CN114869848A - 一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，提供了一种丁苯酞胶束组合物,剂型为注射液或冻干粉针剂,主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；该胶束组合物中不含有羟丙基‑β环糊精或磺丁基‑β环糊精及其他合成表面活性剂，显著提高了安全性，本发明基于叔丁醇冻干工艺，开发了“一步冻干法”和“分步冻干法”取代传统薄膜分散法，显著降低了有机溶剂的使用量，工艺简便，易于放大生产应用。

Description

一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺
技术领域
本发明属于生物医药领域，提供了一种丁苯酞胶束组合物及其制备工艺。
背景技术
缺血性脑卒中是各类病因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损，是人类三大致死病因之一。
丁苯酞为治疗缺血性脑卒中的药物，既能重构微循环，增加缺血去灌注，从而保护血管结构完整、恢复血管管径、增加缺血区血流量及周围微血管数量，又能保护线粒体，减少细胞死亡，双重狙击来对抗脑卒中。专利CN1086942C、CN1565441B、CN1605336A和CN1647796A分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
丁苯酞为油状液体，有芹菜香味，难溶于水，可溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂；其化学名称为：3-正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮 (dl-3-n-butylphthalide，NBP)；其有消旋、左旋和右旋三种主要结构；其分子式：C12H14O2，分子量190.238，结构式如下：
Figure BDA0003654200550000011
目前上市的丁苯酞产品有丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液两个品种。丁苯酞软胶囊口服给药，肝脏首过效应大，生物利用度低，起效缓慢；专利 CN1166693C公布的丁苯酞氯化钠注射液采用HP-β-环糊精包合技术，提高药物溶解度，但环糊精用量大，容易造成肾脏蓄积毒性，其说明书中对患者的肾脏功能有明确限制。
专利CN107970208B公开了一种丁苯酞注射液，由丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水组成，通过加入一种或几种表面活性剂联用的方式来达到增溶目的，虽然其丁苯酞含量高且可分装成小体积的制剂，但其表面活性剂的最小用量为丁苯酞质量的4倍，最大用量为丁苯酞质量的14倍，表面活性剂用量较大，容易导致过敏反应和溶血，因此存在安全风险。
专利CN100367951C公开了一种丁苯酞静脉乳剂，由丁苯酞、油、乳化剂、等渗剂、注射用水组成，采用二步乳化分散法制备。虽然该剂型增加了丁苯酞的溶解度及丁苯酞脑组织的靶向性，降低了其毒副作用。但其制备工艺相对较为复杂，并且属于非热稳定体系，可能会发生破乳现象，影响产品质量。
磷脂/胆盐混合胶束系统通过纳米胶束体系的包裹，可以显著提高难溶性药物的溶解度，已成功应用于安定、维生素K1、复合维生素(12)等药物的增溶。该系统安全性好，是一种生物相容性的媒介，被称为“生理赋形剂”。 CN105997869A、CN110876719A公开了一种维生素K1胶束注射液及其制备方法。 CN101596160B公开了一种α-细辛脑混合胶束注射剂及其制备方法、应用及其冻干粉针制剂。丁苯酞和左旋丁苯酞均为难溶性油状小分子化学药物，由于其水溶性低，剂量较大，上市的输液和在研的注射剂存在着肾脏蓄积毒性、溶血反应、过敏反应等安全隐患，制备安全性高、浓度高、稳定性好的注射剂，是目前开发亟待解决的技术问题。
混合胶束的制备工艺通常采用经典的薄膜分散法，从工业化放大应用来说，该方法存在明显的缺点：(1)胆酸及其盐在有机溶剂中溶解度小，因此需要采用大量的有机溶剂，常用溶剂为无水乙醇，来溶解药物和辅料，然后通过减压旋蒸除去有机溶剂。使用大量易燃易爆的有机溶剂，存在生产安全隐患。(2) 中试放大生产时，薄膜分散的厚度不易控制，水化工序困难，不容易实现工艺的线性放大。
