KR20150030766A - 네파듀턴트를 함유하는 유아용 구강 액체 조성물 - Google Patents

네파듀턴트를 함유하는 유아용 구강 액체 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150030766A
KR20150030766A KR1020157003757A KR20157003757A KR20150030766A KR 20150030766 A KR20150030766 A KR 20150030766A KR 1020157003757 A KR1020157003757 A KR 1020157003757A KR 20157003757 A KR20157003757 A KR 20157003757A KR 20150030766 A KR20150030766 A KR 20150030766A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tpgs
composition
amount
nepadutant
present
Prior art date
Application number
KR1020157003757A
Other languages
English (en)
Inventor
클라우디아 리워렌즈
라인하르트 슈미츠
마리아 알타무라
Original Assignee
라보라또리 기도띠 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라또리 기도띠 에스.피.에이. filed Critical 라보라또리 기도띠 에스.피.에이.
Publication of KR20150030766A publication Critical patent/KR20150030766A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

활성 성분으로 네파듀턴트, 가용화제로서 PGS 및 선택적인 킬레이트 시약을 함유하는 구강 액체 약학 조성물. 이러한 조성물은 위-장 질환의 치료에서 소아과 용도를 위해 적절하고 매우 안정하다는 것을 확인하였다.

Description

네파듀턴트를 함유하는 유아용 구강 액체 조성물 {Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant}
활성 성분으로 네파듀턴트 (Nepadutant), 가용화제 (solubilizer)로서 PGS 및 선택적인 킬레이트 시약 (chelating agent)을 함유하는 구강 액체 약학 조성물. 이러한 조성물은 위-장 질환 (gastro-intestinal disease)의 치료에서 소아과 (paediatric) 용도를 위해 적절하고 매우 안정하다는 것을 확인하였다.
본 발명은 수용액에서 매우 조금 용해가능한 타키키닌 (tachykinin) NK2 수용체의 길항제 (antagonist), 즉, 네파듀턴트를 함유하는 새로운 약학 조성물에 관한 것이다.
이들 약학 조성물은 활성 성분의 구강 투여를 위해 설계되고, 바람직하게는 소아과 위-장 질환에 대한 신생아 (neonates) 및 영유아에게 사용하도록 의도된, 안정한 용액이다. 상기 조성물의 높은 안정성은 선택적으로 킬레이트 시약의 첨가와 함께 가용화제 첨가제로서 TPGS의 사용에 기인한다.
분리된 사람 장의 제제 (preparations)를 포함하는, 다른 제제들에서, 타키키닌에 의해 유도된 스파스모겐 (spasmogenic) 효과에 맞서 좀더 효율적인 길항 작용 (antagonism)을 얻기 위해 NK1 및 NK2 수용체 모두를 차단하는 것이 필수적인 동물 조직의 대부분 제제에서 일어나는 것과 대조적으로, 상기 NK2 수용체의 길항제는 세포외 또는 세포내 타키키닌에 의해 유도된 스파스모겐 효과에 대해 이미 충분히 효과적이다.
장 운동 (intestinal motility)의 조절에서 자극 역할에 부가적으로, 타키키닌 NK2 수용체의 활성화는, 또한 장벽에 대한 고유 및 외적인 억제 메커니즘 모두를 촉발한다 (Giuliani et al. J. Pharmacol. Exp Ther. 246:322-327 (1988)). 더군다나, NK2 타키키닌 수용체는 장 투과성 (intestinal permeability)을 조절하고 (Hallgren et al. Am. J. Physiol. 273: G1077-G1086 (1997)), 및 또한 쥐 및 사람에서의 소화관 피막 (gut epithelium)에서 물 및 이온의 분비를 조절에 (Tough et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 367:104-108 (2003), 및 특히 활성 또는 이전의 감염 상태에 의해 또는 스트레스가 많은 상황에 의해 변하게 된 경우, 내장 민감도 (visceral sensitivity)의 조절 (Julia et al. Gastroenterology 107:94-102 (1994))에 포함된다.
이들 타키키닌의 약제학적 관점은, 예를 들어, 성인에서 과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome) (Lecci et al. Curr. Opin. Invest. Drugs 3:589-601 (2002))과 같은, 내장 과민성 (hypersensitivity) 및 소화관 운동성 질환을 특징으로 하는 위-장 질환에 대한 약물의 개발에서 타키키닌 NK2 수용체의 선택적 길항제의 평가를 제안하였다.
