CN107485603A - 一种自组装的透明质酸－难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种自组装的透明质酸‑难溶性前药包覆的脂质体纳米给药系统及其制备方法，属于药物制剂领域。其是由以下成分所制成：活性药物、透明质酸‑难溶性前药、脂质体。基于该自组装的透明质酸‑难溶性前药包覆的脂质体纳米给药系统本身作为纳米制剂的性质，可以有效而快速的将活性药物以及前药通过EPR效应递送到肿瘤部位，减少了其到达正常组织中的药量；基于该自组装的透明质酸‑难溶性前药包覆的脂质体纳米给药系统的主动靶向性，其到达肿瘤部位附近后，通过透明质酸与肿瘤细胞表面高表达的CD44受体结合，介导药物转运至细胞内部，增强了药物进入细胞中的量，显著提高了药物的抗肿瘤能力。本发明的特点是同一种载体上同时递送两种具有协同作用的药物，具有空间与时间的一致性，提高肿瘤靶向性，提高药物的疗效。

Description

一种自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的 脂质体纳米给药系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种自组装纳米脂质体复合物及其制备方法。具体涉及一种自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包裹载活性药物的脂质体纳米给药系统及其制备方法。
背景技术
目前，随着当代材料学，细胞生物学，分子生物学的发展，纳米药物给药系统逐渐发展起来，它可以在肿瘤治疗过程中利用肿瘤组织的特殊性质，将药物相对浓集于肿瘤组织部位而产生较小的副作用。近年来研究较热且安全性较高的是纳米脂质体，它是将活性药物包封于脂质双分子层中，通过载体被酶类分解而释放药物。但目前，仅仅将活性药物包载于脂质体内部，极大的限制了载药量以及可载的药物种类，已不能达到较高水平的抗肿瘤效果。为达到治疗效果，必须增加给药剂量或给药次数，不仅给患者带来多余的痛苦，还势必会增加给药风险以及增加经济成本。对于一种药物已经无法获得理想治疗效果的疾病，两种或多种药物联合治疗成为了首选治疗手段。但是对于不同种药物的性质差异，其在血液循环过程中会会产生相对时滞以及脱靶的可能性，造成两种或多种药物在治疗过成中时间与空间上的不统一，降低治疗效果，并增加了潜在毒性。因此，具有特殊装载药物功能的靶向制剂被迫切需求。
脂质体是一类传统的具有典型纳米制剂特点的纳米给药系统。将活性药物载入脂质体中，可以利用脂质体的被动靶向作用来将活性药物递送至肿瘤组织中，但是由于脂质体内核小，磷脂双分子层空间有限，在同一个脂质体内部载入两种或多种药物是很难实现的。
透明质酸是一种天然多糖，可以正常的被人体吸收、代谢，具有良好的生物相容性。透明质酸良好的水溶性可以克服某些药物载体溶解性差的缺点，同时具有羟基、羧基等可修饰基团便于进行化学修饰且制备条件简便温和。由于肿瘤表面高表达透明质酸受体CD44和RHAMM，透明质酸与受体之间的特异性结合可以使透明质酸在作为一种良好的药物载体，以使药物靶向到肿瘤细胞，提高了药物定向运输的能力。由CD44所介导的细胞内吞作用可以介导透明质酸-难溶性前药进入肿瘤细胞，以提高药物到达肿瘤细胞内部的药量。但是，作为一个化合物，透明质酸-难溶性前药很难通过自身的血液循环成功到达肿瘤组织附近。
基于以上因素，本研究拟开发一种以含有活性药物的脂质体为基础，并直接自组装透明质酸-难溶性前药于脂质体的外层，达到多种载药，多量载药的目的，并且实现了主动靶向与被动靶向的双结合，对于抗肿瘤治疗具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统及其制备方法。目的在于提高传统脂质体的载药量与载药形式，提高药物的靶向性，实现多种药物的联合治疗。
为达到上述目的，本发明通过以下技术方案加以实现：
本发明提供了一种自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统，它的主要组分以及各组分的含量为：透明质酸-难溶性药物1～10份，脂质体1～20份，活性药物0～1份。
所述的透明质酸-难溶性前药主要是透明质酸-紫杉醇前药，透明质酸-姜黄素前药，透明质酸冬凌草甲素中的一种。本发明优选透明质酸-紫杉醇前药。
所述的脂质体为温度响应型脂质体(LTSL)，温度响应型阳离子型脂质体(LTDSL)，长循环脂质体(SSL)中的一种，本发明优选温度响应型脂质体。
所述的活性药物包括Batimastat，Marimastat，Tanomastat，Prinomastat中的一种，本发明优选Marimastat。
本发明还提供了所述自组装透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统的制备方法，步骤如下：
(1)利用薄膜分散-探头超声法制备包载活性药物的脂质体，待用；
(2)将透明质酸-难溶性前药溶于包载活性药物的脂质体溶液中，短时涡旋，使溶解完全且混合均匀；
(3)将步骤(2)中的透明质酸-前药与包载活性药物的脂质体混合溶液静置，得到自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统。
本发明上述方法的步骤(2)中，透明质酸-难溶性前药溶于包载活性药物的脂质体溶液的浓度为1～10mg/mL。
步骤(2)中混合均匀的方法采用涡旋。
本发明最后提供了所述自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统在抗肿瘤联合给药制剂中的应用。
本发明的有益效果在于：自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统可以高效和高量的将两种药物载于同一脂质体中，实现主动靶向与被动靶向的结合，提高了靶向性，精准而快速的将两种药物递送到肿瘤部位，减少了其到达正常组织中的药量，而降低了毒副作用；并且，将两种药物同时载于同一脂质体中，可以实现两种药物在递送过程中时间与空间上的统一，降低了药物在血液循环中的滞留，提高药物到达肿瘤部位的量，显著提高了药物的抗肿瘤能力。
附图说明
图1为实施例1自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统的粒径分布图。
图2为实施例1自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统的透射电镜图。
图3为实施例1自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统的肿瘤生长曲线图。
具体实施方式
实施例1
处方：
透明质酸-紫杉醇前药 10mg
温度响应型脂质体 20mg
Marimastat 1mg
制备方法：
利用薄膜分散-探头超声法制备包载1mg Marimastat的温度响应型脂质体，待用。将10mg透明质酸-紫杉醇前药加入到包载1mg Marimastat的温度响应型脂质体溶液中，涡旋半分钟。将透明质酸-前药与包载1mg Marimastat的温度响应型脂质体混合溶液静置，得到自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统。
利用动态光散射纳米粒径仪对实施例1所制备得到的自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统的粒径，多分散系数，Zeta电位进行测定；利用透射电镜对其进行形态学表征。实施例1中所制备得到的自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统粒径为95.60±1.10nm，多分散系数为0.24±0.01，Zeta电位为-1.62±1.25。实施例1所制备得到的自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统粒径分布图如图1所示；其透射电镜图如图2所示。
实施例2
处方：
透明质酸-紫杉醇前药 10mg
温度响应型阳离子脂质体 20mg
制备方法：
利用薄膜分散-探头超声法制备温度响应型阳离子脂质体，待用。将10mg透明质酸-紫杉醇前药加入到温度响应型阳离子脂质体溶液中，涡旋半分钟。将透明质酸-前药与温度响应型阳离子脂质体混合溶液静置，得到自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统。
实施例3
处方：
透明质酸-紫杉醇前药 10mg
长循环脂质体 20mg
制备方法：
利用薄膜分散-探头超声法制备长循环脂质体，待用。将10mg透明质酸-紫杉醇前药加入到长循环脂质体溶液中，涡旋半分钟。将透明质酸-前药与长循环脂质体混合溶液静置，得到自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统。
实施例4
应用实施例1自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统进行体内肿瘤抑制效果考察。将荷小鼠乳腺癌4T1瘤小鼠随机分为4组，每组10只，编号；分别在1天、4天、7天、10天、13天、16天尾静脉注射生理盐水、包载Marimastat活性药物的温度响应型脂质体、透明质酸-紫杉醇活性药物、实施例1；注射体积均为0.2mL，其中注射包载Marimastat活性药物的温度响应型脂质体以及实施例1的小鼠在进行完尾静脉注射后，腹腔注射10％水合氯醛进行麻醉(0.04mL/10g)，并对肿瘤部位进行42℃水浴热疗45分钟。给药周期内测量肿瘤体积，考察肿瘤体积变化情况。
在评价期内，生理盐水组由于缺乏药物抑制，肿瘤体积增长最快；其余3组在药物作用下，肿瘤体积增长情况均得到抑制；包载Marimastat活性药物的温度响应型脂质体、透明质酸-紫杉醇前药抑制肿瘤生长的能力显著高于生理盐水治疗组；其中自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统对肿瘤生长抑制能力最强。对这一系列结果均与自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统对肿瘤的靶向性，对药物进入肿瘤细胞的量以及同时同地释放两种药物密切相关，肿瘤部位两种药物的有效药物浓度达到了很好的抗肿瘤生长的疗效。

Claims (8)

1.一种自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统，其特征在于，该纳米给药系统是在包载活性药物的脂质体溶液中，透明质酸-难溶性前药可以自组装到脂质体的表面，使其能在水中自发形成透明质酸-难溶性前药包覆的脂质体纳米给药系统，并能靶向前药以及包载活性药物的脂质体至肿瘤组织，发挥联合给药作用。它的主要组分以及各组分的含量为：透明质酸-难溶性药物1～10份，脂质体1～20份，活性药物0～1份。
2.如权利要求1所述的自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统，其特征在于所述的透明质酸-难溶性前药主要是透明质酸-紫杉醇前药，透明质酸-姜黄素前药，透明质酸-冬凌草甲素中的一种。优选的透明质酸-难溶性前药是透明质酸-紫杉醇前药。
3.如权利要求1所述的自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统，其特征在于所述的脂质体为温度响应型脂质体(LTSL)，温度响应型阳离子型脂质体(LTDSL)，长循环脂质体(SSL)中的一种，优选的脂质体是温度响应型脂质体。
4.如权利要求1所述的包载活性药物的脂质体，主要是包载基质金属蛋白酶抑制剂的脂质体，其特征在于所述的活性药物包括Batimastat，Marimastat，Tanomastat，Prinomastat中的一种，优选的活性药物是Marimastat。
5.如权利要求1所述的自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)利用薄膜分散-探头超声法制备包载活性药物的脂质体，待用；
(2)将透明质酸-难溶性前药溶于包载活性药物的脂质体溶液中，短时涡旋，使溶解完全且混合均匀；
(3)将步骤(2)中的透明质酸-前药与包载活性药物的脂质体混合溶液静置，得到自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于透明质酸-难溶性前药溶于包载活性药物的脂质体溶液的浓度为1～10mg/mL。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征步骤在于步骤(2)中混合均匀的方法采用涡旋。
8.如权利要求1所述的自组装的透明质酸-难溶性前药包覆的包载活性药物的脂质体纳米给药系统，其特征在于，所述纳米给药系统在制备抗肿瘤联合给药制剂中的应用。
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