目前尚未有丁苯酞和左旋丁苯酞的胆盐/磷脂纳米胶束增溶的研究报道。胆盐/磷脂混合胶束系统的成功制备药物脂溶性、溶解度、分子量大小等理化性质直接相关。胶束的处方组对胶束系统的载药量、粒径大小、稳定性及生物利用度有显著影响。因此选什么样的成分来组成胆盐/磷脂系统，以及胆盐/磷脂的用量及比例是制备具有良好品质的丁苯酞胆盐/磷脂混合胶束系统亟待解决的技术问题。
发明内容
针对上述技术存在的不足，本发明的发明人提供了一种丁苯酞胶束组合物, 剂型为注射液或冻干粉针剂,主要成分为：丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；该胶束组合物中不含有羟丙基-β环糊精或磺丁基-β环糊精及其他合成表面活性剂，显著提高了安全性，本发明基于叔丁醇冻干工艺，开发了“一步冻干法”和“分步冻干法”取代传统薄膜分散法，显著降低了有机溶剂的使用量，工艺简便，易于放大生产应用。
冻干制剂具有稳定性高、使用方便的特点，含水量低，不易被氧化，便于长期储存和长途运输。叔丁醇具有凝固点高、蒸汽压高、毒性低、可与水以任意比例互溶等特点，被认为是最适合制剂的冻干溶剂，发明人结合前期研究成果，最终采用“一步冻干法”和“分步冻干法”取代传统薄膜分散法，显著降低了有机溶剂的使用量，冻干块疏松多孔、易于水化分散形成溶液。从而解决了限制胶束制剂放大生产的技术难题。
同时本申请首次采用磷脂/胆盐混合胶束系统，制备了包含丁苯酞或左旋丁苯酞纳米胶束组合物的注射液或冻干粉针剂，完全摒弃环糊精及其他合成表面活性剂的使用，显著提高了安全性和稳定性。注射液可耐受热压灭菌的良好物理和化学稳定性，可使药品的安全性进一步提高；冻干粉针剂具有良好的稳定性及复溶性能；本发明的制备工艺具备易于工业化放大的显著优势。
具体的，本申请的技术方案如下：
一种丁苯酞胶束组合物，主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：
丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为 0.1-5:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂；
所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
上述胶束组合物其pH为5.0～7.5；所述混合胶束为类球形实体，其平均粒径为2～10nm；所述混合胶束的Zeta电位为-10mV～-50mV；所述胶束溶液的透光率大于90％。
所述磷脂选自天然磷脂或半合成磷脂或合成磷脂；其中天然磷脂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂，半合成磷脂选自氢化大豆磷脂或氢化蛋黄磷脂，合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬质酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱；优选采用大豆磷脂；
所述胆酸或其盐为甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸钠、牛黄胆酸或牛黄胆酸钠、牛黄脱氧胆酸或牛黄脱氧胆酸钠、甘氨鹅胆酸或甘氨鹅胆酸钠、牛黄鹅脱氧胆酸或牛黄鹅脱氧胆酸钠中的一种或几种的混合物；优选甘氨胆酸或甘氨胆酸钠；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉、聚乙烯酮等中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物，优选采用蔗糖。
除此之外，成分中还含有pH调节剂，pH调节剂中的酸选自盐酸、醋酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种，优选采用盐酸；pH调节剂中的碱为氢氧化钠。
上述胶束组合物中优选大豆磷脂、甘氨胆酸或甘氨胆酸钠作为混合胶束的组成材料，将活性药物丁苯酞包封在混合胶束的内部疏水性核芯里面，从而实现了药物的增溶；优选的蔗糖作为稳定剂，可改善混合胶束纳米粒子表面的亲水性，避免粒子的聚集，提高胶束组合物的物理稳定性；优选的pH调节剂为盐酸和氢氧化钠，为注射剂中常规辅料，安全性高，调节pH范围5.0-7.5，可减少磷脂的水解，提高胶束组合物的化学稳定性。
发明人经过大量实验发现，所述磷脂、胆酸或胆盐、稳定剂、pH调节剂的种类及用量对胶束组合物的平均粒径、Zeta电位、及稳定性有重要影响。所述组合物优选采用大豆磷脂、甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、蔗糖和注射用水作为辅料。最优选的丁苯酞胶束注射液，处方中各组分的浓度为：丁苯酞5mg/ml，大豆磷脂41.7mg/ml，甘氨胆酸钠52.1mg/ml，蔗糖50mg/ml。上述丁苯酞胶束注射液中纳米胶束的平均粒径为2.388nm，Zeta电位为-36.7mV，标示含量为100±2％；灭菌后粒径、Zeta电位、含量均无显著改变，结果表明其稳定性好。将最优选的丁苯酞胶束注射液，冷冻干燥，所得的冻干粉针剂，在冻干前后粒径、Zeta 电位、表述含量均无变化，结果表明其稳定性好。
