CN117338741A - 一种治疗心律失常的单室渗透泵片及其制备方法和应用 - Google Patents
一种治疗心律失常的单室渗透泵片及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗心律失常的单室渗透泵片及其制备方法和应用,通过虫草头孢菌粉、盐酸普罗帕酮等协同作用治疗心律失常,能够降低药物对患者心肌、肝脏、肾的损害,具有保护肝脏的作用,同时本发明利用单室渗透泵原理,将片芯表面喷涂半透膜材料得到成型片剂,克服了普通片剂快速释放后导致剂量较大引起严重不良反应,将所含药物按恒定的速度释放出来,使体内药物的血液浓度更加平稳,药效作用持续时间长,提高药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药品制造技术领域,具体涉及到一种治疗心律失常的单室渗透泵片及其制备方法和应用。
背景技术
虫草头孢菌粉是从冬虫夏草中分离真菌菌株并进行大规模的深层发酵培养获得的。研究表明虫草头孢菌粉中起药理活性的主要是从虫草头孢菌发酵的菌丝体中提取的胞内多糖,可用于治疗高血脂、动脉硬化、糖尿病、慢性疲劳症状、慢性肝炎等症状,其中分离得到的腺苷、尿苷、胸苷等核苷类化合物可用于治疗心律失常。
盐酸普罗帕酮可用于治疗阵发性室性心动过速、阵发性室上性心动过速及预激综合征伴室上性心动过速、心房扑动或心房颤动的预防,也可用于各种早搏的治疗。但是有研究表明普罗帕酮在治疗初期加量必须谨慎,要求小量增加,尤其在老年,有明显心肌损害.肝功能不全成肾功能不全的病人。本品与血浆蛋白结合率高达93%,剂量增加,生物利用度还会提高,肝功能下降也会增加药物的生物利用度,严重肝功能损害时普罗帕酮的清除减慢。
单室渗透泵片是将载有药物的药物室,用以产生渗透压的盐室以及提供水分的水室,释放过程中水室中的水分透过半透膜进入盐室,盐室吸水膨胀,通过半透膜中的释药通道将药物释放出来。单室渗透泵片可以按照恒定的速度将所含药物的60~80%释放出来,从而使体内药物的血液浓度更加平稳,减少患者的不良反应,增加用药的安全性。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊,而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题,提出了本发明。
因此,本发明的目的是,克服现有技术中的不足,提供一种治疗心律失常的单室渗透泵片。
为解决上述技术问题,本发明提供了如下技术方案:所述单室渗透泵片为半透膜包衣包裹片芯的圆形卡芯结构;
其中,所述片芯包括,虫草头孢菌粉,盐酸普罗帕酮,微晶纤维素,氯化钠,聚乙烯吡咯烷酮,润滑剂,质量比为50~100:50~100:55~75:15~20:5:1.5;
所述半透膜包括,醋酸纤维素,聚乙二醇4000,丙酮,水,质量体积比为20~40:3:150:15。
作为本发明所述治疗心律失常的单室渗透泵片的一种优选方案,其中:所述单室渗透泵片的圆形卡芯结构的平面中心处存在穿透圆形平面沿圆形平面轴向的开孔作为通路。
作为本发明所述治疗心律失常的单室渗透泵片的一种优选方案,其中:所述圆形卡芯的开孔孔径为0.2mm,片芯直径为8.0mm。
作为本发明所述治疗心律失常的单室渗透泵片的一种优选方案,其中:所述虫草头孢菌粉与盐酸普罗帕酮的质量比为2:1~4。
作为本发明所述治疗心律失常的单室渗透泵片的一种优选方案,其中:所述润滑剂包括硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
本发明的再一目的是,提供一种治疗心律失常的单室渗透泵片的制备方法,包括,
虫草头孢菌粉、盐酸普罗帕酮、微晶纤维素、氯化钠混合均匀得到混合料;
聚乙烯吡咯烷酮分散在水中形成粘合剂混合液;
混合料与粘合剂混合液混合制得湿颗粒,湿颗粒干燥后与硬脂酸镁混合,压制得到圆形片芯;
将醋酸纤维素和聚乙二醇溶于混合溶剂中得到半透膜包衣溶液;
通过包衣机向圆形片芯喷以半透膜包衣溶液在片芯表面形成包衣,激光打孔得到治疗心律失常的单室渗透泵片。
作为本发明所述治疗心律失常的单室渗透泵片的制备方法的一种优选方案,其中:所述粘合剂混合液中聚乙烯吡咯烷酮的质量分数为4~6%。
作为本发明所述治疗心律失常的单室渗透泵片的制备方法的一种优选方案,其中:所述干燥为在流化床中干燥,干燥的温度为40~60℃,干燥的时间为0.5~1h。
作为本发明所述治疗心律失常的单室渗透泵片的制备方法的一种优选方案,其中:所述包衣的制备过程中,进风温度为55~65℃,物料温度为30~40℃,出风温度为30~35℃,蠕动泵转速为10~15rpm。
本发明的再一目的是,提供一种单室渗透泵片在用于制备治疗心律失常的药物中的应用。
本发明有益效果:
