EA009695B1 - Гранулы, содержащие гидрохлорид венлафаксина - Google Patents

Гранулы, содержащие гидрохлорид венлафаксина Download PDF

Info

Publication number
EA009695B1
EA009695B1 EA200600675A EA200600675A EA009695B1 EA 009695 B1 EA009695 B1 EA 009695B1 EA 200600675 A EA200600675 A EA 200600675A EA 200600675 A EA200600675 A EA 200600675A EA 009695 B1 EA009695 B1 EA 009695B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
granules
venlafaxine hydrochloride
sodium chloride
potassium chloride
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
EA200600675A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600675A1 (ru
Inventor
Паль Фекете
Тибор Корбей
Агнеш Божо
Эстер Мориц
Original Assignee
Эгиш Дьёдьсердьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьёдьсердьяр Рт. filed Critical Эгиш Дьёдьсердьяр Рт.
Publication of EA200600675A1 publication Critical patent/EA200600675A1/ru
Publication of EA009695B1 publication Critical patent/EA009695B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гранулам, содержащим гидрохлорид венлафаксина, и способу их приготовления. Гранулы в соответствии с изобретением имеют форму, близкую к сферической, и включают фармацевтически активный гидрохлорид венлафаксина в количестве, максимум, 80 мас.%, кроме того, от 10 до 60 мас.% хлорида натрия и/или хлорида калия, от 10 до 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы и возможно других фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или добавок, способствующих грануляции. Указанные гранулы особенно подходят для покрытия слоем, обеспечивающим контролируемое высвобождение активного ингредиента.

Description

Изобретение относится к гранулам, содержащим гидрохлорид венлафаксина, и способу их приготовления.
Описание предшествующего уровня техники
Венлафаксин (1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол) представляет собой очень важный антидепрессант, относящийся к нейролептическим средствам, обладающим действием ингибирования захвата серотонина/норадреналина (8ΝΚΙ). Недостаток фармацевтических препаратов, обеспечивающих немедленное высвобождение при терапевтических применениях, заключается в том, что быстрое высвобождение активного агента приводит в результате к высокой концентрации в плазме крови, вызывающей неблагоприятные побочные эффекты, такие как тошнота или рвота у значительной доли пациентов. Для того чтобы избежать в случае венлафаксина в качестве активного ингредиента высокой концентрации в плазме крови после введения, весьма благоприятным является введение фармацевтических лекарственных форм с длительным высвобождением, поскольку медленное высвобождение активного ингредиента приводит в результате к меньшему и равномерному уровню в крови и, таким образом, побочные действия могут быть уменьшены.
Наиболее благоприятные формы фармацевтических лекарственных форм с длительным высвобождением представляют собой фармацевтические препараты, содержащие гранулы, заполненные лекарством. Гранулы представляют собой сферические агломераты, имеющие диаметр 0,2-2 мм, которые могут быть покрыты одним или большим количеством слоев, регулирующими высвобождение активного агента, и заполнены в твердые желатиновые капсулы или таблетированы. При введении этих композиций пациентам в желудке эти капсулы или таблетки разрушаются или распределяются на индивидуальные гранулы, которые затем тщательно смешиваются с содержимым желудка, и выход гранул из желудка становится более однообразным. Таким образом, при высвобождении активного ингредиента из гранул концентрация высокоактивного агента не может возрастать, поэтому концентрация в плазме крови становится более равномерной. Терапевтическая активность композиции становится более подходящей, и вероятность возникновения побочных эффектов значительно уменьшается.
Первые основанные на гранулах фармацевтические композиции появились в продаже в начале 1950х. Тем не менее, они не могли распространиться в большей степени до 1970х вследствие трудоемкой технологии их приготовления, которая заключалась в наслаивании активного ингредиента и твердых дополнительных агентов, таких как различные типы крахмала, на кристаллы сахара в барабанах для приготовления препаратов в капсулах, и, таким образом, приготовление гранулы занимало несколько дней.
В начале 1970х появилось специальное оборудование для приготовления гранул. Это оборудование служит, в основном, для экструзии-сферонизации, способов центробежной грануляции, роторной грануляции в кипящем слое и высокоэффективного смешивания. Применяя указанное оборудование, гранулы можно приготовить непосредственно в течение всего нескольких часов из подходящей порошкообразной смеси. Совсем недавно применение роторных грануляторов с кипящим слоем и грануляторов с высокоэффективным смешиванием, комбинированных с вакуумной или микроволновой сушкой, стало обычным, поскольку использование такого оборудования позволяет получать гранулы в одном аппарате (Гаас СНсЬгс-8с11а551с: Р11агтасеиВса1 РеНеЩаВоп Тесйпо1оду, Магсе1 Эскксг. 1пс., Νον Уогк, Ва§е1, 1989).
Гранулы могут быть приготовлены в соответствии с множеством способов, все из которых можно описать следующими тремя принципами:
1. наслаивание;
2. экструзия-сферонизация;
3. нарастающая грануляция.