除此之外，发明人还提供了一种丁苯酞胶束组合物的制备方法，制备方法为一步冻干法或分步冻干法，当胶束组合物剂型为冻干粉针剂，采用一步冻干法，具体制备步骤如下：
步骤(1)：按照配比称取丁苯酞或左旋丁苯酞、胆酸或胆盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂或有机溶剂与注射用水的混合溶剂中，得到溶液1；
步骤(2)：按照配比称取稳定剂，溶于注射用水中，得到溶液2；若步骤(1) 所用的为胆酸，需在该溶液中加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH；将溶液2加至步骤(1)所得溶液1中，搅拌混合均匀，得到浅黄色澄清溶液3；
步骤(3)：将步骤(2)所得到的澄清溶液3用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压全塞，出箱，轧盖，即得胶束冻干粉针剂。
当胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂，采用分步冻干法，具体制备步骤如下：
步骤(1)：按照配比称取丁苯酞或左旋丁苯酞、胆酸或胆盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂或有机溶剂与注射用水的混合溶剂中，得到澄清透亮溶液1，充保护气体；
步骤(2)：将步骤(1)所得的溶液1冷冻干燥，得到冻干块；
步骤(3)：按照配比称取稳定剂溶于注射用水中，得到溶液2；若步骤(1) 所用的为胆酸，需在该溶液中加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH；用该溶液将步骤(2)中的冻干块水化溶解，得到溶液3；
步骤(4)：将溶液(3)用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至安瓿瓶熔封，热压灭菌，即得到胶束注射液；
步骤(5)：将溶液(3)用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至冻干西林瓶，冷冻干燥，半压塞，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得胶束冻干粉针剂。
上述制备方法中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇或叔丁醇，所述的保护气体为氮气、二氧化碳和氩气中的任意一种或多种，所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
优选的所述的有机溶剂为叔丁醇，有机溶剂与注射用水的混合溶剂为叔丁醇与注射用水的混合溶剂，其中叔丁醇的体积与注射用水的体积之比为 1:0.25-5；所述的保护气体为氮气，通入保护气体的时间为1～2小时，控制溶解氧残留范围5-10ppm；
上述步骤(4)中获得的丁苯酞胶束注射液规格优选为25mg：5ml。
上述制备方法中所述冷冻干燥的步骤为：
(1)预冻将半压塞的样品放入冻干箱，开启循环泵隔板制冷，设定1h隔板温度达到-30℃～-50℃，保温2-4h；
(2)主干燥再设定1h后样品温度达到-25℃～-15℃，保温20-26h，真空度10-30Pa，对样品进行主干燥；
(3)二次干燥再设定1h后样品温度达到20℃～30℃，保温2-4h，真空度10-30Pa，对样品进行二次干燥。
本发明上述提供的丁苯酞胶束组合物可作为治疗缺血性脑卒中药物，具体的可通过静脉滴注给药：
本发明的丁苯酞注射液用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释100倍后静脉滴注即可；
本发明的丁苯酞胶束冻干粉针剂为疏松块状，可分别用5ml注射用水、0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖溶液复溶，再用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释100倍后静脉滴注给药。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备的丁苯酞胶束组合物完全摒弃了HP-β环糊精、磺丁基- β环糊精及其他合成表面活性剂的使用，提高临床用药安全性，进一步满足临床需要。
