクルコーズ ５．５ｍＭ 、
Ｎａ２ＨＰＯ４０，７ｍＭＮａＨＣＯ２５ｍＭ
、 ＭｇＣ７２１，３ｍＭトリス・ＨＣＬ （ｐ１
４７．４ ） １０ ｍＭＹＳ ０３５とニフェジピン
を比較し、２３０μＭなる最終濃度で加へた。
５．５ｍＭクルコーズ ５．５ｍＭ 、
Ｎａ２ＨＰＯ４０，７ｍＭＮａＨＣＯ２５ｍＭ
、 ＭｇＣ７２１，３ｍＭトリス・ＨＣＬ （ｐ１
４７．４ ） １０ ｍＭＹＳ ０３５とニフェジピン
を比較し、２３０μＭなる最終濃度で加へた。
５
３０℃での予備製置１５分の後、 ＣａＣｌ２１ ｍ
Ｍ（０１μＣｉ ／ ＣＣ，）の媒体に加へて反応を開
始した。
Ｍ（０１μＣｉ ／ ＣＣ，）の媒体に加へて反応を開
始した。
０時間での濃度は添加後２分に測定した濃度であった。
その他のコントロールは毎５分店、１０分后及び２０分
後に行った。〔Ｃａ〕の測定は先行実験と同様に行った
。
後に行った。〔Ｃａ〕の測定は先行実験と同様に行った
。
結果は１５分温装置最大期間におけるプロティンｍｆｌ
当り（１ｍｇプロティン−５１０６セル）移動シたＣ
ａ量として表２に報告されている。得られた結果はこの
実験モデルでＹＳ ０３５及びニフェジピンの両者が示
すＣａＯ取す込η′に対する阻止作用を示している。新
規化合物の作用は定量的にはニフェジピンの作用より優
れている。
当り（１ｍｇプロティン−５１０６セル）移動シたＣ
ａ量として表２に報告されている。得られた結果はこの
実験モデルでＹＳ ０３５及びニフェジピンの両者が示
すＣａＯ取す込η′に対する阻止作用を示している。新
規化合物の作用は定量的にはニフェジピンの作用より優
れている。
表 ２
ラットの肝臓の系粒体（ミトコンドリア）中Ｃａ２−１
− 取り込みの阻止。
− 取り込みの阻止。
古典的方法でつくった系粒体を欠配組成の製置媒体中１
．５ ｍｇ ／ ｃｃなる濃度に稀めた。
．５ ｍｇ ／ ｃｃなる濃度に稀めた。
パザッカローズ ２００ｍＭ 、 ＫＣＡ ２０
ｍＭトリス・ＨＣ１ｐ８７．４ １０ ｍＭ 、
ザクシネート ２ｍＭロチノン １μＭ ＹＳ ０３５とニフェジピンとを比較し２５０μＭなる
最終濃度になる様に媒体に加へた。２０℃での丁・備’
ｆＫｉ装置１５分間ののち４５ＣａＣＡ２ （５−Ｏｎ
ｍｏｔ／ｍ９プロト）を加へた。
ｍＭトリス・ＨＣ１ｐ８７．４ １０ ｍＭ 、
ザクシネート ２ｍＭロチノン １μＭ ＹＳ ０３５とニフェジピンとを比較し２５０μＭなる
最終濃度になる様に媒体に加へた。２０℃での丁・備’
ｆＫｉ装置１５分間ののち４５ＣａＣＡ２ （５−Ｏｎ
ｍｏｔ／ｍ９プロト）を加へた。
前述の実験と類似のや９方において、２分后測定した濃
度を０時間の濃度とした。他のコントロールは５分層、
１０分后及び１５分后に決められた。Ｃａ の測定は
前記実験と類似の方法で行った。
度を０時間の濃度とした。他のコントロールは５分層、
１０分后及び１５分后に決められた。Ｃａ の測定は
前記実験と類似の方法で行った。
プロティンのＩｎ９尚り移動したＣａの量としてその結
果が表３に報告されている。
果が表３に報告されている。
表 ３
ラットの系粒体でのＣａの取り込みに対するＹＳＯ３５
の阻止作用はそれら結果から明白である。但しそれらの
実験条件下ではニフェジピンの作用に比し幾分劣ってい
る。
の阻止作用はそれら結果から明白である。但しそれらの
実験条件下ではニフェジピンの作用に比し幾分劣ってい
る。
う、１・の肝臓系粒体におけるＣａ２十−エフラ、りス
の研究。
の研究。
］’＋ｉ＋述の実験同様につくったジットの肝臓の系粒
体をＣａでチャージし次いでこのイオンを除去した媒体
に入れる。非力７ノ°リング剤又はル−テニウムレッド
の存在下で系粒体から媒体へのｃ ａ２ ’４−イオ／
