KR20120016265A - 2''-｛［2-（4-메톡시-페닐）-아세틸아미노］-메틸｝-비페닐-2-카르복실산 （2-피리딘-3-일-에틸）-아미드의 결정질 상 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 형태 및 용매화물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

2'-｛［2-（4-메톡시-페닐）-아세틸아미노］-메틸｝-비페닐-2-카르복실산 （2-피리딘-3-일-에틸）-아미드의 결정질 상{CRYSTALLINE PHASES OF 2'-｛［2-（4-METHOXY-PHENYL）-ACETYLAMINO］-METHYL｝-BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID （2-PYRIDIN-3-YL-ETHYL）-AMIDE}
본 발명은 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 형태 및 용매화물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 특히 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드 (AVE0118로 또한 명시되고, 본원에서 "화합물 I"로 또한 약칭됨)는 예를 들어 WO 01/25189, US 6531495 및 WO 2007/124849에 기술되어 있는 공지된 제약상 활성인 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
그러나, 상기 화합물의 다형체 형태, 또는 결정질 형태, 및 용매화물에 관한 데이터는 종래 기술에 개시되어 있지 않다.
다형성은 1가지를 초과하는 형태 또는 결정 구조로 존재하는 단일 화합물의 능력이다. 상이한 다형체들은 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체들을 나타내지만, 각각의 다형체는 독특한 물리적 성질을 지닐 수 있다. 단일 화합물이 다양한 다형체 형태의 근원이 될 수 있고, 이때 각각의 형태는 상이하고 독특한 물리적 성질, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 상이한 열역학적 안정성, 상이한 결정화 거동, 상이한 여과성, 상이한 융점 온도 및/또는 상이한 X선 회절 피크를 가진다. 상이한 다형체 형태들의 물리적 성질에서의 차이는 고체 내의 인접한 분자들의 상이한 배향 및 분자간 상호작용에 기인한다. 화합물의 다형체 형태들은, 예를 들어, X선 회절 및 기타 방법 예컨대 적외선 분광법 또는 라만(Raman) 분광법에 의해 구별될 수 있다. 이러한 진술은 용매화물, 즉 용매와의 고체 부가 화합물에 유사하게 적용된다.
그러나, 당업자가 인정한 바와 같이, 공지된 화합물의 신규 고체 다형체 형태 또는 용매화물의 존재가 예견될 수 없다. 결정질 상 또는 용매화물의 존재 또는 다형체 형태의 수가 예견될 수 없다. 또한, 특정 형태를 제공하도록 결정화가 일어나는 조건, 및 다형체 형태 및 용매화물의 특징이 예측될 수 없다. 각각의 다형체 및 용매화물의 용해도 및 안정성, 및 이에 따른 사용 및 보관 적절성이 변할 수 있기 때문에, 다형체의 존재를 확인하는 것이 보관 안정성이 증가되고 용해도 프로파일이 예측가능한 제약을 제공하기 위해 필수적이다. 따라서, 약물 물질의 모든 고체 상태 형태 (모든 다형체 형태 포함)를 연구하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 신규 고체 형태, 특히 유리한 성질 프로파일이 있거나 화합물의 제조에서 유용한 형태를 제공하는 것이었다. 이러한 목적은 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 클로로포름 용매화물, 톨루엔 용매화물 및 1,2-디클로로벤젠 용매화물, 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 형태 및 용매화물을 제공함으로써 해결되었고, 이러한 다형체 형태 및 용매화물은 예를 들어 안정성, 용해도, 가공성, 흡습성, 유동성, 여과성 또는 결정화 속도와 관련된 유리한 성질이 있다. 상기 언급된 WO 01/25189, US 6531495, US 2007/0043091 및 WO 2007/124849에 기술되어 있는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 형태는 본원에서 다형체 4로 명시된다.
본 발명의 정황에서, 다형체, 다형체 형태, 용매화물 등은 항상 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체, 다형체 형태 또는 용매화물을 지칭한다. 용어 "다형체" 및 "상"은 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 다형체 형태 및 용매화물을 특징화하기 위해 사용된 모든 데이터는 하기에 제공된 실시예에 약술된 바와 같이 수득되었다.
본 발명의 한 측면은 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
(a) 6.7 ± 0.2 (강도: 보통), 13.2 ± 0.2 (보통), 17.6 ± 0.2 (보통), 19.1 ± 0.2 (보통), 20.0 ± 0.2 (강), 21.4 ± 0.2 (강), 22.5 ± 0.2 (보통)의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도(diffractogram)에서의 특징적인 반사; 및
(b) 3050 ± 2 cm-1, 2929 ± 2 cm-1, 2887 ± 2 cm-1, 1605 ± 2 cm-1, 1293 ± 2 cm-1, 1042 ± 2 cm-1에서의 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하는 FT (푸리에-변환(Fourier-Transformation)) 라만 스펙트럼에서의 특징적인 신호
중 하나 이상의 성질을 갖는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 다형체 1은 상기 성질 (a)를 가지고, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (b)를 가지며, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (a) 및 (b) 둘 다를 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 다형체 1은 하기의 특색들 중 하나 이상을 또한 특징으로 한다.
다형체 1은 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하여 수득된 도 1에 제시된 것과 같은 이의 X선 분말 회절 패턴을 또한 특징으로 할 수 있고, 이때 도면에 그려진 반사 강도, 뿐만 아니라 상기 상술된 반사 강도는 필요조건이 아니고, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 실시양태를 나타낸다.
다형체 1은 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하여 수득된 도 8, 12 및 16에 제시된 FT 라만 스펙트럼을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 1은 115.5 ± 1 ℃의 DSC 개시 온도 (가열 속도 10℃/분)로의 이의 융점과 같은 이의 용융 특징을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 1은 단일 결정 구조 분석에 의해 결정된 이의 결정 파라메터를 또한 특징으로 할 수 있다. 이러한 다형체는 1개의 분자가 비대칭 단위에 있으면서 단사정계 공간군 P21 /c에서 결정화된다 (실온에서, z = 4, a = 11.31 ± 0.01 Å, b = 8.44 ± 0.01 Å, c = 26.86 ± 0.01 Å, β = 101.80 ± 0.01 °, V = 2510.5 Å3, ρ = 1.269 Mgm-3). 이러한 결정 구조 내에서, 분자는 분자내 수소 결합 N-H…O=C를 형성하고, 분자는 결정학적 b-축에 평행하게 사슬에 분자를 연결하는 분자간 수소 결합을 또한 형성한다.
다형체 1은 이의 DSC 열상(thermogram) 또는 이의 DVS 수증기 흡착 및 탈착 등온선을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 1은 90℃ 미만에서 열역학적으로 안정적이어서, 실온에서도 안정적이다. 따라서, 다른 공지된 다형체와 대조적으로, 이러한 다형체는 높은 안정성이 요망되는 경우에 특히 적절하다. 이는 또 다른 공지된 상으로의 변환 위험이 없으면서 90℃ 미만의 여러 환경에서 저장될 수 있는 유일한 다형체이다. 따라서, 다형체 1은 안정성, 특히 보관 안정성이 개선된 의약 및 제약 조성물의 제조에 특히 적절하다.
본 발명의 또 다른 측면은
(a) 6.3 ± 0.2 (강도: 보통), 8.7 ± 0.2 (보통), 12.6 ± 0.2 (보통), 16.4 ± 0.2 (강), 17.3 ± 0.2 (보통), 19.3 ± 0.2 (보통), 19.8 ± 0.2 (보통)의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사; 및/또는
(b) 3054 ± 2 cm-1, 2946 ± 2 cm-1, 1604 ± 2 cm-1, 1294 ± 2 cm-1, 1044 ± 2 cm-1에서의 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하는 FT (푸리에-변환) 라만 스펙트럼에서의 특징적인 신호
중 하나 이상의 성질을 갖는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 2에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 다형체 2는 상기 성질 (a)를 가지고, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (b)를 가지며, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (a) 및 (b) 둘 다를 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 다형체 2는 하기의 특색들 중 하나 이상을 또한 특징으로 한다.
다형체 2는 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하여 수득된 도 2에 제시된 것과 같은 이의 X선 분말 회절 패턴을 또한 특징으로 할 수 있고, 이때 도면에 그려진 반사 강도, 뿐만 아니라 상기 상술된 반사 강도는 필요조건이 아니고, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 실시양태를 나타낸다.
다형체 2는 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하여 수득된 도 9, 13 및 17에 제시된 FT 라만 스펙트럼을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 2는 117.2 ± 1 ℃의 DSC 개시 온도 (가열 속도 10℃/분)로의 이의 융점과 같은 이의 용융 특징을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 2는 X선 분말 회절 패턴의 색인화에 의해 결정된 이의 격자 상수 (단사정계, 실온에서 a = 8.75 ± 0.01 Å, b = 27.96 ± 0.01 Å, c = 11.09 ± 0.01 Å, β = 102.26 ± 0.01 °, V = 2651.2 Å3)를 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 2는 이의 DSC 열상 또는 이의 DVS 수증기 흡착 및 탈착 등온선을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 2는 임의의 온도에서 준-안정적이다. 다른 다형체와 비교되는 이의 장점은 이의 더 높은 용해도이다.
본 발명의 또 다른 측면은
(a) 9.0 ± 0.2 (보통), 15.5 ± 0.2 (보통), 16.8 ± 0.2 (보통), 20.3 ± 0.2 (보통), 21.0 ± 0.2 (강), 25.6 ± 0.2 (보통)의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사; 및/또는
(b) 3047 ± 2 cm-1, 2935 ± 2 cm-1, 1601 ± 2 cm-1, 1293 ± 2 cm-1, 1042 ± 2 cm-1에서의 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하는 FT (푸리에-변환) 라만 스펙트럼에서의 특징적인 신호
중 하나 이상의 성질을 갖는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 3에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 다형체 3은 상기 성질 (a)를 가지고, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (b)를 가지며, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (a) 및 (b) 둘 다를 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 다형체 3은 하기의 특색들 중 하나 이상을 또한 특징으로 한다.
다형체 3은 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하여 수득된 도 3에 제시된 것과 같은 이의 X선 분말 회절 패턴을 또한 특징으로 할 수 있고, 이때 도면에 묘사된 반사 강도, 뿐만 아니라 상기 상술된 반사 강도는 필요조건이 아니고, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 실시양태를 나타낸다.
다형체 3은 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하여 수득된 도 10, 14 및 18에 제시된 FT 라만 스펙트럼을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 3은 121.7 ± 1 ℃의 DSC 개시 온도 (가열 속도 10℃/분)로의 이의 융점과 같은 이의 용융 특징을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 3은 단일 결정 구조 분석에 의해 결정된 이의 결정 파라메터를 또한 특징으로 할 수 있다. 이러한 다형체는 단사정계 공간군 P21 /c에서 결정화된다 (실온에서, z = 4, a = 8.81 ± 0.01 Å, b = 15.24 ± 0.01 Å, c = 20.11 ± 0.01 Å, β = 102.22 ± 0.01 °, V = 2637.7 Å3, ρ = 1.208 Mgm-3).
다형체 3은 이의 DSC 열상 또는 이의 DVS 수증기 흡착 및 탈착 등온선을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 3은 90℃ 초과 내지 122℃에서 열역학적으로 가정 안정적이다. 이는 90℃ 미만에서만 준-안정적이다. 이는 승온에서 이미 결정화에 의해 용이하게 수득될 수 있고, 미정제(crude) 화합물 I의 단리 및 정제에 적절하다.
본 발명은
(a) 6.4 ± 0.2 (강도: 보통), 12.0 ± 0.2 (보통), 13.6 ± 0.2 (강), 18.5 ± 0.2 (보통), 18.9 ± 0.2 (강), 21.7 ± 0.2 (보통), 22.4 ± 0.2 (보통), 27.2 ± 0.2 (보통)의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사; 및/또는
(b) 3055 ± 2 cm-1, 2923 ± 2 cm-1, 1606 ± 2 cm-1, 1044 ± 2 cm-1에서의 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하는 FT (푸리에-변환) 라만 스펙트럼에서의 특징적인 신호
중 하나 이상의 성질을 갖는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 4에 추가로 관련된다.
한 실시양태에서, 다형체 4는 상기 성질 (a)를 가지고, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (b)를 가지며, 또 다른 실시양태에서는 상기 성질 (a) 및 (b) 둘 다를 갖는다. 추가적인 실시양태에서, 다형체 4는 하기의 특색들 중 하나 이상을 또한 특징으로 한다.
다형체 4는 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하여 수득된 도 4에 제시된 것과 같은 이의 X선 분말 회절 패턴을 또한 특징으로 할 수 있고, 이때 도면에 그려진 반사 강도, 뿐만 아니라 상기 상술된 반사 강도는 필요조건이 아니고, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 실시양태를 나타낸다.
다형체 4는 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하여 수득된 도 11, 15 및 19에 제시된 FT 라만 스펙트럼을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 4는 118.2 ± 1 ℃의 DSC (시차 주사 열량측정법) 개시 온도 (가열 속도 10℃/분)로의 이의 융점과 같은 이의 용융 특징을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 4는 단일 결정 구조 분석에 의해 결정된 이의 결정 파라메터를 또한 특징으로 할 수 있다. 이러한 다형체는 1개의 분자가 비대칭 단위에 있으면서 삼사정계 공간군 P-1에서 결정화된다 (실온에서, z = 2, a = 8.38 ± 0.01 Å, b = 11.15 ± 0.01 Å, c = 13.97 ± 0.01 Å, α = 79.40 ± 0.01 °, β = 85.19 ± 0.01 °, γ = 86.55 ± 0.01 °, V = 1277.1 Å3, ρ = 1.247 Mgm-3). 이러한 결정 구조 내에서, 분자는 분자내, 뿐만 아니라 분자간 수소 결합 N-H…O=C를 형성한다. 분자간 수소 결합은 결정학적 a-축에 평행하게 사슬에 분자를 연결한다.
다형체 4는 이의 DSC 열상 또는 이의 DVS (동적 증기 흡착) 수증기 흡착 및 탈착 등온선을 또한 특징으로 할 수 있다.
다형체 4는 90℃ 주위의 좁은 온도 범위에서 열역학적으로 안정적인 것으로 보인다. 이러한 범위 초과 및 미만에서, 다른 공지된 다형체들이 더욱 안정적이다. 그러나, 다형체 4는 실온에서 안정적인 다형체 1보다 더 빠르고, 따라서 더 용이한 결정화 공정에서 수득될 수 있다. 따라서, 다형체 4의 제조 공정은 미가공(raw) 화합물 I을 빠르고, 조작하기 용이하며 편리한 방식으로 정제하는데 특히 적절하다.
또한, 본 발명은 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 클로로포름 용매화물, 톨루엔 용매화물 및 1,2-디클로로벤젠 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 클로로포름 용매화물은 8.7 ± 0.2 (강도: 보통), 16.1 ± 0.2 (보통), 16.4 ± 0.2 (보통), 17.1 ± 0.2 (강), 19.9 ± 0.2 (보통), 20.4 ± 0.2 (강), 21.9 ± 0.2 (강)의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사를 나타낸다.
한 실시양태에서, 클로로포름 용매화물은 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하여 수득된 도 5에 제시된 것과 같은 이의 X선 분말 회절 패턴을 또한 특징으로 할 수 있고, 이때 도면에 묘사된 반사 강도, 뿐만 아니라 상기 상술된 반사 강도는 필요조건이 아니고, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 실시양태를 나타낸다.
모액의 외부에서, 클로로포름 용매화물 온건하게만 안정적이고, 다형체 2로 변환되기 시작한다. 따라서, 본 발명의 추가적인 측면은, 예를 들어 화합물 I의 클로로포름 용매화물을 클로로포름의 손실을 용이하게 하는 조건, 예컨대 승온 및/또는 감압에 적용하는 것에 의한, 다형체 2의 생산을 위한 화합물 I의 클로로포름 용매화물의 용도에 관한 것이다.
클로로포름 용매화물 내의 클로로포름 및 화합물 I의 몰비는 제조 상세사항 예컨대 워크-업(work-up) 절차에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서 클로로포름 함량은 약 1.1 내지 약 0.1 몰 당량의 클로로포름이고, 또 다른 실시양태에서는 약 1.1 내지 약 0.5이며, 또 다른 실시양태에서는 약 1 내지 약 0.5이고, 또 다른 실시양태에서는 약 1이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.8이고, 후자의 클로로포름 함량은 열중량측정 분석 (TGA)에 의해 결정된, 단기간 동안 건조된 클로로포름 용매화물의 샘플의 중량 손실에 상응한다.
본 발명에 따른 톨루엔 용매화물은 8.2 ± 0.2 (강도: 강), 15.0 ± 0.2 (강), 16.3 ± 0.2 (보통), 18.2 ± 0.2 (보통), 21.3 ± 0.2 (보통), 21.6 ± 0.2 (보통), 21.9 ± 0.2 (강), 22.1 ± 0.2 (보통), 22.5 ± 0.2 (보통), 26.7 ± 0.2 (보통)의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사를 나타낸다.
한 실시양태에서, 톨루엔 용매화물은 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하여 수득된 도 6에 제시된 것과 같은 이의 X선 분말 회절 패턴을 또한 특징으로 할 수 있고, 이때 도면에 묘사된 반사 강도, 뿐만 아니라 상기 상술된 반사 강도는 필요조건이 아니고, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 실시양태를 나타낸다.
온도-분석(resolved) X선 분말 회절, DSC 및 TGA에 따르면, 톨루엔 용매화물은 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도 범위에서 이의 용매가 손실되어, 다형체 4로 변환된다. 따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 다형체 4의 생산을 위한 톨루엔 용매화물의 용도에 관한 것이다.
톨루엔 용매화물 내의 톨루엔 및 화합물 I의 몰비는 변할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서 톨루엔 함량은 약 1.1 내지 약 0.1 몰 당량의 톨루엔이고, 또 다른 실시양태에서는 약 1.1 내지 약 0.3이며, 또 다른 실시양태에서는 약 1 내지 약 0.3이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.7 내지 약 0.3이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5이며, 후자의 톨루엔 함량은 TGA에 의해 결정된 톨루엔 용매화물의 샘플의 중량 손실에 상응한다.
본 발명에 따른 1,2-디클로로벤젠 용매화물은 8.4 ± 0.2 (강도: 보통), 15.2 ± 0.2 (보통), 17.9 ± 0.2 (보통), 21.6 ± 0.2 (보통), 22.0 ± 0.2 (강), 26.4 ± 0.2 (보통)의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사를 나타낸다.
한 실시양태에서, 1,2-디클로로벤젠 용매화물은 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하여 수득된 도 7에 제시된 것과 같은 이의 X선 분말 회절 패턴을 또한 특징으로 할 수 있고, 이때 도면에 묘사된 반사 강도, 뿐만 아니라 상기 상술된 반사 강도는 필요조건이 아니고, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 실시양태를 나타낸다.
1,2-디클로로벤젠 용매화물은 화합물 I의 정제에서 이를 이러한 용매화물 I의 형태로 재결정화시킴으로써 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 화합물 I을 정제하기 위한 화합물 I의 1,2-디클로로벤젠 용매화물의 용도에 관한 것이다..
1,2-디클로로벤젠 용매화물 내의 1,2-디클로로벤젠 및 화합물 I의 몰비는 변할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서 1,2-디클로로벤젠 함량은 약 1.1 내지 약 0.1 몰 당량의 1,2-디클로로벤젠이고, 또 다른 실시양태에서는 약 1.1 내지 약 0.3이며, 또 다른 실시양태에서는 약 1 내지 약 0.3이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.7 내지 약 0.3이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5이고, 후자의 1,2-디클로로벤젠 함량은 1H-NMR 분광법에 의해 1,2-디클로로벤젠 용매화물의 샘플에서 결정되었다.
본 발명의 또 다른 측면은 다형체 형태 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 본 발명에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 형태 또는 다형체 형태들의 혼합물의 제약 또는 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시양태는 다형체 형태 1, 2 및 3으로부터 선택된 다형체 형태, 또는 다형체 형태 1, 2 및 3 중 하나 이상을 포함하는 다형체 형태들의 혼합물의 제약 또는 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 측면은 다형체 형태 1, 2, 3 및 4로부터 선택된, 하나 이상의 본 발명에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형체, 즉 희석제 및 기타 보조제와 같은 불활성 물질을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조성물은 다형체 형태 1, 2 및 3 중 하나 이상을 포함한다. 화합물 I을 인간 의학 또는 수의학에서 의약으로 사용할 때 이용될 수 있는 제약 조성물은 약 0.001 중량％ 내지 약 90 중량％, 특히 약 0.001 중량％ 내지 약 10 중량％, 예를 들어 약 0.05 중량％ 내지 약 5 중량％의 백분율, 및 단위 용량 당 약 0.2 mg 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 mg 내지 약 750 mg의 양으로 화합물 I의 다형체 또는 다형체들을 일반적으로 함유하지만, 제약 조성물의 종류 및 특정 사례의 기타 사항에 따라 이러한 백분율 및 양은 지시된 것에서 벗어날 수 있다.
일반적으로, 적절한 부형체가 당업자에게 공지되어 있다. 희석제, 또는 담체 물질은 제약상 활성이고 최종 제품이 환자 또는 의사에 의한 투여 및 조제를 위한 적합한 형태 및 부피를 갖도록 제약 조성물의 부피 용적(bulk volume)을 증가시키는데 적절한 임의의 화합물이다. 희석제의 예는 물, 식물성 지방 및 오일, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린, 미세결정질 셀룰로스, 전분 등, 및 이들의 조합물이다. 원하는 성질 프로파일을 달성하기 위해 및/또는 제약 조성물의 제조를 지원하기 위해 제약 조성물 내에 존재할 수 있는 기타 보조제의 예는 점착방지제, 결합제 (예를 들어, 아카시아 검, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 전분, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 등), 완충제 염, 코팅제 (예를 들어, 셀룰로스, 합성 중합체, 쉘락(shellac), 다당류 등), 붕해제 (예를 들어, 전분, 셀룰로스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 검 예컨대 한천, 구아 등), 풍미제 및 착색제, 활제, 윤활제 (예를 들어, 탈크, 실리카, 스테아르산마그네슘 등), 방부제 (예를 들어, 항산화제 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트 및 셀레늄, 메티오닌, 시스테인, 시트르산, 시트르산나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 흡수제, 감미제, 습윤화제, 및 젤라틴, 카세인, 레시틴, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가탄트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 등이 예를 들어 포함되는 기타 물질, 뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 화합물 I의 원하는 용도에서의 조제 및 투여에 적절한 임의의 형태를 지닐 수 있고, 예를 들어, 액체, 시럽, 엘릭서르, 주사 용액, 현탁액, 연고, 분말, 정제, 알약, 경질 또는 연질 캡슐, 로젠지 등일 수 있다. 제약 조성물은 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 코 투여, 국소 투여, 흡입, 또는 눈 또는 경피 경로에 의해, 특히 경구 투여, 정맥내 투여 또는 코 투여에 의해 투여될 수 있고, 바람직한 투여는 특정 사례에 좌우된다. 하나 이상의 본 발명에 따른 다형체 형태의 화합물 I로 대상, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 치료할 때 사용되고, 원하는 치료 또는 예방 결과를 수득하는데 효과적인 투여량은 다양하고, 구체적인 사례의 특정사항의 견지에서 의사에 의해 결정된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 투여량은 다양한 요인, 예를 들어, 치료될 상태의 중증도, 일반적인 건강, 투여 경로, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 원하는 치료 기간, 흡수 및 배설 속도, 다른 약물과의 조합 등에 좌우된다. 본 발명에 따른 화합물 I의 다형체 또는 다형체들의 총 일일 용량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 I의 다형체 또는 다형체들, 또는 이를 포함하는 제약 조성물은 심방 부정맥, 예를 들어 심방 세동 또는 심방 조동, 및/또는 수면-관련 호흡기 장애, 예를 들어, 수면 무호흡, 예를 들어 중추 수면 무호흡 또는 폐쇄성 수면 무호흡, 체인-스토크스(Cheyne-Stokes) 호흡, 코골이, 중추성 호흡 구동 파괴, 상부 기도 저항성 증후군 및 아동 돌연사로 구성된 군으로부터 선택된 수면-관련 호흡기 장애, 특히 폐쇠성 수면 무호흡의 치료 (치료법 및 예방 포함)에서 사용된다. 수술후 저산소증, 무호흡, 근육-관련 호흡기 장애, 장기 환기 후의 호흡기 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 급성 및 만성 폐 장애 + 저산소증 및 고탄산혈증과 같은 기타 호흡기 장애가 본 발명에 따른 화합물 I의 다형체 또는 다형체들, 또는 이를 포함하는 제약 조성물로 또한 치료될 수 있다.
폐쇄성 수면 무호흡은 상부 호흡 경로의 수축의 존재 하에서의 상부 호흡 경로 내로의 흡기 과정 중에 횡경막 및 흉부 근육에 의해 생성되는 감소된 흡기압을 통해 발생한다. 상부 호흡 경로의 수축된 해부학적 상태는 비만 (지방 증가증) 및 해부학적 소인, 예를 들어, 아래턱후퇴증의 경우에 존재한다. 이러한 소인이 있는 사람에서는, 상부 호흡 경로 근육 구조의 확장근 구조의 긴장도가 허탈을 방지하기 위해 건강한 사람에 비해 항상 증가되어야 한다. 설하 신경에 의해 자극되는 혀의 기저부에 있는 근육인 이설근은 상부 호흡 경로의 가장 중요한 확장근이다. 깨어 있는 상태에서는 상부 호흡 경로의 근육 긴장도가 여전히 충분히 높아서 호흡기 장애를 방지하는 반면, 수면 중에는 긴장도가 크게 떨어져, 감소된 흡기압과 관련하여 너무 낮다. 이러한 불균형은 흡기 동안 상부 호흡 경로의 허탈 (폐쇄성 무호흡증)에 이른다. 상부 호흡 경로의 고도의 수축 및 상응하여 높은 조직 압력의 경우, 호기 동안에도, 즉 감압 없이도 허탈이 발생할 수 있다. 화합물 I을 통한 상부 호흡 경로의 근육 긴장도 증가는 폐쇄성 무호흡증을 방지할 수 있다.
코골이는 상부 호흡 경로에서의 유동-관련 진동에 의해 생성된다. 이는 과도하게 좁은 상부 호흡 경로와 함께 상부 호흡 경로의 근육 긴장도가 동시에 불충분한 경우에 발생하고, 따라서 폐쇄성 수면 무호흡과 밀접한 병태생리학적 관계가 있다. 따라서 코골이는 어느 정도 폐쇄성 무호흡의 전조로서 간주될 수 있다. 따라서, 화합물 I을 통한 상부 호흡 경로의 근육 긴장도 증가가 코골이 및 폐쇄성 수면 무호흡 둘 다를 방지할 수 있다. 중추 무호흡은 호흡 조절의 중추적인 파괴에 의해 야기된다. 이는 화합물 I의 동시적인 호흡-자극 작용에 의해 방지될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 본 발명에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 형태 또는 다형체 형태들의 혼합물의 수면-관련 호흡기 장애 또는 심방 부정맥의 치료 (치료법 및 예방 포함)를 위한 용도에 관한 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 수면-관련 호흡기 장애는 수면 무호흡, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 하나 이상의 추가적인 활성제, 특히 심방 부정맥 및/또는 수면-관련 호흡기 장애의 치료 (치료법 및 예방 포함)을 위한 활성제를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물은 화합물 I의 다형체 1을 함유한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 이는 화합물 I의 다형체 2 및/또는 화합물 I의 다형체 3 및/또는 화합물 I의 다형체 4와 조합된 화합물 I의 다형체 1, 예를 들어 화합물 I의 다형체 3과 조합된 화합물 I의 다형체 1 또는 화합물 I의 다형체 4와 조합된 화합물 I의 다형체 1을 함유한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물은 화합물 I의 다형체 3을 함유한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 이는 화합물 I의 다형체 1 및/또는 화합물 I의 다형체 2 및/또는 화합물 I의 다형체 4와 조합된 화합물 I의 다형체 3, 예를 들어 다형체 4와 조합된 화합물 I의 다형체 3을 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 다형체 형태 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 추가적인 측면에서, 본 발명은 상기 기술된 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 다형체 4, 클로로포름 용매화물, 톨루엔 용매화물 또는 1,2-디클로로벤젠 용매화물이 수득되는, 결정화 단계를 포함하는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 정제 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기에 개요되는 바와 같은 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 다형체 4, 클로로포름 용매화물, 톨루엔 용매화물 또는 1,2-디클로로벤젠 용매화물의 제조를 바람직하게 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 다형체 형태 및 용매화물은 화합물 I의 용액 또는 화합물 I의 현탁액 또는 고체 화합물 I로부터 출발하여 화합물 I을 결정화 또는 재결정화시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 I의 용액, 또는 화합물 I의 현탁액은 화합물 I의 화학 합성 말기에 수득되었을 수 있거나, 또는 이전에 합성된 미정제 화합물 I을 용해 또는 현탁시킴으로써 수득되었을 수 있다. 용어 "미정제 화합물 I"은 결정 성질과 관련하여 특징화되지 않았을 수 있고 독특한 다형체 형태 또는 용매화물로 또는 또 다른 독특한 다형체 형태 또는 용매화물로 변환될, 임의의 형태의 화합물 I, 예를 들어, 화학 합성으로부터 직접적으로 수득된 물질, 독특한 다형체 형태 또는 용매화물 또는 다형체 형태들 및/또는 용매화물들의 혼합물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 다형체 형태 및 용매화물은 (a) 예를 들어 미정제 화합물 I을 적절한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써, 화합물 I의 용액 또는 현탁액을 제공하고, 이때 화합물 I의 용액이 일반적으로 투명한 용액이고, 임의적으로 여과되었을 수 있는 단계, (b) 교반과 같이 진탕시키면서 또는 그렇지 않으면서, 용액 또는 현탁액을 유지, 가열, 냉각 및/또는 농축하고/하거나 하나 이상의 추가적인 용매를 첨가하여, 원하는 독특한 다형체 또는 용매화물의 결정의 침전물을 형성시키거나 또는 원하는 독특한 다형체 또는 용매화물이 형성되도록 하는 단계, 및 (c) 독특한 다형체 또는 용매화물을 단리하는 단계에 의해 수득될 수 있다.
화합물 I의 다형체 형태 및 용매화물을 제조하는 방법은 통상적인 설비로, 그리고 표준 절차를 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 단계 (b)에서의 용액 또는 현탁액의 농축이 대기압에서 또는 감압에서 용매를 부분적으로 또는 완전히 증류시켜 제거함으로써 수행될 수 있다. 단계 (c)에서의 다형체 또는 용매화물의 단리가 임의의 통상적인 기술 예컨대 여과 또는 진공 여과 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 단리는, 예를 들어 승온 및/또는 감압을 적용함으로써, 예를 들어, 예를 들어 중등도로 감압에서, 대략적으로 실온, 즉 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도, 예를 들어 약 20℃에서, 또는 약 40℃에서, 건조시키는 것을 또한 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 용액 또는 현탁액이 단계 (a) 또는 단계 (b)에서 시딩(seeding)되어, 결정화 또는 다형체 변환을 촉진할 수 있다. 바람직하게는 시딩은 소량의 원하는 다형체 또는 용매화물, 예를 들어 다형체 1 또는 다형체 2 또는 다형체 3 또는 다형체 4로 수행된다.
본 발명의 한 측면은
(a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 대략 실온에서 메탄올, 에탄올, 메탄올/물, 에탄올/물, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 용매에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 현탁액을 대략 실온에서 다형체 1 결정이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 약 50일 동안, 예컨대 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(c) 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계;
또는
(a') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 대략 실온에서 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 용매에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b') 현탁액을 약 0℃ 내지 약 45℃의 온도, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 25℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃에서 다형체 1 결정이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 약 50일 동안, 예컨대 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(c') 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계;
또는
(a'') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 대략 실온에서 아세톤에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b'') 현탁액을 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서 다형체 1 결정이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 약 50일 동안, 예컨대 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(c'') 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계;
또는
(a''') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열하면서, 에탄올에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b''') 용액을, 바람직하게는 교반하면서, 약 0℃의 온도로 급속 냉각시키는 단계;
(c''') 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계
를 포함하는, 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 현탁액에 다형체 1 결정이 시딩될 수 있고, 바람직하게는 단계 (b), (b'), (b'') 또는 (b''') 동안 시딩된다.
본 발명의 또 다른 측면은
(a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 대략 실온에서 클로로포름에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 현탁액을 대략 실온에서 화합물 I의 클로로포름 용매화물의 침전물이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 약 50일 동안, 예컨대 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(c) 침전물을 단리하는 단계;
(d) 침전물을 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하게는 대략 실온에서 또는 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 다형체 2가 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 50일 동안, 예컨대 온도가 실온인 경우 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(e) 다형체 2를 단리하는 단계;
또는
(a') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열하면서, 클로로포름에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b') 용액을, 바람직하게는 교반하면서, 화합물 I의 클로로포름 용매화물의 침전물이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1시간 동안 약 0℃의 온도로 급속 냉각시키는 단계;
(c') 침전물을 단리하는 단계;
(d') 침전물을 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하게는 대략 실온에서 또는 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 다형체 2가 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 50일 동안, 예컨대 온도가 실온인 경우 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(e') 다형체 2를 단리하는 단계
를 포함하는, 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 2의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 현탁액에 화합물 I의 클로로포름 용매화물이 시딩될 수 있고, 바람직하게는 단계 (b) 또는 (b') 동안 시딩된다.
본 발명의 추가적인 측면은
(a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를, 예를 들어 대략 실온에서 또는 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서, 부틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b) 다형체 3 결정의 침전물이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1시간 내지 약 4시간 동안, 용액을 승온에서, 예를 들어 약 55℃ 내지 약 65℃에서, 및 감압에서, 예를 들어 약 200 mbar 내지 약 20 mbar의 압력에서, 부틸 아세테이트를 증발시킴으로써 농축하고/하거나, 예를 들어 약 0℃의 온도로, 냉각시키는 단계;
(c) 다형체 3을 단리하는 단계
를 포함하는, 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 3의 제조 방법에 관한 것이다.
결정화 조건에 따라, 이러한 방법에서, 다형체 3이 또 다른 다형체, 예를 들어 다형체 1 또는 4와 함께 수득될 수 있다. 바람직한 실시양태에 따르면, 용액에 다형체 3 결정이 시딩될 수 있고, 바람직하게는 단계 (b) 동안 시딩된다.
본 발명의 추가적인 측면은
(a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 아세톤, 부틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 용매에 약 55℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 아세톤에 대해서는 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 56℃에서, 부틸 아세테이트 또는 아세토니트릴에 대해서는 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게는 약 65℃에서 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b) 용액을, 예를 들어 뱃치(batch) 크기에 따라 약 10분에 걸쳐 또는 약 30분에 걸쳐, 약 -5℃ 내지 약 5℃의 온도로 급속 냉각시키고, 이를 이러한 온도에서, 예를 들어 약 0℃에서, 다형체 4 결정의 침전물이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1시간 동안 교반하면서 유지시키는 단계;
(c) 다형체 4의 침전물을 단리하는 단계;
또는
(a') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 물/메탄올, 에탄올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 용매에 약 55℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 물/메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴의 경우 바람직하게는 약 65℃에서 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b') 다형체 4 결정의 침전물이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 10시간 내지 30시간, 예컨대 약 20시간 동안, 용액을 약 55℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 바람직하게는 물/메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴의 경우 약 65℃에서 용매를 부분적으로 또는 완전히 증발시킴으로써 농축하고/하거나, 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도로, 바람직하게는 약 10℃로 천천히 냉각시키는 단계;
(c') 다형체 4의 침전물을 단리하는 단계;
또는
(a'') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 메탄올에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b'') 디이소프로필 에테르를, 예를 들어 대략 실온에서 교반하면서, 용액에 첨가하여 다형체 4 결정의 침전물을 형성시키는 단계;
(c'') 다형체 4의 침전물을 단리하는 단계
를 포함하는, 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 4의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 용액에 다형체 4 결정이 시딩될 수 있고, 바람직하게는 단계 (b), (b') 또는 (b'') 동안 시딩된다.
별법적으로, WO 01/25189, US 6531495, US 2007/0043091 및 WO 2007/124849에 기술된 바와 같이 다형체 4가 제조될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은
(a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 대략 실온에서 클로로포름에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 현탁액을 대략 실온에서 클로로포름 용매화물의 침전물이 형성되는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 약 50일 동안, 예컨대 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(c) 클로로포름 용매화물의 침전물을 단리하는 단계;
또는
(a') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열하면서, 클로로포름에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b') 용액을, 바람직하게는 교반하면서, 클로로포름 용매화물의 침전물이 형성되는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1시간 동안 약 0℃로 급속 냉각시키는 단계;
(c') 클로로포름 용매화물의 침전물을 단리하는 단계
를 포함하는, 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 클로로포름 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 현탁액 또는 용액에 화합물 I의 클로로포름 용매화물이 시딩될 수 있고, 바람직하게는 단계 (b) 또는 (b') 동안 시딩된다.
본 발명의 추가적인 측면은
(a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 대략 실온에서 1,2-디클로로벤젠에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 현탁액을 대략 실온에서 1,2-디클로로벤젠 용매화물이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 약 50일 동안, 예컨대 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(c) 1,2-디클로로벤젠 용매화물의 침전물을 단리하는 단계
를 포함하는, 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 1,2-디클로로벤젠 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 현탁액에 화합물 I의 1,2-디클로로벤젠 용매화물이 시딩될 수 있고, 바람직하게는 단계 (b) 동안 시딩된다.
본 발명의 추가적인 측면은
(a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 대략 실온에서 톨루엔에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 현탁액을 대략 실온에서 톨루엔 용매화물이 형성되도록 하는데 충분한 기간 동안, 예를 들어 약 1일 내지 약 50일 동안, 예컨대 약 28일 동안 유지시키는 단계;
(c) 톨루엔 용매화물의 침전물을 단리하는 단계
를 포함하는, 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 톨루엔 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 현탁액에 화합물 I의 톨루엔 용매화물이 시딩될 수 있고, 바람직하게는 단계 (b) 동안 시딩된다.
도면의 설명
도 1 - 실온에서 CuKα1 방사선으로 투과 방식으로 측정된, 화합물 I의 다형체 1의 X선 분말 회절 패턴 (x축: 회절각 2세타 (2θ) [°]; y축: 상대 강도 [최고 반사의 ％])
도 2 - 실온에서 CuKα1 방사선으로 투과 방식으로 측정된, 화합물 I의 다형체 2의 X선 분말 회절 패턴 (x축: 회절각 2세타 (2θ) [°]; y축: 상대 강도 [최고 반사의 ％])
도 3 - 실온에서 CuKα1 방사선으로 투과 방식으로 측정된, 화합물 I의 다형체 3의 X선 분말 회절 패턴 (x축: 회절각 2세타 (2θ) [°]; y축: 상대 강도 [최고 반사의 ％])
도 4 - 실온에서 CuKα1 방사선으로 투과 방식으로 측정된, 화합물 I의 다형체 4의 X선 분말 회절 패턴 (x축: 회절각 2세타 (2θ) [°]; y축: 상대 강도 [최고 반사의 ％])
도 5 - 실온에서 CuKα1 방사선으로 투과 방식으로 측정된, 화합물 I의 클로로포름 용매화물의 X선 분말 회절 패턴 (x축: 회절각 2세타 (2θ) [°]; y축: 상대 강도 [최고 반사의 ％])
도 6 - 실온에서 CuKα1 방사선으로 투과 방식으로 측정된, 화합물 I의 톨루엔 용매화물의 X선 분말 회절 패턴 (x축: 회절각 2세타 (2θ) [°]; y축: 상대 강도 [최고 반사의 ％])
도 7 - 실온에서 CuKα1 방사선으로 투과 방식으로 측정된, 화합물 I의 1,2-디클로로벤젠 용매화물의 X선 분말 회절 패턴 (x축: 회절각 2세타 (2θ) [°]; y축: 상대 강도 [최고 반사의 ％])
도 8 - 파수 범위 3500 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 1의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 9 - 파수 범위 3500 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 2의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 10 - 파수 범위 3500 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 3의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 11 - 파수 범위 3500 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 4의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 12 - 파수 범위 3200 내지 2800 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 1의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 13 - 파수 범위 3200 내지 2800 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 2의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 14 - 파수 범위 3200 내지 2800 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 3의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 15 - 파수 범위 3200 내지 2800 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 4의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 16 - 파수 범위 1700 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 1의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 17 - 파수 범위 1700 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 2의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 18 - 파수 범위 1700 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 3의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
도 19 - 파수 범위 1700 내지 200 cm-1에서의 화합물 I의 다형체 4의 FT 라만 스펙트럼 (x축: 파수 [cm-1]; y축: 강도 [임의 단위]).
실시예
2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드가 "화합물 I"로 약칭된다.
본 발명에 따른 다형체 및 용매화물의 형성
하기의 실시예들은 본 발명의 다형체 및 용매화물의 형성을 예로서 설명한다. 출발 화합물로서의 미정제 화합물 I의 제조 방법은, 예를 들어, WO 01/25189, US 6531495 및 WO 2007/124849로부터 당업자에게 공지되어 있다. 감압 하의 건조는 약 0.2 바(bar)의 압력에서 수행되었다.
다형체 1의 형성
(a) 1.003 g의 화합물 I을 65℃의 1.86 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 계속 교반하면서 용액의 온도를 0℃로 빠르게 감소시켰다. 약 1시간의 교반 후, 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
(b) 45 g의 화합물 I (다형체 4)을 35 ㎖의 에탄올에 현탁시키고, 소량의 다형체 1을 시딩하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 40 g의 순수한 다형체 1.
(c) 0.213 g의 화합물 I (다형체 4)을 0.6 ㎖의 이소프로판올에 현탁시키고,소량의 다형체 1을 시딩하고, 실온에서 4주 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 건조시켰다.
다형체 2의 형성
(a) 1.003 g의 화합물 I을 비등 온도의 0.94 ㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 계속 교반하면서 용액의 온도를 0℃로 빠르게 냉각시켰다. 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 건조시켰다.
(b) 0.202 g의 화합물 I (다형체 4)을 0.5 ㎖의 클로로포름에 현탁시키고, 실온에서 4주 동안 밀폐된 용기에서 교반하였다. 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 건조시켰다.
다형체 3의 형성
마지막 합성 단계에서 수득된 미정제 화합물 I의 황색을 띠는 용액 404.2 g을 회전식 증발기에서 60℃의 온도 및 145 내지 40 mbar의 압력에서 농축시켜, 122.4 g의 황색을 띠는 현탁액을 제공하였다. 농축 동안 화합물 I이 결정화되었다. 교반하기 쉬운 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃ 내지 2℃의 온도로 냉각하고, 또 다른 2.5시간 동안 교반하였다. 화합물 I을 흡입으로 여과하고, 흡입 필터 상에서 온도가 5℃인 부틸 아세테이트로 2회 세정하고, 질소를 오버레이(overlay)시키면서 20시간 동안 진공 캐비넷 건조기에서 40℃에서 건조시켰다. 21.2 g의 부피가 큰 백색의 미세 결정질 고체가 수득되었고, 이는 주로 다형체 3으로 구성되었고, 일부가 다형체 4였다.
다형체 4의 형성
(a) 0.207 g의 화합물 I을 65℃의 0.4 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 계속 교반하면서 65℃에서 개방형 용기로부터 용매를 증발시켰다.
(b) 0.218 g의 화합물 I을 65℃에서 6.3 ㎖의 부틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 용액을 계속 교반하면서, 용액이 있는 용기를 0℃의 환경으로 보냈다. 1시간 후, 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
(c) 0.223 g의 화합물 I을 약 56℃의 0.5 ㎖의 아세톤에 용해시켰다. 계속 교반하면서 용액의 온도를 20시간 이내에 10℃로 천천히 감소시켰다. 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
(d) 0.231 g의 화합물 I을 약 65℃의 0.4 ㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 용액이 있는 용기를 빠르게 0℃의 환경으로 보냈다. 결정화가 일어날 때까지 용액을 약 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
(e) 0.213 g의 화합물 I을 약 56℃에서 0.5 ㎖의 아세톤에 용해시켰다. 용액이 있는 용기를 빠르게 0℃의 환경으로 보냈다. 결정화가 일어날 때까지 용액을 약 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
(f) 0.215 g의 화합물 I을 약 65℃의 0.4 ㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 계속 교반하면서 용액의 온도를 20시간 이내에 10℃로 감소시켰다. 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
1,2-디클로로벤젠 용매화물의 형성
0.220 g의 화합물 I (다형체 4)을 0.6 ㎖의 1,2-디클로로벤젠에 현탁시켰다. 용액을 밀폐된 용기에서 실온에서 4주 동안 교반하였다. 현탁액 내에 존재하는 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 건조시켰다.
클로로포름 용매화물의 형성
(a) 1.003 g의 화합물 I (다형체 4)을 비등 온도의 0.94 ㎖의 클로로포름에 용해시키고, 계속 교반하면서 0℃로 빠르게 냉각시켰다. 결정화 후 현탁액 내에 존재하는 침전물이 클로로포름 용매화물로 구성되었다.
(b) 0.202 g의 화합물 I (다형체 4)을 0.5 ㎖의 클로로포름에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 4주 동안 교반하였다. 현탁액 내에 존재하는 고체가 클로로포름 용매화물로 구성되었다.
톨루엔 용매화물의 형성
0.206 g의 화합물 I (다형체 4)을 1.20 ㎖의 톨루엔에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 4주 동안 교반하였다. 현탁액 내에 존재하는 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 실온에서 감압 하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
분석 방법 및 작동 조건
X선 분말 회절 (XRPD)
모든 X선 분말 회절은 CuKα1 방사선을 사용하여 스토에 스태디(Stoe Stadi)-P 투과 회절계로 수행되었다. 실온 분말 회절을 위해 선형 위치 민감성 검출기가 사용된 한편, 온도-분석 XRPD를 위해 영상 플레이트 위치 민감성 검출기 (IP-PSD)가 사용되었다. 달리 언급되지 않는 한, X선 분말 회절은 실온에서 수행되었다. 건조 샘플은 편평한 표본(preparation)에서 연구된 반면, 현탁액은 석영 유리관에서 연구되었다. 측정된 데이터를 소프트웨어 WinXPOW V1.1로 평가 및 플로팅(plotting)하였다. 화합물 I의 상 1, 2, 3 및 4, 뿐만 아니라 클로로포름 용매화물, 톨루엔 용매화물 및 1,2-디클로로벤젠 용매화물의 관찰된 X선 분말 회절도가 도 1 내지 7에 디스플레이된다. 특징적인 반사의 ° (도) 단위의 2θ (2세타) 각도 및 상대 강도가 상기에 명시되어 있고, 이때 반사의 상대 강도가 가장 강한 반사의 강도의 75％를 초과하거나 가장 강한 반사 자체이면 "강"으로, 가장 강한 반사의 강도의 20％ 내지 75％이면 "보통"으로 명시된다.
온도-분석 X선 분말 회절도는 화합물 I의 상 1, 2, 3 및 4가 선행하는 고체-고체 전이 없이 용융되었음을 나타냈다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)
메틀러(Mettle) DSC822e (모듈 DSC822e/700/109/414935/0025)로 모든 DSC 측정이 수행되었다. 달리 지시되지 않는 한, 밀봉된 뚜껑 및 구멍이 있는 40 ㎕ Al 도가니가 사용되었다. 50 ㎖/분의 질소 기체 유동 하에 모든 측정이 수행되었다. 달리 지시되지 않는 한 가열 속도는 10℃/분이었다. 인듐 기준물의 용융 피크를 통해 온도 및 열 흐름이 보정되었다. 측정된 데이터가 소트트웨어 STARe V6.1로 평가되었다.
DSC 실험에서 화합물 I의 4가지 다형체 1, 2, 3 및 4 모두의 가열 시, 선행하는 고체-고체 전이 없이 이들의 용융이 관찰되었다. 상 1, 2, 3 및 4의 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 융점을 초과하는 온도로 가열함으로써 하기의 융점들이 결정되었다.
Figure pct00002
동적 증기 흡착 (DVS)
서피스 메저먼트 시스템즈(Surface Measurement Systems)로부터의 DVS-1 상에서 수분 흡착/탈착 등온선을 기록하였다. 2회의 사이클이 25℃에서 실행되었고, 이때 상대 습도가 단계적으로 증가되었고, 이어서 다시 감소되었으며, 샘플의 중량이 측정되었다. 데이터를 소프트웨어 DVSWin V. 2.15로 평가하였다. 화합물 I의 상 1, 2, 3 및 4의 샘플로, 상대 습도의 함수로서의 하기의 수분 흡수 (질량 백분율 단위)가 결정되었다.
Figure pct00003
라만 분광법
1.5W NIR-레이저 (Nd:YAG; λ=1064 nm) 및 질소-냉각 D418 T NIR-검출기가 장착된 FT-라만 분광계 (RFS100/S, 브루커(Bruker))로 라만 스펙트럼이 기록되었다. 스펙트럼을 소프트웨어 OPUS V. 4.2로 평가하고 플로팅하였다. 화합물 I의 상 1, 2, 3 및 4의 관찰된 라만 스펙트럼이 도 8 내지 19에 디스플레이된다. 특징적인 라만 신호의 cm-1 단위의 파수가 상기에 상술되어 있다.
결정 구조
화합물 I의 상 1, 3 및 4의 결정 구조가 X선 단일 결정 구조 분석에 의해 결정되었다. 50 kV/120 mA에서 작동되고 0.5 × 5 ㎟의 미세 초점으로 조정된 몰리브덴 Kα 회전식 애노드 생성기 및 SMART APEX 영역 검출기가 장착된 브루커/AXS 3축 회절계 상에서 실온에서 단일 결정 X선 회절 데이터를 수집하였다. 상 1 및 3은 1개의 분자가 비대칭 단위에 있으면서 단사정계 공간군 P21 /c에서 결정화된 한편, 상 4는 1개의 분자가 또한 비대칭 단위에 있으면서 삼사정계 공간군 P-1에서 결정화된다. X선 분말 회절 패턴 (실온에서 측정됨)의 색인화에 의해 상 3의 단위 셀(cell)이 결정되었다. 단위 셀의 데이터가 표 1에서 제공된다.
Figure pct00004
숙성 실험
0℃ 내지 80℃의 온도 영역에서의 숙성 실험 (슬러리 전환)에 의해, 화합물 I의 다형체들의 상대적인 안정성을 연구하였다.
다형체 1 및 4의 1:1 혼합물에서 출발하여, 숙성 실험 (a) 내지 (d)를 상술된 조건 하에 수행하였다.
(a) 상 혼합물을 에탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 2일 동안 60℃에서 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 신속하게 단리하였다.
(b) 상 혼합물을 부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 2일 동안 60℃에서 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 신속하게 단리하였다.
(c) 상 혼합물을 1-펜탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 4시간 동안 80℃에서 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 신속하게 단리하였다.
(d) 상 혼합물을 1-옥탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 4시간 동안 80℃에서 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의해 신속하게 단리하였다.
모든 숙성 실험 (a) 내지 (d)에서, 고체가 상 1로 완전히 변환되었다.
다형체 4에서 출발하여, 현탁액을 상술된 조건 하에 교반하고 고체를 진공 여과에 의해 단리함으로써, 숙성 실험 (e) 내지 (p)를 수행하였다.
(e) 1.3 ㎖의 물/메탄올 (1:1) 내의 0.208 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(f) 1.0 ㎖의 물/에탄올 (1:1) 내의 0.209 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(g) 1.4 ㎖의 아세톤 내의 0.238 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(h) 0.9 ㎖의 메틸 에틸 케톤 내의 0.218 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(i) 0.7 ㎖의 에틸 아세테이트 내의 0.218 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(j) 0.7 ㎖의 부틸 아세테이트 내의 0.207 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(k) 0.7 ㎖의 테트라히드로푸란 내의 0.204 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(l) 0.4 ㎖의 1,4-디옥산 내의 0.208 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(m) 0.7 ㎖의 아세토니트릴 내의 0.204 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(o) 0.7 ㎖의 디클로로메탄 내의 0.352 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
(p) 0.6 ㎖의 이소부탄올 내의 0.223 g의 화합물 I의 숙성을 실온에서 4주 동안 수행하였다. 7일 후 샘플에 소량의 다형체 1 및 다형체 2를 시딩하였다.
숙성 실험 (e) 내지 (p) 모두에서 순수한 다형체 1이 산출되었다.
다형체 1, 2 및 4로 구성된 상 혼합물에서 출발하는 추가적인 숙성 실험을 0℃, 20℃ 및 40℃에서 유사하게 수행하였다. 이러한 실험 모두에서 순수한 다형체 1이 산출되었다.
수행된 숙성 실험은 공지된 다형체들 중에서 상 1이 연구된 온도 범위에서 열역학적으로 가장 안정적임을 입증한다.

Claims (14)

  1. 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 형태.
  2. 제1항에 있어서, 다형체 1이고,
    (a) 6.7 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 21.4 ± 0.2, 22.5 ± 0.2의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도(diffractogram)에서의 특징적인 반사; 및
    (b) 3050 ± 2 cm-1, 2929 ± 2 cm-1, 2887 ± 2 cm-1, 1605 ± 2 cm-1, 1293 ± 2 cm-1, 1042 ± 2 cm-1에서의 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하는 FT (푸리에-변환(Fourier-Transformation)) 라만(Raman) 스펙트럼에서의 특징적인 신호
    중 하나 이상의 성질을 갖는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 형태.
  3. 제1항에 있어서, 다형체 2이고,
    (a) 6.3 ± 0.2, 8.7 ± 0.2, 12.6 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.8 ± 0.2의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사; 및
    (b) 3054 ± 2 cm-1, 2946 ± 2 cm-1, 1604 ± 2 cm-1, 1294 ± 2 cm-1, 1044 ± 2 cm-1에서의 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하는 FT (푸리에-변환) 라만 스펙트럼에서의 특징적인 신호
    중 하나 이상의 성질을 갖는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 형태.
  4. 제1항에 있어서, 다형체 3이고,
    (a) 9.0 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 25.6 ± 0.2의 2θ 각도 [°]에서의 투과 방식의 CuKα1 방사선을 사용하는 X선 분말 회절도에서의 특징적인 반사; 및
    (b) 3047 ± 2 cm-1, 2935 ± 2 cm-1, 1601 ± 2 cm-1, 1293 ± 2 cm-1, 1042 ± 2 cm-1에서의 근적외선 레이저 (λ = 1064 nm)를 사용하는 FT (푸리에-변환) 라만 스펙트럼에서의 특징적인 신호
    중 하나 이상의 성질을 갖는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1, 2 및 3 중 하나 이상, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 심방 부정맥 또는 수면-관련 호흡기 장애의 치료를 위한 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 추가적인 활성제를 포함하는 조성물.
  8. 의약으로서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1, 2 및 3 중 하나 이상의 용도.
  9. 심방 부정맥 또는 수면-관련 호흡기 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1, 2 및 3 중 하나 이상의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 수면-관련 호흡기 장애가 수면 무호흡인 용도.
  11. (a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 실온에서 메탄올, 에탄올, 메탄올/물, 에탄올/물, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 및 메틸렌 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 용매에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
    (b) 현탁액을 실온에서 유지시켜 다형체 1 결정이 형성되도록 하는 단계;
    (c) 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계;
    또는
    (a') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 실온에서 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 용매에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
    (b') 현탁액을 0℃ 내지 45℃의 온도에서 유지시켜 다형체 1 결정이 형성되도록 하는 단계;
    (c') 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계;
    또는
    (a'') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 실온에서 아세톤에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
    (b'') 현탁액을 15℃ 내지 40℃의 온도에서 유지시켜 다형체 1 결정이 형성되도록 하는 단계;
    (c'') 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계;
    또는
    (a''') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 에탄올에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
    (b''') 용액을 0℃의 온도로 급속 냉각시키는 단계;
    (c''') 다형체 1의 침전물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1의 제조 방법.
  12. (a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 실온에서 클로로포름에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
    (b) 현탁액을 실온에서 유지시켜 클로로포름 용매화물의 침전물이 형성되도록 하는 단계;
    (c) 침전물을 단리하는 단계;
    (d) 침전물을 20℃ 내지 100℃의 온도에서 유지시켜 다형체 2가 형성되도록 하는 단계;
    (e) 다형체 2를 단리하는 단계;
    또는
    (a') 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 클로로포름에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
    (b') 용액을 0℃의 온도로 급속 냉각시켜 클로로포름 용매화물의 침전물이 형성되도록 하는 단계;
    (c') 침전물을 단리하는 단계;
    (d') 침전물을 20℃ 내지 100℃의 온도에서 유지시켜 다형체 2가 형성되도록 하는 단계;
    (e') 다형체 2를 단리하는 단계.
    를 포함하는, 제1항 또는 제3항에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 2의 제조 방법.
  13. (a) 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드를 부틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
    (b) 용액을 승온 및 감압에서 부틸 아세테이트를 증발시킴으로써 농축하고/하거나 냉각시켜, 다형체 3 결정의 침전물이 형성되도록 하는 단계;
    (c) 다형체 3을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제4항에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 3의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 다형체 1, 다형체 2 또는 다형체 3이 수득되는, 결정화 단계를 포함하는 2'-{[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸}-비페닐-2-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 정제 방법.
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