MXPA99008148A - Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de substancias activas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía oral, permitiendo la liberación controlada de al menos una sustancia activa que comprenden a) la mencionada substancia activa, al menos una b) entre 5 y 60%en peso, en relación al peso total de la composición, de al menos un excipiente, seleccionado de matrices inertes, matrices hidrofílicas, matrices, lipídicas, mezcla de matrices inertes y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrofílicas y de matrices inertes, con la excepción de mezclas que comprenden unácido poliacrílico y al menos una matriz hidrofílica del tipo de la celulosa;c) entre 5 y 50%en peso, en relación al peso total de la composición, de la menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa bajo condiciones de pH fisiológico, seleccionado de hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, borato sódico asícomo las sales básicas deácidos orgánicos. También se refiere a procedimientos para la preparación de dichas composiciones, farmacéuticas multicapas que comprenden al menos una capa con esta composición, asícomo procedimientos para la preparación de dicha composición multicapa.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE SUBSTANCIAS ACTIVAS Campo de la Invención.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que se pueden administrar por vía oral, permitiendo la liberación controlada de substancias farmacéuticamente activas, _ y a los procedimientos de preparación de esas composiciones farmacéuticamente activas.

Antecedentes de la Invención Uno de los objetivos buscados actualmente en el desarrollo de composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía oral es controlar la liberación de substancias farmacéuticamente activas de formas que puedan administrarse en pocas dosis orales, idealmente en una sola dosis oral diaria. da liberación de substancias activas durante la administración oral pueden controlarse por Ref: 031112 medio de composiciones farmacéuticas de tipo matriz. Dependiendo de los excipientes utilizados, es posibles identificar tres tipos de matriz: matrices inertes, hidofílcas y lipofílicas. También pueden crearse matrices mixtas combinando excipientes de estos diferentes tipos de matriz.

Las matrices inertes comprenden excipientes pertenecientes esencialmente a la clase de polímeros termoplásticos . Son inertes frente a tejidos biológicos, otros excipientes de la formulación y la substancia activa. Son insolubles e no digeribles en los líquidos de la vía gras t roin„tes tInal . Entre ellas, se pueden mencionar cloruro de polivinilo, polietileno, copolímeros acetato de vinilo/cloruro de vinilo, polimetilmet acrilatos , poliamidas, siliconas, etil celulosa, poliestireno y similares. Se usan generalmente en una concentración que oscila de 20 a 95%.

Las matrices hidrofílicas comprenden excipientes gelificantes gue pueden dividirse en tres clases: los derivados de celulosa (hidroxipropil metilcelulosa, hiodroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y similares), los polisacáridos no celulósicos ( galactomanans , goma guar, goma carob, goma arábiga, goma esterculea, agar, alginatos y similares) y los polímeros del ácido acrílico (carbopol 934P y 974P y similares) . Se utilizan generalmente en una concentración de 20 a 70%.

Las matrices lipídicas comprenden cuatro tipos de excipientes grasos: glicéridos (monos-, di- o triglicéridos: estearina, palmitina, laurina, miristina, aceites de ricino o de algodón hidrogenados, precirol y similares), ácidos y alcoholes grasos (ácidos _esteárico, palmitico o láurico; alcoholes esterílleos, cetílicos o cetoes terili eos , y similares) , esteres de ácidos grasos (monoes tearatos de propilenglicol y de sacarosa, diestearato de sacarosa y similares) y ceras (cera blanca o cera de cachalote y similares) . Se utilizan generalmente en una concentración de 10 a 50%.

La presencia de excipientes tipo matriz en composiciones farmacéuticas hace posible, en un número de casos, hacer más lenta la liberación de las substancias activas por retención. Sin embargo, estos excipientes tipo matriz no siempre hacen posible retrasar suficientemente la liberación de la substancia activa u obtener los perfiles de liberación ideal deseados.

"Por ejemplo, cuando la composición farmacéutica tipo matriz contienen una substancia que debe liberarse imperativamente en el estómago, la liberación de la substancia activa durante períodos suficientemente largos no sólo depende del tipo de excipiente utilizado en la composición, sino que también del tiempo de permanencia de la composición farmacéutica en el estómago. Por lo tanto, varios documentos mencionan el uso de comprimidos de matriz fiotantes.

En particular, la patente EP 205336 describe composiciones farmacéuticas para la liberación controlada de substancias activas que comprenden una matriz mezclada obtenida de una mezcla de éteres de celulosa y un ácido poliacrílico, de uno de sus derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y que comprenden, además, de 10 a 50% en peso, en relación al peso total de los excipientes de la matriz, de agente espumante efervescente. El agente espumante efervescente hace posible que la composición farmacéutica flote en el líquido gástrico, aumentando por tanto el tiempo de residencia en el estómago. El agente espumante efervescente en un bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo que se usa preferiblemente en combinación con un ácido orgánico .

Sin embargo, la flotación en líquido gástrico no permite resolver otros problemas observados en el contexto del control de la liberación de substancias activas de las composiciones farmacéuticas de matriz.

En realidad, las cantidades de excipientes de matriz necesarias para adecuar la liberación sostenida adecuada del ingrediente activo puede probarse ser demasiado altas y pueden hacer la producción de la forma de dosificación imposible o demasiado costosa.

Además, la liberación de algunas substancias activas depende en gran medida del pH. Por ejemplo, algunas substancias activas no se liberan por completo en el estómago, sino en otras áreas de la vía gastrointestinal. Además para el mismo área de la vía gastrointestinal, el perfil de liberación será diferente dependiendo de si la composición se administra, o no, junto con un alimento. Para las substancias activas cuya liberación depende del pH ambiente, es por lo tanto deseable encontrar ^composiciones nuevas de matriz que hagan posible regular la velocidad de liberación de forma que la substancia activa pueda liberarse a la misma velocidad con independencia del _pH del medio.

Por último, es muy frecuente que el perfil de liberación de un ingrediente activo de una forma de matriz sea irregular a lo largo del tiempo, es decir, que la cinética de liberación no sea del orden de cero sino una función de la raíz cuadrada del tiempo. Una cinética de liberación de orden cero corresponde a una liberación regular y constante a lo largo del tiempo y es altamente deseable para asegurar un efecto terapéutico regular y prolongado.