(1)本发明通过虫草头孢菌粉、盐酸普罗帕酮等协同作用治疗心律失常,能够降低药物对患者心肌、肝脏、肾的损害,具有保护肝脏的作用。
(2)本发明利用单室渗透泵原理,将片芯表面喷涂半透膜材料得到成型片剂,克服了普通片剂快速释放后导致剂量较大引起严重不良反应。
(3)本发明采用单室渗透泵片原理,将所含药物按恒定的速度释放出来,使体内药物的血液浓度更加平稳,药效作用持续时间长,提高药物的生物利用度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其它的附图。其中:
图1为本发明各实施例成品以及市售盐酸普罗帕酮溶出量示意图;
图2为本发明各实施例成品以及市售宁心宝胶囊腺苷和尿苷溶出量示意图。
图3为本发明对比例5~8与实施例1的盐酸普罗帕酮溶出量对比示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次,此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例,也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明所用原料无特殊说明均为本领域普通市售可得。
实施例1
本实施例提供了一种治疗心律失常的单室渗透泵片的制备方法,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:100mg虫草头孢菌粉,50mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
2)制备单室渗透泵片:
虫草头孢菌粉、盐酸普罗帕酮、微晶纤维素、氯化钠混合均匀得到混合料;
聚乙烯吡咯烷酮分散在水中形成5%的粘合剂混合液;
混合料与粘合剂混合液混合制得湿颗粒,过24目筛得到的湿颗粒在流化床中50℃干燥45min后与硬脂酸镁混合,使用旋转压片机在40KN压力下压制得到8.mm的圆形片芯;
将醋酸纤维素和聚乙二醇溶于混合溶剂中得到半透膜包衣溶液;
通过GBG-20包衣机向圆形片芯喷以半透膜包衣溶液在片芯表面形成包衣,设置进风温度60℃,物料温度35℃,出风温度32℃,蠕动泵转速12rpm,得到包衣聚合物;
使用激光打孔机在包衣聚合物的片芯中心位置打一个孔径0.2mm穿透膜的小孔,得到本实施例治疗心律失常的单室渗透泵片。
应用效果
取18只Wistar大鼠250~300g,雌雄兼用,随机均分为三组(空白组、对照组、实验组),其中对照组以市售盐酸普罗帕酮片(规格0.1g,江苏神华药业有限公司)作为对照,实验组为实施例1制得的单室渗透泵片,浓度均配制为临床用量的30倍;
各组大鼠连续灌胃7天,于末次给药后30min注射麻醉,将小鼠仰卧固定,记录II导联心电图,由股静脉恒速注射0.5%的氯化钡,随着氯化钡用量的增加,可出现心率加快,室性早搏,短阵性室性心动过塑,双向室性心动过速,记录出现动物心律失常的氯化钡用药剂量,结果如表1所示。
表1
从表1可以看出,本发明实施例制得的单室渗透泵片能够有效治疗心律失常,且相较于市售药物有着显著优势。
实施例2
本实施例与实施例1不同之处在于,调整片芯的原料配方中虫草头孢菌粉与盐酸普罗帕酮的质量比为1:1,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:100mg虫草头孢菌粉,100mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本实施例治疗心律失常的单室渗透泵片。
实施例3
本实施例与实施例1不同之处在于,调整片芯的原料配方中虫草头孢菌粉与盐酸普罗帕酮的质量比为1:2,其余工艺步骤均与实施例1相同,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:50mg虫草头孢菌粉,100mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本实施例治疗心律失常的单室渗透泵片。
实施例4
本实施例与实施例1不同之处在于,调整片芯的原料配方中的氯化钠为甘露醇,其余工艺步骤均与实施例1相同,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:100mg虫草头孢菌粉,50mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg甘露醇,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本实施例治疗心律失常的单室渗透泵片。
实施例5
实施例与实施例1不同之处在于,调整半透膜的原料配方中的醋酸纤维素用量为20mg,其余工艺步骤均与实施例1相同,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:100mg虫草头孢菌粉,50mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:20mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本实施例治疗心律失常的单室渗透泵片。
实施例6
本实施例与实施例1不同之处在于,调整半透膜的原料配方中的醋酸纤维素用量为40mg,其余工艺步骤均与实施例1相同,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:100mg虫草头孢菌粉,50mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:40mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本实施例治疗心律失常的单室渗透泵片。
将实施例1~6制得单室渗透泵片的与市售盐酸普罗帕酮片进行体外水介质盐酸普罗帕酮溶出实验,将实施例和市售盐酸普罗帕酮片(规格0.1g,江苏神华药业有限公司)均按照0.15克的用量置于900毫升的水中进行溶出效果比较,溶出曲线比较结果如图1所示。
由图1可得,本发明各实施例制得的成品相较市售盐酸普罗帕酮片均具有显著的溶出优势,可知实施例盐酸普罗帕按恒定的速度释放出来,使体内药物的血液浓度更加平稳,药效作用持续时间长,提高药物的生物利用度。
图2为实施例1~6制得单室渗透泵片的与市售宁心宝胶囊(规格0.25g,江苏神华药业有限公司)均按照0.25克的用量置于900毫升的水中进行体外水介质腺苷和尿苷溶出实验,溶出曲线比较结果如图2所示,可以看出,本发明实施例中尿苷和腺苷可以按恒定的速度释放出来,相较于市售药物,本发明的药物使体内药物的血液浓度更加平稳,药效作用持续时间长。
对比例1
本对比例与实施例1不同之处在于,调整片芯的原料配方中虫草头孢菌粉与盐酸普罗帕酮的质量比为1:3,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:50mg虫草头孢菌粉,150mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例治疗心律失常的单室渗透泵片。
对比例2
本对比例与实施例1不同之处在于,调整片芯的原料配方中虫草头孢菌粉与盐酸普罗帕酮的质量比为3:1,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:150mg虫草头孢菌粉,50mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例治疗心律失常的单室渗透泵片。
对比例3
本对比例与实施例1不同之处在于,调整片芯的原料配方中的活性成分仅为虫草头孢菌粉,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:200mg虫草头孢菌粉,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例治疗心律失常的单室渗透泵片。
对比例4
本对比例与实施例1不同之处在于,调整片芯的原料配方中的活性成分仅为虫草头孢菌粉,具体为:
1)按以下配方准备原料:
片芯:200mg盐酸普罗帕酮,75mg微晶纤维素,20mg氯化钠,5mg聚乙烯吡咯烷酮,1.5mg硬脂酸镁;
半透膜:30mg醋酸纤维素,3mg聚乙二醇4000,150ml丙酮,15ml水。
其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例治疗心律失常的单室渗透泵片。
参照实施例1的实验方法,对比例实施例1与对比例1~4制得的单室渗透泵片治疗心律失常的效果,结果如表2所示。
表2
从表2可以看出,通过调整虫草头孢菌粉和盐酸普罗帕酮的比例和用量对单室渗透泵片用于治疗心律失常的疗效有着显著影响,只有在恰当的比例下,二者才能够实现协同效果。
对比例5
本对比例与实施例1不同之处在于,不添加微晶纤维素,其余制备工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例的单室渗透泵片。
对比例6
本对比例与实施例1不同之处在于,不添加氯化钠,其余制备工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例的单室渗透泵片。
对比例7
本对比例与实施例1不同之处在于,不添加聚乙烯吡咯烷酮,其余制备工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例的单室渗透泵片。
