CN106214687A - 用于治疗神经病理性疼痛的组合物及其在制备神经病理性疼痛药物上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗神经病理性疼痛的组合物及其在制备神经病理性疼痛药物上的应用，属于生物医药技术领域。该组合物乌头碱类化合物和甘草酸；乌头碱类化合物的结构通式如式（Ⅱ）所示；乌头碱类化合物和甘草酸的质量比为1：0.5‑2；式（Ⅱ）中R1‑R18，表示为H、OH、X或OX；X为Me、Ac、Bzl、对甲氧基苯甲酰基或邻乙酰氨基苯甲酰基，但不限于此。本发明创新性的研制出具有非常高效的治疗神经病理性疼痛的效果乌头碱类甘草酸组合物，疗效好，且该组合物能够降低乌头碱类化合物的毒性，因此具有良好的临床价值、社会效益和经济效益；，式（Ⅱ）。

Description

用于治疗神经病理性疼痛的组合物及其在制备神经病理性疼 痛药物上的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于治疗神经病理性疼痛的组合物及其在制备神经病理性疼痛药物上的应用。
背景技术
神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)是临床中较为常见的一类疾病，2008年国际疼痛学会(IASP)将其定义为：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”。其主要表现为：①痛觉超敏，即痛阈显著下降，在正常人不引起疼痛的冷、热、触、压等刺激都可使患者产生疼痛。②痛觉过敏，即痛反应增强，在正常人引起轻微疼痛的刺激可使患者产生剧烈疼痛。③自发性痛，即在未受任何刺激的情况下，患者也会感觉到疼痛。作为世界性难题的神经病理性疼痛，全世界患病人数以百万计，严重影响患者的生活质量。神经病理性疼痛的患病率大约为7％，而且慢性神经病理性疼痛最为顽固和难以治愈，治疗方法虽多但疗效不确定，包括药物治疗、神经调控、神经阻滞、神经脉冲射频、神经毁损等。对于绝大多数患者来讲，药物治疗是最基础及最常用的方法。然而由于神经病理性疼痛的常见性和难治愈性，寄希望于1～2种药物就能够治愈所有神经病理性疼痛是不现实的。
草乌甲素(Bulleyaconitione A)又曾称为滇西嘟拉碱甲或龙头乌头碱甲，分子式C35H49O10N，分子量643.77，为无色棱状晶体，结构式如式(Ⅰ)所示。可溶于乙醚、醇、酸水，不溶于水，具有较强的镇痛及明显的抗炎作用。实验证明，该化合物的镇痛作用是中枢性的，并与脑内5-羟色胺的水平有密切联系，起效时间比吗啡慢(平均37.8min)，但维持时间长(平均9.3h)，且无成瘾性。其抗炎作用不通过肾上腺体系，而与抑制PG水平有关；草乌甲素尚有解热和局部麻醉作用。用药后对患者心电、脑电、肝肾功能及尿常规检查与用药前比较无异常改变。临床上草乌甲素对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等有较好的疗效，还可用于癌痛、带状疱疹。治疗剂量下本品对心、肝、肾、肺、脾、胃功能无损害，也无明显毒副作用。
甘草为豆科植物甘草或胀果甘草的根及根茎，乌头碱类的主要毒性为心脏毒性，其能使Na+通道开放，加速Na+内流，促使细胞膜去极化，甘草酸(异甘草素)对Na+通道开放有一定的抑制作用。
专利CN200810058008.8，“草乌甲素作为制备治疗Nav1.7疼痛病症药物的应用”一文中指出草乌甲素对Nav1.7疼痛包括红斑性肢痛症、阵发性剧痛症有良好的镇痛作用，但此类疼痛并不属于神经病理性疼痛。
专利CN200510096047.3，“用于治疗癌症和癌痛的中药制剂及其制法和质量控制方法”一文中虽然指出治疗癌症疼痛的组方中含有川乌，但其也含有斑蝥，该组方并非单一成分。
专利CN201210143129.9，“草乌甲素在制备抑制紫杉醇类化疗药物导致病理性疼痛药物中的应用”一文仅指出草乌甲素有能够抑制紫杉醇类化疗药物导致的病理性疼痛，并未指出在糖尿病及疱疹病毒导致的病理性疼痛也有应用。