の流れが存在する。
体をＣａでチャージし次いでこのイオンを除去した媒体
に入れる。非力７ノ°リング剤又はル−テニウムレッド
の存在下で系粒体から媒体へのｃ ａ２ ’４−イオ／
の流れが存在する。
ＹＳ ０３５ とニフェジピ／とを２５０μＭなる濃＋
−Ｄｘで加へた。その際２種のＣａの流れの活性化剤を
何れの場合も存在させ又は存在させなかった。
−Ｄｘで加へた。その際２種のＣａの流れの活性化剤を
何れの場合も存在させ又は存在させなかった。
表４に報告されている結果は１分間にプロティンのｍｇ
当り系粒体から移動するＣａの量として表示されている
。それらデークーによるニフェジピンには非ノノップリ
ノグ作用が明かであるがＹ２Ｏ２Ｓ表 ４ 家兎の大動脈のアラキドン酸による収縮に対する拮抗作
用 この研究はパーフュージョン液としてオートロゴス（自
家移植）血液を用いニカルジピンと比較して行った。液
体にアラキドン酸塩０．１ ｍ夕を加へると大動脈の等
容収縮が起る。これを変換器で表示する。
当り系粒体から移動するＣａの量として表示されている
。それらデークーによるニフェジピンには非ノノップリ
ノグ作用が明かであるがＹ２Ｏ２Ｓ表 ４ 家兎の大動脈のアラキドン酸による収縮に対する拮抗作
用 この研究はパーフュージョン液としてオートロゴス（自
家移植）血液を用いニカルジピンと比較して行った。液
体にアラキドン酸塩０．１ ｍ夕を加へると大動脈の等
容収縮が起る。これを変換器で表示する。
表５に示されたその結果からアラキドン酸塩による収縮
に対する２つの製品の阻止作用は比肩しうろものである
ことが判る。
に対する２つの製品の阻止作用は比肩しうろものである
ことが判る。
それに１両分子かトラノア１？キサンＡ２の合成とＰＣ
ｌ３の合成の間の・・イ・やスを起すからかも知れない
。
ｌ３の合成の間の・・イ・やスを起すからかも知れない
。
このＪ」１．象は／Ｆ−フュージョン血へのアラキト酸
塩の添加に＆／’ｅ ＜弛緩により示されている。この
効果表 ５ 註Ｎ−調べられた動脈の部分の全数 （）＝弛緩に先立って時に観察ぜられる小さい収縮の値 ホスホジェステラーゼ活性の阻害 ＹＳ０３５トパパベリンとのホスホノエステラーゼ作用
阻止はに、Ｇ、ナイル法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−
５＋１５０．１９６６）により査定された。
塩の添加に＆／’ｅ ＜弛緩により示されている。この
効果表 ５ 註Ｎ−調べられた動脈の部分の全数 （）＝弛緩に先立って時に観察ぜられる小さい収縮の値 ホスホジェステラーゼ活性の阻害 ＹＳ０３５トパパベリンとのホスホノエステラーゼ作用
阻止はに、Ｇ、ナイル法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−
５＋１５０．１９６６）により査定された。
欠配のものを含む媒体が用いられた。
２．５１１＋１１ ハ、 ７ ア）リス−ＨＣｌ
Ｏ，Ｉ Ｍ ｐＨ７，４；５０ ／ｌＺ Ｍｇ ＳＯ
４’ ７Ｈ２０（１０μｇ ／ ” ） ；５０ ／ｉ
ｔ ＣＡＭＰ 「’ｉグアＪ （１ｍ９７ｍ１）；５
μｔ アデノシンデアミナーゼ（２１ｎ９／ｍ６）；
２０μｔ アルカ１）ｊｆ４ホスファターゼ「シグマ
Ｊ（２，６η／ｍ１ｉ）■５μｔ ホスホジェステラ
ーゼ（１０ｍ９７ｍ１ｔ）ＹＳ ０３５はｌ ＯＯｍＭ
の最終濃度になるように加へた。そしてパパペリンは１
０ ｍＭの濃度になるようにした。■Ｄ５ｏ値（５０％
阻止濃度）はパパベリ／の場合０．０４ ｍＭであるの
に対しＹＳ ０３５は完全に不活性であることが判った
。
Ｏ，Ｉ Ｍ ｐＨ７，４；５０ ／ｌＺ Ｍｇ ＳＯ
４’ ７Ｈ２０（１０μｇ ／ ” ） ；５０ ／ｉ
