JPWO2020055761A5

JPWO2020055761A5 -

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Publication number: JPWO2020055761A5
Application number: JP2021513318A
Authority: JP
Publication date: 2022-09-16

Claims

がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法において使用するための薬学的組成物であって、
前記方法が、前記対象に、治療有効量の、ｍＴＯＲ阻害剤と、式（Ｉ）のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環式環が、１つ以上のＲ^８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１が、

または

であり、
Ｒ^２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ^９で任意に置換されていてもよく、
各Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり、
Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ^６、Ｒ^７、またはＲ^８で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはＱ－ハロアルキルであり、式中、Ｑが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^８が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１が、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されており、

が三重結合である場合、Ｒ^Ａが存在せず、Ｒ^Ｂが存在し、ｐが、１であるか、
または、

が二重結合である場合、Ｒ^Ａが存在し、Ｒ^Ｂが存在し、ｐが、２であるか、またはＲ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されている５～８員の部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍが、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
ｐが、１または２である）と、の組み合わせを投与することを含み、
前記薬学的組成物が、前記ｍＴＯＲ阻害剤および／または前記式（Ｉ）のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
Ｒ^１－Ｘが、

であり、前記ピペラジニル環が、Ｒ^８で任意に置換されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
Ｒ^１が、

である、請求項２に記載の薬学的組成物。
が三重結合であり、Ｒ^Ａが不在であり、ｐが、１であり、Ｒ^Ｂが、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項３に記載の薬学的組成物。
が二重結合であり、Ｒ^Ａが水素であり、Ｒ^Ｂが水素である、請求項３に記載の薬学的組成物。
が二重結合であり、Ｒ^Ａが水素であり、ｐが、２であり、少なくとも１つのＲ^Ｂが、独立して、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、ハロゲンである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、ハロアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１である、請求項６に記載の薬学的組成物。
Ｚが、メチレンであり、Ｒ^５が、メチルであり、かつＲ^１１が、トリフロロメチルである、請求項９に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、シアノである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、ヒドロキシアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、ヘテロアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、各Ｒ^５が、水素である、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、各Ｒ^５が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、１つ以上のＲ^７で任意に置換されているヘテロアリールである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロアリールが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、１つ以上のＲ^７で置換されている、請求項１７に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、１つ以上のＲ^７で任意に置換されているヘテロアリールアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、各々が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されている、請求項１９に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのＲ^Ｂが、１つ以上のＲ^７で置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項２１に記載の薬学的組成物。
前記二重結合が、Ｅ配置にある、請求項６～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記二重結合が、Ｚ配置にある、請求項６～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
が二重結合であり、ｐが、２であり、各Ｒ^Ｂが、水素であり、Ｒ^Ａが、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルである、請求項６に記載の薬学的組成物。
Ｒ^Ａが、ハロゲンである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
Ｒ^Ａが、ハロアルキルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
Ｒ^Ａが、シアノである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
Ｒ^Ａが、ヘテロアルキルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロアルキルが、メトキシメチルである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロアルキルが、アルコキシである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
Ｒ^Ａが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、各Ｒ^５が、水素である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
Ｒ^Ａが、ヒドロキシアルキルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
が二重結合であり、ｐが、２であり、１つのＲ^Ｂが、水素であり、第２のＲ^Ｂが、ジアルキルアミニルアルキルであり、Ｒ^Ａが、ハロゲンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
が二重結合であり、ｐが、２であり、各Ｒ^Ｂが、重水素であり、Ｒ^Ａが、重水素である、請求項２に記載の薬学的組成物。
が二重結合であり、ｐが、２であり、１つのＲ^Ｂが、水素であり、Ｒ^Ａおよび１つのＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている５～８員の部分飽和シクロアルキルを形成する、請求項２に記載の薬学的組成物。
Ｙが、Ｏである、請求項２～３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Ｒ^２が、ヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記Ｚ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの各々が、独立して、Ｒ^９で任意に置換されている、請求項２～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Ｒ^２が、１つ以上のＲ^９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルが、独立して、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４－オキサゼパニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アシルピペリジニル、シアノピペリジニル、シクロアルキルピペリジニル、ハロピペリジニル、ジハロピペリジニル、フルオロピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、アルコキシピペリジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
前記（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニルが、３，３－ジフルオロ－１－メチルピロリジニルである、請求項４０に記載の薬学的組成物。
前記ヘテロシクリルが、Ｎ－メチルピロリジニルである、請求項４０に記載の薬学的組成物。
Ｒ^２が、１つ以上のＲ^９で任意に置換されているジアルキルアミニルアルキルである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
Ｒ^４が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されているアリールである、請求項２～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記アリールが、１つ以上のＲ^７で任意に置換されているフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項４４に記載の薬学的組成物。
前記フェニルおよび前記ナフチルが各々、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１つ以上のＲ^７で任意に置換されている、請求項４５に記載の薬学的組成物。
Ｒ^７が、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択される、請求項４６に記載の薬学的組成物。
Ｒ^４が、ヘテロアリールである、請求項２～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Ｒ^４が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されているアラルキルである、請求項２～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
ｍが、ゼロである、請求項２～４９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Ｌが、結合である、請求項２～５０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Ｒ^８が、ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、または－ＯＲ^５、シアノ、もしくはヘテロアリールで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Ｒ^８が、シアノで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項５２に記載の薬学的組成物。
Ｒ^８が、シアノメチルである、請求項５２に記載の薬学的組成物。
Ｘが、１つのＲ^８で置換されている、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤が、

ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記可逆的ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、ラパマイシン、ゾタロリムス、リダフォロリムス、サパニセルチブ、トリン－１、ダクトリシブ、ＢＥＺ２３５、ブパルリシブ、ＧＤＣ－０９４１、ＧＤＣ－０３４９、ＶＳ－５５８４、またはビスツセルチブである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、サパニセルチブである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、トリン－１である、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ダクトリシブである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ビスツセルチブである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＢＥＺ２３５である、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ブパルリシブである、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ－０９４１である、請求項６２に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤が、同じ日に投与される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤および前記ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤が、異なる日に投与される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
治療有効量の、ｍＴＯＲ阻害剤と、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、または式Ｉ－ＢのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤との組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
細胞中のＫＲａｓＧ１２Ｃ活性を阻害するための方法において使用するための薬学的組成物であって、
前記方法が、ＫＲａｓＧ１２Ｃ活性の阻害が所望される前記細胞を、有効量のｍＴＯＲ阻害剤、および式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤化合物、またはその薬学的組成物もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含み、
前記薬学的組成物が、前記ｍＴＯＲ阻害剤、および／または前記式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－ＢのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤化合物、その薬学的組成物もしくは薬学的に許容される塩を含み、
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、薬学的組成物。
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、請求項１～７１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、または式Ｉ－ＢのＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤化合物に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法において使用するための薬学的組成物であって、
前記方法が、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、もしくは式Ｉ－Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を用いたＫＲａｓＧ１２Ｃ治療を受けている対象に、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、
前記薬学的組成物が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を含み、
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、薬学的組成物。
前記化合物の前記治療有効量が、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１～７３および７５～７７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記化合物の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項７８に記載の薬学的組成物。
前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項１～７３および７５～７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記がんが、ＫＲａｓＧ１２Ｃに関連するがんである、請求項１～７３および７５～８０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記ＫＲａｓＧ１２Ｃに関連するがんが、非小細胞肺癌である、請求項８１に記載の薬学的組成物。
対象においてがんを治療するための請求項７４に記載の薬学的組成物を含む、キット。
ａ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む薬学的組成物と、ｂ）以下のＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘが、４～１２員の飽和または部分飽和の単環式環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環式環が、１つ以上のＲ^８で任意に置換されており、
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１は、

または

であり、
Ｒ^２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、前記Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々が、１つ以上のＲ^９で任意に置換されていてもよく、
各Ｚが、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり、
Ｌが、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ^６、Ｒ^７、またはＲ^８で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^５が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはＱ－ハロアルキルであり、式中、Ｑが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^８が、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルが、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^９が、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^１０が、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１が、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａが、不在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂが、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されており、

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、Ｒ^Ｂは存在し、ｐが、１であるか、
または、

が二重結合である場合、Ｒ^Ａが存在し、Ｒ^Ｂが存在し、ｐが、２であるか、またはＲ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびそれらが結合している炭素原子が、１つ以上のＲ^７で任意に置換されている５～８員の部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍが、ゼロであるか、または１～２の整数であり、
ｐが、１または２である）
あるいは

およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ^１１が、水素、メチル、またはヒドロキシアルキルであり、前記ピペリジニル環が、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^８が式Ｉで定義された通りである）
あるいは

およびその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ、およびｍが、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ^２が、１つ以上のＲ^９で任意に置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ^９が、式Ｉで定義された通りであり、前記ピペラジニル環が、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^８が、式Ｉで定義された通りである）を含む薬学的組成物と、を含む、
対象においてがんを治療するための、キット。
前記薬学的組成物の投与のための説明書を含む挿入物をさらに含む、請求項８３または８４に記載のキット。