(2)本发明制备的丁苯酞胶束组合物，药物包封在纳米胶束内部，包封率高，冻干粉针剂含水量低，有利于活性药物和辅料的稳定，利于长期储存。
(3)相对于“经典薄膜分散法”需要大量使用有机溶剂的技术缺陷，本发明的处方工艺显著减低了有机溶剂使用量，并且可通过冷冻干燥技术除去。本发明工艺简便、重现性好、易于线性放大，具有重大的产业化应用价值。
附图说明
图1显示了实施例1中，采用“一步冻干法”制备的丁苯酞胶束组合物注射剂的外观状态，
图2显示了实施例8中，采用“一步冻干法”制备的丁苯酞胶束组合物注射液灭菌后的外观状态，
图3显示了实施例1中，采用”一步冻干法”制备的丁苯酞胶束组合物注射剂用注射用水复溶，纳米激光粒度仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90)测定样品的粒径分布图，
图4显示了实施例1中，采用“一步冻干法”制备的丁苯酞胶束组合物注射剂用注射用水复溶，纳米激光粒度仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90)测定样品的电位图，
图5显示了实施例1中，采用“一步冻干法”制备的丁苯酞胶束组合物注射剂用注射用水复溶后含量测定的高效液相色谱图(图5A)与对照品的高效液相色谱图(图5B)，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水 (80∶20)为流动相；流速：1ml/min，检测波长为254nm；进样体积20μl；柱温40℃，
图6显示了实施例1中，采用采用“一步冻干法”制备的丁苯酞胶束组合物注射剂中辅料甘氨胆酸含量测定的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束冻干粉针剂的组成为：
Figure BDA0003654200550000061
制备工艺(一步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、甘氨胆酸及大豆磷脂，加入16ml叔丁醇、 24ml注射用水，搅拌溶解，得澄清溶液1；
(2)按所述处方称取甘露醇，氢氧化钠，将其溶解于400ml注射用水中，得溶液2，调节pH至7.0，充氮除氧，将溶液2加至溶液1中，搅拌混合均匀，得溶液3；
(3)将溶液3用注射用水定容，充氮气保护，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充氮气，压塞，出箱，轧盖，即得。
所获得的丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂，外观性状见图1；加入5ml注射用水复溶，测定粒径，电位分布，结果分别见图3、图4；高效液相色谱法测定丁苯酞含量，色谱图见图5；高效液相色谱法测定辅料甘氨胆酸的含量，色谱图见图6。
由图1可见，该冻干粉针剂外观为均匀细腻的冻干块。复溶后澄清透明溶液，略显淡黄色，由图3可见，束平均粒径为2.388nm，多分散系数PDI为0.322，该结果表明复溶液平均粒径小，类似于真溶液分散体系。由图4可见，胶束粒子Zeta电位为-36.7mV，一般认为稳定的Zeta电位范围(绝对值)为20-60mV，因此，复溶后胶束溶液的稳定性好。由图5，图6可见，液相色谱峰峰型对称、分离度好，保留时间适宜。因此本发明建立的高效液相色谱法能够满足原料药和辅料(甘氨胆酸)的含量测定要求。
实施例2丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束冻干粉针剂的组成为：
Figure BDA0003654200550000062
制备工艺(一步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、脱氧胆酸钠及大豆磷脂，加入20ml叔丁醇、10ml注射用水，搅拌溶解，得澄清溶液1；
(2)按所述处方称取葡萄糖，将其溶解于400ml注射用水中，充氮除氧，得溶液2，加至溶液1中，搅拌混合均匀，得溶液3；
(3)将溶液3用注射用水定容，充氮，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖，即得。
实施例3丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束冻干粉针剂的组成为：
Figure BDA0003654200550000071