ｔ ＣＡＭＰ 「’ｉグアＪ （１ｍ９７ｍ１）；５
μｔ アデノシンデアミナーゼ（２１ｎ９／ｍ６）；
２０μｔ アルカ１）ｊｆ４ホスファターゼ「シグマ
Ｊ（２，６η／ｍ１ｉ）■５μｔ ホスホジェステラ
ーゼ（１０ｍ９７ｍ１ｔ）ＹＳ ０３５はｌ ＯＯｍＭ
の最終濃度になるように加へた。そしてパパペリンは１
０ ｍＭの濃度になるようにした。■Ｄ５ｏ値（５０％
阻止濃度）はパパベリ／の場合０．０４ ｍＭであるの
に対しＹＳ ０３５は完全に不活性であることが判った
。
’ＪＥ体での研究
ＹＳ ０３５とニカルジピンとを３日連続して経口的に
家兎に投与する。その際動物を殺す１時間前に各滅相の
最終投与が行われる様にした。動脈の各部をＰＲＰ及び
クレープスーヘンゼライト液中で製置した。
家兎に投与する。その際動物を殺す１時間前に各滅相の
最終投与が行われる様にした。動脈の各部をＰＲＰ及び
クレープスーヘンゼライト液中で製置した。
アラキドン酸の添加により得られた結果を表６１・こ／
ｉミ す 。
ｉミ す 。
この研究はＹＳＯ３５とニカルジピンとが面接動脈の内
皮細胞レベルでプロスタブランジン殊ニＰＧＩ２の合成
に作用するものであること、そして血小板′＼の１゛ロ
ノボギサンＡ２の血管収縮作用によるもので４゛いこと
を示している。
皮細胞レベルでプロスタブランジン殊ニＰＧＩ２の合成
に作用するものであること、そして血小板′＼の１゛ロ
ノボギサンＡ２の血管収縮作用によるもので４゛いこと
を示している。
シ、１・における各種脳硬塞に対する作用つ′ジキド／
酸すトリウムの筋肉内注射（０，１ｍ９）を二ｊ、う／
１・にｊ層組織中のカルノウム蓄積及びコレスデリルベ
ルの減少による浮腫作用を起す。
酸すトリウムの筋肉内注射（０，１ｍ９）を二ｊ、う／
１・にｊ層組織中のカルノウム蓄積及びコレスデリルベ
ルの減少による浮腫作用を起す。
ＹＳＯ３５は硬塞の１５分前に１，３３及び１０ｒｕｔ
） ／ ｌ櫂なる用量で静注したとき１ｍ夕／ｋｇ レ
ベルでカル／ラムのエノトリーを緩やかに減少させるが
。
） ／ ｌ櫂なる用量で静注したとき１ｍ夕／ｋｇ レ
ベルでカル／ラムのエノトリーを緩やかに減少させるが
。
勺ユ化学的なその他の変化には何等の作用も及ぼすこと
がない。
がない。
シ／１・におけるポスト貧血期間中の神経学的欠１１１
及び生化学的異常に対する拮抗効果う、１・の貧血は血
圧の僅かな低下（８９ｋＰａ ）を伴う頚動脈の両側咬
合によって起され６０分間糾持される。その咬合を除去
したのちポスト貧血肋間は数１−１間継続する。この場
合観察を第３日寸てＡ’Ｊ“１′：けたがその時にＣａ
イオ／の脳蓄積が最大に達した。
及び生化学的異常に対する拮抗効果う、１・の貧血は血
圧の僅かな低下（８９ｋＰａ ）を伴う頚動脈の両側咬
合によって起され６０分間糾持される。その咬合を除去
したのちポスト貧血肋間は数１−１間継続する。この場
合観察を第３日寸てＡ’Ｊ“１′：けたがその時にＣａ
イオ／の脳蓄積が最大に達した。
ＹＳＯ３５又はニカルジピンはそれぞれ動脈咬合を除去
したのち１ 、５ 、１８ 、２４ 、４２及び７１時
間目にラットに投与された。ラットを７２時間后に殺し
組織を急ぎ除いて水、カルシウム及注 Ｎ−各グループ
のラットの数 Ｐ−スチュデント及びコホランのデストによる０、０５ ＊ コントロールに対し 十才 ポスト貧血コントロールに対し 上記結果はＹＳＯ３５が脳浮腫の重大さを軽減。
したのち１ 、５ 、１８ 、２４ 、４２及び７１時
間目にラットに投与された。ラットを７２時間后に殺し
組織を急ぎ除いて水、カルシウム及注 Ｎ−各グループ
のラットの数 Ｐ−スチュデント及びコホランのデストによる０、０５ ＊ コントロールに対し 十才 ポスト貧血コントロールに対し 上記結果はＹＳＯ３５が脳浮腫の重大さを軽減。