При способе наслаивания смесь частиц активного ингредиента и/или дополнительных агентов, имеющих небольшой размер частиц, наносят слоями на почти изодиаметрическое затравочное вещество, имеющее больший размер частиц по сравнению с размером частиц указанного активного агента и/или дополнительных агентов. Применение может быть осуществлено в обычном барабане для приготовления препаратов в капсулах, в оборудовании для центробежной грануляции или в аппарате для распыления в кипящем слое. В некоторых случаях в аппаратах с кипящим слоем активный ингредиент может быть распылен на поверхность инертных гранул из раствора. Тем не менее, в соответствии с венгерской заявкой на патент № 199,677 высокая растворимость активного ингредиента (превышающая 600 мг/мл) является нежелательной с точки зрения послойной грануляции.
В случае способа экструзии-сферонизации активный ингредиент смешивают с дополнительными агентами и жидкостью, влажную массу загружают в экструдер, имеющий отверстия диаметром приблизительно 1 мм, и экструдат формируется в однородные частицы формы, близкой к сферической, в роторном аппарате для сферонизации.
В соответствии со способом нарастающей грануляции смесь активного ингредиента и дополнительных агентов смешивают в смесителе, или в центробежном грануляторе, или грануляторе с кипящим слоем в то время, когда жидкость подается в аппарат. В течение этого процесса частицы порошкообразной смеси слипаются друг с другом и приобретают сферическую форму под действием усилий сдвига и абразивных сил.
- 1 009695
Последняя стадия всех способов грануляции представляет собой сушку частиц и отделение фракции, имеющей размер частиц, который делает их подходящими для дальнейшей обработки. Качество способа грануляции может быть охарактеризовано фракцией продукта, то есть отношением массы гранул, имеющих желаемый размер частиц, к общей массе гранул. Гранулы неподходящего размера возвращаются в процесс производства, что приводит в результате к увеличению времени производства, стоимости материала и энергии и интенсивности трудовых ресурсов, вовлеченных в этот способ.
В случае гранул, заключенных в капсулы, предпочтительный размер частиц варьирует от 0,5 до 1,0 мм, в случае гранул, прессованных в таблетки, - от 0,3 до 0,6 мм. В случае активных ингредиентов, легко растворимых в воде, целесообразно применять гранулы, имеющие больший размер частиц, такой как 0,81,6 мм или 1,0-2,0 мм, для уменьшения количества покрывающего материала, необходимого для оболочки, модифицирующей высвобождение активного ингредиента.
В дополнение к активному ингредиенту для грануляции также применяют фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые способствуют образованию гранул, имеющих подходящую форму и поверхность. Такие эксципиенты могут представлять собой наполнители, смазывающие вещества, антиадгезионные агенты, разрыхлители или добавки, способствующие высвобождению лекарства, буферы, сурфактанты, поверхностно-активные вещества, добавки, способствующие грануляции, или вещества для улучшения скольжения (Паас СйсЬгс-8с11а551с: Рйагтасеибса1 Ре11еЮа1юп Тесйпо1оду, Магсе1 Оскксг 1пс., №\у Уотк, Ва§е1, 1989).
В качестве наполнителей, которые могут быть использованы для грануляции, упомянуты, например, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, лактоза, маннит, сахароза, крахмал и микрокристаллическая целлюлоза. Подходящие связывающие вещества представляют собой, например, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сахарозу и крахмал. В качестве смазывающего вещества можно использовать стеарат кальция, гидрированное растительное масло, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, глицерин и пропиленгликоль.
Гранулы также могут содержать антиадгезионные агенты, такие как каолин, тальк или диоксид кремния, а также разрыхлители или агенты, способствующие высвобождению лекарства, например альгинаты, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, кросповидон, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, натриевый карбоксиметилкрахмал или, например, этилцеллюлозу, карнаубский воск, щеллак. Также для гранул можно использовать буферы (такие, как соли цитрат, фосфат, карбонат и гидрокарбонатные соли), поверхностно-активные добавки (такие, как полисорбат, лаурилсульфат натрия) и агенты, способствующие сферонизации (например, микрокристаллическая целлюлоза или смесь микрокристаллической целлюлозы и натриевой карбоксиметилцеллюлозы). Вещества для улучшения скольжения, применяемые при грануляции, включают, например, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, тальк и крахмал.
В обычных способах грануляции доля фракции продукта составляет приблизительно 60 мас.%. Вот почему любое техническое решение, приводящее к увеличению фракции продукта в дополнение к поддержанию других важных характеристик гранул, таких как почти сферическая форма и подходящее качество поверхности, имеет большое значение.
Было опубликовано несколько способов, служащих увеличению фракции продукта. В соответствии с заявкой на европейский патент № 288,732 в процессе экструзии-сферонизации органические кислоты (такие, как лимонная, винная, малеиновая, фумаровая, янтарная кислота), применяемые в композиции в количестве от 5 до 50 мас.%, улучшают пластичность влажной массы и, таким образом, дают возможность для приготовления более твердых гранул, имеющих частицы в диапазоне меньших размеров. В то же время этот способ не может быть использован для приготовления активных ингредиентов, чувствительных к кислотам.
В соответствии с публикацией С.А. Нбетап е! а1. (Эгид Осу. апб 1пб. Рйаттасу, 19 (4), 483-491, 1993) в случае приготовления гранул с высоким содержанием активного агента применение микрокристаллической целлюлозы, содержащей незначительное количество натриевой карбоксиметилцеллюлозы, способствует образованию высококачественных гранул.
