BE897244A - Verbindingen met calciumblokkerende werking, werwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutique preparaten daarvan - Google Patents

Verbindingen met calciumblokkerende werking, werwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutique preparaten daarvan Download PDF

Info

Publication number
BE897244A
BE897244A BE2/60155A BE2060155A BE897244A BE 897244 A BE897244 A BE 897244A BE 2/60155 A BE2/60155 A BE 2/60155A BE 2060155 A BE2060155 A BE 2060155A BE 897244 A BE897244 A BE 897244A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
sep
compound
calcium
papaverine
desc
Prior art date
Application number
BE2/60155A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Yason S R L Sir Internat S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yason S R L Sir Internat S A filed Critical Yason S R L Sir Internat S A
Publication of BE897244A publication Critical patent/BE897244A/nl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 smeltpunt   (242 C)   in vergelijking tot het hydrochloride van N-methylN-bis- (3, 4-dimethoxy-fenyl-ethyl)-amine, waarvan de structuur, zoals bovenstaand is onderstreept, hierin rigoreus is bevestigd. Daarentegen wordt volgens de aanwijzingen van de bovengenoemde publikaties een andere verbinding verkregen, zoals is gevonden door dezelfde experimentele methoden die daarin beschreven worden, te herhalen. 



   Bijgevolg moet de verbinding met formule 1 nieuw worden geacht. 



   Ook konden de farmacologische eigenschappen van de verbinding met formule 1 niet op grond van zijn aan papaverine verwante structuur worden voorzien. 



   Het is in feite bekend dat de therapeutische werkingen van papaverine in twijfel zijn getrokken, waartoe gewezen wordt op bijvoorbeeld Goodman & Gilman's"Pharmacological Basis of Therapeutics" McMillan, New York, 830 Needleman en Johnson, waarin wordt opgemerkt dat"niet is aangetoond dat papaverine in enige toestand van therapeutische waarde is". 



   Soortgelijke conclusies werden ook getrokken door een commissie van deskundigen van de U. S. Food and Drug Administration, die opmerkten dat er in geen van de door de producenten genoemde indicaties elementen zijn die de werkzaamheid van papaverine bewijzen. 



   Op grond van deze conclusies heeft de FDA voorgesteld om papaverine van de markt te halen (FDA Drug Bull. 9,26, 1979 ; Fed. Reg. 44, 30443,1979). 



   De in de bovengenoemde octrooien en publikatie beschreven verbindingen werden daarom nooit in therapie toegepast en uit de aanwijzingen van de stand van de techniek konden geen therapeutische indicaties worden afgeleid. 



   Thans is verrassenderwijze gevonden dat de verbinding met formule I een sterke calciumantagonistische werking vertoont, die vergelijkbaar is met die van nifedipine (een bekend en recent calciumantagonistisch geneesmiddel) en niet gerelateerd is aan papaverineachtige eigenschappen. 



   In feite zijn de werkingen van papaverine op de calciumionen complex en gekarakteriseerd door een stimulering van calciumionenstromen bij de lagere concentraties (Carpenedo et al. J. Pharm. 



  Pharmacol. 1971,23, 502-505) en door een antagonisme bij concentra- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op N-methyl-N-bis- (3, 4-dimethoxy-fenyl-ethyl) met de algemene formule 1 van het formuleblad, welke verbinding calciumantagonistische werking heeft. 



  De verbinding volgens de uitvinding, die een zeer lage toxiciteit heeft, is daarom bruikbaar in de therapie van cardiovasculaire ziekten en onregelmatigheden in de cerebrale circulatie. 



  Rosenmund, Külz, en Buth, in US 2006114, in Ber. 72 B 18-28, 1939 en in DE 617647 hebben de synthese vermeld van een reeks van bis-fenethylethylaminen welke papaverine-achtige en spasmolytische eigenschappen bezitten, waarbij ook N-methyl-N-bis- 4-dimethoxyfenyl)-ethyl) amine is beschreven. 



  In feite moet de door Rosenmund et al. genoemde verbinding (waarvoor de auteurs geen gegevens verstrekken die zijn structuur ondersteunen) een andere structuur hebben dan de verbinding volgens de onderhavige uitvinding, omdat de auteurs voor zijn hydrochloride een smeltpunt van 230 of 242 C vermelden, terwijl het hydrochloride van de hier verkregen verbinding (waarvan de structuur wel is aangetoond met behulp van NMR gegevens) zelfs na herhaalde kristallisaties en in een toestand van hoge zuiverheid smelt bij 180-1850C. Zoals hierna zal worden uiteengezet, is bovendien zelfs een uitgesproken verschil waargenomen in de farmacologische eigenschappen van de verbinding volgens de uitvinding en de door Rosenmund et al. genoemde verbinding.

   Waarschijnlijk moet de andere aard van de laatstgenoemde verbinding in verband worden gebracht met het feit dat het corresponderende secondaire amine zonder N-methylgroep wordt verkregen volgens een nogal ongebruikelijke reactie, dat wil zeggen de hydrogenolyse van (3, 4-dimethoxy-fenethyl)-amine met opP/BaSO zeer hoge temperaturen, volgens het op het formuleblad weergegeven reactieschema. 