对比例8
本对比例与实施例1不同之处在于,不添加醋酸纤维素,其余制备工艺步骤均与实施例1相同,得到本对比例的单室渗透泵片。
参照前述方法,对对比例5~8制得的制得的单室渗透泵片进行体外水介质盐酸普罗帕酮溶出实验,与实施例1对比,溶出曲线如图3所示。
从图3可以看出,不添加以上助剂对制得的单室渗透泵片的渗透释放效果有着显著影响,如果不添加聚乙烯吡咯烷酮以及醋酸纤维素会直接导致药物释放速度过快或不稳定,影响药效的持续性,而不添加微晶纤维素或氯化钠会通过影响包衣效果,从而影响药物的释放效果。
对比例9
本对比例用以探究不同的半透膜材料对单室渗透泵片的包衣效果的影响,与实施例1不同之处在于,调整配方中的醋酸纤维素分别为乙基纤维素、丙烯酸乙酯以及丙烯酸甲酯中的一种,其余工艺步骤均与实施例1相同,得到本实施例的单室渗透泵片,进行体外融出实验,记录盐酸普罗帕酮完全溶出以及虫草头孢菌粉中腺苷和尿苷溶出量>50%时的时间,结果如表3所示。
表3
盐酸普罗帕酮 | 腺苷和尿苷 | |
醋酸纤维素 | 250min | 98min |
乙基纤维素 | 158min | 66min |
丙烯酸乙酯 | 123min | 75min |
丙烯酸甲酯 | 130min | 78min |
从表3可以看出,酸纤维素作为成膜包衣剂对药物盐酸普罗帕酮以及虫草头孢菌粉的保护效果更好,可能是由于这两种药物成分与醋酸纤维素包衣层之间存在更好的物理吸附、溶解度等相互作用,从而影响药物的释放动力学,这种相互作用可以实现药物的缓释、控释或定向释放。
而相比醋酸纤维素,乙基纤维素、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯等包衣剂对活性成分具有更高的溶解度和渗透性,导致药物成分更容易从包衣层中释放出来,从而加快药物的释放速度。
综上,本发明通过虫草头孢菌粉、盐酸普罗帕酮等协同作用治疗心律失常,能够降低药物对患者心肌、肝脏、肾的损害,具有保护肝脏的作用,同时本发明利用单室渗透泵原理,将片芯表面喷涂半透膜材料得到成型片剂,克服了普通片剂快速释放后导致剂量较大引起严重不良反应,将所含药物按恒定的速度释放出来,使体内药物的血液浓度更加平稳,药效作用持续时间长,提高药物的生物利用度。
应说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种治疗心律失常的单室渗透泵片,其特征在于:所述单室渗透泵片为半透膜包衣包裹片芯的圆形卡芯结构;
其中,所述片芯包括,虫草头孢菌粉,盐酸普罗帕酮,微晶纤维素,氯化钠,聚乙烯吡咯烷酮,润滑剂,质量比为50~100:50~100:55~75:15~20:5:1.5;
所述半透膜包括,醋酸纤维素,聚乙二醇4000,丙酮,水,质量体积比为20~40:3:150:15。
2.如权利要求1所述的治疗心律失常的单室渗透泵片,其特征在于:所述单室渗透泵片的圆形卡芯结构的平面中心处存在穿透圆形平面沿圆形平面轴向的开孔作为通路。
3.如权利要求1所述的治疗心律失常的单室渗透泵片,其特征在于:所述圆形卡芯的开孔孔径为0.2mm,片芯直径为8.0mm。
4.如权利要求1所述的治疗心律失常的单室渗透泵片,其特征在于:所述虫草头孢菌粉与盐酸普罗帕酮的质量比为2:1~4。
5.如权利要求1所述的治疗心律失常的单室渗透泵片,其特征在于:所述润滑剂包括硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
6.如权利要求1~5任一所述单室渗透泵片的制备方法,其特征在于:包括,
虫草头孢菌粉、盐酸普罗帕酮、微晶纤维素、氯化钠混合均匀得到混合料;
聚乙烯吡咯烷酮分散在水中形成粘合剂混合液;
混合料与粘合剂混合液混合制得湿颗粒,湿颗粒干燥后与硬脂酸镁混合,压制得到圆形片芯;
将醋酸纤维素和聚乙二醇溶于混合溶剂中得到半透膜包衣溶液;
通过包衣机向圆形片芯喷以半透膜包衣溶液在片芯表面形成包衣,激光打孔得到治疗心律失常的单室渗透泵片。
7.如权利要求6所述单室渗透泵片的制备方法,其特征在于:所述粘合剂混合液中聚乙烯吡咯烷酮的质量分数为4~6%。
8.如权利要求6所述单室渗透泵片的制备方法,其特征在于:所述干燥为在流化床中干燥,干燥的温度为40~60℃,干燥的时间为0.5~1h。
9.如权利要求6所述单室渗透泵片的制备方法,其特征在于:所述包衣的制备过程中,进风温度为55~65℃,物料温度为30~40℃,出风温度为30~35℃,蠕动泵转速为10~15rpm。
10.如权利要求1~5任一所述单室渗透泵片在用于制备治疗心律失常的药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant |