JP2019529386A - 抗インフルエンザウイルスのピリミジニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
T1はN又はCHから選ばれる。
T2はN又はC(R2)から選ばれる。
R2はH、F、Cl、Br、Iから選ばれる。
R3はH、ハロゲン、CN、NH2、OHから選ばれ、又は、1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものであるC1−6アルキル基から選ばれる。
Rはハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、
から選ばれ、又は1つ、2つもしくは3つのR’に置換された下記のものである:C1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−C(=O)−、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−(CH2)1−3−から選ばれる。
R’はF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、NHCH3、N(CH3)2、
、
から選ばれる。
前記5〜6員環のヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル基における「ヘテロ」はN、−S−、−O−、−NH−から選ばれる。
以上の何れの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。
から選ばれ、又は1つ、2つもしくは3つのR’に置換された下記のものであるC1−3アルキル基、C1−3ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−C(=O)−、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−CH2−から選ばれる。
から選ばれ、又は1つ、2つもしくは3つのR’に置換された下記のものであるMe、Et、C1−3アルキルチオ基、C3−6シクロアルキル基、アゼチジン基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル−C(=O)−、モルホリニル−C(=O)−、ピロリジル−C(=O)−、ピペラジニル−CH2−、モルホリニル−CH2−、ピロリジル−CH2−から選ばれる。
本発明の一態様において、前記R1は1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものである
から選ばれる。
から選ばれ、又は1つ、2つもしくは3つのR’に置換された下記のものであるC1−3アルキル基、C1−3ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−C(=O)−、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−CH2−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
から選ばれ、又は1つ、2つもしくは3つのR’に置換された下記のものであるMe、Et、C1−3アルキルチオ基、C3−6シクロアルキル基、アゼチジン基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル−C(=O)−、モルホリニル−C(=O)−、ピロリジル−C(=O)−、ピペラジニル−CH2−、モルホリニル−CH2−、ピロリジル−CH2−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
から選ばれ、又は1つ、2つもしくは3つのR’に置換された下記のものであるMe、Et、
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は以下の意味を有するものである。一つの特定の用語又は句は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。ここで用いられる「薬学的に許容される」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過大な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させるのに適している妥当な利益/リスク比と釣り合ったそれらの化合物、薬剤、材料、組成物、賦形剤、及び/又は剤型をいう。
)でステレオセンターの絶対配置を表し、
でステレオセンターの相対配置を表す。本明細書に記載の化合物がエチレン性二重結合又は他の幾何非対称中心を含有する場合、特に断りのない限り、それらはE、Z幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性の形態は、何れも本発明の範囲に含まれる。
又は
は、それがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおけるいずれかの位置に置換されてもよいことを表す。
0°Cで化合物BB−1−1(100g、1mol)をクロロホルム(1L)に溶解し、1,4−シクロヘキサジエン(4.32g、134.7mmol)を滴下し、該反応液を室温で一晩撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体をメタノール(300mL)で撹拌し、濾過した。濾過ケークをメタノールで(100mL)洗浄し、真空乾燥によって化合物BB−1−2(148g、0.83mol、収率83%)を得た。
[ステップ2:化合物BB−1−3の合成]
−20°Cで、化合物BB−1−2(20g、112.3mmol)及びキニーネ(43.7g、134.7mmol)をトルエン(300mL)に溶解し、無水メタノール(4.32g、134.7 mmol)のトルエン(10mL)溶液を滴下し、該混合物を−15oCで2時間撹拌した。その後、反応液を室温で一晩反応し、大量の白い固体を析出した。水(100 mL)を反応液に加え、酢酸エチル(150mL*3)で抽出し、併せた有機相をそれぞれ水(100mL*2)と飽和食塩水(100mL)で一回に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物BB−1−3(24g)を得た。
[ステップ3:化合物BB−1−4の合成]
−15oCで、tert−アミルオキシカリウム(20.2g、34mmol)をトルエン(320mL)に溶解し、化合物BB−1−3(24g、159.8mmol)のトルエン(20mL)溶液に滴下し、反応液を−20oCで3時間撹拌する。反応液の中に硫酸水溶液(3M、80mL)を加え、酢酸エチル(300mL*3)で抽出し、有機相を併せ、それぞれ水(100mL*3)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物をシリカゲルカラム(塩化メチレン:メタノール:酢酸=200:10:1)で精製し、BB−1−4(16g、76.11mmol、収率66.7%)を得た。
[ステップ4:化合物BB−1−5の合成]
室温で化合物BB−1−4(16g、76.11mmol)のトルエン(250.00mL)溶液の中にトリエチルアミン(11.55g、114.17mmol、15.82mL)及びジフェニルリン酸アジド(25.13g、91.3mmol、19.8mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、90oCで1時間反応し、ベンジルアルコール(16.46g、152.22mmol、15.83 mL)を反応液の中に加え、90oCで2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(500mL)で希釈し、それぞれ飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL*3)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム(リグロイン:酢酸エチル10:1〜5:1)で精製した。生成物を調製分離し、ラセミ化合物(15g)を得た。(n−ヘキサン:塩化メチレン=15:1)で2回再結晶化し、化合物BB−1−5(4g)を得た。MS(ESI)m/z=316.1[M+1]。
[ステップ5:化合物BB−1の合成]
室温で化合物BB−1−5(2g、6.34mmol)のメタノール(20.00mL)及びテトラメチレンオキシド(20mL)溶液の中にパラジウム炭素(10%、0.2g)を加えた。水素(50psi)で、混合物を40oCで12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物の化合物BB−1(1.1g)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ3.71(s、3H)、3.30−3.35(m、1H)、2.75−2.77(m、1H)、1.38−1.92(m、10H)。
窒素雰囲気で、−16°C〜−12°Cで化合物BB−2−1(92.10g、516.89mmol)及びキニーネ(184.46g、568.58mmol)のトルエン(3.4L)溶液の中に無水エタノール(53mL)を滴下した。該混合物を−16°C〜−12°Cで12時間撹拌し、大量の白い固体を析出した。反応液を濾過し、濾過ケークを乾燥し、化合物BB−2−2(160.00g、291.61mmol、収率56.42%)を得た。
[ステップ2:化合物BB−2−3の合成]
室温で化合物BB−2−2(160.00g、291.61mmol)のトルエン(900.00mL)溶液の中に塩酸(97.2mL、6M)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を静置分離し、水相をトルエン(550.00mL)で一回抽出し続け、有機相を併せた。−20°Cでtert−アミルオキシカリウム(42.3g)をトルエン(400mL)に溶解して該有機相に滴下したのは、30分間がかかった。第2ロットのtert−アミルオキシカリウム(9.8g)をトルエン(100mL)に溶解して該有機相に滴下した。窒素雰囲気で、該混合液を−20°Cで3時間撹拌した。温度を−20に保持するように反応し、塩酸(100mL、6M)で焼入れし且つ酢酸(8g)を加えた。−5°Cまで昇温するように反応し且つ塩酸(60mL、2M)を加えた。約−5°Cの程度で45分間撹拌した。その後、約20°Cの程度まで昇温するように15分間撹拌した。混合液を静置し、水相を除去し、有機相に水(35mL)を加えて15分間撹拌した後に15分間を静置し、水相を除去した。緩衝溶液(135mL)(22.05gオルトリン酸ナトリウム、3.6g第二リン酸ナトリウムを405mL水に溶解する)を該有機相中に加え、15分間撹拌し、15分間静置し、水相を除去し、三回洗浄した。有機相を回転乾燥し、n−ヘプタン(50mL)を加え且つ40°Cで30分間静置し、0−5°Cまで冷却するように1.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥し、三回繰り返して結晶し、化合物BB−2−3(28.00g、124.86mmol、収率43.08%)を得た。
[ステップ3:化合物BB−2−4の合成]
室温で化合物BB−2−3(25.00g、111.48mmol)のトルエン(300.00mL)溶液の中にトリエチルアミン(27.07g、267.55mmol、37.08mL)を加えた。反応液を95°Cまで加熱し且つジフェニルリン酸アジド(30.37g、110.37mmol、23.91mL)を加えた。混合物を95°Cで1時間撹拌した。ベンジルアルコール(12.06g、111.48mmol、11.60 mL)を反応液の中に加え、窒素雰囲気で、95oCで12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=6:1)で精製し、化合物BB−2−4(32.00g、72.08mmol、収率64.66%)を得た。MS(ESI)m/z=330.0[M+1]。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ7.28−7.42(m、5H)、6.47(t、J=7.40Hz、1H)、6.19(t、J=7.15Hz、1H)、5.01−5.17(m、2H)、4.07−4.39(m、4H)、2.69−2.94(m、2H)、2.12(brs、1H)、1.46−1.78(m、2H)、0.99−1.35(m、7H)。
[ステップ4:化合物BB−2の合成]
窒素雰囲気で、室温で化合物BB−2−4(31.00g、94.11mmol)のエタノール(300.00mL)及びテトラメチレンオキシド(200mL)溶液の中にパラジウム炭素(10%、5g)を加えた。水素で3回置換した。その後、混合物を水素(50psi)で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物の化合物BB−2(18.30g)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.28−7.34(m、1H)、3.97−4.17(m、2H)、3.40−3.52(m、1H)、3.44(q、J=6.86Hz、1H)、2.09(brd、J=6.27Hz、1H)、1.75−1.87(m、2H)、1.24−1.61(m、8H)、1.18(t、J=7.15Hz、3H)、1.06(t、J=7.03Hz、1H)。
化合物BB−3−1(18.00g、160.57mmol、1.00eq)の硫酸溶液(100.00mL、2mol)中にヨウ素酸カリウム(17.18g、80.29mmol、17.18mL)を加えた。該混合物を撹拌しながら100°Cまで加熱した。ヨウ化カリウム(14.66g、88.31mmol)を水(40.00mL)に溶解し、該混合液の中に滴下し且つ100°Cで1時間撹拌し続けた。反応液を室温まで冷却し且つ飽和炭酸ナトリウム溶液で中性まで調整し、酢酸エチル(200mL)で三回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=20:1〜10:1)で精製し、化合物BB−3−2(18.00g、75.18mmol、収率46.82%)を得た。MS(ESI)m/z:239.0[M+1]。
[ステップ2:化合物BB−3−3の合成]
室温で化合物BB−3−2(18.00g、75.63mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(14.86g、151.26mmol、20.93mL)のテトラメチレンオキシド(250.00mL)溶液の中にヨウ化第一銅(696.18mg、3.66mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.59g、2.27mmol)及びトリエチルアミン(22.96g、226.89mmol、31.45mL)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=20:1〜10:1)で精製し、粗生成物の化合物BB−3−3(17.00g、81.20mmol)を得た。MS(ESI)m/z:209.00[M+1]。
[ステップ3:化合物BB−3−4の合成]
室温で化合物BB−3−3(17.00g、81.61mmol)の1−メチル−2−ピロリドン(200.00mL)溶液の中に水素化ナトリウム(3.92g、97.93mmol、60%)をゆっくりして加えた。混合物を80°Cで1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(100mL)を該反応液の中にゆっくりして加えた。酢酸エチル(100mL)で三回抽出し、有機相を併せた。飽和食塩水(100mL)で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製し、化合物BB−3−4(9.30g、58.48mmol、収率71.66%)を得た。MS(ESI)m/z=136.8[M+1]。
[ステップ4:化合物BB−3−5の合成]
−10°Cで化合物BB−3−4(7.40g、54.36mmol)のDMF溶液(100.00mL)中にN−ブロモスクシンイミド(9.67g、54.36mmol)を加えた。混合物を−10°Cで1時間撹拌した。水(100mL)を該反応液の中に滴下した。混合物を濾過し、固体を回転乾燥し、化合物BB−3−5(11.50g、44.34mmol、収率81.56%)を得た。MS(ESI)m/z=217.0[M+1]。
[ステップ5:化合物BB−3−6の合成]
0oCで化合物BB−3−5(9.80g、45.58mmol)のテトラメチレンオキシド(150.00mL)溶液の中に水素化ナトリウム(2.19g、54.69mmol、60%)を滴下した。反応液を15°Cで30分間撹拌した。トルエンスルフォクロリド(10.43g、54.69mmol)を該反応液の中に加え、反応液を15°Cで12時間撹拌した。水(100mL)を反応液の中に滴下し、酢酸エチル(150mL)で三回抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=50:1〜20:1)で精製し、化合物BB−3−6(15.00g、40.63mmol、収率89.13%)を得た。MS(ESI)m/z=370.7[M+1]。
[ステップ6:化合物BB−3の合成]
室温で化合物BB−3−6(15.00g、40.63mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(12.38g、48.75mmol)の1,4−ジオキサン(80.00mL)溶液の中に化合物酢酸カリウム(5.98g、60.94mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(1.32g、2.03mmol)を加えた。窒素雰囲気で、混合物を40°Cで12時間撹拌した。粗生成物を濾過し、濾液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、有機相を塩水(50mL)で二回洗浄した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=1:0〜20:1)で精製し、化合物BB−3(4.80g、6.71mmol、収率16.52%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.42(d、J=1.2Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.97-8.07(m、2H)、7.84-7.87(m、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、2.35(s、1H)、1.32(s、1H).MS(ESI)m/z:417.0[M+1]。
化合物BB−4−1(300mg、1.97mmol)のブロモホルム(5mL)溶液の中に亜硝酸tert−ブチル(406mg、3.94mmol)を加えた。混合物を60°Cで1時間撹拌した。その後、90°Cで1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−20%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、化合物BB−4−2(300.00mg、収率70.50%)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ:11.25(brs、1H)、8.54(dd、J=1.88、2.64Hz、1H)、7.69(dd、J=2.51、7.28Hz、1H).MS(ESI)m/z:215.9(M+H+)。
[ステップ2:化合物BB−4−3の合成]
化合物BB−4−2(300mg、1.39mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液の中にトリチルクロリド(426mg、1.53mmol)及び炭酸カリウム(576mg、4.17mmol)を加えた。混合物を25°Cで12時間撹拌した。反応液を酢酸エチル (50mL)で希釈し、その後、飽和食塩水(15mL*3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、化合物BB−4−3(350mg、収率54.94%)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ:8.16(dd、J=1.25、2.76Hz、1H)、7.53(dd、J=3.01、7.53Hz、1H)、7.25(s、15H).MS(ESI)m/z:458.2(M+H+)。
[ステップ3:化合物BB−4の合成]
化合物BB−4−3(350mg、763.66umol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(291mg、1.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液の中に酢酸カリウム(225mg、2.29mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(28mg、38.18umol)を加えた。窒素雰囲気で、混合物を100°Cで2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、その後、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水(20mL*3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、BB−4(300mg、収率77.73%)を得た。MS(ESI)m/z:733.2(M+Na+)。
−70oCで化合物BB−5−2(201.06mg、1.02mmol)をテトラメチレンオキシド溶液(3.00mL)に溶解した。窒素雰囲気で、N−ブチルリチウム(2.5M、409.65uL)を加えた。窒素雰囲気で、反応液を15分間撹拌した。その後、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(100.00mg、598.91umol)の1,2−ジメトキシエタン(1.00mL)溶液を滴下し、3時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液で焼入れし、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機相を減圧濃縮した。粗生成物をテトラメチレンオキシド(2mL)に溶解し、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(149.55mg、658.80umol)のテトラメチレンオキシド(1mL)溶液を加え、20oCで5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム(リグロイン:酢酸エチル=10:1)で精製し、BB−5(80.00mg、収率47.11%)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ7.72(dd、J=1.38、4.14Hz、1H)、6.98(d、J=4.27Hz、1H)。
室温で化合物2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(350.00mg、2.10mml)をアセトニトリル(5.00mL)及び水(5.00mL)に溶解した。それぞれ硝酸銀(713.45mg、4.20mmol)及び1−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸(649.15mg、6.24mmol)を加えた。反応液を80°Cまで昇温させた。その後、過硫酸アンモニウム(958.44mg、4.20mmol)の水(1mL)溶液を滴下した。反応液を80°Cで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)及び食塩水(100mL)を加え、フロックを濾過した。有機層をそれぞれ水(30mL*3)及び食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(リグロイン:酢酸エチル1:0〜10:1)で精製し、化合物BB−6−2(260mg、収率55%)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ1.48−1.60(m、4H)。
[ステップ2:化合物BB−6の合成]
室温で化合物BB−6−2(100.00mg、444.40umol)をテトラメチレンオキシド(5mL)に溶解した。それぞれBB−2(92.05mg、466.63umol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(172.30mg、1.33mmol)を加え、反応液を50°Cまで昇温させて一晩反応した。反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(リグロイン:酢酸エチル10:1〜3:1)で精製し、化合物BB−6(149.00mg、収率79.08%)を得た。MS(ESI)m/z:386.0(M+1+)。
化合物1−1(100mg、276umol)及び4−ピリジルボロン酸(41mg、331umol)のテトラメチレンオキシド(2mL)及び水(0.5mL)の溶液の中にリン酸三カリウム(117.20mg、552.14umol)及びPd(dtbpf)Cl2(9mg、14umol)を加えた。混合物を25°Cで12時間撹拌した。その後、50°Cで2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、その後、濾過した。濾液の中に水(30mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で三回抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、化合物1−2(30.00mg、収率26.84%)を得た。MS(ESI)m/z:405.1(M+H+)。
[ステップ2:化合物1−3の合成]
化合物1−2(30mg、74umol)と化合物BB−3(37mg、89umol)の2−メチルテトラヒドロフラン(2.00mL)及び水(0.2mL)の溶液の中にリン酸三カリウム(31.46mg、148umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(3mg、4umol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(7mg、15umol)を加えた。窒素雰囲気で、混合物を80°Cで12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過した。濾液の中に水(20mL)を加え、酢酸エチル(8mL*3)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、黄色の固体化合物1−3(20mg、収率40.97%)を得た。MS(ESI)m/z:659.2(M+H+)。
[ステップ3:化合物WX−230の合成]
化合物1−3(20.00mg、30.36umol)のテトラメチレンオキシド(1.00mL)及び水(0.25mL)の溶液の中にNaOH(6.07mg、151.80umol)を加えた。混合物を50°Cで12時間撹拌した。濃縮してテトラメチレンオキシドを除去し、1MHCl(0.5mL)を加えた。粗生成物を精製し、化合物WX−230(10mg、収率64.21%)を得た。1H NMR(400MHz、METHANOL−d4)δ9.04(brd、J=6.52Hz、2H)、8.77(brd、J=6.53Hz、3H)、8.48(s、1H)、8.31(brs、1H)、4.81(brs、1H)、2.84(brd、J=6.53Hz、1H)、2.14(brs、1H)、2.06(brs、1H)、1.81−2.00(m、3H)、1.64−1.80(m、3H)、1.56(brd、J=12.05Hz、3H).MS(ESI)m/z:477.1(M+H+)。
室温で化合物2−1(500.00mg、2.48mmol)をテトラメチレンオキシド(8.00mL)に溶解した。−40oCでナトリウムメチルメルカプチド(173.82mg、2.48mmol、158.02uL)のメタノール(2mL)溶液を滴下した。反応液を−40oCで1時間撹拌した後に室温まで昇温するように一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル(60mL)で希釈し、それぞれ水(15mL)、飽和食塩水(15mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物の化合物2−2(490.00mg、2.30mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOFORM−d)δ2.65(s、3H)。
[ステップ2:化合物2−3の合成]
氷浴で化合物BB−1(400.00mg、2.18mmol)及び化合物2−2(464.47mg、2.18mmol、1.00eq)をテトラメチレンオキシド(6.00mL)に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(1.41g、10.90mmol、1.91mL、5.00eq)を加え、反応液を55oCで72時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、それぞれ水(10mL)及び飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチルEthylacetate=100:1〜5:1)で精製し、化合物2−3(500.00mg、1.35mmol、収率61.93%)を得た。MS(ESI)m/z:359.9(M+H+)。
[ステップ3:化合物2−4の合成]
化合物2−3(40.00mg、111.16umol、1.00eq)、BB−3(46.27mg、111.16umol、1.00eq)を2−メチルテトラヒドロフラン(3.00mL)及び水(800.00uL)に溶解した。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(10.18mg、11.12umol、0.10eq)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(10.60mg、22.23umol、0.20eq)及びリン酸三カリウム(47.19mg、222.32umol、2.00eq)を加えた。窒素雰囲気で、混合物を80oCで10時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、それぞれ水(15mL)及び飽和食塩水(15mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を薄層クロマトグラフィー板(リグロイン:酢酸エチル=1:1)で精製し、化合物2−4(40.00mg、39.76umol、収率35.77%)を得た。
[ステップ4:化合物WX−139の合成]
化合物2−4(40.00mg、65.18umol)のメタノール(1.00mL)、テトラメチレンオキシド(1.00mL)及び水(0.5mL)の溶液の中に水酸化リチウム一水和物(13.67mg、325.90umol)を加えた。混合物を50°Cで12時間撹拌した。濃縮してテトラメチレンオキシドを除去し、HCl(1M)を加えることによってpH=5まで調整した。酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、生成物を精製し、化合物WX−139(16.00mg、28.17umol、収率43.22%)を得た。1H NMR(400MHz、METHANOL−d4)δ8.59−8.68(m、1H)、8.25(s、1H)、8.13−8.20(m、1H)、4.78−4.83(m、1H)、2.71−2.75(m、1H)、2.69(s、3H)、2.06−2.11(m、1H)、1.98-2.04(m、1H)、1.79−1.97(m、3H)、1.59−1.78(m、3H)、1.45−1.59(m、2H).MS(ESI)m/z:446.1[M+1]。
室温で化合物3−1(300.00mg、828.20umol) 及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2− ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(206.78mg、993.84umol)をテトラメチレンオキシド(4.00mL)及び水(1.00mL)に溶解した。それぞれリン酸三カリウム(351.61mg、1.66mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(26.99mg、41.41umol)を加え、反応液を40°Cで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、その後、濾過した。濾液を酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム(10〜30%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、化合物3−2(150mg、収率44.4%)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ8.05(d、J=2.01Hz、1H)、8.02(s、1H)、5.23(brd、J=5.02Hz、1H)、4.51(brt、J=5.52Hz、1H)、4.23(q、J=7.03Hz、2H)、3.97(s、3H)、2.39(brd、J=6.02Hz、1H)、2.02(brd、J=2.51Hz、1H)、1.90(brd、J=2.51Hz、1H)、1.77−1.87(m、1H)、1.52−1.76(m、11H)、1.44(brt、J=11.29Hz、1H)、1.27(t、J=7.28Hz、4H).MS(ESI)m/z:408.1(M+H+)。
[ステップ2:化合物3−3の合成]
室温で化合物3−2(150.00mg、367.76umol)とBB−4(223.03mg、441.31umol)を2−メチルテトラヒドロフラン(4.00mL)及び水(1.00mL)に溶解した。それぞれリン酸三カリウム(156.13mg、735.52umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(16.84mg、18.39umol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(35.06mg、73.55umol)を加え、反応液を80°Cで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、その後、濾過した。濾液を酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム(15〜30%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、化合物3−3(160.00mg、213.09umol、収率57.94%)を得た。MS(ESI)m/z:773.4(M+H+)。
[ステップ3:化合物3−4の合成]
室温で化合物3−3(160.00mg、213.09umol)を塩化メチレン(3.00mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(485.93mg、4.26mmol)を加え、反応液を25°Cで一晩反応した。反応液を減圧濃縮し、残留物の中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(8mL*3)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム(20〜90%酢酸エチル/リグロイン)で精製し、化合物3−4(60.00mg、収率55.4%)を得た。MS(ESI)m/z:509.3(M+H+)。
[ステップ4:化合物WX−264の合成]
室温で化合物3−4(60.00mg、117.99umol)をテトラメチレンオキシド(2.00mL)及び水(500.00uL)に溶解した。加入水酸化ナトリウム(23.60mg、589.95umol)を加えた。反応液を60°Cで一晩反応した。反応液を減圧濃縮し、その後、1M HClを加えることによってpH=6まで調整し、化合物WX−264(50.00mg、収率88.20%)を得た。1H NMR(400MHz、CHLOROFORM−d)δ8.65(dd、J=2.89、8.41Hz、1H)、8.54−8.58(m、1H)、8.42(s、1H)、8.23(s、1H)、5.01(brd、J=6.78Hz、1H)、4.00(s、3H)、2.85(d、J=6.78Hz、1H)、2.15(brs、1H)、2.04(brs、1H)、1.82−2.00(m、3H)、1.63−1.80(m、3H)、1.55(brd、J=12.80Hz、2H).MS(ESI)m/z:481.2(M+H+)。
0°Cで化合物4−1(25.00g、149.73mmol)を1,2−ジメトキシエタン(80mL)に溶解した。シクロプロピルマグネシウムブロミド(0.5M、500.10mL)を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。その後、反応液を0°Cまで冷却し、それぞれトリエチルアミン(15.15g、149.73mmol、20.75mL)のテトラメチレンオキシド(30mL)溶液及びヨウ素(38.00g、149.73mmol)のテトラメチレンオキシド(30mL)溶液を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液の中に酢酸エチル(1L)を加え、それぞれ水(300mL*3)及び飽和食塩水(300mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた生成物をシリカゲルカラム(リグロイン)で精製し、化合物4−2(8g、収率25.8%)を得た。
[ステップ2:化合物4−3の合成]
化合物BB−2(450mg、2.28mmol)及び化合物4−2(450mg、2.17mmol)をテトラメチレンオキシド(5.00mL)に溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン(841.35mg、6.51mmol)を加え、反応液を55oCで3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製し、化合物4−3(460.00mg、収率57.6%)を得た。
[ステップ3:化合物4−4の合成]
室温で化合物4−3(460.00mg、1.25mmol)及びBB−4(1.05g、1.25mmol)を2−メチルテトラヒドロフラン(8.00mL)及び水(2.00mL)に溶解し、それぞれリン酸三カリウム(796.34mg、3.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(114.51mg、125.05umol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(119mg、250umol)を加え、反応液を80°Cで一晩反応した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、その後に濾過した。濾液を酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム(リグロイン:酢酸エチル=20:1〜3:1)で精製し、化合物4−4(600mg、収率61%)を得た。MS(ESI)m/z:773.4(M+H+)。
[ステップ4:化合物4−5の合成]
室温で化合物4−4(600.00mg、844.11umol)を塩化メチレン(6.00mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(962.45mg、8.44mmol)及びトリエチルシラン(981.53mg、8.44mmol)を加え、反応液を室温で4時間反応した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム(リグロイン:酢酸エチル=10:1〜2:1)で精製し、化合物4−5(350.00mg、収率87.6%)を得た。MS(ESI)m/z:469.2(M+H+)。
[ステップ5:化合物WX−216の合成]
室温で化合物4−5(160.00mg、341.52umol)をジオキサン(3.00mL)及び水(500.00uL)に溶解し、水酸化ナトリウム(136.61mg、3.42mmol)を加え、反応液を80°Cで1時間反応した。反応液を減圧濃縮し、その後、1M HClを加えることによってpH=5まで調整し、固体を析出し、濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄し、乾燥し、WX−216(55.4mg、収率36.5%)を得た。1H NMR(400MHz、METHANOL−d4)δ8.49−8.58(m、2H)、4.92(brs、1H)、2.78(brd、J=6.78Hz、1H)、2.22−2.31(m、1H)、2.11(brs、1H)、1.80−2.02(m、4H)、1.61−1.77(m、3H)、1.44−1.59(m、2H)、1.25−1.34(m、3H)、1.03−1.11(m、2H)。MSm/z:441.1[M+1]+。
室温条件で5−1(10.30g、153.58mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(30g、118.14mmol)のテトラメチレンオキシド(150mL)懸濁液の中にジ−μ−メトキソビス(1,5−シクロオクタジエン)二イリジウム(I)(3.13g、4.73mmol)及び2,9−ジメチル−1,10−フェナントロリン (984.14mg、4.73mmol)を加え、窒素雰囲気で、反応液を90℃まで昇温して12時間反応した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=10:1)で精製し、化合物5−2(4.8g、収率:21%)を得た。
[ステップ2:化合物5−3の合成]
室温条件で化合物1−1(1g、5.18mmol)及び化合物5−1(2.06g、5.7mmol)のテトラメチレンオキシド(20.00mL)及び水(1mL)中に[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン] パラジウム(II)(337.61mg、518.00μmol)及び無水リン酸三カリウム(3.3g、15.54mmol)を加えた。窒素雰囲気で、反応液を50℃まで昇温して12撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー板(リグロイン:酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物5−3(380.00mg、収率17.18%)を得た。
[ステップ3:化合物5−4の合成]
室温条件で5−3(380.00mg、967.27umol)及びBB−4(977.70mg、1.16mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)及び水(0.5mL)の懸濁液の中に無水リン酸三カリウム(615.97mg、2.90mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(92.22mg、193.45μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(88.57mg、96.73umol)を加えた。窒素雰囲気で、反応液を80℃まで昇温して12時間撹拌した。反応液の中に水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機相を併せ且つ飽和食塩水(20mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=5:1)で精製し、5−4(0.88g、収率60%)を得た。
[ステップ4:化合物5−5の合成]
室温条件で化合物5−4(880.00mg、1.20mmol)の塩化メチレン(10.00mL)溶液の中にトリエチルシラン(279.07mg、2.40mmol)及びトリフルオロ酢酸(136.83mg、1.20mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpHを8−9まで調整し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物5−5(360.00mg、収率57.14%)を得た。1H NMR(400MHz、CDOLOFORM-d1)δ8.39−8.55(m、2H)、4.85−4.88(m、1H)、4.10−4.20(m、2H)、2.95-2.97(m、1H)、1.16−2.45(m、17H)。
[ステップ5:WX−359、WX−360の合成]
室温条件で5−5(180.00mg、364.73μmol)をテトラメチレンオキシド(2.00mL)に溶解し、トリメチル(ポタシオオキシ)シラン(233.96mg、1.82mmol)を加えた。その後、反応液を40℃で12時間反応した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物を1N塩酸溶液でpH5まで調整した。液体クロマトグラフィー(column:BostonGreenODS150*305u;mobilephase:[water(0.1%TFA)−ACN];B%:42%−52%、8min)で分離し、化合物WX−359(30.00mg、収率:14.19%、残し時間=0.808min)及び化合物WX−360(40.00mg、収率18.93%yield、残し時間=0.814min)を得た。
室温で化合物2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(1g、5.99mml)をアセトニトリル(5.00mL)及び水(5.00mL)に溶解し、それぞれ硝酸銀(2.03g、11.98mmol)、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(2.19g、17.93mmol)を加えた。反応液を80°Cまで昇温させた。その後、過硫酸アンモニウム(2.73g、11.98mmol)の水(1mL)溶液を滴下し、反応液を80°Cで一晩反応し、その後、100°Cまで加熱して12時間反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を水(30mL*3)及び食塩水(30mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(リグロイン:酢酸エチル1:0至10:1)で精製し、化合物6−2(121mg、収率8.3%)を得た。1H NMR(400MHz、CDOLOFORM−d1)δ2.98−3.05(m、1H)、2.47−2.52(m、1H)、1.94−1.98(m、1H)。
[ステップ2:化合物6−3の合成]
化合物BB−2(147mg、0.75mmol)及び化合物6−2(121mg、0.49mmol)をテトラメチレンオキシド(3.00mL)に溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン(193mg、1.49mmol)を加え、反応液を50oCで1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(リグロイン:酢酸エチル=20:1〜10:1)で精製し、化合物6−3(132.00mg、収率65.6%)を得た。
[ステップ3:化合物6−4の合成]
室温で化合物6−3(130mg、0.32mmol)及びBB−4(195g、0.39mmol)を2−メチルテトラヒドロフラン(5.00mL)及び水(1.00mL)に溶解し、それぞれリン酸三カリウム(136.67mg、0.64mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(14.7mg、16umol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(30.69mg、64.38umol)を加え、反応液を80°Cで2時間反応した。反応液を室温まで冷却し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム(酢酸エチル/リグロイン=5%−15%)で精製し、化合物6−4(150mg、収率62.4%)を得た。MS(ESI)m/z:769.4(M+23+)。
[ステップ4:化合物6−5の合成]
室温で化合物6−4(150.00mg、200.86umol)を塩化メチレン(3.00mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(229.02mg、2.01mmol)及びトリエチルシラン(116.78mg、0.16mmol)を加え、反応液を室温で一晩反応した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラム(酢酸エチル/リグロイン=10%−30%)で精製し、化合物6−5(50.00mg、収率50%)を得た。MS(ESI)m/z:505.1(M+H+)。
[ステップ5:化合物WX−297の合成]
室温で化合物6−5(50.00mg、99.11umol)をジオキサン(2.00mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(19.82mg、0.49mmol)を加えた。反応液を80°Cで1時間反応した。反応液を減圧濃縮し、その後、1M HClを加えてpH=5まで調整し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、WX−297(30mg、収率60.4%)を得た。1H NMR(400MHz、METHANOL−d4)δ8.57−8.67(m、1H)、8.53(d、J=1.76Hz、1H)、4.94(brd、J=6.78Hz、2H)、3.04−3.15(m、1H)、2.80(brd、J=6.78Hz、1H)、2.64−2.75(m、1H)、2.12(brs、1H)、1.78−2.06(m、7H)、1.60−1.78(m、4H)、1.49−1.60(m、2H).MSm/z:477.2[M+1]+。
[インフルエンザウイルスの細胞変性効果(CPE)実験]
化合物の50パーセント有効濃度(EC50)値のテストは、化合物がインフルエンザウイルス(Influenza virus, IFV)に対する抗ウイルス活性を評価するためのものである。
MDCK細胞(ATCC、番号CCL−34)を2,000−3,000細胞/ウェルの密度で黒い384ウェル細胞培養用プレート中に接種した。その後、37℃で5% CO2インキュベータの中に置いて一晩培養した。化合物をEcho555非接触型ナノリットル音波ピペットシステムで希釈し、且つ細胞ウェル内(3倍希釈、8個の濃度テストポイント)に加えた。その後、インフルエンザウイルスA/Weiss/43(H1N1)株(ATCC、番号VR−96)を一ウェルあたりの1−2 90%組織培養感染量(TCID90)で細胞培養ウェルの中に加えた。培地中のDMSO最終濃度が0.5%になった。ウイルス対照ウェル(DMSOとウイルスを加えるが化合物を加えない)及び細胞対照ウェル(DMSOを加えるが化合物とウイルスを加えない)を設定した。細胞板を37℃で5% CO2インキュベータの中に置いて5日間培養した。5日間培養した後、細胞生存率キットCCK8で細胞活性を検出した。素データは、化合物の抗ウイルス活性を算出するためのものである。
結論:インフルエンザウイルス複製の細胞レベル阻害試験において、本発明の化合物は、積極的な役割を果たす。
化合物のA型インフルエンザウイルスH1N1マウス感染モデルにおける薬効の評価
Claims (21)
- 式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
式中、R1は1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものであるC1−6アルキルチオ基、5〜6員環のヘテロアリール基、C2−6アルキニル基、C3−6シクロアルキル基から選ばれ、
T1はN又はCHから選ばれ、
T2はN又はC(R2)から選ばれ、
R2はH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
R3はH、ハロゲン、CN、NH2、OHから選ばれ、又は、1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものであるC1−6アルキル基から選ばれ、
Rはハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、
から選ばれ、又は1つ、2つもしくは3つのR’に置換された下記のものであるC1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−C(=O)−、3〜6員環のヘテロシクロアルキル−(CH2)1−3−から選ばれ、
R’はF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOH、Me、NHCH3、N(CH3)2、
、
から選ばれ、
前記5〜6員環のヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、3〜6員環のヘテロシクロアルキル基における「ヘテロ」はN、−S−、−O−、−NH−から選ばれ、
以上の何れの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。 - R1は1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものであるC1−3アルキルチオ基、C2−4アルキニル基、C3−5シクロアルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものであるピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基から選ばれることを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- T2はN、CH又はC(F)から選ばれることを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3はH、ハロゲン、CN、NH2、OHから選ばれ、又は、1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものであるC1−3アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、OHから選ばれ、又は、1つ、2つ又は3つのRもしくはR’に置換された下記のものであるMe、Etから選ばれることを特徴とする、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、Me、Et、CF3から選ばれることを特徴とする、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、抗インフルエンザウイルス薬における使用。
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