专利CN201310237760.X，“一种附子甘草提取物及其制备方法和用途”一文提供了一个附子甘草提取物的制备方法及其用途，该提取物开发为一种潜在的抗心衰的产品，并未指出能够治疗神经病理性疼痛。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种用于治疗神经病理性疼痛的组合物及其在制备神经病理性疼痛药物上的应用，该组合物具有非常高效的治疗神经病理性疼痛的效果，且甘草酸与乌头碱类化合物组合物能够提高疗效，并且降低乌头碱类化合物毒性，本发明组合物在本领域的应用具有良好的临床价值、社会效益和经济效益。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种用于治疗神经病理性疼痛的组合物，包括乌头碱类化合物和甘草酸；所述的乌头碱类化合物的结构通式如式(Ⅱ)所示；所述的乌头碱类化合物和甘草酸的质量比为1：0.5-2；
式(Ⅱ)中R1-R18，表示为H、OH、X或OX；
其中X为Me、Ac、Bzl、对甲氧基苯甲酰基或邻乙酰氨基苯甲酰基，但不限于此。R1-R18如果为X或OX时，X基团可以相同，也可以不同，没有具体限制。
进一步，优选的是所述的乌头碱类化合物为草乌甲素、3-乙酰乌头碱或高乌甲素。
本发明还提供上述用于治疗神经病理性疼痛的组合物在制备神经病理性疼痛药物上的应用。
进一步，优选的是所述的药物为口服固体制剂、注射剂或透皮给药制剂，但不限于此，只要是医疗上可接受的剂型均可。
进一步，优选的是所述的神经病理性疼痛药物为片剂，包括按照重量份数计的如下组分：草乌甲素4份、甘草酸2份、糊精100份、硬脂酸镁4份。
进一步，优选的是所述的神经病理性疼痛药物为胶囊剂，包括按照重量份数计的如下组分：高乌甲素4份、甘草酸8份、糊精100份、硬脂酸镁4份。
进一步，优选的是所述的神经病理性疼痛药物为注射剂，包括按照重量份数计的如下组分：3-乙酰乌头碱0.1份、甘草酸0.2份、质量浓度为47％的氢溴酸0.022份、注射用水1000份
进一步，优选的是所述的神经病理性疼痛药物为冻干粉，包括按照重量份数计的如下组分：草乌甲素2份、甘草酸3份、L-甘露醇10份，同时，还包括质量浓度为47％的氢溴酸，草乌甲素与氢溴酸的质量体积比为2：0.17。
本发明用于治疗神经病理性疼痛的组合物的最佳使用剂量为0.05mg-20mg/每次。
如果本发明用于治疗神经病理性疼痛的组合物草乌甲素和甘草酸的组合，那么，最佳使用剂量为0.05mg-0.4mg/每次。
如果本发明用于治疗神经病理性疼痛的组合物3-乙酰乌头碱和甘草酸的组合，那么，最佳使用剂量为0.05mg-0.4mg/每次。
如果本发明用于治疗神经病理性疼痛的组合物高乌甲素和甘草酸的组合，那么，最佳使用剂量为1.0mg-20.0mg/每次。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
神经病理性疼痛(neuropathic pail)的治疗是世界性难题，广大该病患者长期遭受疾病的折磨，无药可治。乌头碱类的主要毒性为心脏毒性，其能使Na+通道开放，加速Na+内流，促使细胞膜去极化，甘草酸对Na+通道开放有一定的抑制作用。本发明申请人意外发现甘草酸与乌头碱类化合物的组合物具有非常高效的治疗神经病理性疼痛的效果，且甘草酸与乌头碱类化合物的组合物能够提高疗效，并且降低乌头碱类化合物毒性，其在该领域的应用具有良好的临床价值、社会效益和经济效益。
附图说明
图1是本发明乌头碱类化合物的结构通式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
本发明实施例中所采用的氢溴酸均为质量浓度为47％的氢溴酸。
本发明所指的质量体积比的单位为g/mL。
本发明中的百分号如果没有特殊说明，均为质量百分数。
本发明中的比例如果没有特殊说明，均为质量比。
实施例1
配方(1000粒片剂)：
将糊精糊精和硬脂酸镁粉碎至80目后，向其中加入超细化处理至不低于800目的草乌甲素和甘草酸，混合均匀，制粒，干燥，按每片0.110g压片。即得本方案的片剂1000片。
实施例2
配方(1000粒胶囊)；