殊にＣａ″−（−イオンの細胞内蓄積を実質的に減少さ
せることを示している。ニカルジピンも同様の作用を有
する様に見受けられるがその作用はＣａイオンの蓄積に
ついてはそれほど特徴的でない。
せることを示している。ニカルジピンも同様の作用を有
する様に見受けられるがその作用はＣａイオンの蓄積に
ついてはそれほど特徴的でない。
う、トにおける抗不整脈効果及び抗インエミ。
り作用
左冠状動脈を結んで麻酔ラットに早期の不整脈（３０分
）殊に転位傅（／、ｃｔｏｐｉｃ １）ｅａｔｓ） 、
心室の頻脈（ＶＴ）、心室の細動を起させる（セリ−１
９６０’、クラーク１９８０及びパラット１９８３の方
法による）。
）殊に転位傅（／、ｃｔｏｐｉｃ １）ｅａｔｓ） 、
心室の頻脈（ＶＴ）、心室の細動を起させる（セリ−１
９６０’、クラーク１９８０及びパラット１９８３の方
法による）。
冠状動脈の結びに先立つ１５分にＹＳＯ３５をｏ、 １
５６ ｍ９Ａｃｔ及び２０ ｍ９／＜９ ノ間（７ＪＪ
） 用４ｊｔｙ テ静圧ｆる。得られた結果を下に示す
。
５６ ｍ９Ａｃｔ及び２０ ｍ９／＜９ ノ間（７ＪＪ
） 用４ｊｔｙ テ静圧ｆる。得られた結果を下に示す
。
表から判る様ＫＹＳＯ３５を０６２５及びｌ Ｏｍ（／
／＜９の間の用量で注射することによってＶＦやＶＴ及
び死亡の様な極めて重要な不整脈の徴候カニ予防されて
いる。そして用量と観察こた効果との１１１にはイ円の
関係もなかった。何故ならば１ｏ ｍｙ／Ｉ＜ｇ以上の
用量で結果の後退があるからである。
／＜９の間の用量で注射することによってＶＦやＶＴ及
び死亡の様な極めて重要な不整脈の徴候カニ予防されて
いる。そして用量と観察こた効果との１１１にはイ円の
関係もなかった。何故ならば１ｏ ｍｙ／Ｉ＜ｇ以上の
用量で結果の後退があるからである。
犬での亜急性相での心筋硬塞に対する作ｊ目ハリス法に
より心臓冠状動脈を結ぶことにより欠配の効果が得られ
る。
より心臓冠状動脈を結ぶことにより欠配の効果が得られ
る。
ａ）冠廂流の低下
ｂ）冠血管抵抗の増大
Ｃ）左心室作業指数の低下
ｄ） ＤＰＴ Ｉ／ＴＴ Ｉ比の増大ｅ）人動脈流指
数の低下 ｆ）グルコーズ、酸素及び乳酸塩消費の心筋の一部での
低下 ｇ）心筋での遊離脂肪酸の取り込みの低下０．１ｍり／
ｋｇなる用量でのＹＳＯ３５の静脈内指刀を、冠状動脈
を結んだあと及び４８時間り、内に３回同じ用量で行っ
たところ次の結果かえられた。
数の低下 ｆ）グルコーズ、酸素及び乳酸塩消費の心筋の一部での
低下 ｇ）心筋での遊離脂肪酸の取り込みの低下０．１ｍり／
ｋｇなる用量でのＹＳＯ３５の静脈内指刀を、冠状動脈
を結んだあと及び４８時間り、内に３回同じ用量で行っ
たところ次の結果かえられた。
ａ）冠血流はコントロールグループと同様であるかせい
ぜい実験中わずかに上昇する傾向を持っている。
ぜい実験中わずかに上昇する傾向を持っている。
ｂ） ５Ｍ血管抵抗は減少するだけでなくコントロー
ルグループのそれに比べて低くなる Ｃ）左心室の作業指数は梗塞を有する犬の場合より著し
く高い。
ルグループのそれに比べて低くなる Ｃ）左心室の作業指数は梗塞を有する犬の場合より著し
く高い。
ｄ） ＤＰＴＴ／ＴＴＩ比は変らないｅ）人動脈流指
数 ｆ）心筋中でのグルコーズ消費は不変、一方酸素消費は
実質的に増大し乳酸塩の消費は正常にかへる傾向あり ｇ）遊離脂肪酸の取り込みは増大し健康なコントロール
動物で測定した基本流の２倍の値に達した。
数 ｆ）心筋中でのグルコーズ消費は不変、一方酸素消費は
実質的に増大し乳酸塩の消費は正常にかへる傾向あり ｇ）遊離脂肪酸の取り込みは増大し健康なコントロール