制备工艺(一步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、甘氨胆酸钠及蛋黄磷脂，加入15ml叔丁醇、20ml注射用水，搅拌溶解，得澄清溶液1；
(2)按所述处方称取甘露醇，将其溶解于400ml注射用水中，充氩气除氧，得溶液2，加至溶液1中，搅拌混合均匀，得溶液3；
(3)将溶液3用注射用水定容，充氩气，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充氩气，压塞，出箱，轧盖，即得。
实施例4丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束冻干粉针剂的组成为：
Figure BDA0003654200550000072
制备工艺(一步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、甘氨胆酸钠及大豆磷脂，加入25ml叔丁醇，15ml注射用水，搅拌溶解，得澄清溶液1；
(2)按所述处方称取蔗糖，将其溶解于400ml注射用水中，充二氧化碳除氧，得溶液2，加至溶液1中，搅拌均匀，得溶液3；
(3)将溶液3用注射用水定容，充氮气保护，除菌过滤，分装，半压塞冷冻干燥，充氮气保护，压塞，出箱，轧盖，即得。
实施例5左旋丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支左旋丁苯酞胶束冻干粉针剂的组成为：
Figure BDA0003654200550000073
Figure BDA0003654200550000081
制备工艺(分步冻干法)：
(1)按照所述配比称取左旋丁苯酞、甘氨胆酸钠及氢化大豆磷脂，加入 20ml乙醇和15ml注射用水的混合溶剂，搅拌溶解，得澄清溶液1；
(2)将溶液1充氮除氧，冷冻干燥，获得冻干块；
(3)按所述处方称取乳糖，将其溶解于400ml注射用水中，充氮除氧，得溶液2，加至步骤2的冻干块中，搅拌溶解，得溶液3；
(4)将溶液3定容用注射用水定容至500ml，充二氧化碳保护，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得。
实施例6丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束冻干粉针剂的组成为：
Figure BDA0003654200550000082
制备工艺(分步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、甘氨胆酸及氢化蛋黄磷脂，加入30ml叔丁醇与10ml注射用水的混合溶剂，搅拌溶解，得澄清溶液1；
(2)将溶液1充氮，冷冻干燥，获得冻干块；
(3)按所述处方称取蔗糖，将其溶解于400ml注射用水中溶解，充氮除氧，得溶液2，加至步骤2所得冻干块中，搅拌溶解，得澄清透亮溶液3，用稀盐酸适量调节pH至6.5；
(4)将溶液3用注射用水定容，充氮除氧，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充氮气，压塞，出箱，轧盖即得。
实施例7丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束冻干粉针剂的组成为：
Figure BDA0003654200550000083
Figure BDA0003654200550000091
制备工艺(一步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、甘氨胆酸钠及大豆磷脂，加入80ml乙醇、 20ml注射用水，搅拌溶解，得澄清透明溶液1；
(2)按所述处方称取甘露醇，将其溶解于400ml注射用水中，充氮除氧，的溶液2，加至溶液1中，搅拌混合，得溶液3；
(3)将步溶液3用注射用水定容，充氩除氧，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充氩保护，压塞，出箱，轧盖，即得。
实施例8丁苯酞胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束注射液的组成为：
Figure BDA0003654200550000092
制备工艺(分步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、甘氨胆酸钠及大豆磷脂，加入10ml叔丁醇与30ml水的混合溶剂，搅拌溶解，得淡黄色澄明溶液1；