将糊精和硬脂酸镁粉碎至80目后，向其中加入超细化处理不低于800目的高乌甲素和甘草酸，混合均匀，制粒，干燥，装胶囊，每粒0.116g。即得本方案的胶囊剂。
实施例3：
注射液处方组成为(1000支)：
在100级层流条件下，在烧杯中加入900ml 20～49℃的注射用水、保温下小心再加入氢溴酸(47％)0.020g搅拌均匀，加入3-乙酰乌头碱0.1g及甘草酸0.2g，继续搅拌至溶解；
在搅拌下再用加入0.002g氢溴酸(47％)溶于10ml 20～49℃的注射用水调节pH至4.5～6.0，过滤，补加20～49℃注射用水至总体积1000ml，用0.2μm微孔滤膜过滤，无菌灌装成1.0ml/支，即得规格为1.0ml:0.1mg的3-乙酰乌头碱甘草酸注射液。
实施例4：
冻干粉针处方组成为(1000支)：
在100级层流条件下，将氢溴酸加入到20～49℃的90ml的注射用水中并混合均匀；再加入草乌甲素0.2g及甘草酸0.3g，搅拌下溶解，加入20～49℃的注射用水至200ml，之后加入甘露醇10g，搅拌至溶解，补加20～49℃的注射用水至1000ml。过滤，滤液依次经过0.4μm微孔滤膜、0.2μm微孔滤膜过滤，的带的精滤液送入分装机，按每支1.0ml(2ml西林瓶)分装，虚盖上盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-40℃，2-3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至30～45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验即得成品。可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素甘草酸冻干粉成品。
性能检测
(一)药效试验
将昆明种小鼠12只，雌雄各半，随机分为三组：对照组注射生理盐水3ml，实验组A腹腔注射5mg/kg高乌甲素，实验组B腹腔注射5mg/kg高乌甲素甘草酸组合物(高乌甲素：甘草酸＝1：0.5)，采用热板法，热板温度55℃，测定小鼠的痛阈值，测2次，以小鼠舔后足作为观察指标，记录时间，然后分别注射生理盐水、高乌甲素、高乌甲素甘草酸组合物后5min将小鼠放于热板上，记录小鼠舔后足的时间。结果如表1所示。
表1
组别 给药前 给药后
对照组 12.5±1.8 12.8±2.2
实验组A 12.8±2.2 15.9±2.6
实验组B 13.0±2.0 23.4±3.1＊＊
＊＊：与对照组比较，p≤0.01
由表1可以得知，在等剂量下，注射高乌甲素甘草酸组合物较单纯注射高乌甲素有更好的镇痛作用。该实验说明，注射乌头碱类甘草酸组合物注射剂镇痛效果优于单纯的乌头碱类注射剂。
(二)安全性试验
将昆明种小鼠30只，雌雄各半，随机分为三组：对照组注射生理盐水5ml，实验组A灌胃给药10mg/kg草乌甲素，实验组B灌胃给药10mg/kg草乌甲素甘草酸组合物(草乌甲素：甘草酸＝1：1)，记录给药后小鼠的死亡数。结果如表2所示。
表2
组别 死亡数
对照组 0
实验组A 7
实验组B 2
由表2得知，在高于理论半数致死剂量下，注射草乌甲素甘草酸组合物较单纯注射草乌甲素有显著降低致死率。该实验说明，乌头碱类甘草酸组合物安全性优于于单纯的乌头碱类。
(三)药物半衰期试验
1.材料和方法
1.1实验动物：正常小鼠20只
1.2试剂：1mg/kg 3-乙酰乌头碱，1mg/kg 3-乙酰乌头碱甘草酸组合物(3-乙酰乌头碱：甘草酸＝1：1)，记录给药后小鼠的死亡数。
1.3实验器材：注射器，手术剪，镊子
1.4模型制备：将正常小鼠20只分为A、B两组，分别注射1mg/kg 3-乙酰乌头碱、1mg/kg 3-乙酰乌头碱甘草酸组合物给药4小时后，将小鼠处死，解剖后取出肝脏，称重后，将肝组织置于玻璃匀浆器中，冰浴下研磨至淡粉色匀浆。然后4摄氏度下10,000g离心20min后，留取上清液。
1.5含量测定：采用高效液相色谱法对肝组织上清液中3-乙酰乌头碱的含量进行测定
2.结果
经测定结果计算后，数据汇总得以下数据，如表3.