動物で測定した基本流の２倍の値に達した。
この発明は従って心臓血管治療に式（Ｉ）の化合物を使
用することに関してすべての使用可能性を示している。
用することに関してすべての使用可能性を示している。
従って本発明は有効成分として式（Ｉ）の化合物を含む
薬学的組成分に存し、その際製剤に普通使用本発明の化
合物は経口的にでも腸管外からも投与できる。ＹＳＯ３
５の買合平均ＩＦｌ投与量は経口の場合２０〜１５０
Ｉｎ９で２−３回に分けて投謁される。
薬学的組成分に存し、その際製剤に普通使用本発明の化
合物は経口的にでも腸管外からも投与できる。ＹＳＯ３
５の買合平均ＩＦｌ投与量は経口の場合２０〜１５０
Ｉｎ９で２−３回に分けて投謁される。
膜力は長期継続できる。急性症状の場合ＹＳＯ３５は１
０〜２０μｇ／ｋｇの用量で血管内にゆっくり投与する
こともできる。
０〜２０μｇ／ｋｇの用量で血管内にゆっくり投与する
こともできる。
この発明の薬学的組成物の例としては欠配のものが挙げ
られる。
られる。
１） ＹＳ ０３５１０ｍ９を含むゼラチンカプセル
２）薬学的製剤に通常使用される助剤にＹＳＯ３５２０
ｍ９を加へた錠剤 ３）滅菌発熱物質を含まない蒸溜水にＹＳ ０３５ｎｃ
Ａのｌ １１１１り／ＣＣを含有する非腸管投与用に適
した滅菌液剤 以 −ト 代理人 弁理士 砂 川 五 部
２）薬学的製剤に通常使用される助剤にＹＳＯ３５２０
ｍ９を加へた錠剤 ３）滅菌発熱物質を含まない蒸溜水にＹＳ ０３５ｎｃ
Ａのｌ １１１１り／ＣＣを含有する非腸管投与用に適
した滅菌液剤 以 −ト 代理人 弁理士 砂 川 五 部
Claims (4)
- （１） 式（１） （１ ％式％ フェニル−エチル）アミン及び薬学的に使用でキルその
附加塩 - （２）Ｎ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ノメトキシー
フェニルーエチル）アミン塩酸塩 - （３）Ｎ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ジメトキンー
フェニルーエチル）アミン又はその塩を有効成分とし、
不活性助剤と共に投与の単位剤形で含有している心臓血
管疾患及び脳循環障害の治療に有効な薬物組成物 - （４）Ｎ−メチル−Ｎ−ビス−（３，４−ソメトキシー
フェニルーエチル）アミン又はその塩の有効用量を心臓
血管疾患及び脳循環障害に犯されだ生体に膜力すること
よシなる心臓血管疾患及び脳循環障害の治療方法
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22339A/82 | 1982-07-09 | ||
| IT22339/82A IT1218324B (it) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Composti ad attivita' calcio-antagonista,metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche |
| IT20838A/83 | 1983-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962553A true JPS5962553A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH0524134B2 JPH0524134B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=11194896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58125363A Granted JPS5962553A (ja) | 1982-07-09 | 1983-07-08 | カルシウム拮抗作用を有する化合物を含有する心臓血管疾患及び脳循環障害の治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5962553A (ja) |