(2)将溶液1置冻干盘中，放于冻干机中，降温至-40℃，维持2-4h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强为10-15Pa，然后升温至-25℃进行升华干燥，保温 12-15h，升温至30℃，保温4h，冷冻干燥结束，得疏松干燥冻干块；
(3)按所述处方称取蔗糖，将其溶解于400ml注射用水中，充氮除氧，溶液2，加至步骤(2)的冻干块中，搅拌溶解完全，用注射用水将体积定容至 500ml，得溶液3；
(4)将溶液3用0.22微米PVDF滤膜过滤除菌，充氮除氧，分装于安瓿瓶，5ml/支，熔封；115℃，30min热压灭菌，即得。
本实施例所制备的丁苯酞胶束组合物注射液，外观图见图2。由图2可见，该注射液为澄清透明溶液，略显淡黄色。
实施例9丁苯酞胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束注射液的组成为：
Figure BDA0003654200550000093
制备工艺(分步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、牛黄胆酸钠及大豆磷脂，加入20ml叔丁醇与20ml水的混合溶剂，搅拌溶解，得澄清溶液1；
(2)将溶液1置冻干盘，放于冻干机中，降温至-40℃，维持4h，抽真空至冷冻干燥箱压强为15Pa，升温至-25℃进行升华干燥，保温15h，升温至30 ℃，保温4h，冻干结束，得疏松干燥冻干块；
(3)按所述处方称取葡聚糖，溶解于400ml注射用水中，充氮除氧，得溶液2，加至步骤(2)冻干块中，搅拌溶解完全，注射用水定容至500ml，得溶液3；
(4)将溶液3用0.22微米尼龙膜过滤，充氮除氧，分装至安瓿瓶，5ml/ 支，熔封；121℃，15min灭菌。
实施例10丁苯酞胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞胶束注射液的组成为：
Figure BDA0003654200550000101
制备工艺(分步冻干法)：
(1)按照所述配比称取丁苯酞、甘氨胆酸钠及DPPC，加入10ml叔丁醇与 30ml水的混合溶剂，搅拌溶解，得溶液1；
(2)将溶液1置冻干盘中，放于冻干机中，降温至-45℃，维持4h，然后抽真空至冷冻干燥箱压强为10Pa，然后升温至-20℃进行升华干燥，保温12h，升温至35℃，保温3h，冷冻干燥结束，得疏松干燥冻干块；
(3)按所述处方称取右旋糖酐70，溶于400ml注射用水中，充氮除氧，得溶液2，加至步骤(2)冻干块中，搅拌均匀，溶解完全，用注射用水定容至 500ml，得澄清溶液3；
(4)将溶液3用0.22微米四氟乙烯膜过滤，充氮除氧，分装至安瓿瓶， 5ml/支，熔封；121℃，12min灭菌。
实验例1样品加速稳定性实验
对实施例1-7制备的样品在(25℃±2℃，RH60％±5％)放置下，进行加速稳定性实验考察，结果见表1。
表1实施例1-7丁苯酞胶束组合物粉针剂加速稳定性实验
Figure BDA0003654200550000102
Figure BDA0003654200550000111
Figure BDA0003654200550000121
由表1可见，实施例1-7丁苯酞胶束组合物粉针剂在加速稳定性的条件下 (25℃±2℃，RH60％±5％)放置下6个月，样品的外观性状、复溶性能，复溶液的性状、pH、粒径、电位、标示含量、杂质总和等指标都没有发生明显变化。以上结果表明，实施例1-7丁苯酞胶束组合物粉针剂稳定性能好。丁苯酞胶束组合物粉针剂设计贮存条件为4-8℃，根据加速实验结果，丁苯酞胶束组合物粉针剂的有效期暂定2年。
对实施例8-10制备的样品在(25℃±2℃，RH60％±5％)放置下，进行加速稳定性实验考察，结果见表2。
表2实施例8-10丁苯酞胶束组合物注射液加速稳定性实验
Figure BDA0003654200550000122
Figure BDA0003654200550000131
由表2可见，实施例8-10丁苯酞胶束组合物注射液在加速稳定性的条件下 (25℃±2℃，RH60％±5％)放置下6个月，样品的外观性状、pH、粒径、电位、标示含量、杂质总和等指标都没有发生明显变化。以上结果表明，实施例8-10 丁苯酞胶束组合物注射液稳定性能好。丁苯酞胶束组合物注射液设计贮存条件为4-8℃，根据加速实验结果，丁苯酞胶束组合物注射液的有效期暂定2年。
实验例2样品复溶稳定性实验
对实施例1-7制备的样品，用注射用水复溶后于温度25℃±2℃，相对湿度 60％±5％的条件下考察其稳定性，结果见表3。
表3实施例1-7丁苯酞胶束组合物粉针剂复溶稳定性实验
Figure BDA0003654200550000132
Figure BDA0003654200550000141
对实施例1-7制备的样品，用注射用水复溶后于温度5℃±3℃的条件下考察其稳定性，结果见表4。
表4实施例1-7丁苯酞胶束组合物粉针剂复溶稳定性实验
Figure BDA0003654200550000142
由表3、表4可见，实施例1-7丁苯酞胶束组合物注射剂复溶后25℃±2℃，相对湿度60％±5％及5℃±3℃条件下12小时内，复溶液性状外观、pH、粒径大小、Zeta电位，标识含量，杂质总和等指标，均未发生明显变化。该结果表明实施例1-7丁苯酞胶束组合物粉针剂稀释稳定性好，符合临床用药需求。
实验例3样品稀释稳定性实验
对实施例1-7制备的样品注射用水复溶后，使用100ml 0.9％氯化钠注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性；对实施例8-10制备的样品用100ml 0.9％氯化钠注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性，结果见表5。
表5实施例1-10样品稀释稳定性实验(0.9％氯化钠注射液)
Figure BDA0003654200550000151
Figure BDA0003654200550000161
对实施例1-7制备的样品注射用水复溶后，使用100ml 5％葡萄糖注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性；对实施例8-10制备的样品用100ml 5％葡萄糖注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性，结果见表6。
表6实施例1-10样品稀释稳定性实验(5％葡萄糖注射液)
Figure BDA0003654200550000162
Figure BDA0003654200550000171
由表5、表6可见，本发明提供的丁苯酞胶束组合物注射剂用0.9％氯化钠注射液及5％葡萄糖注射液稀释后，在临床使用条件下12小时内，稀释液的性状外观、pH、标示含量、杂质总和等指标均未发生明显改变。该结果表明本发明提供的丁苯酞胶束组合物注射剂稀释稳定性好，可满足临床用药需要。
实验例4样品中辅料甘氨胆酸的含量测定
(1)色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-10mmol/l磷酸二氢钾溶液 (pH2.40)(80:20)为流动相；检测波长为200nm；进样体积100μl；柱温40 ℃，流速：1ml/min，理论板数按甘氨胆酸峰计算应不低于1500。
(2)测定法
取实施例1丁苯酞胶束组合物冻干粉针1只，加入注射用水5ml复溶，全部转移至25ml量瓶中，加注射用水定容至刻度。精密量取1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取甘氨胆酸对照品适量，加甲醇溶解并稀释，制成每1ml含100μg的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
液相色谱图结果见图6，由图可见，甘氨胆酸色谱峰型好，保留时间适宜，分离度好。该结果表明，本专利建立的甘氨胆酸高效液相色谱法可满足辅料含量测定的要求。

Claims (10)

1.一种丁苯酞胶束组合物，其特征在于，主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：
丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1-5:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂；
所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞胶束组合物，其特征在于，
所述胶束组合物的pH为5.0～7.5；所述混合胶束的平均粒径为2～10nm；所述混合胶束的Zeta电位为-10mV～-50mV；所述胶束溶液的透光率大于90％。
3.根据权利要求1所述的丁苯酞胶束组合物，其特征在于，
所述磷脂选自天然磷脂或半合成磷脂或合成磷脂；其中天然磷脂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂，半合成磷脂选自氢化大豆磷脂或氢化蛋黄磷脂，合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬质酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱；
所述胆酸或其盐为甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸钠、牛黄胆酸或牛黄胆酸钠、牛黄脱氧胆酸或牛黄脱氧胆酸钠、甘氨鹅胆酸或甘氨鹅胆酸钠、牛黄鹅脱氧胆酸或牛黄鹅脱氧胆酸钠中的一种或几种的混合物；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉、聚乙烯酮等中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。
4.根据权利要求2所述的丁苯酞胶束组合物，其特征在于，成分中还含有pH调节剂，pH调节剂中的酸选自盐酸、醋酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种；pH调节剂中的碱为氢氧化钠。
5.一种丁苯酞胶束组合物的制备方法，其特征在于，制备方法为一步冻干法或分步冻干法，当胶束组合物剂型为冻干粉针剂，采用一步冻干法，具体制备步骤如下：
步骤(1)：按照配比称取丁苯酞或左旋丁苯酞、胆酸或胆盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂或有机溶剂与注射用水的混合溶剂中，得到溶液1；
步骤(2)：按照配比称取稳定剂，溶于注射用水中，得到溶液2；若步骤(1)所用的为胆酸，需在该溶液中加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH；将溶液2加至步骤(1)所得溶液1中，搅拌混合均匀，得到浅黄色澄清溶液3；
步骤(3)：将步骤(2)所得到的澄清溶液3用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压全塞，出箱，轧盖，即得胶束冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述丁苯酞胶束组合物的制备方法，其特征在于，当胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂，采用分步冻干法，具体制备步骤如下：
步骤(1)：按照配比称取丁苯酞或左旋丁苯酞、胆酸或胆盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂或有机溶剂与注射用水的混合溶剂中，得到澄清透亮溶液1，充保护气体；
步骤(2)：将步骤(1)所得的溶液1冷冻干燥，得到冻干块；
步骤(3)：按照配比称取稳定剂溶于注射用水中，得到溶液2；若步骤(1)所用的为胆酸，需在该溶液中加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH；用该溶液将步骤(2)中的冻干块水化溶解，得到溶液3；
步骤(4)：将溶液(3)用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至安瓿瓶熔封，热压灭菌，即得到胶束注射液；
步骤(5)：将溶液(3)用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至冻干西林瓶，冷冻干燥，半压塞，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得胶束冻干粉针剂。
7.根据权利要求5或6所述丁苯酞胶束组合物的制备方法，其特征在于，
所述的有机溶剂为甲醇或乙醇或叔丁醇，所述的保护气体为氮气、二氧化碳和氩气中的任意一种或多种，所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
8.根据权利要求7所述丁苯酞胶束组合物的制备方法，其特征在于，
所述的有机溶剂为叔丁醇，有机溶剂与注射用水的混合溶剂为叔丁醇与注射用水的混合溶剂，其中叔丁醇的体积与注射用水的体积之比为1:0.25-5；所述的保护气体为氮气，通入保护气体的时间为1～2小时。
9.根据权利要求5或6所述丁苯酞胶束组合物的制备方法，其特征在于，
所述冷冻干燥的步骤为：
(1)预冻将半压塞的样品放入冻干箱，开启循环泵隔板制冷，设定1h隔板温度达到-30℃～-50℃，保温2-4h；
(2)主干燥再设定1h后样品温度达到-25℃～-15℃，保温20-26h，真空度10-30Pa，对样品进行主干燥；
(3)二次干燥再设定1h后样品温度达到20℃～30℃，保温2-4h，真空度10-30Pa，对样品进行二次干燥。
10.权利要求1所述丁苯酞胶束组合物作为治疗缺血性脑卒中药物的应用。
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