네파듀턴트는 EP 815126호에 최초에 기재된, 하기 화학식 1을 갖는 타키키닌 NK2 수용체의 선택적 길항제이다. 이것은 우수한 안정성 프로파일 및 내약성 (tolerability)을 갖는, 쌍환식 헥사펩타이드 (bicyclic hexapeptide)이다.
상기 NK2 길항제인, 네파듀턴트는, [N4-(2-아세틸아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노실)-L-아스파라기닐-L-α-트립토판-L-페닐알라닐-L-2,3-디아미노프로피오-닐-L-루실]-C-4.2-N-3.5-라탐-C-1.6-N-2.1-라탐 또는 시클릭[3-아미노-L-아라닐-L-루실-N-[2-(아세틸아미노)-2-데옥시-β-D-글루코피라노실]-L-아스파라기닐-L-α-아스파틸-L-트립토판-L-페닐알라닐](4→1)-라탐 (9CI) (CAS RN: 183747-35-5)) (선택적으로 MEN11420으로 알려짐)으로 식별될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
네파듀턴트는 장 운동의 변경 또는 내장의 통각과민증 (visceral hyperalgesia)과 같은, 장에서 NK2 수용체의 활성화의 부작용과 반대로 사람 및 다양한 생체 외 및 생체 내 모델에서 우수한 활성을 나타낸다.
네파듀턴트는, 성인 동물에서 확인된 것과 반대로, 갓 태어난 동물 (랫트 또는 쥐)에서 구강 투여된 경우 흡수되는 것으로 최근에 발견되었다. 더군다나, 갓 태어난 랫트에서 네파듀턴트의 구강 투여는, 이의 투여 후 24 시간까지, 기본 파라미터를 변경하지 않고, NK2 수용체의 활성화에 의해 유도된 장 이동능 (intestinal transit)에서의 증가를 차단할 수 있다. 부가적으로, 네파듀턴트는 갓 태어난 랫트에서의 통각과민증의 모델에서 효과가 입증되었다.
이러한 결과는, 신생아에서 구강 잠재적 생체이용률 (bioavailability)을 제안하고, 따라서, WO 2006045820호에서 청구된 바와 같이, 위-장 질환 (gastrointestinal disorders) (예를 들어, 영아산통 (infantile colic))의 증상 치료에 네파듀턴트의 임상학적 사용을 제안한다.
EMA는 바람직한 복용량 형태로서 신생아 및 영유아 (nurslings) (28일에서 23 개월)를 위한 구강 용액의 사용을 권고한다 (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). 다른 한편으로는, 비구강 제형 (예를 들어, 정맥 주사)은 특히 생명을 위협하는 질병이 아닌 경우 강하게 사용을 금한다. 따라서, 위-장 질환에서 소아과 사용을 위한 네파듀턴트의 구강 용액을 개발하는 것이 매우 중요하다.
네파듀턴트는 수성 매체에 낮은 용해성이고, 쓴맛을 갖는다. 더군다나, 이것은 건조 상태에서 안정하지만, 네파듀턴트의 용액은 산화성 분해에 민감하다.
WO 2006045820호에 있어서, 액체 형태의 소아과 네파듀턴트를 함유하는 약학적 조성물은 기재되고 (페이지 7-8의 실시 예 1-4), 이러한 조성물은 가용화제로서 폴리소르베이트 (polysorbate)의 사용을 특징으로 하며; 이러한 조성물은 고온 또는 실온에서 이들의 저장 제한 기간 동안 완벽하게 만족스럽지 않게 나타난다.
EP 1464341호는 TPGS (비타민 E TPGS 1000은 또한 d-알파 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트이라 한다) 및 항산화제 활성 성분 유비퀴논 (ubiquinone)을 포함하는 안과용 용액/유화액 (ophthalmic solution/emulsion)을 기재한다. 유비퀴논, TPGS 및 마그네슘 아스코르빌-2-포스페이트의 조합은 상승적인 항산화제 효과를 나타낸다. 그러나, 이것은, TPGS 함유하는 용액에서 타키키닌 NK2 수용체의 길항제인, 어떤 활성 성분에 대한 어떤 항산화 효과를 기재하지는 않는다.
WO 97/35587호에 있어서, HIV 단백질분해효소 억제제, TPGS 및 TPGS과 혼화성 있는 친수성 비-수성 용액을 함유하는 액체 제형의 형성은, 연질 겔라틴 캡슐의 충진을 위해 바람직한 것으로, 개시된다. 상기 제형은 HIV 단백질분해효소 억제제의 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 상기 비-수성 용매는 이러한 제형을 위해 필수적이다.
WO 99/26607호는, 약물이 TPGS에 직접 용해된, 액체 결정 구조에 기초한 분포 시스템을 기재한다. 상기 용액에서 약물을 유지하기 위하여, TPGS와 함께 사이클로스포린 (cyclosporine)의 고체 구조는 유화제, 공-용매, 계면활성제, 또는 다른 가용화제의 존재 또는 부재를 요구하지 않는다. 방출 조절형 (controlled release) 캡슐, 정제, 알약과 같은, 최종 생산물은 고체 구강 복용 형태이다. TPGS가 단독 용매로서 사용되기 때문에, 많은 양의 TPGS (50% 내지 99.9%)는 요구된다.
미국특허 제5,583,105호는 친유성 (lipophilic) 및/또는 양쪽친매성 (amphiphilic) 용매에서 활성 성분 사이클로스포린을 함유하는 사전-농축된 유화액을 기재한다. 이러한 조성물에 있어서, TPGS는 유화제, 보조제 및 지방 오일용 항산화제로서 언급된다. 약제학적 활성 성분, 특히 NK2 수용체 길항제에 대한 항산화제 효과는 청구되지 않았다.
WO 2006036614호는 고체 제형에 대해 적절한 계면활성제와 비슷한 물질을 기재한다. 왁스같은 밀도 (waxy consistency)의 TPGS 원료 물질은 예를 들어 정제로 혼입될 수 있는 적당한 모양의 고체로 전환된다. 용액 및/또는 유화액의 제조를 위한 고체 형태의 사용은 개시되지 않았다.
EP 1216025호는 리파제 억제제로서 액체 매체에서 용해성 화합물 및 물에 용해가능한 분산제를 포함하는 고체 제형에서 계면활성제로서 광범위한 TPGS의 사용 (0.1% 내지 90%)을 기재한다. 고체화된 혼합물은 효율 및 파워에서 증가를 나타내는 HPMC 캡슐로 적재된다.
수불용성 약물을 유화시키거나 또는 용해시키기 위한 알파-토코페롤의 층들 및 TPGS를 함유하는 국소적 사용을 위한 제형은 WO 9531217호에 언급된다.
TPGS는 산 환경에서 이중-층 리포좀의 안정화 및 형성을 위해 적용된 안정화제로서 기재된다 (US 5, 364.631호).
WO 9808490호에 있어서, 열악한 생체이용률 (biodisponibility)을 갖는 친유성 물질의 구강 전달을 위한 공-침전된 고체의 제조는 기재된다. 전달 시험은 건조 분말에 대해 수행된다.
본 발명은, 출생으로부터 일년까지, 바람직하게는, 출생으로부터 6 개월의 신생아 및 영유아의 치료를 위한 소아과 사용을 위한, 네파듀턴트 및 TPGS를 함유하는 안정한 구강, 액체, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 TPGS는 가용화제 및 항산화 활성을 갖는 물질이고, 따라서, 산화에 대해 매우 불안정한 물질의 안정화제로서 작용한다. 부가적으로, 상기 TPGS는 필수적으로 무미이고, 따라서 신생아 및 영유아에게 사용하기에 적절하고 허용가능하다. 놀랍게도, 상기 TPGS의 사용은 가용화 및 항산화 작용을 결과하여, 맑고, 안정한 네파듀턴트의 용액을 허용하고, 관능적 (organoleptic) 관점으로부터 허용가능하다. 따라서, 친유성 또는 친수성 비-수성 용매 또는 공-용매, 친유성 항산화 상 (phases) 등과 같이, TPGS와 함께 흔히 사용된 부가적인 부형제는 안정한 액체 제형을 발생하는데 필수적인 것은 아니다.
따라서, 본 출원의 목적은 활성 성분으로 네파듀턴트 및 첨가제로서 TPGS를 포함하는 액체 수성 구강 약제학적 조성물이다.
본 발명의 특정한 구현 예에 있어서, 상기 조성물은 오직 가용화제 및/또는 안정화 첨가제로서 TPGS를 함유한다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 있어서, 상기 조성물은 킬레이트 시약을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 있어서, 상기 조성물은 상기 TPGS에 부가하여 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 제2 목적은 신생아 또는 영유아의 소아과 치료에 사용하기 위한, 특히, 위-장 질환의 소아과 치료를 위한, 네파듀턴트, TPGS 및 선택적으로 킬레이트 시약 및 다른 선택적인 부형제를 함유하는 조성물이다.
본 출원의 또 다른 목적은 본 발명의 조성물의 제조를 위한 공정이다.
소아과 사용을 위해 설계된 제형은 구강 투여용 액체 복용 형태에 있어야 한다.
상기 정제수는 소아과 제형을 위한 적절한 용매이다. 그러나, 약제학적인 유효량을 용해시키기 위하여, 네파듀턴트의 낮은 수용해성에 기인하여, 가용화제, 계면활성제 또는 유화제 중 적어도 하나의 사용은 필수적이다.
약간의 가용화제, 계면활성제 또는 유화제는 대부분의 가용화제/계면활성제 또는 유화제가 부작용을 보여주기 때문에, 소아과 제형을 위해 적절하다.
사용된 가용화제는 Poloxamer 타입의 중합체, 예를 들어, Poloxamer 188® 이다 (Poloxamer 188 테르몬 (termone)은 폴리옥시프로피렌 및 폴리옥시에틸렌 사이의 공중합체 및 80% w/w의 폴리옥시에틸렌의 함량을 갖는 1800 g/mol의 대략적인 분자 질량의 폴리옥시프로필렌을 가리킨다). 그러나, Poloxamer 188 (표 1)로 물에서 네파듀턴트의 필요한 용해화 (solubilisation)를 얻는 것이 가능하지 않다.
25℃에서 가용화제의 다른 농도에 따른 네파듀턴트의 물에서 용해도
물에서 Poloxamer 188의 % 용해성 네파듀턴트 [㎎/㎖]
_ 0.13
0.50% 0.20
1.00% 0.21
2.00% 0.28
2.50% 0.31
폴리소르베이트 (Polysorbate)는 구강에서, 가용화제, 국소형 제형 및 비경구 제형과 같이 널리 사용된다. 상기 폴리소르베이트는 또한 유럽 (E433)에서 식품 첨가제로 허용된다. 폴리소르베이트 80을 갖는 네파듀턴트의 조성물의 통상적 예는 WO 2006045820호에서 기재된 것들이다 (예를 들어, 페이지 7-8 상에 1-4). 폴리소르베이트의 단점은 부형제의 매우 쓴맛이다. 활성 성분 및/또는 부형제의 쓴맛을 마스킹하기 위한 향료 및/또는 감미료의 사용은, 풍미를 마스킹하는 가능한 부형제로서 흔히 확인된 산딸기 및 아로마 향료로, 바람직한 미각을 발생시키는 소아과 구강 제형에서 대부분 사용된 접근법이다. 그러나, 폴리소르베이트 네파듀턴트 함유하는 제형은 실온에서 열악한 안정성을 입증되었다.
네파듀턴트를 함유하는 용액의 안정성을 증가시키기 위해, 다중 복용 용기들을 충진하기 위한 공정 및 상기 제형의 포장은 질소 및 아르곤과 같은 불활성 가스의 존재하의 탈기 (deaeration)의 조건하에서 수행되어야 한다. 이들 조건들은 포장의 산업적인 공정에서 부가적인 문제점인, 총 비용의 증가를 나타내고, 폴리소르베이트를 함유하는 제형의 불안정성을 완벽하게 보호하는데 불충분하다.
탈기의 조건에 대한 잠재적인 대안은 항산화제의 사용일 수 있다. 따라서, 다른 항산화제를 함유하는 다양한 조성물은 연구되어 왔다.
가용화제 (표 2)로서 폴리소르베이트 80을 함유하는 네파듀턴트 0.4 ㎎/㎖의 구강 용액에서 소아과 제형의 안정성에 대한 다른 표준 항산화제 및 이들의 혼합물의 효과는 분석된다.
성분 양 [㎎/㎖]
A B C D E F G H I J K
네파듀턴트 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
폴리소르베이트 80 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5
덱스트로오스 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0 400.0
소브르산 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
산딸기 향료 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035
크림 향료 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015
구연산 20 - - 20 20 - - 20 - - -
프로필
갈레이트		 - 0.1 - 0.1 - 0.1 - - 0.1 - -
에데테이트
나트륨		 - - 0.1 - 0.1 0.1 - - - 0.1 -
Bis-아황산수소 나트륨 - - - - - - 10 10 10 10 -
정제수 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지 1.0㎖까지
가속 조건 (accelerated condition) (40℃/75% RH)에서 2개월 동안 저장 후에, 네파듀턴트의 함량은 결정된다 (표 3, 4). 놀랍게도, 구연산을 함유하는 제형은 항산화제의 첨가 없이 대조 제형과 비교하여 네파듀턴트 함량에서 상당한 감소를 나타낸다 (표 3). 이들 결과는 pH 5에서 약 pH 3까지 제형의 pH에서 상당히 감소에 의해 유발될 수 있다.
에데테이트 나트륨 (edetate sodium)을 함유하는 제형에 대해 확인된 상기 네파듀턴트 함량에 대한 증가된 안정성에 대한 효과는 없다. 그러나, 프로필 갈레이트 (propyl gallate), 소위 "수퍼 항산화제"를 함유하는 제형, 및 프로필 갈레이트 및 에디테이트 나트륨의 혼합물은 네파듀턴트의 안정성에 상당한 증가를 나타낸다.
그러나, 상기 프로필 갈레이트는 혈액 질환 메트헤모글로빈혈증 (methemoglobinemia)을 유발하는 것으로 알려진 경향 때문에, 영유아 및 아동을 위한 식품에 허용되지 않는다.
비호환성은 이황화나트륨 (sodium bisulfide) 및 항산화제를 함유하는 이황화 나트륨 혼합물로 확인하였다. 네파듀턴트의 제형의 초기 농도는 공포된 네파듀턴트 함량의 약 20%인 것을 확인하였다 (표 4).
40℃/75% RH에서 저장 후 다른 양의 항산화제 및 이들의 혼합물을 함유하는 구강 용액으로 소아과 제형에서 네파듀턴트 함량 (초기 네파듀턴트 함량의 퍼센트).
개월 항산화제
A B C D E F K
0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
1 68,5 97,5 89,0 92,5 80,7 101,5 82,9
2 51,1 95,2 79,0 82,7 65,1 99,8 70,3
40℃/75% RH에서 저장 후 다른 양의 항산화제 및 이들의 혼합물을 함유하는 구강 용액으로 소아과 제형에서 네파듀턴트 함량 (초기 네파듀턴트 함량의 퍼센트).
개월 항산화제
G H I J K
0 21,5 21,7 17,6 19,6 100,0
1 n,t, n,t, n,t, n,t, 84,2
2 n,t, n,t, n,t, n,t, 79,2
본 발명에 따른 TPGS의 사용은 종래의 조성물에 연관된 모든 문제점들, 구체적으로는, 산화에 대한 이의 불안정성에 대한, 네파듀턴트의 어려운 용해화에 연관된 모든 문제점 및 소아과 인구로부터 또한 허용가능한 조성물의 관능적 특징을 달성하기 위한 요구에 대한 해법을 제공한다.
하기 그룹: TPGS (비타민 E TPGS 1000 또는 d-알파 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트), L-아스코르브산 dl-알파-토코페롤 인산 칼륨염 및 분산가능하게 미리-제형된, 예를 들어, 30%에서 토코페롤의 건조 혼합물 (변성 식용전분의 매트릭스에서 미세하게 분산된 비타민 E) 및 15% CC에서 건조된 비타민 E (변성 식용전분의 매트릭스에서 미세하게 분산된 알파 토코페롤 아세테이트)으로부터 선택된 비타민 E에 기초한 수-용성 항산화제 첨가제의 효과를 비교하는 목적은, 용해된 네파듀턴트의 용해도에서의 증가 (표 5)를 연구하기 위해 폴리소르베이트를 함유하는 통상적 약제학적 조성물 (실시 예 2)에 첨가된다. 포장 및 후속 충진 공정들 동안, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스로 탈기 없이 사용되었다.
40℃/75% RH에서 용액의 저장 후에 네파듀턴트 회수율
제형 항산화제 시간 [개월] [%] 회수된 네파듀턴트
실시 예 1
(제형 K)		 무 0 100.0
1 82.9
2 70.3

실시 예 2		 TPGS 3 ㎎/㎖ 0 100.0
1 94.4
2 89.5

실시 예 2		 건조 혼합된 토코페롤 30%
1.8 ㎎/㎖		 0 100.0
1 93.2
2 87.8

실시 예 2		 L-아스코르브산
dl-알파-토코페롤 인산 칼륨염 2.3 ㎎/㎖		 0 100.0
1 83.5
2 77.3

실시 예 2		 건조 비타민 E 15%
3.9 ㎎/㎖		 0 100.0
1 83.5
2 77.1
안정성에서 흥미로운 증가는 TPGS로 달성된다.
놀랍게도, 항산화제로서 TPGS를 갖는 조성물은 매우 안정하다는 것을 입증하여, 항산화제의 첨가뿐만 아니라 불활성 가스로 탈기의 절차도 불필요하게 한다.
더군다나, 마찬가지로 놀랍게도 TPGS는 또한 수성 용액에서 바람직한 농도를 얻기 위해 네파듀턴트에 대한 강력하고 효과적인 가용화제로서 기능을 할 수 있다는 것이 확인되었다 (표 6).
25℃에서 TPGS의 수성 용액에서 네파듀턴트의 용해도
용해제 농도 [%] 네파듀턴트 농도 [㎎/㎖]
0.5 1.60
1.0 3.39
2.0 3.59
2.5 3.59
결론적으로 TPGS는 향료 없이 제형된 경우 실질적으로 더 우수한 맛을 갖는 용액 형태의 조성물을 생성시켜 폴리소르베이트 80 대신에 가용화제로서 사용될 수 있다 (실시 예 3).
TPGS 함유하는 제형은 관능적 관점에서 우수한 수용 (better acceptance)을 나타낸다.
표 7은 다른 네파듀턴트 제형에 대한 관능적 순위이다.
상기 조성물들은 세 개의 가능성에 대해 정량적으로 판단하는 여섯 명의 조사원에 의해, 이중-맹검 (double-blind)으로, 시험된다:
* 나쁨: 다소 불쾌한 맛, 또는 섭취 후 더 쓰거나 불쾌한 맛 존재
** 보통: 인식가능한 맛이 없음
*** 우수: 구수한 맛
제형 향료 관능적 순위
폴리소르베이트에 기초 없음 *
폴리소르베이트에 기초 있음 **
TPGS에 기초 있음 ***
TPGS에 기초 없음 ***
* 나쁨, ** 보통, *** 우수
상기 제형의 안정성 (표 8)은 만약 킬레이트 시약이 첨가된다면 (실시 예4) 더욱 증가될 수 있다.
40℃/75%　RH에서 용액의 유지 후 네파듀턴트의 회수율
제형 용해제 킬레이트화제 시간 [개월] [%] 회수된 네파듀턴트

실시 예 3
TPGS
없음		 0 100.0
1 95.7
2 91.4

실시 예 4
TPGS		 나트륨 디에데테이트
(diedetate)		 0 100.0
1 99.2
2 96.5
본 발명에 따른, 수성 용액의 형태에서, 바람직한 조성물은 하기 성분을 포함한다:
a) 0.01% 내지 1% w/v (즉, 0.1 ㎎/㎖ 내지 10 ㎎/㎖)의 네파듀턴트
b) 0.1% 내지 20% w/v (즉, 1 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖)의 TPGS
c) 선택적으로 0.001% 내지 0.1% w/v (즉 0.01 ㎎/㎖ 내지 1 ㎎/㎖)의 킬레이트 시약
d) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
본 발명에 따르면, 상기 액체 구강 약제학적 조성물은 활성 성분인 네파듀턴트를 0.01% 내지 1% w/v, 바람직하게는 0.025% 내지 0.5% w/v의 양으로 포함한다.
상기 조성물은 적어도 0.1% w/v, 바람직하게는 0.1% 내지 20% w/v, 예를 들어, 0.5% 내지 5% w/v의 양으로 TPGS를 가용화제 및/또는 안정화제로서 포함한다.
상기 조성물에 있어서, 네파듀턴트 및 가용화제인 TPGS 사이의 중량비는 1:1 내지 1:50, 바람직하게는 1:2 내지 1:40, 예를 들어, 1:4 내지 1:30의 범위이다.
본 발명에 따른 조성물은 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디나트륨 (에틸렌디니트릴) 테트라아세테이트 디하이드레이트 (디나트륨 에데테이트), 및 디나트륨-[(에틸렌디니트릴)테트라아세테이트] 하이드로칼슘 (칼슘 나트륨 디에데테이트)의 군으로부터 선택된 킬레이트 시약을 가능한 포함할 수 있다. 상기 킬레이트 시약은 0.001% 내지 0.1% w/v, 바람직하게는 0.005% 내지 0.05%, 또는 0.005% 내지 0.02% w/v의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
소아과 사용을 위한 다른 약학적으로 허용가능한 부형제는 (덱스트로오스를 포함하는, 당과 같은) 감미료, (폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨과 같은) 부가적인 가용화제 및 방부제 (예를 들어, 소르브산 및 아스코르브산)와 같은 것들이 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 예들로는 다음을 포함한다:
a) 네파듀턴트 0:40 ㎎/㎖, TPGS 10:00 ㎎/㎖, 덱스트로오스 400.00 ㎎/㎖, 소브르산 1:00 ㎎/㎖, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20:00 ㎎/㎖, 충분한 양 (qs)의 정제수 1.0 ㎖,
b) 네파듀턴트 0:40 ㎎/㎖, TPGS 10:00 ㎎/㎖, 디에데테이트 나트륨 (diedetate sodium) 0.100 ㎎/㎖, 덱스트로오스 400.00 ㎎/㎖, 소브르산 1:00 ㎎/㎖, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20:00 ㎎/㎖, 정제수 qs 1.0 ㎖,
c) 네파듀턴트 2:00 ㎎/㎖, TPGS 10:00 ㎎/㎖, 디에데테이트 나트륨 0.100 ㎎/㎖, 덱스트로오스 400.00 ㎎/㎖, 소브르산 1:00 ㎎/㎖, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20.0 ㎎/㎖, 정제수 qs 1.0 ㎖.
환자에게 이들 조성물을 투여하기 위하여, 이들은 영유아의 영양을 위해 사용된 식품, 특히 우유, 음료 또는 액체 식품에 첨가될 수 있다.
상기 조성물은 출생으로부터 일 년, 바람직하게는 출생에서 6개월 된 신생아 및 영유아의 위-장 질병의 치료를 위해, 의사의 처방에 의존하여, 일 회 또는 다 회 일일 복용으로 투여될 수 있다.
본 발명은 전술된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조를 위한 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 TPGS과 네파듀턴트, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 킬레이트 시약을 혼합하는 단계를 포함한다.
기재된 제형에 따라 포장된 수성 용액의 몇몇 예들은 하기에 나타낸다.
실시 예
가용화제로서 폴리소르베이트 80를 함유하는 제형
실시 예 1 (비교 예)
본 제형은 WO 2006045820호에 기재된 것과 상당히 유사하고, 불활성 분위기에 제조된다.
덱스트로오스, 소브르산, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨, 및 향료로 이루어진 건조 예비혼합물 (premix)은 제조된다. 이러한 예비혼합물은 혼합을 위해 특별한 기계에서 교반 및 균질화시키는 동안, 35℃-40℃의 온도로 정제수 (총 양의 약 60%)에서 용해된다.
뒤이어, 상기 용액은 20℃-25℃의 온도로 냉각되고, 여기에 폴리소르베이트 80, 네파듀턴트 및 나머지 양의 물 (총 정량의 40%)은 불활성 가스 분위기에서 쉐이킹 및 균질화시켜 첨가된다. 상기 제형은 맑고 균질한 용액을 얻을 때까지 교반된다.
성분 양 [㎎/㎖]
네파듀턴트 0.40
폴리소르베이트 80 12.50
덱스트로오스 400.00
소브르산 1.00
카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20.00
산딸기 향료 0.035
크림 향료 0.015
정제수 qs 1.0 ㎖
불활성 가스 충분한 양 (q.s.)
이러한 제형은 또한 표 2, 3 및 4에서 제형 K에 상응한다.
실시 예 2 (비교 예)
부가적인 항산화제와 함께 실시 예 1과 유사한 조성물은 부가적인 항산화제를 함유하여, 실시 예 1에 따라 제조된다. 상기 항산화제의 존재는 불활성 가스로의 탈기를 요구하지 않는다.
덱스트로오스, 소브르산, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨, 및 향료로 이루어진 건조 예비혼합물은 제조된다. 이러한 예비혼합물은 혼합을 위해 특별한 기계에서 교반 및 균질화시키는 동안 35℃ - 40℃의 온도에서 정제수 (총 양의 약 60%)에 용해된다.
뒤이어, 상기 용액은 20℃ - 25℃의 온도로 냉각되고, 여기에 교반 및 균질화에 의해 폴리소르베이트 80, 항산화제, 네파듀턴트 및 나머지 양의 물 (총 정량의 40%)은 첨가된다. 상기 제형은 맑고 균질한 용액을 얻을 때까지 교반된다.
사용된 항산화제는 하기 군으로부터 선택된다: TPGS (비타민 E 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 또는 비타민 E TPGS NF 등급) 3 ㎎/㎖, L-아스코르브산 dl-알파-토코페롤 칼륨염 2.3 ㎎/㎖, 15% CC로 건조된 비타민 E (변성 식용전분의 매트릭스에 미세하게 분산된 알파 토코페롤 아세테이트) 3.9 ㎎/㎖, 30%로 건조된 토코페롤의 혼합물 (변성 식용전분의 매트릭스에 미세하게 분산된 비타민 E) 1.8 ㎎/㎖.
가용화제로서 TPGS를 함유하는 제형
실시 예 3
본 실시 예는 수성 네파듀턴트 및 가용화제로서 TPGS를 포함하는 액체 제형을 예시한다. 이러한 제형은 불활성 가스로의 탈기 없이 포장된다.
덱스트로오스, 소브르산 및 카르복시메틸셀루로오스 나트륨으로 이루어진 건조 예비혼합물은 제조된다. 이러한 예비혼합물은 불활성 가스 분위기에서, 혼합을 위한 특별한 기계에 교반 및 균질화시키는 동안 35℃-40℃의 온도에서 정제수 (총 양의 약 60%)에 용해된다. 뒤이어, 상기 용액은 20℃-25℃의 온도로 냉각되고, 교반 및 균질화시키고, 여기에 20% w/v 용액의 TPGS, 네파듀턴트 및 나머지 양의 물 (총 정량의 40%)이 첨가된다. 상기 제형은 맑고 균질한 용액을 얻을 때까지 교반된다.
성분 양 [㎎/㎖]
네파듀턴트 0.40
TPGS 10.00
덱스트로오스 400.00
소브르산 1.00
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 20.00
정제수 qs 1.0 ㎖
실시 예 4
본 실시 예는 가용화제로서 TPGS 및 수성 네파듀턴트를 포함하는 액체 제형을 예시한다. 이러한 제형은 불활성 가스로의 탈기 없이 포장되고, 킬레이트 시약으로서 부가적인 에데테이트 디나트륨 (edetate disodium)을 포함한다.
덱스트로오스, 소브르산 및 카르복시메틸셀루로오스 나트륨으로 이루어진 건조 예비혼합물은 제조된다. 이러한 예비혼합물은 혼합을 위해 특별한 기계에서 교반 및 균질화시키는 동안 35℃ - 40℃의 온도로 정제수 (총 양의 약 60%)에서 용해된다.
뒤이어, 상기 용액은 20℃-25℃의 온도로 냉각되고, 여기에 불활성 가스 분위기에서 교반 및 균질화시키면서 20% w/v 용액의 TPGS, 에데테이트 나트륨, 네파듀턴트 및 나머지 양의 물 (총 양의 40%)은 첨가된다.
상기 제형은 맑고 균질한 용액을 얻을 때까지 교반된다.
성분 양 [㎎/㎖]
네파듀턴트 0.40
TPGS 10.00
나트륨 디에데테이트 0.10
덱스트로오스 400.00
소브르산 1.00
카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20.00
정제수 qs 1.0 ㎖
실시 예 5
실시 예 4에서와 동일한 방식에서, 하기 표 12의 조성물은 제조될 수 있다.
성분 양 [㎎/㎖]
네파듀턴트 2.00
TPGS 10.00
나트륨 디에데테이트 0.10
덱스트로오스 400.00
소브르산 1.00
카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20.00
정제수 qs 1.0 ㎖

Claims (19)

  1. 활성 성분으로 네파듀턴트 및 첨가제 및 선택적인 킬레이트 시약 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 선택된 첨가제는 TPGS인 액체 수성 구강 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 네파듀턴트는 총 조성물의 0.01% 내지 1% 중량/부피의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 네파듀턴트는 총 조성물의 0.025% 내지 0.5% 중량/부피의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  4. 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TPGS는 총 조성물의 적어도 0.1% 중량/부피의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 TPGS는 총 조성물의 0.1% 내지 20% 중량/부피의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 TPGS는 총 조성물의 0.5% 내지 5% 중량/부피의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 네파듀턴트 및 TPGS 사이의 비는 1:1 내지 1:50인 액체 수성 구강 약학 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 네파듀턴트 및 TPGS 사이의 비는 1:2 내지 1:40인 액체 수성 구강 약학 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 네파듀턴트 및 TPGS 사이의 비는 1:4 내지 1:30인 액체 수성 구강 약학 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 하기 그룹으로부터 선택된 킬레이트 시약을 더욱 포함하는 액체 수성 구강 약학 조성물: EDTA, 에데테이트 디나트륨, 및 에데테이트 칼슘 디나트륨.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 킬레이트 시약은 총 조성물의 0.001% 내지 0.1% w/v의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 킬레이트 시약은 총 조성물의 0.005 % 내지 0.05 % w/v의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  13. 청구항 11에 있어서,
    상기 킬레이트 시약은 총 조성물의 0.005% 내지 0.02% w/v의 양으로 존재하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 감미료, 방부제, 또는 가용화제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 더욱 포함하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은:
    a) 0.01% 내지 1% w/v의 네파듀턴트
    b) 0.1% 내지 20% w/v의 TPGS
    c) 선택적으로 0.001% 내지 0.1% w/v의 킬레이트 시약
    d) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 액체 수성 구강 약학 조성물.
  16. 청구항 14에 있어서,
    상기 조성물은 하기 그룹으로부터 선택된 액체 수성 구강 약학 조성물:
    a) 네파듀턴트 0.40 ㎎/㎖, TPGS 10.00 ㎎/㎖, 덱스트로오스 400.00 ㎎/㎖, 소브르산 1.00 ㎎/㎖, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20.00 ㎎/㎖, 정제수 qs 1.0 ㎖;
    b) 네파듀턴트 0.40 ㎎/㎖, TPGS 10.00 ㎎/㎖, 에데테이트 디나트륨 0.100 ㎎/㎖, 덱스트로오스 400.00 ㎎/㎖, 소브르산 1.00 ㎎/㎖, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20:00 ㎎/㎖, 정제수 qs 1.0 ㎖;
    c) 네파듀턴트 2.00 ㎎/㎖, TPGS 10.00 ㎎/㎖, 에데테이트 디나트륨 0.100 ㎎/㎖, 덱스트로오스 400.00 ㎎/㎖, 소브르산 1.00 ㎎/㎖, 카르복시메틸셀루로오스 나트륨 20.00 ㎎/㎖, 정제수 qs 1.0 ㎖.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 신생아 및 영유아의 소아과 치료에 사용하기 위한 것인 액체 수성 구강 약학 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 조성물은 위-장 질환의 소아과 치료에 사용하기 위한 것인 액체 수성 구강 약학 조성물.
  19. 네파듀턴트를 TPGS, 및 선택적으로 킬레이트 시약과 혼합시키는 단계를 포함하는 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조공정.
KR1020157003757A 2012-07-12 2013-07-12 네파듀턴트를 함유하는 유아용 구강 액체 조성물 KR20150030766A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000331A ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2012-07-12 Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.
ITRM2012A000331 2012-07-12
PCT/IB2013/055754 WO2014009926A1 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150030766A true KR20150030766A (ko) 2015-03-20

Family

ID=46939841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157003757A KR20150030766A (ko) 2012-07-12 2013-07-12 네파듀턴트를 함유하는 유아용 구강 액체 조성물

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9421268B2 (ko)
EP (1) EP2872137A1 (ko)
JP (1) JP6014252B2 (ko)
KR (1) KR20150030766A (ko)
CN (1) CN104507476B (ko)
AP (1) AP2015008224A0 (ko)
AU (1) AU2013288231B2 (ko)
BR (1) BR112015000647A2 (ko)
CA (1) CA2878817A1 (ko)
CL (1) CL2015000053A1 (ko)
CO (1) CO7240380A2 (ko)
CR (1) CR20150064A (ko)
EA (1) EA025618B1 (ko)
EC (1) ECSP15005163A (ko)
GE (1) GEP201606586B (ko)
GT (1) GT201500001A (ko)
HK (1) HK1204920A1 (ko)
IL (1) IL236667A0 (ko)
IN (1) IN2015DN00966A (ko)
IT (1) ITRM20120331A1 (ko)
MA (1) MA37845B2 (ko)
MX (1) MX2015000491A (ko)
NI (1) NI201500001A (ko)
NZ (1) NZ703090A (ko)
PE (1) PE20150865A1 (ko)
PH (1) PH12015500070B1 (ko)
SG (1) SG11201500095PA (ko)
TN (1) TN2014000515A1 (ko)
TW (1) TWI592167B (ko)
UA (1) UA112905C2 (ko)
WO (1) WO2014009926A1 (ko)
ZA (1) ZA201500978B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102647794B1 (ko) 2017-06-09 2024-03-15 엑셀리시스, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 액체 투여형
WO2024156799A1 (en) * 2023-01-27 2024-08-02 Hyloris Developments Sa Use of vitamin e tpgs as a taste masking agent for bitter drugs

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9203804A (es) 1987-10-19 1992-07-01 Liposome Co Inc Sistemas farmaceuticos a base de tocoferol.
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
IT1277835B1 (it) 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
MY126358A (en) 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
WO1998008490A1 (en) 1996-09-01 1998-03-05 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5891845A (en) 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
AR025587A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
DE10111058A1 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
ITRM20030153A1 (it) 2003-04-03 2004-10-04 Exall S R L Formulazione idrosolubile contenente ubichinone per uso oftalmico.
CA2578356C (en) 2004-09-24 2013-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. A new class of surfactant-like materials
ITFI20040221A1 (it) 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
EP1712220A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015000491A (es) 2015-06-03
MA37845B2 (fr) 2017-10-31
TWI592167B (zh) 2017-07-21
CN104507476B (zh) 2017-10-17
JP2015522063A (ja) 2015-08-03
AU2013288231B2 (en) 2017-06-15
PH12015500070A1 (en) 2015-03-16
TW201408336A (zh) 2014-03-01
WO2014009926A1 (en) 2014-01-16
CR20150064A (es) 2015-04-30
EP2872137A1 (en) 2015-05-20
CN104507476A (zh) 2015-04-08
CO7240380A2 (es) 2015-04-17
GEP201606586B (en) 2016-12-12
SG11201500095PA (en) 2015-02-27
AU2013288231A1 (en) 2015-01-22
EA025618B1 (ru) 2017-01-30
HK1204920A1 (en) 2015-12-11
JP6014252B2 (ja) 2016-10-25
CA2878817A1 (en) 2014-01-16
NZ703090A (en) 2016-06-24
ITRM20120331A1 (it) 2014-01-13
AP2015008224A0 (en) 2015-01-31
ZA201500978B (en) 2017-01-25
PE20150865A1 (es) 2015-06-10
PH12015500070B1 (en) 2015-03-16
US20150165034A1 (en) 2015-06-18
ECSP15005163A (es) 2016-01-29
UA112905C2 (uk) 2016-11-10
IN2015DN00966A (ko) 2015-06-12
EA201500128A1 (ru) 2015-05-29
US9421268B2 (en) 2016-08-23
NI201500001A (es) 2015-09-18
MA20150424A1 (fr) 2015-11-30
BR112015000647A2 (pt) 2017-06-27
IL236667A0 (en) 2015-02-26
GT201500001A (es) 2015-12-31
TN2014000515A1 (en) 2016-03-30
CL2015000053A1 (es) 2015-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101716878B1 (ko) 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
US20240122846A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an androgen receptor inhibitor
MX2011005151A (es) Composicion farmaceutica de un potente inhibidor de hvc para su administracion oral.
KR101025641B1 (ko) 매스틱 자가유화에멀젼 조성물 및 이를 함유하는 캡슐
ES2688817T3 (es) Formulación en cápsulas solubilizadas de [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-2-etenilciclopropil}carbamoil)pirrolidin-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
US20040229939A1 (en) Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof
EP1399152B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid mono-ester
JP5547891B2 (ja) セサミン類とエピガロカテキンガレートとを含有する組成物
AU2013288231B2 (en) Pediatric oral liquid compositions containing Nepadutant
US20210322306A1 (en) Oral dissolvable film with high load of polymeric binder
CA2835912A1 (en) Pharmaceutical composition comprising fexofenadine
JP5028885B2 (ja) ユビデカレノン含有自己乳化組成物
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
JPH0892088A (ja) 経口投与用油性組成物
KR102011714B1 (ko) 리세드론산 또는 그의 염 및 비타민d를 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
OA17358A (en) Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant.
KR100569595B1 (ko) 가용성 심바스타틴의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법
KR101058860B1 (ko) 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물
WO2013111817A1 (ja) タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
KR20030074822A (ko) 약학 조성물
WO2020188457A1 (en) Solutions for oral dosage
KR20070031065A (ko) 유비데카레논을 함유한 가용화물, 액상 제제 및 그 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid