CN101176720A - 川芎嗪磷酸盐脂质体药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种川芎嗪磷酸盐脂质体药物及制备方法。本发明提供的川芎嗪磷酸盐脂质体药物，其特征在于，所述脂质体药物的有效药效成分及其重量份数如下：蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物200－330；豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物170－280；还原型谷胱甘肽2.5－10；川芎嗪磷酸盐15－25；叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.01－0.05∶0.02－0.07混合物720－1200；聚乙二醇－2000、吐温801重量比4∶0.5－1混合物140－160；羟丙基甲纤维素100－120。本发明还提供上述脂质体药物的制备方法。本发明所提供药物，可以减少药物剂量三分之二，并且每天用药次数仅为一次，而且疗效提高15％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种川芎嗪磷酸盐脂质体药物及制备方法。
背景技术
川芎嗪为伞形科植物川芎的提取单体成分，现可由人工合成。川芎嗪磷酸盐性质比川芎嗪、川芎嗪盐酸盐稳定，而且不易升华。用川芎嗪磷酸盐制成药物，可以治疗和防治心脑血管疾病，而且具有见效快、疗效好、副作用小的优点。
但是现有技术中，川芎嗪磷酸盐药物仍存在副作用，尤其是消化系统副作用明显，同时每天给药次数多，即使静脉滴注，每天仍需两次，每次需3-4小时。给病人和医生都带来不便，消耗时间。同时，药物的稳定性仍不高，尤其是抗体外氧化和体内过氧化的能力不强。
发明内容
为了克服现有川芎嗪磷酸盐药物的上述缺陷，本发明提供一种川芎嗪磷酸盐脂质体药物，本发明还提供所述脂质体药物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种川芎嗪磷酸盐脂质体药物，其特征在于，所述脂质体药物的有效药效成分及其重量份数如下：
蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物 200-330；
豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物 170-280；
还原型谷胱甘肽 2.5-10；
川芎嗪磷酸盐 15-25；
叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.01-0.05∶0.02-0.07混合物 720-1200；
聚乙二醇-2000、吐温801重量比4∶0.5-1混合物 140-160；
羟丙基甲纤维素 100-120。
本发明还提供上述脂质体药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将所述量的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、无水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；
(2)将所述量的还原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸盐、聚乙二醇、吐温80、羟丙基甲纤维素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，充分溶解；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合，制成均匀的分散体系溶液；
(4)将步骤(3)制备的分散体系溶液通过纳米高压均质机(河北廊坊机械厂)进行破碎，分散，乳化，并进行冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为480米/秒，发生高频振荡，重复数次，直至形成脂质体为纳米级，并分散成均匀分布的平均粒径小于100nm脂质体溶液；
(5)将步骤(4)制备的脂质体溶液用0.22um滤膜过滤，取滤液，按药剂学上可接收的剂量进行冻干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水残留量小于1.5％，然后加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上可接受的剂型。
本发明所实现的技术效果如下：
1.本发明所提供药物，可以减少药物剂量三分之二，并且每天用药次数仅为一次，而且疗效提高15％以上。
2.由于制成脂质体药物载体，在体内消化系统分布极少，加上剂量及用药次数减少，所以，本发明药物对消化系统的副作用几乎消除。
3.本发明药物中加入了还原型谷胱甘肽，所以有效地抵抗药物体外氧化及体内过氧化以及药物本身对肝脏的过敏反应。
4.本发明药物中，由于加入了聚乙二醇和吐温80，使得脂质体药物载体在体内的血液系统中实现了长循环，主动靶向于心脏、血管系统，对于心脑血管治疗大大优于一般的普通制剂及一般脂质体制剂。
5. 经本发明研究试验证明，按发明配方的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂重量配比，及按本发明配方的豆甾醇和菜油甾醇重量配比，制成脂质体药物载体为单室纳米级脂质体，包封率达到96％以上，而且封堵结实不泄漏，在体内突释效应很小，释放均匀。
6.本发明药物在重新水化后，形成均匀的纳米级单室脂质体，并且不会聚集。
7.本发明药物采用动物卵磷脂和人体细胞物质相同，所以，在人体内无抗原反应。
8. 本发明药物中，叔丁醇溶剂中加入配方量乙醇、丙酮，使得低温冷冻升华时。无水乙醇、丙酮在冰块表层打通叔丁醇和水分的升华通道，升华加快。
具体实施方式
实施例1：
本实施例所采用的配方如下(用量单位：克)：
蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物 200；
豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物 170；
还原型谷胱甘肽 2.5；
川芎嗪磷酸盐 15；
叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.01∶0.02混合物 720；
聚乙二醇-2000、吐温801重量比4∶0.5混合物 140；
羟丙基甲纤维素 100。
本实施例采用0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液1700克。
本实施例的制备方法如下：
(1)将所述量的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、无水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；
(2)将所述量的还原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸盐、聚乙二醇、吐温80、羟丙基甲纤维素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，充分溶解；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合，制成均匀的分散体系溶液；
(4)将步骤(3)制备的分散体系溶液通过纳米高压均质机进行破碎，分散，乳化，并进行冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为480米/秒，发生高频振荡，重复数次，直至形成脂质体为纳米级，并分散成均匀分布的粒径小于100nm脂质体溶液；
(5)将步骤(4)制备的脂质体溶液用0.22um滤膜过滤，取滤液，按药剂学上可接收的剂量进行冻干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水残留量小于1.5％，然后加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上可接受的剂型。
药效学验证如下：
试验模型：
1.1血小板功能测定试验：体内给药，选用大鼠，选择聚集诱导剂：二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶、花生四烯酸(AA)，观察最大聚集率。诱导剂最大聚集率应在50％以上有效。给对照药物及本发明药物治疗用药后统计抑血小板聚集率(平均抑血小板聚集率)。
1.2 1.2血小板依赖性血栓形成试验：体内给药，选用小鼠，选择静脉注射，聚集诱导剂为凝血酶。给对照药物及本发明药物治疗，观察统计小鼠死亡率。
2.对照药物，选用磷酸川芎嗪注射液，剂量为5mg/kg。
3.本发明药物，选用冻干针剂，剂量为2.5mg/kg。
4.给药方法和时间：每天一次，腹腔注射，用药一周。
以上对照组及用本发明药物组均为30只一组。
5.试验结果如下：
实施例2：
本实施例所采用的配方如下(用量单位：克)：
蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物 260；
豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物 200；
还原型谷胱甘肽 6；
川芎嗪磷酸盐 20；
叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.01∶0.07混合物 1000；
聚乙二醇-2000、吐温801重量比4∶1混合物 150；
羟丙基甲纤维素 110。
本实施例采用0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液2500克。
本实施例的制备方法如下：
(1)将所述量的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、无水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；
(2)将所述量的还原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸盐、聚乙二醇、吐温80、羟丙基甲纤维素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，充分溶解；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合，制成均匀的分散体系溶液；
(4)将步骤(3)制备的分散体系溶液通过纳米高压均质机进行破碎，分散，乳化，并进行冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为480米/秒，发生高频振荡，重复数次，直至形成脂质体为纳米级，并分散成均匀分布的平均粒径小于100nm脂质体溶液；
(5)将步骤(4)制备的脂质体溶液用0.22um滤膜过滤，取滤液，按药剂学上可接收的剂量进行冻干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水残留量小于1.5％，然后加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上可接受的剂型。
药效学验证如下：
试验模型：
1.3血小板功能测定试验：体内给药，选用大鼠，选择聚集诱导剂：二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶、花生四烯酸(AA)，观察最大聚集率。诱导剂最大聚集率应在50％以上有效。给对照药物及本发明药物治疗用药后统计抑血小板聚集率(平均抑血小板聚集率)。
1.4 1.2血小板依赖性血栓形成试验：体内给药，选用小鼠，选择静脉注射，聚集诱导剂为凝血酶。给对照药物及本发明药物治疗，观察统计小鼠死亡率。
2.对照药物，选用磷酸川芎嗪注射液，剂量为5mg/kg。
3.本发明药物，选用冻干针剂，剂量为2.5mg/kg。
4.给药方法和时间：每天一次，腹腔注射，用药一周。
以上对照组及用本发明药物组均为30只一组。
5.试验结果如下：
实施例3：
本实施例所采用的配方如下(用量单位：克)：
蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物 330；
豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物 280；
还原型谷胱甘肽 10；
川芎嗪磷酸盐 25；
叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.05∶0.027混合物 1200；
聚乙二醇-2000、吐温801重量比4∶1混合物 160；
羟丙基甲纤维素 120。
本实施例采用0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液2800克。
本实施例的制备方法如下：
(1)将所述量的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、无水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；
(2)将所述量的还原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸盐、聚乙二醇、吐温80、羟丙基甲纤维素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，充分溶解；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合，制成均匀的分散体系溶液；
(4)将步骤(3)制备的分散体系溶液通过纳米高压均质机进行破碎，分散，乳化，并进行冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为480米/秒，发生高频振荡，重复数次，直至形成脂质体为纳米级，并分散成均匀分布的粒径小于100nm脂质体溶液；
(5)将步骤(4)制备的脂质体溶液用0.22um滤膜过滤，取滤液，按药剂学上可接收的剂量进行冻干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水残留量小于1.5％，然后加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上可接受的剂型。
药效学验证如下：
试验模型：
1.5血小板功能测定试验：体内给药，选用大鼠，选择聚集诱导剂：二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶、花生四烯酸(AA)，观察最大聚集率。诱导剂最大聚集率应在50％以上有效。给对照药物及本发明药物治疗用药后统计抑血小板聚集率(平均抑血小板聚集率)。
1.6 1.2小板依赖性血栓形成试验：体内给药，选用小鼠，选择静脉注射，聚集诱导剂为凝血酶。给对照药物及本发明药物治疗，观察统计小鼠死亡率。
2.对照药物，选用磷酸川芎嗪注射液，剂量为5mg/kg。
3.本发明药物，选用冻干针剂，剂量为2.5mg/kg。
4.给药方法和时间：每天一次，腹腔注射，用药一周。
以上对照组及用本发明药物组均为30只一组。
5.试验结果如下：
实施例4：
本实施例所采用的配方如下(用量单位：克)：
蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物 200；
豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物 280；
还原型谷胱甘肽 2.5；
川芎嗪磷酸盐 25；
叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.05∶0.07混合物 720；
聚乙二醇-2000、吐温801重量比4∶0.8混合物 160；
羟丙基甲纤维素 100。
本实施例采用0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液2700克。
本实施例的制备方法如下：
(1)将所述量的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、无水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；
(2)将所述量的还原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸盐、聚乙二醇、吐温80、羟丙基甲纤维素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，充分溶解；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合，制成均匀的分散体系溶液；
(4)将步骤(3)制备的分散体系溶液通过纳米高压均质机进行破碎，分散，乳化，并进行冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为480米/秒，发生高频振荡，重复数次，直至形成脂质体为纳米级，并分散成均匀分布的粒径小于100nm脂质体溶液；
(5)将步骤(4)制备的脂质体溶液用0.22um滤膜过滤，取滤液，按药剂学上可接收的剂量进行冻干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水残留量小于1.5％，然后加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上可接受的剂型。
药效学验证如下：
试验模型：
1.7血小板功能测定试验：体内给药，选用大鼠，选择聚集诱导剂：二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶、花生四烯酸(AA)，观察最大聚集率。诱导剂最大聚集率应在50％以上有效。给对照药物及本发明药物治疗用药后统计抑血小板聚集率(平均抑血小板聚集率)。
1.8 1.2血小板依赖性血栓形成试验：体内给药，选用小鼠，选择静脉注射，聚集诱导剂为凝血酶。给对照药物及本发明药物治疗，观察统计小鼠死亡率。
2.对照药物，选用磷酸川芎嗪注射液，剂量为5mg/kg。
3.本发明药物，选用冻干针剂，剂量为2.5mg/kg。
4.给药方法和时间：每天一次，腹腔注射，用药一周。
以上对照组及用本发明药物组均为30只一组。
5.试验结果如下：
实施例5：
本实施例所采用的配方如下(用量单位：克)：
蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物 330；
豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物 170；
还原型谷胱甘肽 10；
川芎嗪磷酸盐 15；
叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.01∶0.02混合物 1200；
聚乙二醇-2000、吐温801重量比4∶0.5混合物 140；
羟丙基甲纤维素 120。
本实施例采用0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液2000克。
本实施例的制备方法如下：
(6)将所述量的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、无水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；
(7)将所述量的还原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸盐、聚乙二醇、吐温80、羟丙基甲纤维素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，充分溶解；
(8)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合，制成均匀的分散体系溶液；
(9)将步骤(3)制备的分散体系溶液通过纳米高压均质机进行破碎，分散，乳化，并进行冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为480米/秒，发生高频振荡，重复数次，直至形成脂质体为纳米级，并分散成均匀分布的100nm脂质体溶液；
(10)将步骤(4)制备的脂质体溶液用0.22um滤膜过滤，取滤液，按药剂学上可接收的剂量进行冻干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水残留量小于1.5％，然后加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上可接受的剂型。
药效学验证如下：
试验模型：
1.9小板功能测定试验：体内给药，选用大鼠，选择聚集诱导剂：二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶、花生四烯酸(AA)，观察最大聚集率。诱导剂最大聚集率应在50％以上有效。给对照药物及本发明药物治疗用药后统计抑血小板聚集率(平均抑血小板聚集率)。
1.10 1.2血小板依赖性血栓形成试验：体内给药，选用小鼠，选择静脉注射，聚集诱导剂为凝血酶。给对照药物及本发明药物治疗，观察统计小鼠死亡率。
2.对照药物，选用磷酸川芎嗪注射液，剂量为5mg/kg。
3.本发明药物，选用冻干针剂，剂量为2.5mg/kg。
4.给药方法和时间：每天一次，腹腔注射，用药一周。
以上对照组及用本发明药物组均为30只一组。
5.试验结果如下：
Claims (2)
1.一种川芎嗪磷酸盐脂质体药物，其特征在于，所述脂质体药物的有效药效成分及其重量份数如下：
蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂4∶1重量比混合物 200-330；
豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物 170-280；
还原型谷胱甘肽 2.5-10；
川芎嗪磷酸盐 15-25；
叔丁醇、无水乙醇、丙酮重量比1∶0.01-0.05∶0.02-0.07混合物720-1200；
聚乙二醇-2000、吐温801重量比4∶0.5-1混合物 140-160；
羟丙基甲纤维素 100-120。
2.权利要求1所述脂质体药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将所述量的蛋黄卵磷脂、羊脑卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、无水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；
(2)将所述量的还原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸盐、聚乙二醇、吐温80、羟丙基甲纤维素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸盐缓冲液中，充分溶解；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合，制成均匀的分散体系溶液；
(4)将步骤(3)制备的分散体系溶液通过纳米高压均质机进行破碎，分散，乳化，并进行冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为480米/秒，发生高频振荡，重复数次，直至形成脂质体为纳米级，并分散成均匀分布的平均粒径小于100nm脂质体溶液；
(5)将步骤(4)制备的脂质体溶液用0.22um滤膜过滤，取滤液，按药剂学上可接收的剂量进行冻干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水残留量小于1.5％，然后加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上可接受的剂型。
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