| BE (1) | BE897244A (ja) |
| IT (1) | IT1218324B (ja) |
| ZA (1) | ZA834975B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992020645A1 (fr) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Tsumura & Co. | Analogues de phellodendrine et suppresseur d'allergie de type iv les contenant en tant qu'ingredients actifs |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987200A (en) * | 1972-04-12 | 1976-10-19 | Eli Lilly And Company | Method for increasing cardiac contractility |
-
1982
- 1982-07-09 IT IT22339/82A patent/IT1218324B/it active
-
1983
- 1983-07-07 ZA ZA834975A patent/ZA834975B/xx unknown
- 1983-07-08 BE BE2/60155A patent/BE897244A/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-07-08 JP JP58125363A patent/JPS5962553A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987200A (en) * | 1972-04-12 | 1976-10-19 | Eli Lilly And Company | Method for increasing cardiac contractility |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992020645A1 (fr) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Tsumura & Co. | Analogues de phellodendrine et suppresseur d'allergie de type iv les contenant en tant qu'ingredients actifs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8222339A0 (it) | 1982-07-09 |
| ZA834975B (en) | 1984-03-28 |
| BE897244A (nl) | 1983-11-03 |
| JPH0524134B2 (ja) | 1993-04-06 |
| IT1218324B (it) | 1990-04-12 |
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