表3
组别 上清液中3-乙酰乌头碱的含量
实验组A 0.195mg/kg
实验组B 0.376mg/kg
3.讨论
药物体内过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。体内代谢器官主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织，药物作为外源性物质在体内发生化学结构的变化称为转化。
已知3-乙酰乌头碱的半衰期为4小时，由表3的实验数据可发现经过4小时后，A组小鼠肝脏中3-乙酰乌头碱的含量要小于B组小鼠，从理论上，两者应是数值接近，但实际差距甚大，该实验数据说明了3-乙酰乌头碱在成为等剂量3-乙酰乌头碱甘草酸组合物后其药物半衰期变长，药效增强。
(四)临床效果
1、患者张先生，由于曾感染过带状疱疹，随着年龄的增大，其神经痛越来越严重，口服本发明实施例1的草乌甲素甘草酸片剂(草乌甲素含量0.4mg/片，草乌甲素：甘草酸＝1：1)3天后时间后，他感觉病灶痛疼已明显减轻。
2、李女士，65岁，有严重的糖尿病史，有糖尿病周围神经病变引起的疼痛，服用本发明实施例2的高乌甲素甘草酸胶囊(高乌甲素含量15mg，高乌甲素：甘草酸＝1：0.5)一段时间后，她自觉疼痛已经消失，生活质量得到了提高。
3、马先生，58岁，肺癌晚期，癌细胞已经从肺部扩散到骨头内，常伴有严重的癌痛，服用3-乙酰乌头碱甘草酸口服液(3-乙酰乌头碱含量为25mg，3-乙酰乌头碱：甘草酸＝1：2)一段时间后，他自觉疼痛已经没有之前严重，生活质量得到了提高。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种用于治疗神经病理性疼痛的组合物，其特征在于，包括乌头碱类化合物和甘草酸；所述的乌头碱类化合物的结构通式如式（Ⅱ）所示；所述的乌头碱类化合物和甘草酸的质量比为1：0.5-2；
，式（Ⅱ）；
式（Ⅱ）中R1-R18，表示为H、OH、X或OX；
其中X为Me、Ac、Bzl、对甲氧基苯甲酰基或邻乙酰氨基苯甲酰基，但不限于此。
2.根据权利要求1所述的用于治疗神经病理性疼痛的组合物，其特征在于，所述的乌头碱类化合物为草乌甲素、3-乙酰乌头碱或高乌甲素。
3.权利要求1-2任意一项所述的用于治疗神经病理性疼痛的组合物在制备神经病理性疼痛药物上的应用。
4.根据权利要求3所述的用于治疗神经病理性疼痛的组合物在制备神经病理性疼痛药物上的应用，其特征在于，所述的药物为口服固体制剂、注射剂或透皮给药制剂。
5.根据权利要求4所述的用于治疗神经病理性疼痛的组合物在制备神经病理性疼痛药物上的应用，其特征在于，所述的神经病理性疼痛药物为片剂，包括按照重量份数计的如下组分：草乌甲素4份、甘草酸2份、糊精100份、硬脂酸镁4份。
6.根据权利要求4所述的用于治疗神经病理性疼痛的组合物在制备神经病理性疼痛药物上的应用，其特征在于，所述的神经病理性疼痛药物为胶囊剂，包括按照重量份数计的如下组分：高乌甲素4份、甘草酸8份、糊精100份、硬脂酸镁4份。
7.根据权利要求4所述的用于治疗神经病理性疼痛的组合物在制备神经病理性疼痛药物上的应用，其特征在于，所述的神经病理性疼痛药物为注射剂，包括按照重量份数计的如下组分：3-乙酰乌头碱0.1份、甘草酸0.2份、质量浓度为47%的氢溴酸0.022份、注射用水1000份。
8.根据权利要求4所述的用于治疗神经病理性疼痛的组合物在制备神经病理性疼痛药物上的应用，其特征在于，所述的神经病理性疼痛药物为冻干粉，包括按照重量份数计的如下组分：草乌甲素2份、甘草酸3份、L-甘露醇10份，同时，还包括质量浓度为47%的氢溴酸，草乌甲素与氢溴酸的质量体积比为2：0.17。
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