  Bovendien wordt in het Duitse octrooi 617647 de methylering van het secondaire amine met formaldehyde beschreven, in afwezigheid van een reducerend middel ; in het Amerikaanse octrooischrift 2006114 wordt de methylering uitgevoerd in tegenwoordigheid van mierezuur, maar het overeenkomstige hydrochloride heeft niettemin een nog hoger 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 - ties van ongeveer 10 M (Sanguinetti en West, J. Phar,. Exp. Ther., 219,715, 1981). 



   Dezelfde auteurs toonden ook aan dat papaverine en verapamil, een bekende calciumantagonist, wederzijds antagonistisch zijn op de langzame intreestromen die door calciumionen in   geïsoleerde   atria van cavia's worden ondersteund. 



   Papaverine is derhalve geheel verstoken van calciumantagonistische werking en dezelfde eigenschap zou men moeten verwachten voor structureel verwante verbindingen. 



   Bovendien is de belangrijkste biochemische werking van papaverine en enkele van zijn derivaten de inhibitie van fosfodiasterasen (Kukovetz en   Poch,   Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharm., 267,189-194, 1970). Daarentegen is thans verrassenderwijze gevonden dat N-methyl-   N-bis- (3, 4-dimethoxy-fenyl-ethyl)-amine   naast het bezit van een sterke calciumantagonistische werking, volledig verstoken is van een inhiberende werking op de fosfodiasterasen. 



   Het therapeutische en farmacologische profiel van de verbinding volgens de uitvinding moet om die reden onvoorzienbaar worden geacht, om redenen van zowel de bovenstaand vermelde publikaties als de farmacologie van papaverine, ondanks mogelijke structurele analogiën. 



   De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve nieuwe therapeutische middelen die het intreden van calcium blokkeren, bruikbaar in de myocardiale ischemie en in cerebro-vasculaire ziekten die door cerebrale oligoémie worden veroorzaakt. 



   De verbinding volgens de uitvinding wordt bereid uit bis- (2- (3,4-dimethoxyfenyl) ethyl) amine onder omstandigheden van een reducerende aminering, dat wil zeggen door behandeling met formaldehyde in een reducerend medium. 



   Ter toelichting van de uitvinding wordt het volgende voorbeeld gegeven. 



  VOORBEELD a) 3,4-dimethoxyfenylacetylchloride
Men loste 29,5 g 3,4-dimethoxyfenyl-azijnzuur op in 200    cm3   watervrij chloroform, die vrij was van ethanol. Daarna werd 23,8 g thionylchloride toegevoegd. Men kookte het mengsel gedurende 4 uur 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 onder terugvloeikoeling. Daarna verwijderde men onder verminderde druk het oplosmiddel en de overmaat reagens. Men destilleerde het olieachtige residu onder verminderde druk (10 mmHg) waarbij de fractie werd verzameld die bij   170-172 C   overdestilleerde.

   Men verkreeg aldus 26 g van het zuivere zuurchloride in een opbrengst van 81%. b)   N- (2- (3, 4-dimethoxyfenyl) ethyl) -3,   4-dimethoxyfenyl-acetamide      3Men loste 21,7 g   - (3,   4-dimethoxyfenyl) ethylamine op in 150    cm3   watervrije chloroform en voegde de oplossing daarna toe aan 15,2 g watervrij triëthylamine. Men koelde de oplossing op een temperatuur 
 EMI4.1 
 tussen 5 en 10 C en voegde vervolgens onder roeren het in deel a) bereide 3, 4-dimethoxyfenylacetylchloride in een hoeveelheid van 26 g, opgelost in 80 cm3 watervrije chloroform, toe. Men liet de temperatuur stijgen tot kamertemperatuur. Daarna kookte men gedurende 8 uur onder terugvloeikoeling.

   Na afkoeling van het mengsel door toevoe- 
 EMI4.2 
 3 ging van een extra portie chloroform van 200 werd de organische fase gewassen met water en daarna met 5% zoutzuur en een extra hoeveelheid water, vervolgens 5% natriumhydroxyde en uiteindelijk water. 



  De organische fase werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en na filtreren werd het oplosmiddel onder verminderde druk verdampt. 



  De aldus verkregen vaste stof werd herkristalliseerd uit absolute ethanol. Het zuivere amide werd in een hoeveelheid van 36 g, een opbrengst van 84%, verkregen met een smeltpunt van   128 C.   De stof geeft één enkele vlek bij chromatografie, waarbij als eluens ethanol werd toegepast. c)   Bis- (2- (3, 4-dimethoxyfenyl)   ethyl) amine
Men suspendeerde 37,7 g natriumborohydride in 1500 cm watervrije tetrahydrofuran in een inerte stikstofatmosfeer. Men voegde aan de suspensie 36 g van het in deel b) bereide amide toe, terwijl men het mengsel roerde en koelde tot   10 C,   en men voegde ook 58 cm ijsazijn toe. Men kookte het mengsel onder terugvloeikoeling gedurende 4 uur.

   Aan het eind van deze periode werd het oplosmiddel onder verminderde druk verdampt en werd het residu behandeld met water en daarna met verdund zoutzuur tot het volledig zuur was. Aan het mengsel werd vervolgens een oplossing toegevoegd van natriumhydroxyde totdat de pH basisch was, en het materiaal werd vier keer met telkens 300 cm3 dichloromethaan geëxtraheerd. De organische fase werd geëxtraheerd 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 met verdund zoutzuur, de zure oplossing werd gewassen met dichloromethaan. Hij werd daarna gekoeld en basisch gemaakt met kaliumcarbonaat en uiteindelijk opnieuw geëxtraheerd met vier porties dichloromethaan, waarbij elke keer 200 cm werd gebruikt. De organische fase werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en verdampt. 



  Het residu was het ruwe amine, dat uit ethanol werd herkristalliseerd waarbij een zuiver produkt werd verkregen in een hoeveelheid van 28,5 g, opbrengst 75% ; smeltpunt   56-580C.   Bij dunnelaagchromatografie verkreeg men één enkele vlek (eluens : n-butanol, ethanol, azijnzuur, water 60 : 20 : 40 : 10). 



  Elementairanalyse : berekend % C = 69,54 ; H = 7,88 ; N = 4,05 ; gevonden % C = 69,77 ; H = 8,01 ; N = 4,16. d)   N-methyl-N-bis- (3, 4-dimethoxy-fenyl-ethyl)   amine
Men loste 10,4 g van de in deel c) bereide verbinding op in 100 cm methanol en voegde 30 cm 37%-ig formaldehyde toe. Men kookte het mengsel gedurende 40 min onder roeren, koelde daarna af met een 
 EMI5.1 
 ijsbad tot 0 C en voegde 4 g toe in kleine porties. Men zette het roeren gedurende 1 1/2 uur bij kamertemperatuur voort en verdampte vervolgens methanol onder verminderde druk. Het residu werd opgelost in water, aangezuurd met zoutzuur. Nadat men een paar minuten had geroerd, werd afgekoeld en werd de oplossing duidelijk basisch gemaakt met een natriumhydroxyde-oplossing.

   De basische oplossing werd met dichloromethaan geëxtraheerd, de organische fase werd   geisoleerd,   werd gewassen met water, en werd gedroogd boven   NaSO. Daarna   werd gefiltreerd en werd het oplosmiddel onder verminderde verdampt tot een droge toestand. Het residu werd twee keer uit n-hexaan gekristalliseerd, waarbij elke keer 100 cm werd gebruikt, waarbij aldus een zuiver produkt in een hoeveelheid van 6,7 g, opbrengst 62% ; met een smeltpunt van   67-69 C   werd verkregen. Het produkt gaf bij dunnelaagchromatografie een enkele chromatografische vlek onder toepassing van hetzelfde eluens als in het geval van het amine onder c). 



  Elementairanalyse voor    C21H29N04   (mol. gew. = 359,47) berekend % C = 70,16 ; H = 8,13 ; N = 3,89 ; gevonden % C = 70,23 ; H = 8,17 ; N = 3,85. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   De aldus verkregen verbinding wordt onderstaand aangeduid met het symbool YS 035. De structuur van de verbinding is door spectroscopische gegevens bevestigd. 



   Spectrum    H   NMR (opgenomen in   CDC1, onder   toepassing van TMS als interne referentie). De waarden van de chemische verschuivingen van de protonen worden uitgedrukt in 2,35 (s, 3H, N-CH3) ; 2,7 (s, 8H,   N- (CH2-CH2) 2) ;   3,8 (s, 12H, 4    (OCH3))   ; 6,7 (s, 6H aromatisch). 



   Het hydrochloride van de verbinding YS 035 vertoonde een smeltpunt van 180-1850C. 



  Elementairanalyse voor C21H30N04Cl (mol. gew. = 395,93) berekend % C = 63,70 ; H = 7,63 ; N = 3,54 ; gevonden % C = 63,42 ; H = 7,45 ; N = 3,39. 



   De verbinding YS 035 is onderworpen aan een reeks farmacotoxicologische tests om de werking te bepalen in vergelijking met de bekende geneesmiddelen Nifedipine en Nicardipine die een calciumantoganistische werking bezitten. De aldus verkregen resultaten worden onderstaand vermeld. 



  Acute toxiciteit van YS 035
De acute toxiciteit is bepaald door de orale route, door de veneuze route in mannetjes-ratten volgens de methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap., (1949), 96, blz. 99). De stof YS 035 vertoonde een toxiciteit    DL50   van 177,9 mg/kg in het geval van de orale route en 19 mg/kg in het geval van de veneuze route. 



  PHARMACOLOGIE Calciumantagonistische werking Inhibitie van de    Ca-opname   in synaptosomen van de hersenen van ratten
De synaptosomen zijn bereid uit een homogenaat van de hersenen van ratten door centrifugeren in de gradiënt van Filcoll bij 23.500 omw/min in een periode van 30 min en verdund tot 1,5    mg/cm3   in het medium, gevormd door :

   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> NaCl <SEP> 120 <SEP> mM
<tb> KC1 <SEP> 30 <SEP> mM
<tb> MgS04 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> mM
<tb> KH2P04 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> mM <SEP> 
<tb> NaHCO3 <SEP> 5 <SEP> mM <SEP> 
<tb> TES <SEP> 20 <SEP> mM
<tb> glucose <SEP> 10 <SEP> mM
<tb> 
 
De stof YS 035 en nifedipine en papaverine ter vergelijking zijn toegevoegd aan het medium in een uiteindelijke concentratie van 
 EMI7.2 
 45 250 Na 15 min preincubatie, werd CaCl, 3 (0, 2 ? aan het medium toegevoegd. uM.De eerste bepaling werd 2 min na de toevoeging uitgevoerd. 



  De gevonden concentraties werden genomen als de waarden op het tijdstip 0. De andere controles werden na 5 min, 10 min en 15 min uitgevoerd. Na elke periode werd de reactie door centrifugeren gestopt en werd de radioactiviteit in de bovenstaande vloeistof en in de pellet bepaald. Laatstgenoemde was tevoren gedenatureerd met PCA, geneutraliseerd en daarna gecentrifugeerd. 



   De in de volgende tabel A getoonde resultaten zijn uitgedrukt als de hoeveelheid calcium, die per mg eiwit was overgebracht na de maximum incubatieperiode van 15 min. 



   TABEL A 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> 2+
<tb> Verbinding <SEP> Ca-opname
<tb> (n <SEP> g <SEP> ionen/mg <SEP> eiwit/15 <SEP> min)
<tb> controle <SEP> 80 <SEP> 7
<tb> papaverine <SEP> (250 <SEP> uM) <SEP> 79 <SEP> : <SEP> 5
<tb> nifedipine <SEP> (250 <SEP> uM) <SEP> 42 <SEP> 5
<tb> YS <SEP> 035 <SEP> (250 <SEP>  M) <SEP> 47 <SEP> ¯ <SEP> 4
<tb> 
 
Op basis van de gegevens in de tabel is het mogelijk om te constateren dat de inhibitore werking op de calciumopname, die wordt uitgeoefend door de nieuwe stof YS 035 in de synaptosomen van de hersenen van ratten, vergelijkbaar is met de werking die door nifedi- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 pine wordt vertoond, terwijl papaverine geheel verstoken is van calciumantagonistische werking. 



  Inhibitie van    Ca-opname   in niercellen van pasgeboren hamsters- 
Cellen van nieren van pasgeboren hamsters werden gewassen en daarna verscheidene keren opnieuw gesuspendeerd in een concentratie van 5. 106/cm3 in het medium met de volgende samenstelling : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> NaCl <SEP> 120 <SEP> mM
<tb> KC1 <SEP> 5,5 <SEP> mM
<tb> glucose <SEP> 5,5 <SEP> mM
<tb> NaHPO <SEP> 0,7 <SEP> mM
<tb> NaHCO <SEP> 25 <SEP> mM
<tb> MgCl <SEP> 1,3 <SEP> mM
<tb> TRIS. <SEP> HCl <SEP> bij <SEP> pH <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> mM
<tb> 
 De stof YS 035 en nifedipine ter vergelijking werden toege- 
 EMI8.2 
 voegd in een uiteindelijke concentratie van 250 uM. 



  Na 15 min preincubatie bij 30 C, deed men de reactie beginnen 45 3 door toevoeging aan het medium van CaCl (0, 1uCi/cm3). 



  De concentraties op tijdstip   0   waren de concentraties die 2 min na de toevoeging werden vastgesteld. De andere controles werden na 5 min, 10 min en 20 min uitgevoerd. De bepaling van [ca2+] werd uitgevoerd als in het voorgaande experiment. 



   De resultaten worden getoond in tabel B als de hoeveelheid Ca 
 EMI8.3 
 c die per mg eiwit was overgebracht (1 mg eiwit = 5. cellen) na de maximale incubatieperiode van 15 min. De verkregen resultaten tonen in dit experimentele model de inhibitore werking op de opname van Ca, die door zowel de verbinding YS 035 als door nifedipine wordt vertoond. De werking van de nieuwe verbinding in kwantitatieve termen is echter superieur aan de werking van nifedipine. 



   TABEL B 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> 2+
<tb> Verbinding <SEP> Ca <SEP> - <SEP> opname <SEP> 
<tb> Verbinding
<tb> (n <SEP> g <SEP> ionen/mg <SEP> eiwit/15')
<tb> - <SEP> 11, <SEP> 9
<tb> YS <SEP> 035 <SEP> 7,5 <SEP> (-36,9% <SEP> inhibitie)
<tb> nifedipine <SEP> 7,9 <SEP> (-33, <SEP> 6% <SEP> inhibitie)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Inhibitie van    Ca-opname   in mitochondria van de lever van ratten 
Volgens klassieke methoden geprepareerde mitochondria werden verdund tot een concentratie van 1, 5 mg/cm3 in een incubatiemedium met de volgende samenstelling :

   
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> saccharose <SEP> 200 <SEP> mM
<tb> KCl <SEP> 20 <SEP> mM
<tb> TRIS. <SEP> HCl <SEP> bij <SEP> pH <SEP> 7,4 <SEP> 10 <SEP> mM
<tb> succinaat <SEP> 2 <SEP> mM <SEP> 
<tb> rotenone <SEP> l <SEP> ut <SEP> 
<tb> 
 
De verbinding YS 035 en nifedipine ter vergelijking werden aan het medium toegevoegd in een uiteindelijke concentratie van 
 EMI9.2 
 45 250 uM. Na een periode van 15 min preincubatie bij 200c werd CaCl toegevoegd (50 n mol/mg eiwit). 



   Op een aan de voorgaande experimenten analoge wijze werden de na 2 min bepaalde concentraties genomen als concentratie op het tijdstip 0. De andere controles werden na 5 min, na 10 en na 15 min uitgevoerd. Voor de bepaling van Ca, werd het experiment op analoge wijze als de voorgaande experimenten uitgevoerd. 



   De resultaten worden in tabel C vermeld als de hoeveelheid Ca, die per mg eiwit was overgebracht. 



   TABEL C 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Verbinding <SEP> Ca2+ <SEP> - <SEP> opname
<tb> Verbinding <SEP> (n <SEP> g <SEP> ionen/mg <SEP> eiwit)
<tb> - <SEP> 14, <SEP> 3
<tb> Nifedipine <SEP> 9,5
<tb> YS <SEP> 035 <SEP> 11,0
<tb> 
 
De inhibitore werking van de verbinding YS 035 op de opname van Ca door de mitochondria van de lever van ratten volgt duidelijk uit deze resultaten, hoewel de werking onder deze experimentele omstandigheden iets slechter is dan de werking van nifedipine. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Studie op de    ca2+-efflux   in mitochondria van de lever van ratten
De als in het voorgaande experiment geprepareerde mitochondria van de lever van ratten   werden"beladen"met   Ca en vervolgens in een medium gebracht dat verstoken was van deze ionen. In tegenwoordigheid van een ontkoppelingsmiddel of"Ruthenium Red", treedt een stroom van
Ca ionen uit de mitochondria in het medium op. 



   De stoffen YS 035 en nifedipine werden beide in een concentratie van   250 uM   zowel in tegenwoordigheid van als in afwezigheid van de typen activatoren voor het binnenstromen van Ca toegevoegd. 



   De in tabel D vermelde resultaten zijn uitgedrukt als de hoeveelheid Ca, die uit de mitochondria per mg eiwit per minuut was overgebracht. Op basis van deze gegevens is een ontkoppelingswerking van nifedipine waargenomen, maar de stof YS 035 vertoond deze werking niet. 



   TABEL D 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Ca--efflux <SEP> (n <SEP> g <SEP> ionen/min. <SEP> mg/eiwit
<tb> \iërbinding..-.
<tb> geïnduceerd <SEP> door <SEP> :
<tb> Ruthenium <SEP> ontkoppelingred <SEP> middel
<tb> - <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 0,7 <SEP> 8,3
<tb> Nifedipine <SEP> (250 <SEP> uM) <SEP> 3,8 <SEP> 2,2 <SEP> 8,5
<tb> YS <SEP> 035 <SEP> (250 <SEP>  M) <SEP> 0,0 <SEP> 0,6 <SEP> 5,4
<tb> 
 Antagonistische werking op de door arachidonzuur op de aorta van konijnen geproduceerde contracties Studie in vitro
De studie is uitgevoerd door vergelijking met nicardipine waarbij   autoloog   bloed als perfusievloeistof werd gebruikt. De toevoeging van 0,1 mg arachidonaat aan de vloeistof induceert een isometrische contractie van de aorta die door een transductor wordt geregistreerd.

   Uit de in tabel E vermelde resultaten is de inhibitore werking van de twee produkten op de door het arachidonaat geproduceerde contractie vergelijkbaar omdat beide moleculen een omleiding "by-pass"tussen de synthese van tromboxan A2 en de synthese van PGI2 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 kunnen induceren. Dit verschijnsel wordt getoond door de relactatie die volgt op de toevoeging van arachidonaat aan het perfusiebloed. 



  Dit effect kan worden waargenomen met 0,1 mg/kg YS 035 en 1 mg/kg nicardipine. 



   TABEL E 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Verbinding <SEP> Contractie <SEP> van <SEP> de <SEP> Contractie <SEP> van <SEP> de <SEP> tweede <SEP> en
<tb> eerste <SEP> portie <SEP> van <SEP> derde <SEP> portie <SEP> van <SEP> de <SEP> aorta
<tb> de <SEP> aorta
<tb> (mm) <SEP> N=4 <SEP> dosis <SEP> %
<tb> mg. <SEP> kg <SEP> N <SEP> Variatie
<tb> 0,01 <SEP> 3-42 <SEP> 31, <SEP> 0
<tb> YS <SEP> 035 <SEP> 48 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 0,1 <SEP> 4 <SEP> (-60 <SEP> 29, <SEP> 3)
<tb> 1,0 <SEP> 1-132 <SEP> 16, <SEP> 1
<tb> - <SEP> 16 <SEP> 
<tb> Nicardipine <SEP> 38 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> 0,01 <SEP> 1-6
<tb> 0,1 <SEP> 4-48 <SEP> 15, <SEP> 5
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> (-84)-162
<tb> 
 
N = Totaal aantal onderzochte aortaporties. 



  () Waarden van de kleine contracties die soms voorafgaande aan de relaxatie werden waargenomen. 



  Inhibitie van de fosfodiasterase werking
De inhibitie van fosfodiasterase werking van YS 035 en van papaverine is geëvalueerd volgens de methode van K. G. Nair (Biochemistry, 5, 150,1966). 



   Het daarvoor gebruikte medium bevatte :
2,5 ml buffer tris-HCl 0,1 M pH 7,4 ; 
 EMI11.2 
 50 . 



  50 mg/ml) ; 5 ui adenosine-deaminase (2 mg/ml) ; 20 basisch fosfatase"Sigma" (2, 6 mg/ml) ; 15 fosfodiasterase (10 mg/ml). 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



  YS 035 werd toegevoegd tot een uiteindelijke concentratie van 100 mM en papaverine tot een concentratie van 10 mM. De 
11 MgSO(inhiberende dosis 50%) bleken 0,04 mM voor papaverine te zijn, terwijl YS 035 volledig onwerkzaam bleek te zijn. 



  Studies in vivo
Beide stoffen YS 035 en nicardipine werden oraal toegediend gedurende een periode van drie opvolgende dagen aan konijnen op een zodanige wijze dat de laatste toediening van elke stof plaatsvond 
 EMI12.2 
 1 uur voordat de dieren werden gedood. De aortaporties werden daarna f in PRP of in de Krebs-Henseleit vloeistof geincubeerd. 



   De resultaten die men na de toevoeging van arachidonzuur verkreeg, zijn in onderstaande tabel F vermeld. 



   TABEL F 
 EMI12.3 
 
<tb> 
<tb> Verbinding <SEP> dosis-1 <SEP> Amplitude <SEP> van <SEP> de <SEP> contractie <SEP> (mm)
<tb> Verbinding <SEP> dosis <SEP> @
<tb> mg.kg-1
<tb> P. <SEP> O <SEP> PRP <SEP> medium <SEP> Krebs
<tb> Individuele <SEP> m <SEP> ¯ <SEP> ES <SEP> Individuele <SEP> m <SEP> ¯ <SEP> ES
<tb> waarden <SEP> waarden
<tb> +26 <SEP> + <SEP> 4
<tb> +48 <SEP> +25
<tb> +23 <SEP> +12
<tb> : <SEP> : <SEP> bntroles <SEP> - <SEP> +20 <SEP> 30 <SEP> ¯ <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> +10 <SEP> 12 <SEP> :

   <SEP> t <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> +35 <SEP> + <SEP> 8
<tb> +37 <SEP> + <SEP> 8
<tb> +36 <SEP> +18
<tb> +16 <SEP> +12
<tb> Nicardipine <SEP> 1 <SEP> +24--30
<tb> +55-10
<tb> YS <SEP> 035 <SEP> 10 <SEP> +28--6 <SEP> 
<tb> +28 <SEP> + <SEP> 7
<tb> 
 
Deze studie toont dat zowel YS 035 als nicardipine veeleer direct werken op de synthese van prostaglandine en in het bijzonder 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
PGI2 op het niveau van het aorta-endotheel dan dat zij werken op de vasoconstrictieve werking van tromboxan A2 op de bloedplaatjes. 



  Effect op het multiple cerebrale infarct in ratten 
De intracarotide injectie van natriumarachidonaat (0,1 mg) veroorzaakt in ratten een oedeemreactie die gepaard gaat met een accumulatie van calcium in het hersenweefsel en aan de andere kant een daling van de cholesterolspiegel. De stof YS 035 verlaagt bij intraveneuze toediening 15 min voorafgaande aan het infarct in een dosis van 1 ; 3,3 en 10 mg/kg op gematigde wijze het intreden van calcium bij het 1 mg/kg niveau maar vertoont geen invloed op de andere wijzigingen op het biochemische niveau. 



  Antagonistische werking op biochemische verstoringen en neurologische gebreken tijdens de   post-oligemieperiode   in ratten 
Oligemie in ratten wordt veroorzaakt door gelijktijdige bilaterale occlusie van de carotide arteries, welke verbonden is met een lichte afname (8-9 kPa) van de bloeddruk en wordt gedurende 60 min gehandhaafd. Na verwijdering van de occlusie wordt de post-oligomie- periode gedurende verscheidene dagen gevolgd. In dit geval wordt de observatie voortgezet totaan de derde dag, op de tijd waarbij de   accumulatie van Ca++ ionen in de hersenen het maximum bereikt.   



   De stoffen YS 035 respectievelijk nicardipine worden aan ratten toegediend 1 ; 5 ; 18 ; 24 ; 42 en 71 uren nadat de carotide-occlusie was verwijderd. De ratten werden na 72 uren gedood en de weefsels werden snel verwijderd om hun gehalte aan water, calcium en kalium te bepalen. De resultaten zijn samengeval in de volgende tabel G. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 TABEL G 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Groep <SEP> N <SEP> mg.kg-1 <SEP> Cerebrale <SEP> concentratie
<tb> P. <SEP> kg
<tb> 7x <SEP> H2O <SEP> K+ <SEP> Ca
<tb> % <SEP> mol.kg-1 <SEP> droge <SEP> stof
<tb> Controles <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 78, <SEP> 7 <SEP> :

   <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 499,3 <SEP> 3, <SEP> 45 <SEP> 4,4 <SEP> 0, <SEP> 20
<tb> Post-oligemie <SEP> 80,1 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 366, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 58 <SEP> 28,2 <SEP> 3, <SEP> 22
<tb> controles <SEP> 11 <SEP> - <SEP> * <SEP> 0,005 <SEP> * <SEP> 0,0001 <SEP> * <SEP> 0,0001
<tb> Nicardipine <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 79,2 <SEP> ¯ <SEP> 0,42 <SEP> 368,5 <SEP> ¯ <SEP> 19,69 <SEP> 19,3 <SEP> ¯ <SEP> 4,92
<tb> *NS <SEP> **NS <SEP> *0,01 <SEP> **NS <SEP> *NS <SEP> **NS
<tb> YS <SEP> 035 <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> 79,0 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 420,0 <SEP> :

   <SEP> t <SEP> 11, <SEP> 85 <SEP> 10,7 <SEP> 2, <SEP> 46
<tb> * <SEP> NS <SEP> * <SEP> 0, <SEP> 0000 <SEP> * <SEP> 0, <SEP> 0500
<tb> ** <SEP> 0, <SEP> 0309 <SEP> ** <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> ** <SEP> 0, <SEP> 0004
<tb> 
 N = aantal ratten voor elke groep P = 0,05 volgens de test van Student of Cochran   * tegen   de controles   ** tegen   de post-oligemie controles 
De bovenstaande resultaten tonen YS 035 in staat is om de ernst van het celebrale oedeem te verminderen en in het bijzonder de intracellulaire accumulatie van Ca ionen aanzienlijk te verlagen. 



  Nicardipine schijnt eveneens op dezelfde wijze te werken, hoewel zijn werking veel minder significant is, in het bijzonder met betrekking tot de accumulatie van Ca ionen. 



    Anti-aritmiewerking   en anti-ischemiewerking in ratten
De linker kransarterie induceert, wanneer hij is dichtgebonden, in onder anesthesie gebrachte ratten een vroegtijdige aritmie (30 min), in het bijzonder ectopische kloppingen, ventriculaire tachycardie (VT), ventriculaire fibrillatie (VF) volgens de methoden Selye 1960, Clark 1980 en Parratt 1982. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



   Door intraveneuze injectie van YS 035,15 min voor het dichtbinden van de kransarterie in een dosis tussen 0,156 mg/kg en 20 mg/kg, werden de in onderstaande tabel   B   vermelde resultaten verkregen :
TABEL H 
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> Groep <SEP> dosis <SEP> N <SEP> Significante <SEP> waarden <SEP> voor <SEP> elke <SEP> groep
<tb> mg/kg
<tb> I. <SEP> V. <SEP> aan-V <SEP> T <SEP> V <SEP> F <SEP> aantal <SEP> la-% <SEP> latente
<tb> tal <SEP> sec. <SEP> sec.

   <SEP> fasen <SEP> tente <SEP> sterf-tijd
<tb> ecto-VF <SEP> (%) <SEP> tijd <SEP> te <SEP> sterfpische <SEP> te
<tb> klop- <SEP> (min)
<tb> pingen
<tb> Controles-12 <SEP> 1324 <SEP> 113 <SEP> 71 <SEP> 75 <SEP> 14 <SEP> 59 <SEP> 20
<tb> 0, <SEP> 156 <SEP> 5 <SEP> 907 <SEP> 34 <SEP> 4 <SEP> 40 <SEP> 22 <SEP> 20 <SEP> 26
<tb> 0,625 <SEP> 5 <SEP> 646 <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 30
<tb> 1,25 <SEP> 5 <SEP> 684 <SEP> 29 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 30
<tb> YS <SEP> 035
<tb> 2,5 <SEP> 5 <SEP> 725 <SEP> 34 <SEP> 9 <SEP> 20 <SEP> 26 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 30
<tb> 5 <SEP> 2 <SEP> 1287 <SEP> 62 <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 21 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 30
<tb> 10 <SEP> 3 <SEP> 474 <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 30
<tb> 20 <SEP> 2 <SEP> 777 <SEP> 22 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 30
<tb> 
 
Zoals uit de tabel blijkt,

   verhindert de toediening langs de endoveneuze route van de stoffen YS 035 het beginnen van meest ernstige   aritmieén   zoals VF en VT en sterkte in een dosis tussen 0,625 en 10 mg/kg. Er bestaat geen verband tussen de dosis en de waargenomen werking omdat boven een bepaalde dosis van 10 mg/kg een teruggang van de resultaten plaatsvindt. 



  Werking op het myocardiale infarct in de subacute fase in honden 
 EMI15.2 
 Het dichtbinden van de intravertriculaire kransarterie door de methode van Harris veroorzaakt de volgende werkingen : a) een daling in de coronaire bloedstroming b) een stijging van de coronaire vasculaire weerstand c) een afname van de werkindex van de linker ventricel d) een stijging van de verhouding DPTI/TTI 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 e) een afname van de aortastromingsindex   f)   een afname van het glucose-, zuurstof-en lactaatverbruik op het deel van het myocardium g) een daling van de opname van vrije vetzuren door het myocardium. 



   De intraveneuze behandeling met YS 035 in een dosis van 0,1 mg/kg, uitgevoerd na dichtbinden van de kransarterie en drie keer binnen 48 uur in dezelfde dosis, gaf de volgende resultaten : a) De coronaire bloedstroming bleef vergelijkbaar met die van de
Controlegroepen, of neigde op zijn hoogst tot een matige toename tijdens het experiment. b) De coronaire vasculaire weerstand wordt niet alleen verlaagd, maar wordt kleiner dan die van de controlegroep. c) De werkindex van de linker ventricel is significant hoger dan die in de honden met het infarct. d) De verhouding DPTI/TTI wordt niet gewijzigd. e) De aortastromingsindex wordt niet gewijzigd.   f) Het   verbruik van glucose in het myocardium wordt niet gewijzigd, terwijl het verbruik van zuurstof aanzienlijk toeneemt en het ver- bruik van lactaat tot terugkeer naar normaliteit neigt.

   g) De opname van de vrije vetzuren neemt toe en bereikt ook een waarde van twee maal de basalstroming, gemeten in gezonde controledieren. 



   De onderhavige uitvinding omvat ook alle van toepassing zijnde industriële aspecten die verbonden zijn aan het gebruik van verbindingen met formule 1 in de cardiovasculaire therapie. 



   Een essentieel aspect van de uitvinding is derhalve gelegen in farmaceutische preparaten die als actieve componenten een verbinding volgens formule 1 bevatten, die ook samen met conventionele, gewoonlijk in preparaten toegepaste   excipiéntia   kan worden gebruikt. 



   De verbindingen volgens de uitvinding kunnen langs de orale of parenterale route worden toegediend. In het geval van YS 035 bedraagt de gemiddelde dagelijkse dosis langs de orale route tussen 20 en 150 mg in twee of drie toedieningen. 



   De behandeling kan gedurende een lange tijdsperiode worden voortgezet. In het geval van een acute toestand, kan de stof YS 035 ook door een langzaam infuus in de aderen worden toegediend in een dosis tussen 10 en 20 mg/kg. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



   Als voorbeelden van de farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden genoemd : - beklede gelatinecapsules die 10 mg YS 035 bevatten ; - compresse die 20 mg YS 035 bevatten naast gewoonlijk in farmaceu- tische preparaten toegepaste   excipiêntia   ; - steriele flesjes, geschikt voor parenterale toediening die 1 mg/cm3
YS 035 hydrochloride in steriel apyrogeen gedestilleerd water bevat- ten.

Claims (4)

  1. CONCLUSIES 1. N-methyl-N-bis (3,4-dimethoxy-fenyl-ethyl) amine met formule 1 van het formuleblad, alsmede additiezouten daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur.
  2. 2. Verbinding volgens conclusie 1, welke N-methyl-N-bis- (3, 4-di- methoxy-fenyl-ethyl) aminehydrochloride is.
  3. 3. Farmaceutisch preparaat, werkzaam in de therapie van cardiovasculaire ziekten en verstoringen van de cerebrale circulatie, welk preparaat als actieve component ten minste één verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 bevat in de vorm van een doseringseenheid en inerte excipiëntia.
  4. 4. Werkwijze voor het behandelen van cardiovasculaire ziekten en verstoringen in de cerebrale circulatie, waarbij aan een levend individu (mens of dier), met genoemde cardiovasculaire ziekte of genoemde verstoring in de cerebrale circulatie, een effectieve dosis van een verbinding volgens conclusie 1 wordt toegediend.
BE2/60155A 1982-07-09 1983-07-08 Verbindingen met calciumblokkerende werking, werwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutique preparaten daarvan BE897244A (nl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22339/82A IT1218324B (it) 1982-07-09 1982-07-09 Composti ad attivita' calcio-antagonista,metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE897244A true BE897244A (nl) 1983-11-03

Family

ID=11194896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE2/60155A BE897244A (nl) 1982-07-09 1983-07-08 Verbindingen met calciumblokkerende werking, werwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutique preparaten daarvan

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5962553A (nl)
BE (1) BE897244A (nl)
IT (1) IT1218324B (nl)
ZA (1) ZA834975B (nl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0613879A4 (en) * 1991-05-20 1995-05-03 Tsumura & Co PHELLODENDRIN ANALOGS AND TYPE IV ALLERGY SUPPRESSOR CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENTS.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987200A (en) * 1972-04-12 1976-10-19 Eli Lilly And Company Method for increasing cardiac contractility

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0524134B2 (nl) 1993-04-06
IT8222339A0 (it) 1982-07-09
IT1218324B (it) 1990-04-12
ZA834975B (en) 1984-03-28
JPS5962553A (ja) 1984-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1957706C3 (de) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und Arzneimittel auf deren Basis
DE3008632C2 (nl)
PL195634B1 (pl) Zastosowanie pochodnych hydroksyloaminy do wytwarzania środka farmaceutycznego, pochodne hydroksyloaminy i środek farmaceutyczny je zawierający
WO2006032372A1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
DD202290A5 (de) Verfahren zur herstellung von indolderivaten
PT99690B (pt) Metodo para o tratamento de doencas utilizando derivados de 2&#39;-o-alquil-adenosina e para a preparacao de composicoes que os contem e de um hidrato de 6-ciclo- -hexil-2&#39;-ometil-adenosina
DE2707048A1 (de) Neue indolizinderivate, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende zusammensetzungen
DE69914614T2 (de) Ungesättigte hydroximsäurederivate als parp inhibitoren
JPH1081664A (ja) 置換された2−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US6255298B1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
BE897244A (nl) Verbindingen met calciumblokkerende werking, werwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutique preparaten daarvan
JP2001504446A (ja) 血管内皮細胞の損傷から生じる疾患を治療・予防するための医薬品
NL8302451A (nl) Verbindingen met calciumblokkerende werking, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten daarvan.
WO2005084675A1 (de) Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz
DE19547263C2 (de) Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP7359460B2 (ja) 心不整脈および心不全の処置のための化合物
RU2333202C2 (ru) 2-(бутил-1-сульфониламино)-n-[1(r)-(6-метоксипиридин-3-ил)-пропил]бензамид, его применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие его фармацевтические композиции
TW445261B (en) A substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidide compound having the cellular Na&lt;SP&gt;+&lt;/SP&gt;/H&lt;SP&gt;+&lt;/SP&gt; exchanger inhibitory activity, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof
JP4223237B2 (ja) 3−フェニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法
US9895340B2 (en) Fluorinated benzofuran derivatives
EP1244454B1 (de) Verwendung von 2-amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur herstellung eines medikaments zur behandlung oder prophylaxe von ischämischen zuständen
JPH04270220A (ja) 心臓血管病の治療剤
RU2695062C2 (ru) Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения
RU2257205C2 (ru) Применение 2-имидазолилзамещенных карбинолов для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, обусловленных ишемическими состояниями
NO135590B (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: YASON S.R.L., SIR INTERNATIONAL S.A.

Effective date: 19960731