En paralelo, terapéuticamente es cada vez más ventajosa _ la posibilidad de administrar simultáneamente por vía oral una substancia activa relacionada inmediatamente después de la administración, y liberar gradual y regularmente la misma o una segunda substancia activa después de la administración. En el caso en que la misma substancia activa se administre simultáneamente para su liberación inmediata y para su liberación proLongada, esto hace posible liberar rápidamente una dosis suficiente de substancia activa para provocar el efecto deseado y para mantener este efecto mediante una liberación gradual y prolongada de la misma substancia activa. En el caso de que una substancia activa se libere inmediatamente y otra substancia activa se libere gradualmente, esto hace posible obtener efectos terapéuticos combinados por medio de dos substancias activas que tienen farmacocinéticos muy diferentes.

En este contexto, l " solicitud de patente internacional WO 94/09761 describe una composición oral de liberación lenta que comprende una matriz de núcleo qué comprende -- sulfato de pseudoefedrina hidroxipropi lmetil celulosa etilcelulosa fosfato de calcio dibásico povidona dióxido de silicio estearato de magnesio_ b) una cubierta en la matriz del núcleo que comprende loratadina hidroxipropilme til celulosa polietilen glicol 400 polietilen glicol 3350.

-La solicitud de patente Europea EP-A-0 396 404 describe una composición oral de liberación lenta que comprende: a) una matriz del núcleo que comprende ibuprofeno pseudoefedrina polímeros hidrofílicos hinchables, tales como hidropropilmetilcelulosa un excipiente tal como un fosfato de calcio dibásico un lubricante tal como" estearato de magnesio, y b' una cubierta en el núcleo que comprende loratadina polímero hidrofílico otros excipientes.

En este contexto, se han descrito compos i cione's farmacéuticas sólidas administ rabies por vía oral combinando, en una sola unidad, una parte que muestra liberación inmediata y una porción que exhibe liberación retrasada. Sin embargo, estas composiciones requieren procedimientos de preparación que son técnicamente muy sofisticados y/o no permiten los perfiles de liberación deseados a obtener para todas las substancias activas.

Descripción de la Invención Acabamos de descubrir, sorprendentemente, composiciones farmacéuticas nuevas que pueden administrarse por vía oral, permitiendo la liberación controlada de substancias farmacéuticamente activas de forma que se observa un efecto terapéutico sa tí sfactorio en periodos equitativamente prolongados, por ejemplo sólo en una ^o incluso dos dosis.

En particular, las composiciones según la presente invención no requieren cantidades excesivas excipientes de matriz y permiten liberación regular y continua de substancias activas durante períodos de al menos 12 horas.

Además, hemos descubierto recientemente que estas nuevas composiciones farmacéuticas de liberación controlada pueden utilizarse en combinación con una composición farmacéutica de liberación de la misma u otra substancia activa, en una unidad única prevista para la administración oral .

La presente invención por lo tanto se refiere a composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por via oral, permitiendo la liberación controlada de la mensos una substancia activa, comprendiendo a) la mencionada substancia activa, al menos una b) entre 5 y 60% en peso, en relación al peso total de la composición, de al menos un excipiente, seleccionado de matrices inertes, matrices hidrofílicas, matrices lipídicas, mezclas de matrices inertes y de matrices lipidicas, mezclas de matrices hidrofílicas y de matrices lipidicas, mezclas de matrices hidrofílicas y de matrices inertes, con la excepción de mezclas que comprendan un ácido poliacrilico y al menos una matriz hidrofílica del tipo celulosa; ~~ c) entre 5 y 50% en peso, en relación al peso total de la composición, de al menos un agente alcalini zant e soluble en una fase acuosa bajo condiciones de pH fisiológico, seleccionado de hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, borato de sodio, así como las sales básicas de ácidos orgánicos . _ La presente invención se ilustra en particular mediante la Figuras 1 a 5: Figura 1: perfiles de biodisponibilidad de pseudoefedrina obtenidos con cetiricina (liberación inmediata ) /comprimidos bicapa de pseudoefedrina (liberación controlada) ; Figura 2: cinética de la liberación in vi t ro de trapidilo; comprimidos de matriz sin agente alcalinizante ; Figura 3: cinética de la liberación in vi tro de trapidilo; comprimidos de matriz con agente alcalinizante; Figura 4: cinética de la liberación in vi t ro de hidrocodonas ; comprimidos de matriz con o sin agente alcalinizante; Figura 5: perfiles de biodisposibilidad de trapidilo obtenido con comprimidos de matriz recubiertos .

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención comprenden excipientes de matriz elegidos de matrices inertes, hidrofílicas y lipofílicas.

Ejemplos de matrices inertes que pueden utilizarse según la presente invención son: cloruro de polivinilo, polietileno, copolímeros acetato de vinilo/cloruro de vinilo, pol imet ilmetacrilatos , poliamidas, siliconas, etil celulosa, poliestireno y similares.

Ejemplos de matrices hidrofilicas que pueden utilizarse según la presente invención son: derivados de celulosa (hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa y similares), polisacáridos no celulósicos ( galactomanans , goma guar, goma carob, goma arábiga goma esterculia, agar7 alginatos y similares) y polímeros de ácido acrílico (carbopol 934P y 974P y similares) y polímeros del ácido acrílico (carbopol 934P y 974P y _ similares) . Las jnatrices hidrofilicas preferiblemente utilizadas según la presente invención son hidroxipropil celulosas, tal como METHOCEL K ó E. El contenido de excipientes del tipo hidroxipropil metilcelulosa en las composiciones según la presente invención está preferiblemente entre 5 y 60% en peso en relación al peso total de la composición.

Ejemplos de matrices lipídicas que pueden utilizarse según la presente invención son: glicéridos (mono-, di-, o triglicéridos: estearina, palmitina, laurina, miristina, aceites hidrogenados de ricino o _de algodón, precirol y similares), ácidos y alcoholes grasos (ácidos esteárico, palmítico o láurico; alcoholes es tearí lieos , cetílicos o cetoest rearí lieos y similares), esteres de ácidos grasos (monoésteres de propilen glicol y de sacarosa, diesterato de sacarosa y similares) y ceras (cera blanca o cera de cachalote y similares) .

Los excipientes de matriz pueden estar también en la forma de una mezcla. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas de la invención no comprenden mezclas que comprendan a un ácido poliacrílico y al menos una matriz hidrofílica del tipo celulosa.

-El agente alcalinizante que puede utilizarse según la presente invención debe ser soluble en la fase acuosa bajo condiciones de pH fisiológico para producir el efecto deseado. El agente alcalinizante puede elegirse de hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, borato de sodio así como sales básicas de ácidos orgánicos (ejemplo: citrato de sodio) . Por otra parte, las sales no solubles en agua bajo condiciones de pH fisiológico, tal como estearato de magnesio o fosfato calcico dibásico, no son adecuados según la presente invención.

La cantidad de agente alcalinizante presente en las composiciones farmacéuticas según la presente invención es idealmente de 5 a 50% en peso en relación al peso total de la composición.

En relación a las substancias activas que pueden estar presentes en las composiciones según la presente invención, pueden ser de una amplia variedad de tipos.

Se pueden elegir de vasoconstrictores, antihi s tamínicos , analgésicos, antitusivos y similares. El solicitante ha observado en particular que la invención es particularmente adecuada para substancias _activas cuya base libre es menos soluble en agua que sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de dichas substancias activas son pseudoe fedrina , efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, trapidilo, hidrocodona, cetiricma, efle t iricma , hidroxicina meclocina, buclicma, penoxiverma , codeina, morfina, sus isómeros ópticos o sus sales farmacéuticamente aceptables .

En relación a las dosis de las substancias utilizadas, dependen de la dosis eficaz y por lo tanto pueden variar en límites muy amplios dependiendo de dicha substancia activa.

Además de los componentes mencionados anteriormente, las composiciones farmacéuticas según la presente invención también pueden contener otros excipientes tal como diluyente (ejemplo: Emcompress, lactosa y similares), aglutinantes (avicel, almidones, polivinilpirrolidona y similares), desintegrantes (almidones y almidones modificados, derivados de celulosa, derivados algínicos, pectina y similares), lubricantes (talco, estearato de magnesio, silicio coloidal y similares), agentes enmascaradores del sabor (a-ciclodextina , ß-ciclodextrina , ?-ciclodext ina y sus derivados alquilados) , aromatizantes o colorantes asi como agentes de recubrimiento (ejemplo: derivados de celulosa, resinas met acrí licas , cloruro de polivinilo, nilón y similares) .

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se proporcionan generalmente en una forma sólida. Es importante destacar que se observan los efectos beneficiosos de la invención con independencia de la presentación de la forma médica. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se proporcionan en la forma de comprimidos, granulos, microgránulos y similares, estando estas formas recubiertas o en otra forma.

Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada según la presente invención pueden prepararse mediante diferentes procedimientos convencionales conocidos por los experimentados en la técnica .

Generalmente, las composiciones farmacéuticas según la presente invención se preparan mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas sucesivas: i. preparación de una mezcla homogénea gue contiene los componentes a, b y c, y los otros excipientes opcionalmente presentes; ii. tableteado de la mezcla homogénea obtenida en la etapa i, opcionalmente después de la granulación.

El tableteado puede ser de diferentes tipos e idealmente se realiza por tableteado directo. Se puede realizar la granulación opcional en la etapa ii por la vía húmeda o por la vía seca, o alternativamente por granulación mezclada.

Según la realización específica de la invención, las composiciones farmacéuticas de liberación controlada según la invención se utilizan en combinación con una o más composiciones farmacéuticas permitiendo la liberación inmediata de substancias activas . Cuando están presentes en ía misma unidad esos dos tipos de composiciones, esto hace posible obtener, en una administración única, la liberación inmediata de una primera substancia activa y la liberación prolongada de la misma o de una segunda substancia activa.

Por lo tanto, la presente invención también puede referirse a composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía oral, que comprende A. al menos una capa que comprende una substancia activa y excipiente que permitan la liberación inmediata de dicha substancia activa después de su administración, y B. al menos una segunda capa que permite la liberación controlada de la misma o de una segunda substancia activa, que comprende la misma o una segunda substancia activa, en al menos un excipiente tipo matriz y en al menos un agente alcalinizante.

En relación a la capa A, los excipientes que permiten la liberación inmediata de la substancia activa se pueden elegir de diluyentes (Emcompress, lactosa y similares) aglutinantes (Avicel, almidones, polivinilpirrolidona y similares), desintegrantes (almidones y almidones modificados, derivados de celulosa, derivados alginicos, pectina y similares), lubricantes (talco, estearato de magnesio, silicio coloidal y similares), agentes enmascaradores del sabor (a-ciclodext r ina , ß-ciclodextrina y sus derivados alquilados) , aromatizantes j) colorantes.

Dichas composiciones farmacéuticas combinadas se pueden preparar de acuerdo con diferentes procedimientos conocidos por la personas experimentadas en la técnica.

Más en particular, estas composiciones farmacéut i cas com inadas se pueden proporcionar en la forma de un comprimido en el que al menos una capa A se fina en al menos una capa B. En ese caso, dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende las ^siguientes etapas sucesivas: 1) preparación de mezclas independientes homogéneas de los componentes de las capas A y B, y 2) tableteado de las mezclas homogéneas obtenidas de 1) en una máquina tableteadora multicapas .

Opcionalmente, la etapa de tablero 2) puede estar precedida de una etapa de granulación de las mezclas homogéneas obtenidas en la etapa 1) .

Las máquinas table teadoras multicapas que hacen posible preparar este tipo de comprimidos son las máquinas table teadoras tipo multicapas Courtoy, Manesty, Hata, Fette, Killian y s imi lares . 9 Los comprimidos multicapas son particularmente adecuados para casos de combinaciones de substancias activas para las que se han obtenido recientemente efectos terapéuticos beneficiosos muy específicos, por ejemplo, pseúdoefedrina/centiricina, hidrocodona/parace tamol , hídrocodona de liberación inmediata/hidrocodona de liberación prolongada.

"Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención aunque sin limitarla. En los ejemplos que siguen, los porcentajes se expresan en peso en relación al peso total de las composiciones.

Ejemplo 1. Reducción de la cantidad de los excipientes de la matriz.

Se prepararon comprimidos A, B y C de pseudoe fedrina de liberación controlada conteniendo dosis de 120 mg por tableteado directo de mezclas homogéneas, que -tienen respectivamente, las composiciones presentadas en Tabla 1.

Los comprimidos A contienen 16% de excipiente de matriz y 14,25% de agente alcalinizante. Tienen un peso medio de 281,03 mg y una dureza de 104 N.

Los comprimidos B y C, por su parte, no contienen agentes alcalinizantes y contienen 40% y 50% de excipientes de matriz respectivamente. Tienen un peso medio de 298,3 mg y 402,25 mg respectivamente, y sus respectivos grados de dureza son 118 N y 137 N.

Tabla 1 - Composición de los comprimidos A,B Y C Constituyentes mg/ comprimí do A B C Pseú**doefedrina . HCL 120 120 120 Methocel K15M CR 45 120 Methocel K100 M CR 200 Na2C03 anhidro 4 0 — — Avicel pH 102 7 0 , 8 55 , 5 7 4 Aerosil 200 1 , 4 1 , 5 2 Estearato de magne s io 2,8 La cinética de la liberación de pseudoefedrina de estos 3 tipos de comprimidos se determino in vi t ro con la ayuda del aparato No. 1 de disolución USP 23 (23a edición de la American Pharmacopoeia) . Los comprimidos se colocan en la cestilla que se somete a 50 revoluciones por minuto. El medio de disolución consiste en 500 ml de agua destilada mantenida a 37°C. Cada hora, durante 12 horas, se toma una muestra del medio de disolución y se valora la pseudoefedrina por CLAP: los resultados de estas valoraciones se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 - Porcentaje de liberación de pseudoefédrina Tiempo (h) A B 0 0 0 0 1 31, 87 41,56 38,81 2 46, 04 57,89 51, 69 3 56~, 4 71, 4 62, 43 4 65, 07 81,43 72, 02 5 75,41 86, 34 77, 65 6 75, 95 90, 44 83, 53 7 77, 7 93, 01 85, 21 79,6 94,16 88,48 82, 82 96, 21 92, 16 12 85,36 94,05 93,07 Los resultados de la Tabla 2 muestran que en los tres casos se observan perfiles de liberación bastante similares, observándose la liberación más lenta en los comprimidos A. Esto muestra que se puede obtener un control muy bueno de liberación con menos excipiente de matriz cuando está presente un agente alcalinai zante en la composición .

Los comprimidos A, B y C también se sometieron a pruebas de biodisponibilidad en el ser humano durante un período de 32 horas. En esta prueba, los perfiles de biodisponibilidad obtenidos con los comprimidos A, B y C se compraron con el perfil de biodisponibilidad obtenido por administración de cápsulas de gelatina de liberación inmediata de pseudoefedrina conteniendo dosis de 60 mg, administradas después de un intervalo de 6 horas.

Ocho sujetos sanos (de 18 a 45 años del hombre de más edad) participaron en este estudio cruzado, recibiendo cada sujeto 4 formas con un período de "lavado" de 7 días entre las dos administraciones. Se obtuvieron muestras de sangre de los sujetos a lo largo de 32 horas de acuerdo con el esquema siguiente : comprimidos de matriz: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 y 32 horas. cápsula de gelatina: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 9, 10, 12, 16, 24, y 32 horas.

Los niveles de pseudoefedrina se determinaron por _un procedimiento validado CLAP (detección UV) . Los resultados de este estudio de biodi sponibilidad se presentan en la Figura 1 y en la Tabla 3, en la que AUC representa el área bajo la curva, Cmax representa la concentración máxima detectada y Tmax representa el tiempo necesario para obtener Cmax .

Tabla 3 - Biodisponibilidad de pseudoefedrina en el ser humano Cápsulas de gelatina Comprimidos (2 x 60 Mg) (120mg) _ A B C AUC (µg.h/ml 3672 4019 4028 3683 Cmá? (µg/ml) 391 276 295 259 Los resultados de este estudio de biodisponibilidad muestran gue se obtienen perfiles de liberación mucho más regulares con composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes de matriz conteniendo dosis de 120 mg comparado con los obtenidos con dos administraciones de comprimidos de liberación inmediata contenido dosis de 60 mg .

Además, la substancia activa se libera de una manera comparable para los" comprimidos A, B y C. Este ejemplo ilustra el hecho de que, para obtener una liberación prolongada adecuada de la substancia activa, es suficiente una cantidad mucho más pequeña de excipiente de matriz (16% en lugar de 40% ó 50%) cuando este excipiente se combina con agente alcalinizante.

Ejemplo 2. Efecto del recubrimiento -"Se prepararon comprimidos de liberación controlada de pseudoefedrina conteniendo dosis de 120 mg y conteniendo 15,4% de Methocel K15M CR y 13,7% de carbonato sódico mediante tableteado directo de un mezcla homogénea con la composición presentada en la Tabla 4 (comprimidos D) .

Tabla 4 - Comprimidos D Constituyentes mg/ comprimído Pseudoefedrína . HCL 120 Methocel K15M CR 45 Na2C03 anhidro 40 Avicel pH 102 82, 5 Aerosil 200 1,4 Estearato de magnesio 2, 8 Los comprimidos D tienen un peso medio de 292,5 mg . Una porción de esos comprimidos se recubrieron con Opadry OY-B-28920 (alcohol polivinílico, lecitina, goma xantana, dióxido de titanio, talco) . La cinética de liberación i n vi t ro de pseudoefedrina de los comprimidos recubiertos o no recubiertos D se determinó de la misma manera que en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5 - Porcentaje de liberación de pseudoefedrina Tiempo ( h No recubiertos Recubiertos 0 0 0 1 33, 7 30, 4 2 47, 5 45, 6 3 57, 9 56, 5 4 65, 8 65,7 5 71, 9 72, 0 6 77, 1 76,8 7 80, 7 80, 2 83, 4 83, 1 Los resultados presentados en la Tabla 5 muestran que el recubrimiento no afecta la cinética de liberación de la substancia activa.

Ejemplo 3. Efectos de diferentes agentes alacaliniz antes .

Se prepararon comprimidos de pseudoefedrina de liberación controlada conteniendo dosis de 180 mg y contenido 30% de Methocel K15M CR y 30% de carbonato de sodio (E) , bicarbonato de sodio (F) o fosfato ácido de potasio (G) por tableteado directo de mezclas homogéneas con las composiciones presentadas en al Tabla 6.

Tabla 6 - Comprimidos E, F y G Constituyentes mg/ comprimido Pseudoefedrina . HCL 180 180 180 Methocel K15M CR 180 180 180 Na2C03 anhidro 180 _ _ NaHC03 180 K2HP04 180 Avicel pH 102 51 51 51 Aerosoil 200 3 3 3 Estearato de magnesio 6 6 6 La cinética de la liberación in vitro de pseudoe fedrina de los comprimidos E, F y G, obtenida de la misma manera gue en el Ejemplo 1 con las cestillas girando a 100 rpm, se recogen en la Tabla 7.

Tabla 7 - Porcentaje de liberación de pseudoefedrina Tiempo (h) 0 0 0 0 1 17.1 29, 2 28, 9 2 23, 3 45, 6 45, 2 3 28, 9 57, 7 56, 2 4 34, 5 67, 3 65, 1 5 39, 1 74, 9 73, 3 6 44, 1 81, 6 79, 8 7 49,2 86, 1 85, 2 Los resultados de la Tabla 7 muestran que se obtiene una liberación prolongada con los tres agentes alcalinizantes utilizados, siendo el efecto más marcado con carbonato sódico. • Ejemplo 4. Pseudoefedrina/comprimidos de cetiricina de doble capa.

Se prepararon comprimidos de doble capa conteniendo dosis de 120 mg de pseudoefedrina de liberación controlada y 5 mg de cetiricina de liberación inmediata de la manera siguiente (comprimidos H) .

Se prepararon dos mezclas homogéneas independientes (HA y HB) de las composiciones presentadas en las Tablas 8 y 9.

Se tabletearon las mezclas HA y HB en una 20 máquina tableteadora multicapas para dar comprimidos de doble capa en los que las capas estaban fijadas una a la otra. Estos comprimidos estaban recubiertos con Opadry OY-B-28920 (alcohol polivinilico, lecitina, goma xantana, dióxido de 25 titanio, talco) .

En esos comprimidos, las capas de liberación controlada contenían 16,1% de excipiente de matriz y 14.3% de carbonato sódico.

Tabla Mezcla H2 Constituyentes mg/ comprimí do Cetiricina .2HCL 5 Tablettosa 41,3 Avicel pH 102 22, 65 Aerosil 200 0, 35 Estrato de magnesio 0,7 Tabla 9 - Mezcla H¡ Constituyentes mg/ comprimí do Pseudoefedrina . HCl 120 Methocel K15M CR 45 Na2C03 anhidro 40 Aerosil 200 1,4 Estearato de magnesio 2, 8 La cinética de la liberación in vitro de pseudoefedrina y de cetiricina para los comprimidos H, obtenidos de la misma manera que en el Ejemplo 1 girando las cestillas a 100 rpm, se recogen en la Tabla 10.

Tabla 10 - Porcentaje de liberación de pseudoefedrina y cetiricina Tiempo (h) Pseudoefedrina Cetirizina 0 0 0 0, 25 11, 2 80, 2 0,5 _ 21,4 82, 7 0, 75 32, 0 86,0 1 37, 8 86, 6 2 58, 2 89,7 4 83, 7 93, 4 6 97, 9 97, 5 102, 4 99, 5 10 104 r 101, 2 12 105, 8 101, 8 Ejemplo 5. Efecto del pH Se prepararon comprimidos I y J de trapidilo de liberación controlada conteniendo dosis de 300 mg por tableteado directo de mezclas homogéneas con das composiciones recogidas en la Tabla 11.

Los comprimidos I y J contienen 33.3% de excipientes de matriz; los comprimidos I no contienen agentes alcalinizantes y los comprimidos J contienen 12.5% de agente alcalinizante.

Tabl a 11 - Composiciones de los comprimidos I y J Constituyentes mg/ comprimí do I J Trapidilo 3 0 0 3 0 0 Methocel K100M CR 2 0 0 2 0 0 Na2C03 anhidro - 7 5 Avicel pH 102 9 1 1 6 Aerosil 200 3 3 Estearato de magnesio 6 6 Los pesos medios y los grados de dureza de los comprimidos I y J son 605,3 mg y 125 N(I) 597,7 mg y 79 N(J) , respectivamente. La cinética de la liberación in vitro de trapidilo se determinó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando dos medios de disolución: una solución 0,1 N de ácido clorhídrico y una solución amortiguadora fosfato en pH 7,5. La velocidad de rotación de las cestilías fue 100 rpm. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla 12, así como en la Figuras 2 y 3.

Tabla 12 - Porcentaje de liberación de trapidilo como una función del pH ambiental 0.1 N HCl Amortiguador pH 7.5 Tiempo (h) J J 0 0 0 0 0 1 26, 7 12, 5 13, 5 13, 8 2 39, 5 21, 4 20, 8 21, 9 3 49, 6 29, 3 26, 6 28, 4 4 58, 2 36, 3 31, 6 33, 8 5 64, 9 42, 3 35, 9 38, 7 6 71,2 47, 8 40, 1 43, 1 7 76,8 53, 2 43, 3 46, 9 83, 1 59, 1 45, 7 50, 5 12 94, 6 74, 6 59, 1 62, 6 15 100, 5 86,3 67, 0 70, 2 17 100, 0 89, 9 70, 9 73, 8 La Figura 2 y los resultados presentados en la Tabla 12 para los comprimidos I muestran que dichos comprimidos exhiben cinéticas de liberación muy diferentes dependiendo del pH . Estos resultados muestran que una liberación controlada y prolongada no se puede obtener en un medio fuertemente ácido cuando no hay agente alcalinizante en la composición farmacéutica.

La Figura 3 y los resultados presentados en la Tabla 12 para los comprimidos J muestran que una liberación prolongada de la substancia activa puede obtenerse muy bien en un medio fuertemente ácido cuando está presente un agente alcalinizante en la composición farmacéutica.

Ejemplo 6. Linearización de la cinética de liberación.

Se prepararon comprimidos de liberación controlada K y L de hidrocodona conteniendo dosis de 15 mg por tableteado directo de mezclas homogéneas con las composiciones recogidas en la Tabla 13. los comprimidos K contienen 56.7% de excipientes de matriz y no contienen agente alcalinizante; los comprimidos L contienen 43.3% de excipientes de matriz y 13.5% de agente alcalinizante .

Tabla 13 - Composiciones de los comprimidos K y L Constituyentes mg/ comprimido K L Bitartrato de hidrocodona 15 1 5 Methocel K100M CR 8 5 65 Na2C03 anhidro - 2 0 Avicel pH 102 4 8 4 8 Aerosil 200 0 , 5 0 , 5 Esterato de magnesio 1 , 5 1 , 5 Se determinaron las cinéticas de la liberación in vi tro de hidrocodona de los comprimidos K y L con la ayuda del aparato No. 2 de disolución USP 23. Los comprimidos se colocaron en el recipiente de disolución. La velocidad de rotación de las paletas es de 100 revoluciones por minuto. La disolución media se compone de 500 ml de una solución amortiguadora fosfato en pH 5,8. Las muestras se mantuvieron durante 12 horas en el medio de disolución y se valoró la hidrocodona por CLAP: los resultados de este estudio se presentan en la Tabla 14 y la Figura 4.

Tabla 14 - Porcentaje de liberación de hidrocodona Tiempo ( h . K 0 0 _ 0 1 24, 9 5,4 2 41,8" 9,2 4 65, 0 17, 7 6 80, 7 31, 5 91, 5 45,8 10 97, 8 57, 6 12 103, 7 63, 1 Los resultados presentados en la tabla 14 muestran que la presencia del agente alcalinizante en la composición hace más lenta la liberación de la substancia activa. Además, como se muestra en la Figura 4, la cinética de liberación es lineal, es decir gue la velocidad _de liberación permanece constante en el tiempo.

Otra prueba realizada en condiciones similares y la valoración de hidrocodona por espectroscopia UV mostró también una velocidad constante de liberación durante 18 horas. Además, la liberación de la substancia activa fué" completa después de 18 horas .

Ejemplo 7. Comprimidos de hidrocodona/hidrocodona de doble capa —Se prepararon comprimidos de doble capa conteniendo dosis de 15 mg de hidrocodona consistentes en una capa ele liberación controlada conteniendo una dosis de 10 mg de hidrocodona y una capa de liberación inmediata conteniendo una dosis de 15 mg de hidrocodona de la manera siguiente (comprimidos M) .

Se prepararon dos mezclas homogéneas independientes (MA y MB) con las composiciones presentadas en las Tablas 15 y 16.

Se tabletearon las mezclas MA y MB en una máquina tableteadora multicapa para dar comprimidos de doble capa en los que las dos capas estaban fijadas una a la otra. En estos comprimidos, las capas de liberación controlada contienen 43,3% de Methocel K100M CR y 13,3% de carbonato sódico.

Tabla 15 - Mezcla MA Constituyentes mg/ comprimí do Bitartrato de hidrocodona 5 Tablettosa 28, 2 Avicel pH 102 16, 1 Aerosil 200 0, 3 Estearato de magnesio 0, 4 Tabla 16-Mezcla M* Constituyentes mg/ comprimido Bitartrato de hidrocosona 10 Methocel K100M CR 43, 3 Na2C03, anhidro 13, 3 Avicel pH 102 32, 1 Aerosíl 200 0, 3 Estearato de magnesio 1 La cinética de la liberación i n vi t ro de hidrocodona de los comprimidos M se determinó con la ayuda del aparato No. 1 de disolución USP 23. La velocidad de rotación de las cestillas fue de 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución consistió en 500 ml de solución amortiguadora fosfato en pH 5,8. La hidrocodona se valoró como en el Ejemplo 6. Los resultados se presentan en la Tabla 17.

Tabla 17 - Porcentaje de liberación de hidrocodona Tiempo ( h ] Hidrocodona 0 35, 0 2 41, 5 4 64, 6 6 82, 2 89,1 10 94, 3 12 101, 0 Los resultados presentados en la Tabla 17 muestran que el 35% de la hidrocodona ya se ha liberado después de 1 hora, que corresponde con el contenido de hidrocodona en la capa de liberación inmediata (33,3% de la dosis total) . Después, la liberación de hidrocodona continúa gradual y regularmente de acuerdo con una cinética comparables con la observada en el Ejemplo 6.

Ejemplo 8 comprimidos de hidrocodona-mat riz inerte .

Se prepararon comprimidos N y O de liberación controlada contenido dosis de 15 mg y contenido acetato de celulosa como excipiente de matriz inerte tableteo directo de mezclas homogéneas que tienen las composiciones recogidas en la Tabla 18.

Los comprimidos N contienen 54% de excipiente de matriz inerte y 13,3% de agente alcalinizante y los comprimidos O contienen 54% de excipiente de matriz inerte y no contienen agente alcalinizante.

Tabla 1 Composiciones de los comprimidos N y O Constituyentes mg/ comprimído N O Bitartrato de hidrocona 15 15 Acetato de celulosa CA3! -10NF 81 81 Emcompas s - 32 52 Carbonato sódico 20 0 ***" Aerosil 200 0, 5 0, 5 "-" Estrato de magnesio 1,5 1,5 La cinética de liberación de hidrocodona de estos dos tipos de comprimidos se determinó in vitro con la ayuda del aparato No. 1 de disolución USP 23. Los comprimidos se colocaron en la cestilla que se sometió a 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución consistió en 500 ml de una solución amortiguadora fosfato en pH 5,8.

Se valoró la hidrocodona como en el Ejemplo 6. Los resultados se presentan en la Tabla 19.

Tabla 19 - Porcentaje de liberación de hidrocodona Tiempo (h) Hidrocodona N O 0 0 0 1 9, 57 48,88 2 21, 44 78, 24 4 27, 61 91, 24 6 34, 05 100, 94 51, 93 101, 7 10 58,44 95, 60 12 81, 21 99, 64 Los resultados presentados en la Tabla 19 muestran que la presencia de agente alcanizante en la composición hace más lenta la liberación de la substancia activa. Además, como en el Ejemplo 6, la cinética de liberación en lineal.

Ejemplo 9. Comprimido hidrocodona-ma t r iz lipidica .

Se prepararon comprimidos P y Q de liberación controlada de hidrocodona conteniendo dosis de 15 mg y conteniendo CUTINA HR como excipiente de matriz lipídica por tableteado directo de mezclas homogéneas con las composiciones recogidas en la Tabla 20. Los comprimidos P contienen 30,2% de excipiente de matriz lipídica y 13,3% de agente alcalizante y los comprimidos Q contienen 30,2 de excipiente de matriz lipídica y no contienen agente alcalinizante.

Tabla 20 - Composiciones de los comprimidos P y Q Constituyentes mg/ comprimido P Q Bitartrato de hidrocona 15 15 Cutina 4 5 , 3 4 5 , 3 Avicel pH 102 67 , 8 8 7 , 7 Carbonato sódico 2 0 0 Aerosil 200 0 , 5 0 , 5 Estrato de magnesio 1 , 5 1 , 5 La cinética de liberación de hidrocodona de los dos tipos de comprimidos se determinó in vi t ro con la ayuda del aparató No. 1 de disolución USP23. Los comprimidos se colocaron en la cestilla que se sometió a 100 revoluciones por minuto.

El medio de disolución" consistió en 500 mL de una solución amortiguadora fosfato en pH 5.8. La hidrocodona se valoró como en el ejemplo 6. Los resultados se presentan en la Tabla 21.

Tabla 21 Porcentaje de liberación de hidrocodona Tiempo ( h _' Hidrocodona Q 0 0 0 1 5, 91 58,76 2 12, 50 84,46 3 23, 05 91, 96 4 29,01 91, 47 52, 07 101, 84 68, 96 102, 63 80, 92 103, 37 12 90, 73 104, 92 Los re"s ultados presentados en la Tabla 21 muestran que la presencia de agente alcalizante en la composición hace más lenta la liberación de la substancia activa. Además, como en el Ejemplo 6, la cinética de liberación es lineal.

Ejemplo 10. Comprimidos de hidrocodona-matri z mezclada .

Se prepararon comprimidos R y S de hidrocodona de liberación controlada conteniendo dosis de 15 mg y conteniendo una mezcla de NETHOCEL K 100M CR y EUDRAGIT RSPM como excipientes de matriz por tableteo directo de mezclas homogéneas que tienen las composiciones recogidas en la Tabla 20. Los comprimidos R contienen 43,3% de excipiente de matriz y 13,3% de agente al calinicante y los comprimidos S contienen 43,3% de excipiente de matriz y no contienen agente alcalinizante.

Tabla 22 - Composiciones de los comprimidos R y S Constituyentes mg/ comprimido R S Bitartrato de hidrocona 15 15 Methocel K100M CR 52, 5 52, 5 Eudragit RSPM 12, 5 12, 5 Avicel pH 102 48 68 Carbonato sódico 20 0 Aerosil 200 0, 5 0.5 Estrato de magnesio 1.5 1,5 La cinética de liberación de hidrocodona de esos dos tipos de comprimidos se determinó in vi tro con la ayuda del aparato No. 1 de disolución USP 23. Los comprimidos se colocaron en la cestilla que se sometió a 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución consistió en 500 mL de solución amortiguadora fosfato en pH 5,8. Se valoró la hidrocodona como en Ejemplo 6. Los resultados se presentan en*la Tabla 23.

Tabla 23 - Porcentaje de liberación de hidrocodona Tiempo (h] Hidrocodona R 0 0 0 1 9, 10 26, 05 2 18, 12 42,80 3 27, 81 49, 76 4 38, 13 59, 32 6 63,41 70, 16 81,76 78, 13 88, 12 83, 22 12 101, 69 88,73 Los resultados presentados en la Tabla 23 muestran que la presencia de agente alcalizante en la composición hace más lenta la liberación de la substancia activa. Además, como en el Ejemplo 6, la cinética de liberación es lineal.

Ejemplo 11. Comprimidos de efletiricina de matriz recubierta.

Se prepararon comprimidos de efletiricina de liberación controlada T, U y V conteniendo dosis de 30 mg por granulación húmeda del ingrediente activo con Emcompress. Su composición se recoge en la Tabla 24.

Tabla 24 Composiciones de los comprimidos T, U y V Constituyentes mg/ comprimí do T U V Efletiricina.2HC1 30 30 30 Methocel K15M CR 70 40 33.3 Emcompres s 77 36, 3 35 Bicarbonato sódico 20 12 0 Aerosil 200 1 0, 7 0, 7 Estearato de magnesio 2 1 1 Opardy Yl-7000 6 3, 6 3 Se determinó la cinética de liberación de efléticina de estos tres tipos de comprimido in vitro con la ayuda del aparato No. 1 de disolución USP_23. Los comprimidos se colocan en la cestilla que se somete a 100 revoluciones por minuto. Se probaron tres medios de solución: agua y soluciones amortiguadoras en pH 4,5 y 7,5. Se valoró la efleticina por ** CLAP para la solución amortiguadora en pH 4,5 y por espectroscopia UV para las otras soluciones. Los resultados se muestran en la Tabla 25.

Tabla 25 - Porcentaje de liberación de efletiricina Tiempo (hl Efletiricina V pH4, 5 Agua pH7, 5 pH4, 5 Agua pH7, 5 pH4, 5 Agua pH7,5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 11,79 10, 35 15,70 25, 97 17, 83 36, 82 17, 67 20, 07 13, 12 2 20, 18 18, 83 25,77 35, 36 29,32 48, 33 18, 04 36, 15 22, 04 4 35,47 33, 07 41, 47 51, 97 48,38 63,88 „ 29, 47 54, 13 37, 40 6 47,82 44, 88 53, 80 65, 44 62, 62 75, 90 39, 18 71,23 50, 82 8 59,05 54, 85 64, 10 75,70 74, 68 84, 48 49, 17 85,08 62, 16 12 75, 84 70, 97 80,37 91, 40 90,25 96, 57 67, 55 97,37 80, 69 16 87,23 82, 88 91,73 100, 64 100,32 104, 03 89, 74 102, 5 93,58 24 102, 62 98, 08 104,72 106, 47 104, 95 109, 42 105, 35 102,27 104,21 Los resultados presentados en la Tabla 25 muestran que para los comprimidos V, que no contienen agentes alcalinizantes, la cinética de liberación es fuertemente dependiente del pH. Para los otros dos tipos de comprimidos, esta diferencia se reduce en gran medida.

Ejemplo 12. Comprimidos de trapidilo de matriz recubierta .

Se prepararon matrices hidrofílicas W, X e Y conteniendo dosis de 300 mg de trapidilo conteniendo un agente alcalinizante por granulación húmeda de bicarbonato de sodio, lactosa y povidona; sus composiciones se recogen en la Tabla 26.

Tabla 26 - Composiciones de los comprimidos W, X e Y Constituyentes mg/ comprimido W X Y Trapidilo 300 300 300 Methocel E15M CR 0 0 200 Methocel EAM CR 150 0 0 Natrosol 250 HHX 0 150 0 Bicarbonato sódico 60 60 60 Avicel PH 101 50 100, 8 0 Lactosa trama 100 32 32 32 Aerosol normalizado 3 3, 25 3 Estearato de magnesio 3 1, 95 3 Povidona K30 2 2 2 Opadry Yl-7000 18 20 18 Los comprimidos W, X e Y se sometieron a una prueba de bidisponibilidad en el ser humano durante un período de 24 horas, recibiendo cada voluntario 2 comprimidos en el tiempo 0. Los perfiles de biodisponibilidad obtenidos con los comprimidos W, X e Y se compararon con el perfil obteniendo con 3 administraciones en intervalos de 6 horas, de cápsulas de gelatina de liberación inmediata de 200 mg (referencia) . El perfil también se determinó después de una administración única de una solución acuosa conteniendo 200 mg de trapidilo .

Ocho sujetos sanos (18 a 45 años el hombre de más "edad) participaron en este estudio cruzado, recibiendo cada sujeto las 5 formas con un período de — "lavado" de 7 días entre las dos administraciones .

Se obtuvieron muestras de sangre de los sujetos durante 24 horas según los esquemas s iguien t es : - Solución oral: 0, 0,33, 0,5, 0,83, 1, 1,5, 2,4 y 6 horas; - Cápsulas de gelatina: 0, 0,33, 0,67, 1, 2, 4 y 6 horas después de cada una de las 3 administraciones , - Comprimidos de matriz: 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16 , 20 y 24 horas .

Los resultados de este estudio se presentan en la Figura 5 y en la Tabla 27, en la que AUC representa el área bajo la curva, Cmáx representa la concentración máxima detectada y Tmáx representa el tiempo necesario par obtener Cm X .

Tabla 27 - Biodisponibilidad de trapidilo en el ser humano Cápsula de gelatina comprimidos W X Y Auc (µG.h/mL) 74,3 64,9 69, 4 55,7 Cm x (µg/mL) 7, 55 5,05 5,07 4,34 Los resultados de este estudio muestran que los comprimidos de matriz proporcionan liberación prolongada de la substancia activa. Comparado con la administración múltiple de cápsulas de gelatina de liberación rápida, los comprimidos X dan resultados particularmente ventajosos con un Tmáx prolongado. La CmáX se reduce en aproximadamente 30%, evitando asi los picos de concentración sanguínea, pero mostrando una meseta que se extiende durante más de 12 horas con un absorción prácticamente equivalente del ingrediente activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para lievar a la práctica la citada invención, es el que ^resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido por las siguientes.

Claims (10)

Reivindicaciones

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque se puede administrar por vía oral, permitiendo la liberación controlada de al menos una substancia activa que comprende a) la mencionada substancia activa, al menos una b) entre 5 y 60% en peso, en relación al peso total de la composición, de al menos un excipiente, seleccionado de matrices inertes, matrices hidrofílicas, matrices lipídicas, mezclas de matrices inertes y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrofílicas y de matrices inertes, con la excepción de mezclas que comprendan un ácido poliacrílico y al menos una matriz hidrofílica del tipo celulosa; "c ) entre 5 y 50% en peso, en relación al peso total de la composición, de al menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa bajo condiciones de pH fisiológico, seleccionado de hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalino o alcalinotérreos, borato de sodio, así como las sales básicas de ácidos orgánicos.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la substancia activa se elige de pseudoefedrina, efletiricina, trapidilo e hidrocodona, sus isómeros ópticos o sus sales farmacéuticamente aceptables .

3. La composición farmacéutica según cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el excipiente de matriz es del tipo hidroxipropil metilcelulosa.

4. La composición farmacéutica según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende, adicionalmente, uno ^ o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se eligen de diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, agentes enma sea radores del sabor, aromatizantes, colorantes agentes de recubrimiento

6. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende las siguientes etapas sucesivas: i. preparación de una mezcla homogénea que contiene componentes a, b y c y otros excipientes opcionalmente presentes; ii. tableteado de una mezcla homogénea obtrenida en la etapa i., opcionalmente después de granulación.

7. Una composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral, permitiendo la liberación inmediata de una primera substancia activa y la liberación prolongada de la misma o una segunda substancia activa, caracterizada porque comprende A. al menos una capa que comprende una substancia activa y excipientes que permiten la liberación inmediata de la substancia activa después de la administración, y B. al menos una segunda capa que permite la liberación controlada de la misma o una segunda substancia activa, siendo esta capa una composición farmacéutica según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la capa A de liberación inmediata está fijada a la capa B de liberación prolongada.

9. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende las siguientes etapas sucesivas: (1) preparación de mezclas homogéneas independientes de los componentes de las capas A y B, y (2) tableteado de las mezclas obtenidas en 1) en una máquina tableteadora multicapas .

10. El procedimiento de preparación según la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa de tableteado 2) está precedida de una etapa de granulación de las mezclas homogéneas obtenidas en la etapa 1 ) . Resumen de la Invención. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía oral, permitiendo la liberación controlada de al menos una substancia activa que comprenden a) la mencionada substancia activa, al menos una b) entre 5 y 60% en peso_, en relación al peso total de la composición, de al menos un excipiente, seleccionado de matrices inertes, matrices hidrofílicas, matrices, lipídicas, mezcla de matrices inertes y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrofílicas y de matrices inertes, con la excepción de mezclas que comprenden un ácido poliacrílico y al menos una matriz hidrofílica del tipo de la celulosa; "" c) entre 5 y 50% en peso, en relación al peso total de la composición, de la menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa bajo condiciones de pH fisi o 1 ógico, seleccionado de hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, borato sódico así como las sales básicas de ácidos orgánicos También se refiere a procedimientos para la preparación de dichas composiciones, farmacéuticas multicapas que comprenden al menos una capa con esta composición, así como procedimientos para la preparación de dicha composición multicapa.