CN104138361B

CN104138361B - 一种穿心莲内酯分散片及其制备方法

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Publication number: CN104138361B
Application number: CN201410375546.5A
Authority: CN
Inventors: 赵新慧; 徐卓业; 祁艳
Original assignee: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-07-31
Filing date: 2014-07-31
Publication date: 2017-05-10
Anticipated expiration: 2034-07-31
Also published as: CN104138361A

Abstract

本申请涉及一种微丸压片工艺制备的穿心莲内酯分散片。其特征为：由穿心莲内酯微丸与空白微丸压片而成，质量比为1:0.75~1:1.05。其中穿心莲内酯微丸由穿心莲内酯与填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂组成，采用挤出滚圆法制备含药丸芯，再通过流化床包衣技术外包聚乙烯醇~聚乙二醇共聚物制成穿心莲内酯微丸；空白微丸由填充剂、粘合剂、崩解剂、着色剂组成，采用挤出滚圆法制备空白微丸；穿心莲内酯微丸与空白微丸按比例混合均匀后压片，即得。本发明为临床提供一种快速有效、安全、无不适苦味、剂量灵活的穿心莲内酯分散片制剂。

Description

一种穿心莲内酯分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种微丸压片工艺制成的穿心莲内酯分散片及其制备方法。

背景技术

穿心莲内酯是中药穿心莲中的主要有效成份之一，属于二萜内酯类化合物，结构式如下式所示，分子式C₂₀H₂₀O₅。该化合物为类白色结晶，无臭、味苦，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。现代药理研究表明，穿心莲内酯对细菌性和病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，临床上常用于治疗菌痢、钩端螺旋体病、脑膜炎、肺炎、上呼吸道感染、增强肾上腺皮质功能等。穿心莲内酯作为中药抗生素，临床应用具有高效、低毒、安全的特点，给药途径主要为口服，剂型有片剂、胶囊、滴丸、乳剂等。

由于穿心莲内酯在水中溶解度低，口味极苦，且对光具有不稳定性，在应用中存在的主要问题有：溶出速度慢，影响疗效快速发挥；患者用药依从性差，穿心莲内酯由于味极苦可导致呕吐、胃脘不适、食欲减退等不良反应，轻者表现为腹痛、呕吐、哮喘、荨麻疹、丘疹，反应剧烈者甚至可见胸闷、气急、出冷汗、脉搏细弱、血压下降；穿心莲内酯具光不稳定性，对其制备工艺和应用也提出了更高的要求。

本发明采用多单元释放和隔离包衣的技术制备微丸片剂，服用后可以快速分散，增加了穿心莲内酯的释药单元，有效提高溶出度。

目前文献公开的穿心莲内酯口服固体制剂均为单一单元释药制剂，服用后只有通过崩解作用使得药芯快速崩解才能达到良好的释药速度，一旦在胃肠道受食物、胃排空等因素的影响不能很好的将药芯整体分散，则药物的释药行为会发生较大变化，溶出度无法有效保证。此外，单一单元释药制剂前期的表面崩散通常较快，随后由于内部的毛细管作用较弱以及受到表面已崩散药物的覆盖、沉积等影响，常出现内部片芯团块较难崩散，影响药物溶出速度和溶出均一性。

穿心莲内酯分散片由多个独立的微粒组成而成为多单元型制剂，具有下述优点：①口服后，迅速崩解成独立分散的微粒，相当于多个微型片剂同时释药，发挥多单元速释和均匀释药的优势，在胃肠道保持均匀分布和相对稳定的转运；②避免整体崩解失败导致的溶出度风险，具有良好的疗效重现性和较小的不良反应发生率。④具有可分割性，分割后多单元微粒原有功能不发生改变，保持原有释药、掩味、遮光特性，临床用药具有灵活的剂量方案。

为此，本发明为临床提供一种快速有效、安全、无不适苦味、剂量灵活的穿心莲内酯分散片制剂。

本发明将穿心莲内酯研制成一种分散片，该剂型是一种多单元释药片剂，将穿心莲内酯先制成独立单元的微丸后进行压片，每个单元具有独立的释放、掩味和遮光功能。

本发明制备一种具有良好膜塑性的微丸压片工艺的分散片，每个独立单元微丸可以经受压片的影响，使得压片前后微丸的功能无明显变化。

本发明在制备含药微丸的同时，还制备了一种不具有活性的空白微丸，以辅助穿心莲内酯微丸压片的成型、并起到缓冲垫的作用，可有效的保护穿心莲内酯微丸不被压片力所破坏以及有效避免穿心莲内酯微丸间的膜接触和融合。

该发明可为临床提供一种安全、速释、口感舒适、剂量可灵活调节应用的多单元释药的穿心莲内酯口服制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的穿心莲内酯分散片，所述的穿心莲内酯分散片由穿心莲内酯微丸与空白微丸组成。

所述的穿心莲内酯微丸由穿心莲内酯、填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂、包衣材料、抗粘剂、遮光剂组成；所述空白微丸由填充剂、粘合剂、崩解剂、着色剂组成。所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、PEG6000、磷酸二氢钙的任一种或其组合；所述粘合剂选自聚维酮K30水溶液；所述的矫味剂选自三氯蔗糖和混合浆果香精；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或组合；所述包衣材料选自聚乙烯醇～聚乙二醇(3:1)共聚物(商品名Kollicoat IR)；所述抗粘剂选自滑石粉；所述遮光剂剂选自二氧化钛、氧化铁的任一种或其组合；所述着色剂选自食用色素、色淀的任一种或其组合。

本发明优选的技术方案中，所述穿心莲内酯微丸:空白微丸的质量比为1:0.75～1:1.05。

本发明优选的技术方案中，所述穿心莲内酯微丸中穿心莲内酯:微晶纤维素:其他辅料的质量比为1:(3～4):(3～4)。

本发明优选的技术方案中，所述粘合剂为聚维酮K₃₀水溶液。

本发明优选的技术方案中，所述聚维酮K₃₀水溶液的浓度优选为2％～5％。

本发明优选的技术方案中，所述矫味剂为三氯蔗糖和混合果浆香精，三氯蔗糖用量优选为10～15％，混合浆果香精的用量优选为1.0％～1.2％。

本发明优选的技术方案中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素的一种或组合，用量优选为4％～9％。

本发明优选的技术方案中，所述穿心莲内酯微丸中粘合剂聚维酮K₃₀水溶液的用量占微丸丸芯材料重量的比例优选为30％～40％。

本发明优选的技术方案中，所述包衣材料选自聚乙烯醇～聚乙二醇(3:1)共聚物。

本发明优选的技术方案中，所述穿心莲内酯微丸的包衣增重优选为9％～12％。

本发明优选的技术方案中，所述空白微丸中微晶纤维素:其他填充剂的质量比优选为1:0.5～1:1.2。

本发明优选的技术方案中，所述空白微丸中粘合剂溶液的用量占空白微丸的重量比优选为35％～40％。

本发明优选的技术方案中，所述空白微丸中崩解剂的用量占空白微丸的重量比优选为4％～5％。

本发明优选的技术方案中，所述着色剂占空白微丸的百分比优选为0.01％～0.0.06％。

本发明的目的在于提供一种穿心莲内酯微丸片的制备方法，包括以下步骤：

(1)穿心莲内酯微丸丸芯的制备：将穿心莲内酯与填充剂、矫味剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液，制软材，挤出滚圆法制备含药丸芯，丸芯60～70℃干燥至水分≤3.0％，筛取粒径为24～40目的含药丸芯；

(2)包衣液的配制：将抗粘剂、遮光剂加入纯水中，匀化器匀化制成混悬液，临包衣前将包衣材料(Kollicoat IR)加入混悬液中，搅拌，混合均匀后，过40目筛网，即得包衣液；

(3)流化床包衣：将含药丸芯投入流化床包衣机内进行包衣，进风温度60～80℃，雾化压力0.2～0.3MPa，出风温度控制在30～50℃，待包衣增重至9％～12％时，调节进风温度为40～50℃，干燥5～10min，取出微丸，整粒，即得穿心莲内酯微丸；

(4)空白微丸的制备：将填充剂和着色剂混合均匀后，加入到粘合剂溶液中，制软材，挤出滚圆法制备空白丸芯，丸芯60～70℃干燥至水分≤3.0％，筛取粒径为20～50目的空白丸芯，即得空白微丸；

(5)将含药微丸与空白丸芯混匀后，压片制得穿心莲内酯分散片。

为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

1、本发明的穿心莲内酯分散片具有快速、均一的溶出度，解决了穿心莲内酯溶出速度慢的问题。

2、本发明的穿心莲内酯分散片具有良好的掩味效果，解决了穿心莲内酯由于口味极苦而引发的患者用药依从性差的问题，减少不良反应，药依从性好。

3、本发明的穿心莲内酯分散片，将微丸进行压片处理后，较直接灌装胶囊的剂型体积小，吞咽方便、便于携带和使用。

3、本发明的穿心莲内酯分散片具有良好的包衣避光效果，解决了穿心莲内酯光稳定性差的问题。

4、本发明的穿心莲内酯微丸片具有可分割性，分割后原有的制剂功能不变，保持原有释药、掩味、遮光特性，为临床用药提供更加灵活的剂量方案。

5、本发明的制备方法具有工艺简便、工艺参数易于控制、生产效率高、成本低、适合于工业化大生产等优点。

附图说明

图1实施例1的溶出曲线

图2实施例2的溶出曲线

图3实施例3的溶出曲线

图4对比例穿心莲内酯分散片的溶出曲线

图5实施例1～3和对比例的平均溶出曲线

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1～3 穿心莲内酯微丸片的制备

表1

制备方法:

1.穿心莲内酯微丸

按处方量称取穿心莲内酯、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠/交联聚维酮/低取代羟丙基纤维素，混合均匀，加5％聚维酮K₃₀水溶液制软材，置挤出滚圆机内制备穿心莲内酯含药丸芯，取丸芯置60～70℃干燥至水分≤3.0％，筛取24～40目丸芯，即得穿心莲内酯含药丸芯。

称取处方量滑石粉、二氧化钛加入纯水中，匀化器匀化制成混悬液，临包衣前将包衣材料(Kollicoat IR)加入混悬液中，搅拌，混合均匀后，过40目筛网，即得包衣液。

将穿心莲内酯含药丸芯投入流化床包衣机内，进风温度60～80℃，雾化压力0.2～0.3MPa，出风温度控制在30～50℃，待包衣增重至9％～12％时，调节进风温度为40～50℃，干燥5～10min，取出微丸，整粒，即得穿心莲内酯微丸。

2.空白微丸

将处方量的微晶纤维素、乳糖、PEG4000/磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠/交联聚维酮/低取代羟丙基甲基纤维素、柠檬黄/红氧化铁混合均匀后，加2％聚维酮K₃₀水溶液制软材，置挤出滚圆机内制备空白丸芯，取丸芯置60～70℃干燥至水分≤3.0％，筛取20～50目丸芯，即得空白微丸。

3.穿心莲内酯微丸压片

将穿心莲内酯微丸、空白微丸按照处方重量比混合均匀，压片，控制压片压力，使片剂成型，硬度不超过6kg，即得穿心莲内酯分散片。

对比例：普通穿心莲内酯分散片的制备

传统穿心莲内酯分散片的处方主要通过加入大量的崩解剂来实现快速崩散，制备工艺主要是湿法制粒、压片工艺。对比例穿心莲内酯分散片的处方和制备方法如下：

表2

原辅料名称	处方量
		穿心莲内酯	50g
乳糖	100g
		微晶纤维素	100g
交联羧甲基纤维素钠(内加)	35g
		5％淀粉浆	适量
交联羧甲基纤维素钠(外加)	5g
		硬脂酸镁	1g
制成	1000片

制备方法：按处方量称取穿心莲内酯、乳糖、微晶纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5％的淀粉浆适量，20目筛网湿法制粒，65℃干燥至水分≤3％，18目筛网整粒，加入外加的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得穿心莲内酯分散片。

检测结果:

实施例1～3溶出曲线见图1～3。

对比例穿心莲内酯分散片的溶出曲线见图4。

实施例1～3和对比例的平均溶出曲线见图5。

Claims

1.一种穿心莲内酯分散片，特征为：由穿心莲内酯微丸与空白微丸压片而成，质量比为1:0.75～1:1.05；其中每1000片的组成如下：

2.一种穿心莲内酯分散片，特征为：由穿心莲内酯微丸与空白微丸压片而成，质量比为1:0.75～1:1.05；其中每1000片的组成如下：

3.一种穿心莲内酯分散片，特征为：由穿心莲内酯微丸与空白微丸压片而成，质量比为1:0.75～1:1.05；其中每1000片的组成如下：