В способе, описанном в международной заявке на патент № XVО 94/08567, применяют 0,03 мас.% полисорбата для увеличения доли фракции продукта.
В соответствии со способом, раскрытым в венгерской заявке на патент № 198,396, во время грануляции применяют покрывающий порошок, содержащий от 5 до 98 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (содержащей от 4 до 20% гидроксипропильных групп).
На основе вышеизложенных фактов можно утверждать, что грануляция представляет собой сложную фармацевтическую операцию, требующую специального оборудования и серьезных трудозатрат.
Специалистам в области приготовления фармацевтических композиций известно, что, используя эксципиенты, известные из предшествующего уровня техники, сложно, а в некоторых случаях невозможно приготовить гранулы подходящего качества (которые приблизительно сферические по форме) и с высоким выходом (с высокой долей фракции продукта), в особенности в случае активных ингредиентов, растворимых или легко растворимых в воде.
Гидрохлорид венлафаксина относится к группе активных ингредиентов, легко растворимых в воде
- 2 009695 (0,57 г/мл).
В соответствии с венгерской заявкой на патент № 196,677 гранулы не могут быть приготовлены из солей метопролола, легко растворимых в воде, то есть из солей, имеющих растворимость в воде больше 600 мг/мл. Более того, даже в случае солей метопролола, имеющих растворимость в воде меньше 600 мг/мл, необходимо применение специальной технологии. По этой технологии активный ингредиент наносят на не растворимые в воде кварцевые или стеклянные гранулы из раствора фумарата метопролола или сукцината в этаноле-дихлорметане при помощи способа наслаивания. Для этого способа требуется дорогостоящее оборудование с точки зрения возмещения и регенерации растворителя, его продуктивность плохая, и он обладает неблагоприятными характеристиками с точки зрения окружающей среды, здравоохранения и противопожарной защиты.
Венгерская заявка на патент № Р9700589 указывает на то, что в случае гидрохлорида венлафаксина, имеющего растворимость больше чем 500 мг/мл, грануляция может быть осуществлена только путем применения микрокристаллической целлюлозы, комбинированной с гидроксипропилметилцеллюлозой.
В соответствии с венгерской заявкой на патент № Р0004287 гранулы, содержащие венлафаксин, также могут быть приготовлены без применения гидроксипропилметилцеллюлозы, если доля массы венлафаксина в гранулах уменьшена. Тем не менее, это решение является неблагоприятным, поскольку в случае идентичных доз уменьшение массовой доли венлафаксина приводит к большей массе гранулы и, следовательно, к лекарственному средству, имеющему больший размер. Таким образом, глотать такую композицию труднее и производство является более дорогостоящим.
Данные в технической литературе демонстрируют, что в случае легко растворимого в воде гидрохлорида венлафаксина специалистам до сих пор не удалось разработать композицию эксципиентов, дающую возможность для приготовления гранул с высоким содержанием активного ингредиента и подходящим качеством (приблизительно сферических по форме) и обеспечивающую подходящую фракцию продукта.
Задача изобретения заключалась в разработке композиции и способа, который подходит для приготовления гранул в имеющихся в настоящее время грануляторах с кипящим слоем и роторных грануляторах, обеспечивающего приготовление фракции продукта (то есть доли гранул, используемых для дальнейшей обработки) с высоким выходом, то есть выходом, составляющим по меньшей мере 75%, предпочтительно больше чем 80%, и с подходящим качеством.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение основано на неожиданном обнаружении, что если от 10 до 60 мас.% хлорида натрия и/или хлорида калия добавляют к порошкообразной смеси, которая должна быть гранулирована, в дополнение к, максимум, 80 мас.% активного агента и от 10 до 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы, гранулы с высоким содержанием активного ингредиента и весьма подходящие по форме (приблизительно сферические) можно получить, так же, как и из других, не гранулируемых активных агентов. Кроме того, размер частиц указанных гранул крайне подходит для фармацевтических целей и выход фракции продукта превышает 75%.
Подробное описание изобретения
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предложены почти сферические гранулы, содержащие фармацевтический ингредиент гидрохлорид венлафаксина в смеси с 10-60 мас.% хлорида натрия и/или хлорида калия и 10-60 мас.% микрокристаллической целлюлозы и, возможно, другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или добавками, способствующими грануляции.
Для приготовления гранул может применяться гидрохлорид венлафаксина в одной из трех полиморфных форм: I, II и III, при этом на грануляцию полиморфная форма влияния не оказывает.
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления почти сферических гранул, содержащих фармацевтический ингредиент венлафаксин, при котором смешивают, максимум, 80 мас.% активного ингредиента с 10-60 мас.% микрокристаллической целлюлозы, с 10-60 мас.% хлорида натрия и/или хлорида калия и, возможно, другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами и/или добавками, способствующими грануляции, с превращением полученной таким образом смеси в гранулы при помощи высокоэффективного смешивания, способа роторного псевдоожижения или экструзии-сферонизации, предпочтительно при помощи роторного псевдоожижения путем распыления воды или предпочтительно водной эмульсии диметилполисилоксана и/или водного раствора ксантановой камеди, сушкой гранул, выделением желаемой фракции продукта и, возможно, покрыванием гранул слоем, модифицирующим высвобождение лекарства.
Для улучшения эффективности грануляции диметилполисилоксан эмульгируют в гранулирующей жидкости. Таким образом, размер частиц приготовленных таким способом гранул может контролироваться лучше, размер гранул является более однородным и фракция продукта может превышать даже 90%. Похожих результатов достигают, когда ксантановая камедь растворена в гранулирующей жидкости или когда гранулирующая жидкость содержит как диметилполисилоксан, так и ксантановую камедь. Точный механизм действия хлорида натрия и/или хлорида калия, диметилполисилоксана и ксантановой камеди не известен к настоящему времени, но можно предположить, что образование частиц, имеющих более однородный размер, может быть результатом уменьшения растворимости активного ингредиента
- 3 009695 под действием ионных наполнителей, увеличения пластичности порошкообразной смеси, которая должна быть гранулирована, и некоторых благоприятных изменений когезии между частицами.
Фармацевтические композиции, содержащие гранулируемый активный ингредиент, обычно готовят в лекарственных формах. Во время процесса грануляции концентрацию активного ингредиента определяют при помощи разовой дозы активного агента, окончательно получаемой в стандартной дозе так, чтобы масса гранул, содержащих разовую дозу активного ингредиента, варьировала от 50 до 1500 мг, предпочтительно от 100 до 700 мг.
Зная массу гранул, содержащих разовую дозу активного ингредиента, можно определить содержание хлорида натрия и/или хлорида калия и микрокристаллической целлюлозы в грануле. Предварительная смесь, используемая для приготовления гранул в соответствии с изобретением, обладающих благоприятными свойствами, должна содержать общее количество обоих эксципиентов по меньшей мере 10 мас.%. Если содержание активного ингредиента в гранулах меньше 80 мас.% вследствие меньшей дозы, содержание хлорида натрия и/или хлорида калия и микрокристаллической целлюлозы может быть увеличено. Два типа эксципиентов могут быть использованы в почти идентичных количествах.
Относительно качества микрокристаллической целлюлозы, используемой для приготовления гранул в соответствии с изобретением, ограничений не существует. Свободно могут использоваться различные типы микрокристаллической целлюлозы, имеющей различный размер частиц и различную плотность. Не требуется даже применения микрокристаллической целлюлозы с меньшим содержанием влаги, поскольку при грануляции смесь веществ увлажняется водой или контактирует с водным раствором или дисперсией. Дополнительно к так называемой чистой или монокомпонентной микрокристаллической целлюлозе также могут использоваться разнообразные смеси различных типов микрокристаллической целлюлозы, смешанные с коллоидным диоксидом кремния, которые содержат приблизительно 98 мас.% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 2 мас.% коллоидного диоксида кремния.
С точки зрения грануляции хорошо могут использоваться и хлорид натрия, и хлорид калия, но из-за различия их физиологических действий предпочтительно выбирать их концентрации на основе внеклеточной физиологической концентрации. Эти концентрации составляют массовое отношение хлорида натрия к хлориду калия приблизительно 20:1. Таким образом, выбирая, например, концентрацию 10 мас.% смеси хлорида натрия/хлорида калия, предпочтительно можно использовать 9,5 мас.% хлорида натрия и 0,5 мас.% хлорида калия.
Кроме того, применяя эксципиенты в композициях гранул в соответствии с изобретением, можно улучшить качество гранул и количество гранул, оказывающихся в предпочтительном диапазоне размера частиц. В этих целях можно использовать ксантановую камедь или диметилполисилоксан. Эти дополнительные агенты по отдельности или вместе растворены или диспергированы в воде, подлежащей грануляции, и добавлены к предварительной смеси, которая должна быть гранулирована в начале процедуры грануляции.
Ксантановая камедь, используемая в композициях в соответствии с изобретением, представляет собой природный полисахарид, продуцируемый микроорганизмом Хаи1ошоиа5 сатре^гД. Структура ксантановой камеди, такая же, как структура целлюлозы, состоит из мономеров 1,4-глюкопиранозы, тогда как боковая цепь содержит маннозу, ацетат и глюкуроновую кислоту. Средняя молекулярная масса составляет несколько миллионов дальтон.
В фармацевтической индустрии ксантановую камедь, в основном, применяют для увеличения стабильности суспензий, используемых для покрытия оболочкой лекарственных средств или пленок (например, венгерский патент № 202120) или в качестве агента, увеличивающего вязкость (111с иийеб 81а1е5 Рйаттасорое1а, еб. 26., 2003, ИиНеб 81а1е5 Рйаттасорое1а1 СоиуеиДои, 1пс, Воск\\И1с. И8А), или в качестве вещества, формирующего матрицу для таблеток с длительным высвобождением. При грануляции используется ксантановая камедь для увеличения стабильности гранул. Этот благоприятный эффект ксантановой камеди до сих пор не отмечался в литературе, и его невозможно было предвидеть. Ксантановая камедь может использоваться в гранулирующей жидкости в количестве, не превышающем 2 мас.% относительно окончательной массы гранулы.
Диметилполисилоксан, используемый в композициях в соответствии с изобретением, представляет собой жидкое вещество, полностью метилированный полимерный силоксан, обладающий вязкостью от 100 до 1000 сСт. Водные дисперсии диметилполисилоксана представляют собой имеющиеся в продаже растворы, которые используют для обработки поверхностей в качестве добавок, смягчающих кожу, для фармацевтических и косметических композиций, в качестве антифрикционных агентов для таблетирования или в качестве антиадгезионных агентов для пленочной оболочки (венгерский патент № 190,693). Фармакопея США (Т1е иийеб 81а1е5 Рйаттасорое1а) (И8Р 26) классифицирует диметилполисилоксан в группу антивспенивающих добавок. Неожиданное и до настоящего времени полностью неизвестное свойство диметилполисилоксана заключается в том, что в процессе грануляции, когда диметилполисилоксан эмульгирован в количестве, не превосходящем 5 мас.%, в воде или водном коллоидном растворе ксантановой смолы, используемом для грануляции, он улучшает сферическую форму гранул и увеличивает долю фракции продукта.
Гранулы в соответствии с изобретением могут быть приготовлены путем наслаивания (высокоэф- 4 009695 фективное смешивание или роторное псевдоожижение) или с использованием способов экструзиисферонизации, известных из литературы. В процессе грануляции гидрохлорид венлафаксина смешивают с хлоридом натрия и/или хлоридом калия и микрокристаллической целлюлозой. Смесь гомогенизируют и полученную таким образом порошкообразную предварительную смесь увлажняют водой или водным раствором связывающего вещества (веществ) и/или других фармацевтически приемлемых эксципиентов. Смесь превращают в гранулы с желаемым размером частиц, используя подходящее оборудование (экструдер-сферонизатор-сушилка, гранулятор-сушилка с высокоэффективным смешиванием, роторный аппарат с кипящим слоем). Затем фракцию продукта с желаемым размером частиц выделяют по размеру, например, просеивая. Гранулируемую фракцию, имеющую нежелательный размер частиц, возвращают назад в процесс грануляции после измельчения. Благоприятное действие хлорида натрия и хлорида калия на грануляцию проявляется в упрощении технологии производства, увеличении его надежности и благоприятном образовании фракции продукта. Другое преимущество применения вышеупомянутых солей щелочных металлов заключается в том, что их цена является достаточно низкой даже для фармацевтического качества, таким образом, что их применение приводит в результате к уменьшению стоимости производства.
Гранулы, содержащие гидрохлорид венлафаксина в соответствии с изобретением, особенно подходят для дальнейшего покрытия оболочкой. В процессе покрытия оболочкой в равной степени могут использоваться водорастворимые вещества (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт), не растворимые в воде вещества (например, этилцеллюлоза, сополимер этилакрилата-метилметакрилата, поливинилацетат) или вещества, образующие пленочную оболочку, обладающие растворимостью, зависящей от рН водной среды (например, фталат ацетата целлюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер этилакрилата-метакриловой кислоты). Покрытие оболочкой может проводиться с использованием водного или органического раствора или водной дисперсии веществ, образующих пленочную оболочку. В зависимости от характеристик растворимости пленочной оболочки могут быть приготовлены композиции для немедленного высвобождения (водорастворимая оболочка), длительного высвобождения (не растворимая в воде оболочка) или замедленного высвобождения (растворимость оболочки зависит от рН среды, в которой осуществляется высвобождение). Качество и количество вещества, образующего оболочку, определяют на основе профиля растворения, то есть желаемой зависимости высвобождения от времени.
Гранулы, содержащие гидрохлорид венлафаксина в соответствии с изобретением, и их приготовление проиллюстрированы следующими примерами без ограничения объема изобретения.
Пример 1. Приготовление гранул, содержащих гидрохлорид венлафаксина.
450 г гидрохлорида венлафаксина, 396 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г коллоидного диоксида кремния, 342 г хлорида натрия и 18 г хлорида калия смешивали в кислотоустойчивом сосуде. Смесь переносили в роторный гранулятор с кипящим слоем (С1а11 СРСС1) и на нее распыляли смесь 20 г 35% эмульсии диметилполисилоксана и 1000 мл деионизованной воды. Скорость распыления гранулирующей жидкости составляла 50 мл/мин, давление распыляющего воздуха составляло 35,71 Па (2,5 бар). Скорость ротора составляла 450 об./мин в течение первых 15 мин грануляции, а затем ее поддерживали на уровне 600 об./мин. Скорость по объему псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 60 м3/ч в течение первых 15 мин грануляции, а затем на уровне 90 м3/ч. Температуру псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 25°С в первом этапе грануляции и увеличивали до 40°С при процедуре сушки.
Высушенные гранулы пропускали через сита, имеющие размер ячейки, соответственно, 0,8 и 1,6 мм, и разделяли на 3 фракции. Фракция продукта, то есть количество гранул, находящихся в диапазоне от 0,8 до 1,6 мм, составляет до 96 мас.%.
Для приготовления композиции с длительным высвобождением аппарат с кипящим слоем типа С1ай СРСС1 был оборудован придонной распыляющей вставкой Вурстера (АигЧсг). и 500 г фракции продукта загружали в контейнер. В качестве покрывающей жидкости применяли 200,0 г водной полимерной дисперсии, содержащей 30% поливинилацетата (товарный знак: КоШеоак 8К.). К указанной дисперсии добавляли 8,4 г пропиленгликоля, растворенного в 240 г воды. Покрытие оболочкой осуществляли в следующих условиях.
Температура псевдоожижающего воздуха: 60°С
Скорость загрузки: 8 мл/мин
Распыляющее давление: 28,57 Па (2 бар)
Пример 2. Приготовление гранул, содержащих гидрохлорид венлафаксина.
450 г гидрохлорида венлафаксина, 396 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г коллоидного диоксида кремния, 342 г хлорида натрия и 18 г хлорида калия смешивали в кислотоустойчивом сосуде. Смесь переносили в роторный гранулятор с кипящим слоем (С1акк СРСС1) и на нее распыляли раствор 2 г ксантановой смолы в 300 мл деионизованной воды и еще 1080 мл деионизованной воды. Скорость распыления гранулирующей жидкости составляла 50 мл/мин, давление распыляющего воздуха составляло 35,71 Па (2,5 бар). Скорость ротора составляла 450 об./мин в течение первых 15 мин грануляции, а затем ее поддерживали на уровне 600 об./мин. Скорость по объему псевдоожижающего воздуха поддерживали на
- 5 009695 уровне 60 м3/ч в течение первых 15 мин грануляции, а затем на уровне 90 м3/ч. Температуру псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 25°С в первой стадии грануляции и увеличивали до 40°С при высушивании.
Высушенные гранулы пропускали через сита с размером ячейки, соответственно, 1,6 и 0,8 мм и разделяли на 3 фракции. Фракция продукта, то есть количество гранул, находящихся в диапазоне от 0,8 до 1,6 мм, составляет до 90 мас.%.
Пример 3. Приготовление гранул, содержащих гидрохлорид венлафаксина.
450 г гидрохлорида венлафаксина, 396 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г коллоидного диоксида кремния, 342 г хлорида натрия и 18 г хлорида калия смешивали в кислотоустойчивом сосуде. Смесь переносили в роторный гранулятор с кипящим слоем (С1а11 СРСС1) и на нее распыляли раствор 2 г ксантановой смолы в 250 мл деионизованной воды, и 50 г 35% диметилполисилоксана, и смеси еще 60 г 35% диметилполисилоксана и 1000 мл деионизованной воды. Скорость распыления гранулирующей жидкости составляла 50 мл/мин, давление распыляющего воздуха составляло 35,71 Па (2,5 бар). Скорость ротора составляла 450 об./мин в течение первых 15 мин грануляции, а затем поддерживалась на уровне 600 об./мин. Скорость по объему псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 60 м3/ч в течение первых 15 мин грануляции, а затем на уровне 90 м3/ч. Температуру псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 25°С в первой стадии грануляции и увеличивали до 40°С при процедуре сушки.
Высушенные гранулы пропускали через сита с размером ячеек, соответственно, 1,6 и 0,8 мм и разделяли на 3 фракции. Фракция продукта, то есть количество гранул, находящихся в диапазоне от 0,8 до 1,6 мм, составляет до 88,3 мас.%.
Для приготовления композиции с длительным высвобождением аппарат с кипящим слоем типа С1ай СРСС1 был оборудован придонной распыляющей вставкой Вурстера (^игбег), и 500 г фракции продукта загружали в контейнер. В качестве покрывающей жидкости применяли раствор 60,0 г этилцеллюлозы (вязкость: 10 сП) и 6,0 г коповидона (сополимер винилпирролидона/винилацетата (60/40)) в 550,0 г 96 об.% этанола, в котором в качестве антиадгезионного агента суспендировали 18,0 г талька.
Покрытие оболочкой проводили в следующих условиях.
Температура псевдоожижающего воздуха: 40°С
Скорость загрузки: 8 мл/мин
Распыляющее давление: 28,57 Па (2 бар)
Пример 4. Приготовление гранул, содержащих гидрохлорид венлафаксина.
450 г гидрохлорида венлафаксина, 396 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г коллоидного диоксида кремния, 342 г хлорида натрия и 18 г хлорида калия смешивали в кислотостойком сосуде. Смесь переносили в роторный гранулятор с кипящим слоем (С1ай СРСС1) и на нее распыляли 1500 мл деионизованной воды. Скорость распыления гранулирующей жидкости составляла 50 мл/мин, давление распыляющего воздуха составляло 35,71 Па (2,5 бар). Скорость ротора составляла 450 об./мин в течение первых 15 мин грануляции, а затем поддерживалась на уровне 600 об./мин. Скорость по объему псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 60 м3/ч в течение первых 15 мин грануляции, а затем на уровне 90 м3/ч. Температуру псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 25°С в первой части грануляции и увеличивали до 40°С при процедуре сушки.
Высушенные гранулы пропускали через сита с размером ячейки, соответственно, 1,6 и 0,8 мм и разделяли на 3 фракции. Фракция продукта, то есть количество гранул, находящихся в диапазоне от 0,8 до 1,6 мм, составляет до 75,3 мас.%.
Пример 5. Приготовление гранул, содержащих гидрохлорид венлафаксина.
11,0 кг гидрохлорида венлафаксина, 7,26 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,13 кг коллоидного диоксида кремния, 5,97 кг хлорида натрия и 0,32 кг хлорида калия гомогенизировали в высокоэффективном грануляторе типа Όίοδηα У-100. Гомогенизируемую смесь увлажняли смесью раствора 0,04 кг ксантановой камеди в 6,5 кг деионизованной воды и 1,0 кг 39% диметилполисилоксана. Влажное вещество просеивали при помощи осциллятора типа ΌίαΓ С8-140 с использованием сита, имеющего диаметр ячейки 1,0 мм. Просеянное вещество переносили в роторный гранулятор с кипящим слоем типа С 1аII СРСС15. на это вещество распыляли приблизительно 20 кг деионизованной воды и его превращали в гранулы с размером частиц, находящимся в диапазоне, в основном, от 0,8 до 1,6 мм. Скорость распыления гранулирующей жидкости составляла 250 мл/мин, давление распыляющего воздуха составляло 49,99 Па (3,5 бар). Скорость ротора поддерживали на уровне 300 об./мин в процессе грануляции и на уровне 500 об./мин в процессе сушки гранул. Скорость по объему псевдоожижающего воздуха варьировала от 350 до 750 м3/ч в зависимости от поведения материала. Температуру псевдоожижающего воздуха поддерживали на уровне 25°С в первой стадии грануляции и увеличивали до 40°С при процедуре сушки.
Для приготовления композиции с длительным высвобождением аппарат с кипящим слоем типа С1ай СРСС1 был оборудован придонной распыляющей вставкой Вурстера (^игбег), и 20 кг вышеуказанной фракции продукта загружали в контейнер. В качестве покрывающей жидкости применяли раствор 3,30 кг этилцеллюлозы (вязкость: 10 сП) и 0,33 кг коповидона (сополимер винилпирролидона/винилацетата (60/40)) в 30 кг 96 об.% этанола, в котором в качестве антиадгезионного агента суспен
- 6 009695 дировали 0,99 кг талька и в качестве красителя 0,02 кг пигмента оксида железа.
Покрытие оболочкой проводили в следующих условиях.
Температура псевдоожижающего воздуха: 60°С
Скорость загрузки: 90 мл/мин
Распыляющее давление: 49,99 Па (3,5 бар)

Claims (11)

1. Гранулы формы, близкой к сферической, включающие фармацевтически активный гидрохлорид венлафаксина, где указанные гранулы содержат (относительно общей массы), максимум, 80 мас.% гидрохлорида венлафаксина, от 10 до 60 мас.% хлорида натрия и/или хлорида калия, от 10 до 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы и, возможно, другие фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или добавки, способствующие грануляции.
2. Гранулы по п.1, имеющие размер частиц, находящийся в диапазоне от 0,2 до 2 мм, предпочтительно от 0,5 до 1,6 мм.
3. Гранулы по п.2, включающие от 0,4 до 60 мас.% активного ингредиента, от 20 до 60 мас.% хлорида натрия и/или хлорида калия, от 20 до 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 0,5 до 3,0 мас.% диметилполисилоксана и/или от 0,1 до 1,0 мас.% ксантановой камеди и, если желательно, от 0,1 до 0,6 мас.% коллоидного диоксида кремния.
4. Гранулы по п.3, где общее количество хлорида калия и хлорида натрия составляет от 20 до 60 мас.%.
5. Гранулы по п.4, где массовое отношение хлорида натрия к хлориду калия составляет приблизительно 20:1.
6. Гранулы по любому из пп.1-5, включающие гидрохлорид венлафаксина в полиморфной форме I.
7. Гранулы по любому из пп.1-5, включающие гидрохлорид венлафаксина в полиморфной форме II.
8. Гранулы по любому из пп.1-5, включающие гидрохлорид венлафаксина в полиморфной форме III.
9. Гранулы по п.8, возможно, имеющие оболочку, модифицирующую высвобождение лекарства, и размер частиц приблизительно 0,8-1,6 мм, включающие 35-45 мас.% гидрохлорида венлафаксина в смеси с 25-35 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1,0-1,6 мас.% хлорида калия, 23,8-30 мас.% хлорида натрия, 0,5-1,6 мас.% диметилполисилоксана и/или 0,1-0,2 мас.% ксантановой камеди и 0,4-0,6 мас.% коллоидного диоксида кремния.
10. Твердая фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента гидрохлорид венлафаксина, приготовленная с использованием гранул по любому из пп.1-9.
11. Способ приготовления гранул по любому из пп.1-9, при котором смешивают, максимум, 80% активного ингредиента с 10-60 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 10-60 мас.% хлорида натрия и/или хлорида калия и, возможно, другие фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или добавки, способствующие грануляции, превращают полученную таким образом смесь в гранулы с помощью способов высокоэффективного перемешивания, роторного псевдоожижения или экструзии-сферонизации, предпочтительно путем роторного псевдоожижения с распылением воды или предпочтительно водной эмульсии диметилполисилоксана и/или водного раствора ксантановой камеди, сушат гранулы, выделяют желаемую фракцию продукта и, возможно, покрывают гранулы слоем, модифицирующим высвобождение лекарства.
EA200600675A 2003-10-10 2004-10-08 Гранулы, содержащие гидрохлорид венлафаксина EA009695B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0303382A HUP0303382A2 (hu) 2003-10-10 2003-10-10 Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
PCT/HU2004/000095 WO2005034930A1 (en) 2003-10-10 2004-10-08 Pellets containing venlafaxine hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600675A1 EA200600675A1 (ru) 2006-08-25
EA009695B1 true EA009695B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=90001704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600675A EA009695B1 (ru) 2003-10-10 2004-10-08 Гранулы, содержащие гидрохлорид венлафаксина

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1677777B1 (ru)
CN (1) CN1882321B (ru)
AT (1) ATE359771T1 (ru)
AU (1) AU2004280132B2 (ru)
BG (1) BG109539A (ru)
CY (1) CY1106693T1 (ru)
CZ (1) CZ2006269A3 (ru)
DE (1) DE602004006009T2 (ru)
DK (1) DK1677777T3 (ru)
EA (1) EA009695B1 (ru)
ES (1) ES2285538T3 (ru)
HK (1) HK1098364A1 (ru)
HR (2) HRP20060136A2 (ru)
HU (1) HUP0303382A2 (ru)
IL (1) IL174830A (ru)
NO (1) NO20062082L (ru)
PL (2) PL379541A1 (ru)
PT (1) PT1677777E (ru)
RS (2) RS20060252A (ru)
SI (1) SI1677777T1 (ru)
SK (1) SK50442006A3 (ru)
UA (1) UA82268C2 (ru)
WO (1) WO2005034930A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02004293A (es) 1999-10-29 2002-10-31 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada..
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP1337244A4 (en) 2000-10-30 2006-01-11 Euro Celtique Sa HYDROCODON FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
IL146462A (en) 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
US20080193524A1 (en) * 2005-07-28 2008-08-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Extended Release Venlafaxine Compositions
WO2007135470A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság Process for the preparation and surface coating of pellets
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20130171256A1 (en) * 2010-05-11 2013-07-04 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant extended release dosage forms comprising venlafaxine
US8927025B2 (en) 2010-05-11 2015-01-06 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
WO2014096124A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Ratiopharm Gmbh Film coated pellets
CN103893151B (zh) * 2012-12-31 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
CN114028577A (zh) * 2021-10-20 2022-02-11 珠海市东辰制药有限公司 一种二氧化硅丸芯及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003041692A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Karma Pharm Ltd. Extended release compositions comprising as active compound venlafaxine hydrochloride
EP1331003A1 (en) * 1996-03-25 2003-07-30 Wyeth Extended release formulation containing venlafaxine
WO2003082261A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Extended release venlafaxine formulations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
UA77145C2 (en) * 1997-11-05 2006-11-15 Wyeth Corp Extended release dosage formulation
CN1334080A (zh) * 2001-07-25 2002-02-06 成都康弘制药有限公司 盐酸万拉法新缓释片及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1331003A1 (en) * 1996-03-25 2003-07-30 Wyeth Extended release formulation containing venlafaxine
WO2003041692A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Karma Pharm Ltd. Extended release compositions comprising as active compound venlafaxine hydrochloride
WO2003082261A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Extended release venlafaxine formulations

Also Published As

Publication number Publication date
DK1677777T3 (da) 2007-09-03
UA82268C2 (ru) 2008-03-25
PL379541A1 (pl) 2006-10-02
AU2004280132B2 (en) 2009-10-22
CN1882321B (zh) 2011-06-08
DE602004006009D1 (de) 2007-05-31
IL174830A (en) 2010-04-15
AU2004280132A1 (en) 2005-04-21
PT1677777E (pt) 2007-06-21
NO20062082L (no) 2006-05-09
IL174830A0 (en) 2008-04-13
EP1677777A1 (en) 2006-07-12
EA200600675A1 (ru) 2006-08-25
HRP20070322T3 (en) 2007-09-30
HUP0303382D0 (en) 2003-12-29
HRP20060136A2 (en) 2006-06-30
ATE359771T1 (de) 2007-05-15
HK1098364A1 (en) 2007-07-20
RS20060252A (en) 2008-08-07
PL1677777T3 (pl) 2007-08-31
EP1677777B1 (en) 2007-04-18
BG109539A (bg) 2006-11-30
RS52150B (en) 2012-08-31
HUP0303382A2 (hu) 2005-08-29
WO2005034930A1 (en) 2005-04-21
CN1882321A (zh) 2006-12-20
ES2285538T3 (es) 2007-11-16
CY1106693T1 (el) 2012-05-23
SK50442006A3 (sk) 2006-08-03
DE602004006009T2 (de) 2008-01-10
SI1677777T1 (sl) 2007-10-31
CZ2006269A3 (cs) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6560289B2 (ja) 新たな医薬組成物
TWI466690B (zh) 塗膜錠劑調配物
BG109539A (bg) Пелети съдържащи венлафаксин хидрохлорид
TWI296198B (en) Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
KR0143424B1 (ko) 유핵 과립 및 그의 제조방법
KR101141508B1 (ko) 판토프라졸 복합 미립자 제형
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
WO2001035958A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
CZ114398A3 (cs) Enterální pelety fluoxetinu
JP2000212068A (ja) 薬学的有効物質９０重量％まで含有するペレットの製造方法。
KR20090092288A (ko) 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형
WO2004004692A1 (en) Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
AU2016203463A1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
EP1465612A1 (en) Controlled release tablets of metformin
KR20010031952A (ko) 카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형
CA3048968A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
WO2011096953A1 (en) Oral antidepressant formulation with reduced excipient load
WO2005034918A1 (en) Pellets containing a pharmaceutical ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU