CN116172869A - 包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物并且涉及其制备方法及其作为药物的用途，该Akt蛋白激酶抑制剂具有针对诸如癌症的疾病的治疗活性。

Description

包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物

本申请是申请日为2017年8月9日、中国申请号为201780061307.4、发明名称为“包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物并且涉及其制备方法及其作为药物的用途，该Akt蛋白激酶抑制剂具有针对诸如癌症的疾病的治疗活性。

背景技术

蛋白质激酶B(PKB)，也称为Akt，是在某些人类肿瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请WO 2008/006040(A1)和美国专利号8,063,050(B2)讨论了多种Akt抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮，其INN推荐名为艾他舍替(ipatasertib)(WHO Drug Information 27卷,3期,2013年,Recommended INN:List 70)，该化合物针对多种癌症的治疗正在进行临床试验。

艾他舍替

稳定、有效且方便的药物组合物要求活性药物成分。本发明提供药物组合物，其包含Akt抑制剂，特别是艾他舍替或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

到目前为止，仅有非常少的结晶形式的艾他舍替得到了描述。例如，WO 2013/173784 A1描述了艾他舍替的结晶苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。苯磺酸和对甲苯磺酸对于药用盐都是较不优选的阴离子。

迄今为止描述的药学上最佳的可接受的艾他舍替固体形式是例如WO 2013/173811 A1中描述的无定形无水单盐酸盐。

已经发现，艾他舍替单盐酸盐表现出独特的机械性能，该机械性能涉及高脆性变形特征(比乳糖脆3倍)，使得通过机械压缩进行处理非常困难。在包含艾他舍替的常规药物组合物的压片期间，机械压缩导致耗尽的可压缩性，随后在减压时导致片剂弹性回复。因此，包含艾他舍替单盐酸盐的常规药物组合物由于裂片问题(减压期间形成裂缝)而不适合直接压缩，该裂片问题可被检测为片芯的小裂缝和破裂(例如使用X射线显微断层照相术)。工业上所需的高速压片方法可能无法实现。

已经发现，艾他舍替具有非常高的溶解度(>1g/g水；>2g/g水/乙醇1:1)和非常高的吸湿性(在50％RH下约6％，在95％RH下>35％)。尽管溶解度差通常是开发其他API(活性药物成分)的盖仑制剂(galenical formulation)的限制因素，但高溶解度同样可能对方法性能产生问题。由于API的这种非常高的固有吸湿性，艾他舍替药物物质在湿度增加时倾向于自动溶解成蜂蜜状粘性液体。这种高溶解度和吸湿性可能对加工以及最终产品的稳定性和保质期造成严重问题。因此，包含艾他舍替的常规药物组合物和包含润湿(例如湿法造粒)的药物组合物的制备方法由于API的高溶解度和高吸湿性而是难以实现的。

进一步发现，艾他舍替的替代造粒方法(如连续润湿和干燥的高剪切方法)是难以控制的，不产生恒定高质量产品且需要大量的吸湿剂(至少10％wt-15％wt)。

由于艾他舍替的高溶解度和吸湿性，用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的常规方法需要在高温下长时间的干燥时间并且必须除去可能引起部分结晶的药学上较不优选的溶剂。用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的常规方法不适于提供均质、无定形且稳定的API，该API表现出适合在配制方法中使用的颗粒性质而无需进一步调节或再加工。因此需要制备无定形艾他舍替单盐酸盐的改进的方法，该方法是药物组合物制备中易于使用的。

发明内容

本发明提供了包含艾他舍替的药物组合物及其生产方法，其中上述问题已经得到解决。

本发明的诸位发明人发现，包含艾他舍替和一定量的具有塑性变形特性的颗粒内材料的药物组合物可防止在压缩过程中形成脆性裂缝。因此包含艾他舍替和具有塑性变形特征的药学上可接受的赋形剂的片芯显著改善了可加工性。

本发明的诸位发明人发现包含艾他舍替和一定量的颗粒内吸湿剂的药物组合物可以防止在造粒期间艾他舍替溶出时的加工问题。因此，包含艾他舍替和一定量的颗粒内吸湿剂的药物组合物显著改善了可加工性。

本发明的诸位发明人惊奇地发现，流化床造粒是一种良好可控的方法，适于提供高质量和恒定质量的包含艾他舍替的颗粒。

如上所述，迄今已知的适用于药物开发和制造的唯一固体形式的艾他舍替是无定形无水单盐酸盐(艾他舍替·HCl)。

已发现常规的艾他舍替干燥方法由于API的高溶解度和吸湿性以及复合物去溶剂化而仅产生中等结果。需要在高温下长时间干燥并强制除去药学上较不优选或甚至不可接受的溶剂，以符合人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)的标准。另外，常规的干燥方法产生无定形材料和部分结晶材料的混合物。

艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯单溶剂化物具有确定的化学计量，其包含每个艾他舍替分子一个乙酸乙酯分子。通过常规干燥方法，艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯单溶剂化物中每个艾他舍替的乙酸乙酯量可以降低至乙酸乙酯的2％wt至10％wt的残余溶剂含量，通常为5％wt至7％wt的乙酸乙酯。进一步减少乙酸乙酯含量，例如低于0.5％wt只能通过苛刻和长时的干燥条件来实现。

艾他舍替单盐酸盐获得自艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯。现在已经发现水分是艾他舍替·HCl·EtOAc转化为无定形艾他舍替·HCl的关键驱动因子。

在锥形螺杆干燥器中使用真空干燥和湿润的氮气进行干燥/润湿循环，允许除去EtOAc并实现无定形转化。然而，干燥时间没有显著改善-在工业规模上完成常规批次仍需要几天时间。此外，在XRPD图中观察到固态的变化。不能控制进一步的粒度分布，仅产生不一致的粒度分布曲线。

WO 2013/173811 A1公开了使用双流体喷嘴喷雾干燥器通过喷雾干燥(实施例12A-C，[00138])生产无定形艾他舍替单盐酸盐。已经发现，现有技术中描述的喷雾干燥方法在粒度和颗粒形状方面仅产生中等结果，即获得具有大量亚微米颗粒的双峰粒度分布。因此，这样获得的材料的流动性和可加工性非常有限。

本发明进一步提供了不使用引起问题的溶剂的改进的喷雾干燥方法，用于从固体艾他舍替生产无定形艾他舍替·HCl，特别是艾他舍替溶剂化物，最特别是艾他舍替·HCl·EtOAc，该方法产生化学稳定的均质无定形材料，该材料具有改善的流动性、堆积密度、颗粒形状和粒度分布，可用于在生产本文公开的药物组合物的方法中应用，无需另外的处理、调理或再加工。在本发明的方法中获得的产物在批次之间产生一致且稳健的品质。

令人惊讶地发现，以水作为溶剂喷雾干燥产生特别有益的结果，因为已经发现艾他舍替不会形成水合物或与水的其他结晶形式，因为艾他舍替在水中的高溶解度允许高API浓度，并且因为与许多有机溶剂相反水被认为是安全的。

发现使用如实施例中所述的旋转轮式雾化器的喷雾干燥方法可以提供纯度高达>99.4％的无定形艾他舍替·HCl。

使用如实施例中所述的旋转轮式雾化器的本发明的喷雾干燥方法提供了以下优点：残余EtOAc和水都是即时受控的-不需要后干燥以达到ICH Q3C(R5)限制。

使用旋转轮式雾化器在本发明的喷雾干燥方法中获得的材料根据流动行为、PSD曲线和SEM图像显示出优异的粉末性质。

由于与通过常规方法获得的材料相比，在本发明的喷雾干燥方法中获得的材料的粒度增加，API的可加工性得到改善，并且包含该材料的片剂的崩解得到改善。

使用旋转轮式雾化器在本发明的喷雾干燥方法中获得的材料的堆积密度相对于在其他常规方法中获得的材料增加了近2倍。堆积密度具有非常高的影响，例如对后续压片过程也是如此。

具体实施方式

本文所用的术语“艾他舍替·HCl·EtOAc”是指在晶格中包含乙酸乙酯的艾他舍替单盐酸盐，特别是在晶格中包含大于0.5％wt的乙酸乙酯，更特别地在晶格中包含大于2％wt的乙酸乙酯，最特别地在晶格中包含大于5％wt的乙酸乙酯。

术语“片剂裂片”表示片剂(部分)分离成两个或更多个不同的层。裂片可能是由于压缩过程中的空气滞留以及随后在压片过程中的排出或过度压缩导致的，导致颗粒变形而不再锁定在一起。当细颗粒和轻颗粒不锁定在一起时，也会发生裂片。

指示“％wt”表示基于片芯的总重量的质量百分比(或者如果指明的话，基于最终薄膜包衣片剂的总重量)。

当将一定量的固体颗粒置于适当的条件下以使混合物表现为流体时，发生“流化床”。这通常通过迫使加压空气、气体或其他流体通过固体颗粒床来完成。这使得固体介质获得与正常流体类似的性质和属性，产生所谓的流化。流化床通常用于制药工业中以干燥、造粒和包衣任何数量的不同活性药物成分(API)、赋形剂或其他制剂。

“流化床造粒”方法包括将颗粒悬浮在空气流(即流化颗粒)中并将液体喷洒到流化床上，从系统的顶部向下(顶部喷雾造粒机)或从下向上(底部喷雾造粒机或Wurster方法)流到流化床。喷雾路径中的颗粒稍微变湿并变粘。粘性颗粒与材料床中的其他颗粒碰撞并粘附在它们上形成颗粒。流化床造粒有两种不同的模式：湿阶段和干阶段。在干阶段造粒中，颗粒仅需要轻微润湿就变得发粘并且彼此粘附。造粒溶液以小于或等于其蒸发速率的速率施加。因此，颗粒在整个过程中保持“干燥”。

在湿法造粒中，颗粒需要大量的水分或造粒溶液才能变得足够粘，以相互粘附。造粒溶液以高于蒸发速率的速率施加，直到颗粒积聚足够的水分以造粒。注意：湿润时颗粒的特性和所用造粒溶液的类型将决定哪种造粒方式最合适。虽然干阶段更常见，但湿阶段造粒可获得更密集的产品。本发明的特定流化床造粒机是干阶段模式的顶部喷雾造粒机。

术语“雾化”和“气化”均指制备气溶胶的过程，即固体颗粒或液滴在气体中的分散体，特别是胶体分散体。

术语“含水雾”是指包含悬浮在气体中的小水滴(直径小于10μm，特别是小于5μm，最特别小于1μm)的气溶胶，特别是在空气或氮气中，最特别是在氮气中。

术语“雾化器”表示促进固体颗粒或液滴分散体雾化成气溶胶的装置。例如，在Nasr,G.G.等人,Industrial Sprays and Atomization:Design,Analysis andApplications,Springer,2002,ISBN 978-1852334604中描述了雾化器及其应用。

可以基于用于引起雾化的能量输入(将流体分解成液滴)来对雾化器进行分类。雾化器包括：

●单流体喷嘴，如平口喷嘴、成型孔喷嘴、表面冲击单流体喷嘴、压力旋流单流体喷嘴、实心锥形单流体喷嘴和复合喷嘴；

●双流体喷嘴，如内部混合双流体喷嘴和外部混合双流体喷嘴；

●旋转雾化器；

●超声雾化器；

●静电雾化器。

本发明的特定雾化器是双流体喷嘴和旋转雾化器。本发明的大多数特定雾化器是旋转雾化器。

术语“旋转轮式雾化器”，也称为“旋转轮雾化器”或“旋转雾化器”是指用于雾化的装置，其中进料在雾化器中被离心加速至高速度。雾化程度取决于圆周速度、进料速率、液体性质和雾化器轮设计。

术语“旋转轮式喷雾干燥器”，也称为“旋转轮喷雾干燥器”或“旋转喷雾干燥器”是指包括旋转雾化器的装置。旋转喷雾干燥器用于雾化和干燥，其中进料在雾化器轮中被离心加速至高速度，然后被排放到热干燥气体中。雾化程度和颗粒形态取决于圆周速度、进料速率、液体性质和雾化器轮设计。通过改变圆周速度来调节粒度。特定的旋转轮式喷雾干燥器包括24个孔。

术语“双流体喷嘴”或“双流体喷嘴雾化器”是指用于雾化的装置，其中通过高速度压缩气体(例如空气或氮气，特别是氮气)气动地实现雾化，从而影响液体进料。

术语“双流体喷嘴喷雾干燥器”是指用于雾化和干燥的装置，其中通过高速度压缩气体(例如空气或氮气，特别是氮气)气动地实现雾化，从而影响液体进料。通过改变雾化气体和进料之间的喷嘴流量比来控造粒度。双流体喷嘴喷雾干燥器可以在a)并流模式或b)喷泉(逆流)模式下操作。

a)当以并流模式操作时，雾化材料和干燥气体的流动方向相同，喷嘴尖端靠近天花板气体分散器的出口。在干燥热敏产品时选择并流模式。

b)在喷泉或逆流模式下，雾化材料和干燥气体的流动方向是反向的。当需要非热敏进料的粗颗粒时，喷泉模式的双流体喷嘴是合适的。

双流体喷嘴可以进一步分为1)内部混合双流体喷嘴和2)外部混合双流体喷嘴，这取决于气体和液体流相对于喷嘴面的混合点。

1)内部混合双流体喷嘴接触喷嘴内的流体。高速度气体和低速度液体之间的剪切将液体流分解成液滴，产生高速度喷雾。这种类型的喷嘴倾向于使用比外部混合雾化器更少的雾化气体，并且更适合于更高粘度的流。

2)外部混合双流体喷嘴(或外混合双流体喷嘴)接触喷嘴外部的流体。这种类型的喷嘴可能需要更多的雾化空气和更高的雾化空气压降，因为液体的混合和雾化发生在喷嘴外部。对于这种类型的喷嘴，液体压降较低，有时由于雾化空气喷嘴(虹吸喷嘴)引起的吸力而将液体吸入喷嘴。

术语“单流体喷嘴喷雾干燥器”或“压力喷嘴喷雾干燥器”是指用于雾化和干燥的装置，其中雾化是液体进料内的压力能转换成流动液体薄片的动能的结果。不存在压缩的雾化气体。施加到喷嘴内的液体的压力迫使液体离开孔口而产生雾化。压力喷嘴可以以并流模式或喷泉模式操作。通过改变进料压力和喷嘴尺寸来调节粒度。与其他雾化器类型相比，压力喷嘴通常会提供更窄的粒度分布和更粗的颗粒。喷嘴类型的选择取决于进料特性和粉末规格。

术语“旋风分离”是指通过涡旋分离，即通过旋转效应和重力从气体或液体流中除去固体颗粒的无过滤器方法。在称为旋风器的圆柱形或圆锥形容器内建立高速旋转流。流以螺旋形式流动，从旋风器的顶部(宽端)开始，在离开旋风器之前在底部(窄)端结束。旋转流中较密的颗粒具有过大的惯性而无法跟随流的紧密曲线，并撞击外壁，然后落到旋风器的底部，在那里可以将它们移除。

在锥形系统中，随着旋转流向旋风器的窄端移动，流的旋转半径减小，从而分离越来越小的颗粒。旋风几何结构与流速一起定义了旋风器的切割点。这是将以50％的效率从流中移除的粒子的大小。大于切割点的颗粒将以更高的效率去除，而较小的颗粒将以较低的效率去除。

术语“固体形式”或“形式”是表示固体材料的晶形和/或无定形形式的通用术语。

术语“晶形”和“晶型”可互换使用，以表示结晶固体的多晶型物和假多晶型物。

术语“多晶型物”和“修饰”可以同义使用，以表示化合物可以结晶的一种特定晶体结构。不同的多晶型物在晶格中具有不同的分子排列或构象，但都具有相同的元素组成。

术语“多态性”表示化合物形成多于一个多晶型物的能力。

术语“溶剂化物”和“假多晶型物”可以同义使用，以表示具有化学计量或非化学计量的结合在晶格中的溶剂的晶体。如果掺入的溶剂是水，则形成的溶剂化物是“水合物”。当掺入的溶剂是醇时，形成的溶剂化物是“醇化物”。

术语“盐”表示由酸和碱两种组分构成的材料，其中两种成盐剂的化学计量比定义明确。通过离子键相互作用形成盐晶体，在酸和碱之间完全转移氢离子。

术语“团聚物”表示通过熔合、烧结或生长而刚性连接在一起的初级颗粒的集合体。团聚物不易分散。术语“团聚”表示将初级颗粒连接在一起形成团聚物的过程。

术语“聚集体”表示通过接触彼此松散地附着的初级颗粒的集合体。聚集体可以很容易地分散。术语“聚集”表示初级颗粒彼此附着以形成聚集体的过程。

术语“无定形形式”表示不具有可区分的晶格的固体材料，并且分子的分子排列缺乏长程有序。具体而言，无定形表示不显示尖锐布拉格衍射峰的材料。布拉格定律用方程式“2d·sin(θ)＝n·λ”描述晶体材料的衍射，其中“d”表示晶体中相邻平面对之间的垂直距离(以埃计)(“d-间距”)，“θ”表示布拉格角，“λ”表示波长，且“n”表示整数。当满足布拉格定律时，反射光束同相并相长干涉，从而在X射线衍射图中观察到布拉格衍射峰。在布拉格角以外的入射角处，反射光束异相并且发生破坏性干涉或消除。无定形材料不满足布拉格定律，并且在X射线衍射图中没有观察到尖锐的布拉格衍射峰。无定形材料的XRPD图的特征还在于一种或多种无定形晕圈。

术语“XRPD”表示X射线粉末衍射的分析方法。角度值的可重复性在2θ±0.2°的范围内，更具体地在2θ±0.1°的范围内。与角度值组合给出的术语“近似”表示在2θ±0.2°范围内变化，特别是在2θ±0.1°的范围内变化。相对XRPD峰值强度取决于多种因子，例如结构因子、温度因子、结晶度、偏振因子，多重性和洛伦兹因子。由于优选的取向效应，相对强度在测量之间变化可能很大。根据USP 941(美国药典(US Pharmacopoeia)，第37版，总则(General Chapter)941)，由于“优选取向”效应，相同材料的两个样品之间的相对强度可以显著变化。采用优选取向的各向异性材料将导致例如模量、强度、延展性、韧性、导电性、热膨胀等性能的各向异性分布，如例如Kocks U.F.等人(Texture and Anisotropy:Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on MaterialsProperties,Cambridge University Press,2000)中所述。在XRPD以及拉曼光谱学中，优选的取向引起强度分布的变化。使用相对大粒度的结晶API，优选的取向效果特别显著。

术语“d₅₀值”(有时也称为“d(0.5)-值”)和“质量中位直径”(或MMD)可互换使用，并且表示以质量计的平均粒度，即颗粒的平均当量直径，定义为其中50％(w)的总体颗粒具有更大的当量球径，而其余50％(w)具有更小的当量球径。类似地，术语“d₁₀值”表示粒径，其中10％(w)的总体颗粒具有更小的等效球直径。类似地，术语“d₉₀值”表示粒径，其中90％(w)的总体颗粒具有更小的等效球直径。

通过筛分分析(也称为级配筛分试验)的基于质量的粒度分布(PSD)是用于测定粒度和粒度分布的广泛使用的分级方法。对保留在特定筛(通常为50μm至800μm的筛孔尺寸，步长为20μm至200μm)上的材料的质量进行加权并且以总取样材料的百分比(即，尺寸小于相应筛的颗粒重量的累积百分比)表示。因此，生成基于质量的PSD。

通过筛分分析获得的“特征粒度”(d’)值对应于虚拟筛孔尺寸，在该筛孔尺寸总筛分材料的63.2％wt通过筛网。

术语产率“原值(as/is)”表示没有进行校正，例如考虑晶体中溶剂的量，即基于最初使用的艾他舍替·HCl·EtOAc的量的产率。

术语产率“校正值(corrected)”表示相对于干基的初始固体(无水艾他舍替·HCl)的产率。

如本文所用的术语“无水”表示在晶格中没有水或其他溶剂化物分子的固体形式。

术语“筛选”和“筛分”均是指通过机械诱导的过筛消减来指按尺寸减少颗粒的过程。该过程通常称为研磨或解聚集。

活性药物成分(API)

发现(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)是一种安全、强力和有效的Akt抑制剂，适用于治疗过度增殖性疾病，如癌症。已经发现，100mg或200mg的艾他舍替游离碱的剂量强度对于实现不同临床适应症所需的功效是最佳的。

在本发明的一个特定实施方案中，Akt抑制剂是(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个特定实施方案中，Akt抑制剂是(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)或其无定形形式的药学上可接受的盐。

在本发明的一个特定实施方案中，Akt抑制剂是(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)，为游离碱。

在本发明的一个特定实施方案中，Akt抑制剂是(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮，为单盐酸盐(艾他舍替·HCl)。

在本发明的一个特定实施方案中，Akt抑制剂是无水(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)。

在本发明的一个特定实施方案中，Akt抑制剂是(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮，为无水形式的单盐酸盐(艾他舍替·HCl)。

在本发明的一个特定实施方案中，Akt抑制剂是无水(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮，为无水形式的单盐酸盐(艾他舍替·HCl)。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含50mg至1000mg的Akt抑制剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含100mg至800mg的Akt抑制剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含100mg至300mg的Akt抑制剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含100mg、200mg或300mg的Akt抑制剂。

填料(颗粒内)

如上所述，无定形艾他舍替单盐酸盐是高度脆性的API，使得使用直接压缩的加工非常困难。已经发现具有高塑性变形特性的微晶纤维素作为填料有利地补偿了艾他舍替的脆性。进一步发现，微晶纤维素和预胶化淀粉的组合作为填料连同艾他舍替一起提供了组合物，由于预胶化淀粉的吸水性能并且还由于与微晶纤维素和仅API的组合物相比改善的压缩性能，造粒性能得到改善。

已经进一步发现，替代性填料，例如，甘露糖醇和乳糖降低片剂硬度。

已经进一步发现，填料的替代性组合，例如像微晶纤维素与乳糖组合，增加了片剂裂片的风险。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含一种或多种填料，该填料选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露糖醇、磷酸钙、羟丙基纤维素、聚乙二醇、山梨糖醇、麦芽糖糊精和右旋糖。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含一种或两种选自微晶纤维素和预胶化淀粉的填料。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含微晶纤维素和预胶化淀粉作为填料。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含20％wt-75％wt的一种或多种填料，更特别是30％wt-70％wt，甚至更特别是40％wt-65％wt，最特别是50％wt-60％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含20％wt-75％wt的一种或多种颗粒内填料，更特别是30％wt-70％wt，甚至更特别是40％wt-65％wt，最特别是50％wt-60％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含20％wt-65％wt的微晶纤维素作为填料，更特别是30％wt-55％wt，甚至更特别是40％wt-50％wt，最特别是40％wt-45％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-50％wt的预胶化淀粉作为填料，更特别是0-30％wt，甚至更特别是5％wt-15％wt，最特别是10％wt-15％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含20％wt-65％wt的微晶纤维素和0-50％wt的预胶化淀粉作为填料，更特别是30％wt-55％wt的微晶纤维素和0-30％wt的预胶化淀粉作为填料，甚至更特别是40％wt-50％wt的微晶纤维素和5％wt-15％wt的预胶化淀粉作为填料，最特别是40％wt-45％wt的微晶纤维素和10％wt-15％wt的预胶化淀粉作为填料。

粘合剂(颗粒内)

令人惊奇地发现，通过向颗粒内基质中添加一种或多种粘合剂可以显著改善颗粒的颗粒性质。聚维酮K90(聚乙烯吡咯烷酮K90，平均Mw为360,000)改善了结合能力、增加了颗粒的粒度分布(PSD)并改善了颗粒形状(减少了细粒量)，同时不影响溶出性能和硬度。已经发现，与聚维酮K30相比，包含聚维酮K90的颗粒表现出改善的性质，例如改善的结合能力(API的显著更好的结合)、降低的颗粒脆性、增加的颗粒PSD和减少的细粒量，同时在相当的硬度保持类似的溶出和崩解性能。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种粘合剂，该粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、明胶和阿拉伯树胶。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种粘合剂，该粘合剂选自聚维酮K90、聚维酮K30、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、明胶和阿拉伯树胶。

在本发明的一个特定实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。

在本发明的一个特定实施方案中，粘合剂是聚维酮K90。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的粘合剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是1.5％wt-3.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的颗粒内粘合剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是1.5％wt-3.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的聚维酮K90作为粘合剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是1.5％wt-3.5％wt。

在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的颗粒内聚维酮K90作为粘合剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是1.5％wt-3.5％wt。

崩解剂(颗粒内和/或颗粒外)

本发明的诸位发明人令人惊讶地发现，通过额外使用崩解剂可以改善崩解特性和药物释放曲线。已经发现交联羧甲基纤维素钠是一种特别有益的(超级)崩解剂，它不会将任何过氧化物引入药物组合物中。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种崩解剂，该崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(内部交联的羧甲基纤维素钠，E468)、交聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVPP，E1202，是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的高交联修饰、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸钠、淀粉、果胶、纤维素衍生物和交联羧甲基纤维素钙。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含3％wt-10％wt的崩解剂，更特别是4％wt-8％wt，甚至更特别是5％wt-7％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含3％wt-10％wt的颗粒内崩解剂，更特别是4％wt-8％wt，甚至更特别是5％wt-7％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含3％wt-10％wt的颗粒外崩解剂，更特别是4％wt-8％wt，甚至更特别是5％wt-7％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含3％wt-10％wt的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，更特别是4％wt-8％wt，甚至更特别是5％wt-7％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含3％wt-10％wt的颗粒内交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，更特别是4％wt-8％wt，甚至更特别是5％wt-7％wt。

在本发明的一个特定的实施方案中，药物组合物包含3％wt-10％wt的颗粒外交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，更特别是4％wt-8％wt，甚至更特别是5％wt-7％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，崩解剂是颗粒外的。

润滑剂(颗粒外)

本发明的诸位发明人已经发现，通过额外使用润滑剂可以实现有效的润滑以支持稳健的片剂压制。已经发现硬脂酸或硬脂酸镁是特别有益的润滑剂，其适于在片剂压制期间获得可接受的润滑效果并且同时提供靶标药物释放曲线。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种润滑剂。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种润滑剂，该润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸钙和硬脂醇。

在本发明的一种实施方案中，药物组合物进一步包含硬脂酸镁作为润滑剂。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物进一步包含硬脂酸作为润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的颗粒外助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的硬脂酸镁作为助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的颗粒外硬脂酸镁作为助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的颗粒外硬脂酸作为助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

吸湿剂(颗粒内)

如上所述，无定形艾他舍替单盐酸盐表现出非常高的溶解度和非常高的吸湿性，这对加工以及最终产品的稳定性和保质期提出了严峻的挑战。

本发明的诸位发明人令人惊讶地发现，包含无定形艾他舍替单盐酸盐和吸湿剂(颗粒内)的药物组合物可以防止无定形艾他舍替单盐酸盐在造粒过程中溶出。因此，包含无定形艾他舍替单盐酸盐和吸湿剂的药物组合物通过降低过湿和过度颗粒化的风险并通过改善方法稳健性而显著改善可加工性。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含一种或多种吸湿剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含一种或多种吸湿剂，该吸湿剂选自胶体二氧化硅、气相二氧化硅、非气相二氧化硅

预胶化淀粉、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素。

在本发明的一个特定实施方案中，吸湿剂是胶体二氧化硅。

在本发明的一个特定实施方案中，吸湿剂是胶体气相二氧化硅。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的吸湿剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是2％wt-4％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的颗粒内吸湿剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是2％wt-4％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的胶体二氧化硅作为吸湿剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是2％wt-4％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-10％wt的颗粒内胶体二氧化硅作为吸湿剂，更特别是0-5％wt，甚至更特别是2％wt-4％wt。

助流剂(颗粒外)

通过额外使用颗粒外助流剂，可以改善助流剂性质(例如混合物流动性)并减少片剂裂片。已经发现，胶体二氧化硅是特别有益的助流剂，以实现合适的最终混合物流动性并降低裂片风险。发现助流剂改善颗粒流动以支持稳健的片剂压制过程和靶标含量均一性。

已经发现硬脂酸镁是在片剂压制和药物释放曲线期间实现合适的润滑作用的特别有益的助流剂。在硬脂酸镁存在下使用胶体二氧化硅在降低片剂裂片的风险方面特别有效。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种助流剂。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种助流剂，该助流剂选自胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸钙和十六醇。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含胶体二氧化硅作为助流剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的颗粒外助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的胶体二氧化硅作为助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-5％wt的颗粒外胶体二氧化硅作为助流剂，更特别是0-3％wt，甚至更特别是0.5％wt-1.5％wt。

在本发明的一个特定实施方案中，药学上可接受的颗粒内赋形剂包含一种或多种填料、吸湿剂和粘合剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药学上可接受的颗粒外赋形剂包含一种或多种崩解剂、润滑剂和助流剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药学上可接受的颗粒内赋形剂包含一种或多种填料、吸湿剂和粘合剂并且药学上可接受的颗粒外赋形剂包含一种或多种崩解剂、润滑剂和助流剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药学上可接受的颗粒内:赋形剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、胶体二氧化硅和聚维酮K90。

在本发明的一个特定实施方案中，药学上可接受的颗粒外赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的颗粒内:赋形剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、胶体二氧化硅和聚维酮K90并且药学上可接受的颗粒外赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

薄膜包衣

通过额外使用非功能性薄膜包衣可以改善稳定性、外观、可吞咽性和掩味。已经发现Opadry

特别是低二氧化钛Opadry

(一种PVA(聚乙烯基醇)基薄膜包衣系统)是一种特别有益的薄膜包衣，适合于实现涂层颜色和涂层厚度的均质性。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物进一步包含薄膜包衣，该薄膜包衣选自PVA基薄膜包衣或HPMC基薄膜包衣。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物进一步包含薄膜包衣，该薄膜包衣选自

PVA基薄膜包衣或

HPMC基薄膜包衣。

在本发明的一个实施方案中，药物组合物进一步包含Opadry

PVA基薄膜包衣，特别是低二氧化钛等级的Opadry

PVA基薄膜包衣。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含0-7％wt的Opadry

PVA基薄膜包衣，更特别是1％wt-6％wt，甚至更特别是3％wt-5％wt。

药物组合物

已经发现，因为安全性、功效和良好的患者依从性，例如，容易吞咽，以及无味无臭，口服速释薄膜包衣片剂是特别合适的包含无定形艾他舍替单盐酸盐的剂型。

本发明的药物组合物在没有复杂储存要求的情况下表现出超过24个月的良好稳定性。

一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)或其药学上可接受的盐和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

一个实施方案涉及本文所述的药物组合物，该药物组合物包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)或其药学上可接受的盐、一种或多种填料、粘合剂和崩解剂。

一个实施方案涉及本文所述的药物组合物，其中颗粒内基质包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)或其药学上可接受的盐和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

一个实施方案涉及本文所述的药物组合物，该药物组合物包含50mg至1000mg的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)或其药学上可接受的盐。

一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种填料。

一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含Akt抑制剂和粘合剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含Akt抑制剂、一种或多种填料和粘合剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含Akt抑制剂、一种或多种填料、粘合剂和崩解剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含Akt抑制剂、一种或多种填料、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，其中颗粒内基质包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，其中颗粒内基质包含Akt抑制剂和一种或多种填料。

一个实施方案涉及一种药物组合物，其中颗粒内基质包含Akt抑制剂和粘合剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，其中颗粒内基质包含Akt抑制剂、一种或多种填料和粘合剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，其中颗粒内基质包含Akt抑制剂、一种或多种填料、粘合剂和崩解剂。

一个实施方案涉及一种药物组合物，其中颗粒外基质包含崩解剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物进一步包含润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物进一步包含颗粒外润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物进一步包含吸湿剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物进一步包含颗粒内吸湿剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物进一步包含助流剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物进一步包含颗粒外助流剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物进一步包含薄膜包衣。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物适用于口服给药。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是固体。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是片剂、胶囊或小袋(sachet)，其中该片剂、胶囊或小袋包含颗粒，该颗粒包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是片剂、胶囊或小袋，其中该片剂、胶囊或小袋包含颗粒，该颗粒包含Akt抑制剂和一种或多种填料。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是片剂、胶囊或小袋，其中该片剂、胶囊或小袋包含颗粒，该颗粒包含Akt抑制剂和粘合剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是片剂、胶囊或小袋，其中该片剂、胶囊或小袋包含颗粒，该颗粒包含Akt抑制剂、一种或多种填料和粘合剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是片剂、胶囊或小袋，其中该片剂、胶囊或小袋包含颗粒，该颗粒包含Akt抑制剂、一种或多种填料、粘合剂和崩解剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是片剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物是速释薄膜包衣片剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●20％wt-40％wt的艾他舍替或其药学上可接受的盐，

●20％wt-65％wt的微晶纤维素作为填料，

●0-50％wt的预胶化淀粉作为填料，

●0-10％wt的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●1％wt-10％wt的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●0-5％wt的胶体二氧化硅作为助流剂，

●3％wt-10％wt的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●0-5％wt的硬脂酸镁作为润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●20％wt-40％wt的艾他舍替或其药学上可接受的盐，

●20％wt-65％wt的微晶纤维素作为填料，

●0-50％wt的预胶化淀粉作为填料，

●0-10％wt的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●1％wt-10％wt的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●0-5％wt的胶体二氧化硅作为助流剂，

●3％wt-10％wt的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●0-5％wt的硬脂酸镁作为润滑剂，

其中，艾他舍替游离碱的净质量为50mg至800mg。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●20％wt-40％wt的艾他舍替游离碱或艾他舍替单盐酸盐，

●40％wt-45％wt的微晶纤维素作为填料，

●10％wt-15％wt的预胶化淀粉作为填料，

●2％wt-4％wt的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●1.5％wt-3.5％wt的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●0.5％wt-1.5％wt的胶体二氧化硅作为助流剂，

●5％wt-7％wt的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●0.5％wt-1.5％wt的硬脂酸镁作为润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●20％wt-40％wt的艾他舍替游离碱或艾他舍替单盐酸盐，

●40％wt-45％wt的微晶纤维素作为填料，

●10％wt-15％wt的预胶化淀粉作为填料，

●2％wt-4％wt的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●1.5％wt-3.5％wt的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●0.5％wt-1.5％wt的胶体二氧化硅作为助流剂，

●5％wt-7％wt的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●0.5％wt-1.5％wt的硬脂酸镁作为润滑剂，

其中，艾他舍替游离碱的净质量为50mg至300mg。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●95-105mg的艾他舍替游离碱或相应量的艾他舍替单盐酸盐，

●150-155mg的微晶纤维素作为填料，

●40-45mg的预胶化淀粉作为填料，

●8-12mg的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●7-10mg的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●2-5mg的胶体二氧化硅作为助流剂，

●20-22mg的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●2-5mg的硬脂酸镁作为润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●99-101mg的艾他舍替游离碱或相应量的艾他舍替单盐酸盐，

●151.5-153.5mg的微晶纤维素作为填料，

●41-43mg的预胶化淀粉作为填料，

●9.5-11.5mg的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●7.75-9.75mg的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●2.5-4.5mg的胶体二氧化硅作为助流剂，

●20-22mg的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●2.5-4.5mg的硬脂酸镁作为润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●195-205mg的艾他舍替游离碱或相应量的艾他舍替单盐酸盐，

●300-310mg的微晶纤维素作为填料，

●80-90mg的预胶化淀粉作为填料，

●19-23mg的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●15-20mg的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●5-10mg的胶体二氧化硅作为助流剂，

●40-44mg的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●5-10mg的硬脂酸镁作为润滑剂。

在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物包含：

●199-201mg的艾他舍替游离碱或相应量的艾他舍替单盐酸盐，

●304.5-306.5mg的微晶纤维素作为填料，

●83-85mg的预胶化淀粉作为填料，

●20-22mg的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

●16.5-18.5mg的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

●6-8mg的胶体二氧化硅作为助流剂，

●41-43mg的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，

●6-8mg的硬脂酸镁作为润滑剂。

药物组合物的生产方法

本发明进一步提供了生产如本文所述的药物组合物的方法。具体而言本发明提供了根据图1的生产药物组合物的方法。

本发明的一个实施方案涉及一种用于生产适于进一步用于本文所述的药物组合物的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料，任选地筛分该崩解剂和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒。

本发明的一个实施方案涉及制备如本文所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒；

f)通过穿过研磨机可任选地筛分所得颗粒；

g)通过穿过研磨机可任选地筛分该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂；

h)通过在混合器中将该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂连同干颗粒一起混合制备第一混合物；可替代地或另外地，可在步骤b)的预混制备期间添加崩解剂；

i)通过穿过研磨机可任选地筛分该润滑剂；

j)通过在混合器中将该润滑剂与该第一混合物混合来制备第二混合物；

k)使用压片机和冲头将该第二混合物压制成片剂；

l)在锅式包衣机中任选包衣该片剂。

在本发明的特定实施方案中，步骤a)中的研磨机具有1.0mm至2.0mm的筛孔尺寸，更特别是1.5mm的筛孔尺寸。

在本发明的特定实施方案中，在步骤a)中筛分的材料进一步包含粘合剂。

在本发明的特定实施方案中，在步骤a)中筛分的材料进一步包含崩解剂。

在本发明的特定实施方案中，在步骤a)中筛分的材料进一步包含粘合剂和崩解剂。

在本发明的特定实施方案中，步骤b)中的预混物进一步包含粘合剂。

在本发明的特定实施方案中，步骤b)中的预混物进一步包含崩解剂。

在本发明的特定实施方案中，步骤b)中的预混物进一步包含粘合剂和崩解剂。

在本发明的特定实施方案中，步骤b)中的流化床造粒机是顶部喷雾造粒机或底部喷雾造粒机。

在本发明的特定实施方案中，步骤b)中的流化床造粒机是顶部喷雾造粒机。

在本发明的特定实施方案中，步骤b)中的流化床造粒机是底部喷雾造粒机。

在本发明的特定实施方案中，b)中的预混物在预热阶段在升高的温度下，特别是在30℃至80℃或40℃至80℃下进一步混合。

在本发明的特定实施方案中，b)中的预混物在预热阶段在升高的温度下进一步混合，其中预热阶段持续少于15分钟，或少于10分钟，或少于5分钟。

在本发明的特定实施方案中，步骤c)中的造粒溶液用包含水的溶剂制备。

在本发明的特定实施方案中，步骤c)中的造粒溶液用水作为溶剂制备。

在本发明的特定实施方案中，步骤c)中的造粒溶液在5℃至60℃，特别是20℃至30℃，最特别是25℃的温度下制备。

在本发明的特定实施方案中，步骤d)中的喷雾在0.1至5巴、或2至4巴、特别是1至3巴的造粒溶液的喷雾压力下进行。

在本发明的特定实施方案中，步骤d)中的喷雾以50至250g/min、或50至200g/min、特别是75至125g/min的造粒溶液的喷雾速率进行。

在本发明的特定实施方案中，步骤d)中的喷雾使用0.8至2mm、或1.0至1.6mm直径，特别是1.0至1.4mm直径的喷嘴进行。

在本发明的特定实施方案中，步骤e)中的干燥用空气进行，特别是在空气温度为50℃-80℃，最特别是65℃下用空气进行。

在本发明的特定实施方案中，步骤e)中的干燥在空气流速为300-600m³/h或360-560m³/h下用空气进行。

在本发明的特定实施方案中，步骤e)中的干燥进行少于1小时。

在本发明的特定实施方案中，步骤f)中的研磨机具有1.0mm至2.0mm的筛孔尺寸，更特别是1.5mm的筛孔尺寸。

在本发明的特定实施方案中，步骤g)中的研磨机具有1.0mm至2.0mm的筛孔尺寸，更特别是1.5mm的筛孔尺寸。

在本发明的特定实施方案中，步骤i)中的研磨机具有1.0mm至2.0mm的筛孔尺寸，更特别是1.5mm的筛孔尺寸。

在本发明的特定实施方案中，步骤k)中的压缩在6至20kN、特别是8至15kN或10至14kN的主压缩力下进行。

在本发明的一个特定实施方案中，其中药物组合物包含95-105mg的艾他舍替游离碱(或相应量的艾他舍替单盐酸盐)，步骤k)中的压缩在6至14kN、特别是8-10kN的主压缩力下发生。

在本发明的一个特定实施方案中，其中药物组合物包含195-205mg的艾他舍替游离碱(或相应量的艾他舍替单盐酸盐)，步骤k)中的压缩在9至20kN、特别是13至15kN的主压缩力下发生。

在本发明的特定实施方案中，步骤l)中的包衣在锅式包衣机中进行，其中将水性包衣悬浮液喷涂在片剂上。

在本发明的特定实施方案中，步骤l)中的包衣在锅式包衣机中进行，其中使用直径为0.5至1.5mm、或直径为0.8至1.5mm、特别是直径为0.8至1.2mm的喷嘴将水性包衣悬浮液喷涂在片剂上。

在本发明的特定实施方案中，步骤l)中的包衣在锅式包衣机中进行，其中将水性包衣悬浮液以1.5至3巴，、特别是2至2.5巴的喷雾压力喷雾在片剂上。

在本发明的特定实施方案中，步骤l)中的包衣之后使用空气以入口温度为50℃至75℃、特别是60℃且入口流速为400至800m³/h、特别是450m³/h进行干燥。

喷雾干燥方法

本发明还提供一种不使用引起问题的溶剂的喷雾干燥方法，用于生产均质且稳定的无定形艾他舍替单盐酸盐颗粒，该颗粒具有改进的粒度、颗粒形状和颗粒性质，例如改善的流动性和堆积密度，可以进一步在药物组合物的生产中应用，无需另外的处理、调理或再加工。

使用选自以下列表的溶剂成功获得了艾他舍替溶剂化物：

·乙酸甲酯 ·环戊基甲醚

·乙酸乙酯 ·1,2-二甲氧基乙烷

·乙酸正丙酯 ·1,2-二乙氧基乙烷

·乙酸异丙酯 ·2,2-二甲氧基丙烷

·乙酸正丁酯 ·2-甲基四氢呋喃

·乙酸异丁酯 ·四氢吡喃

·乙酸叔丁酯 ·氯仿

·乙酸戊酯 ·四氯化碳

·甘油三乙酸酯 ·1,2-二氯乙烷

·丙酸乙酯 ·1,1,1-三氯乙烷

·甲基乙基酮 ·三氯乙烯

·2-戊酮 ·四氯乙烯

·甲基丁基酮 ·苯

·甲基异丁基酮 ·甲苯

·二异丙基酮 ·乙苯

·二异丁基酮 ·氯苯

·碳酸二甲酯 ·异丙苯

·碳酸二乙酯 ·邻二甲苯

·乙醚 ·间二甲苯

·甲基叔丁基醚 ·对二甲苯

·甲基叔丁基醚(水饱和(约1％)) ·四氢化萘。

理想的溶剂化物基于溶剂，该溶剂被分类为USP 3类溶剂(基于风险评估或其潜在毒性水平)，可与水混溶，具有高蒸气压和高挥发性并且不应形成基因毒副产物。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特定溶剂化物是在晶格中包含选自以下列表的溶剂的艾他舍替溶剂化物：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二异丙基酮、二异丁基酮和甲基叔丁基醚。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的最特定溶剂化物是在晶格中包含选自以下列表的溶剂的艾他舍替溶剂化物：乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯和甲基乙基酮。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是艾他舍替乙酸乙酯，也称为艾他舍替乙基乙酸酯，其特征在于单晶X射线衍射图包含2θ衍射角为6.6°、13.9°、16.6°、17.4°、18.2°、19.0°、20.5°、21.4°、22.4°和22.6°(±0.2°)的峰。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是艾他舍替乙酸乙酯，也称为艾他舍替乙基乙酸酯，其特征在于XRPD衍射图包含2θ衍射角为6.6°、8.4°、10.5°、13.6°、16.4°、17.2°、18.8°、20.0°、21.1°和22.1°(±0.2°)的XRPD峰。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是艾他舍替乙酸正丙酯，也称为艾他舍替正丙基乙酸酯。一种特定固体形式的艾他舍替乙酸正丙酯的特征在于XRPD衍射图，其包含2θ衍射角为6.2°、6.9°、9.5°、14.4°、16.9°、17.4°、18.0°、19.8°、20.7°和22.1°(±0.2°)的峰。

另一种特定固体形式的艾他舍替乙酸正丙酯的特征在于XRPD衍射图，其包含2θ衍射角为6.5°、7.5°、9.9°、12.2°、14.5°、16.6°、17.0°、19.6°、20.6°和24.5°(±0.2°)的峰。

另一种特定固体形式的艾他舍替乙酸正丙酯的特征在于XRPD衍射图，其包含2θ衍射角为5.8°、6.9°、12.3°、14.1°、17.4°、18.1°、18.7°、19.3°、20.4°和20.6°(±0.2°)的峰。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是艾他舍替乙酸正丁酯，也称为艾他舍替正丁基乙酸酯，其特征在于XRPD衍射图包含2θ衍射角为5.8°、7.5°、12.0°、13.7°、14.8°、16.9°、18.8°、19.1°、21.8°和22.7°(±0.2°)的峰。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是艾他舍替甲基乙基酮，也称为艾他舍替2-丁酮，其特征在于XRPD衍射图包含2θ衍射角为5.8°、7.6°、12.0°、13.8°、14.7°、16.3°、17.1°、18.8°、19.1°和22.8°(±0.2°)的XRPD峰。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是艾他舍替乙酸乙酯。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是包含少于10％wt乙酸乙酯的艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是包含少于8％wt乙酸乙酯的艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)。

适合作为生产艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)的起始原料的艾他舍替的特别优选的溶剂化物是包含少于7％wt乙酸乙酯的艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)。

本发明的一个实施方案涉及一种用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：

a)将艾他舍替的溶剂化物溶出在溶剂中；

b)将得到的进料溶液进料到喷雾干燥器单元中；

c)将该溶液在干燥室中雾化以产生雾；

d)将产生的雾与干燥气体混合，从而蒸发该溶剂；

e)将所得无定形艾他舍替单盐酸盐粉末与该干燥气体分离；并且

f)收集得到的无定形艾他舍替单盐酸盐粉末。

本发明的一个实施方案涉及一种用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：

g)将艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)在溶剂中溶出；

h)将得到的进料溶液进料到喷雾干燥器单元中；

i)将该溶液在干燥室中雾化以产生雾；

j)将产生的雾与干燥气体混合，从而蒸发该溶剂；

k)将所得无定形艾他舍替单盐酸盐粉末与该干燥气体分离；并且

l)收集得到的无定形艾他舍替单盐酸盐粉末。

任选地，包含蒸发溶剂的基本上无粉末的干燥气体可以如下再循环：

m)将来自旋风器的干燥气体引入过滤器袋外壳中，其中非常细的颗粒保留在袋式过滤器中；

n)在冷凝器中冷却该干燥气体以产生溶剂冷凝；

o)将再干燥的干燥气体再加热并再循环到干燥室中。

具体而言，该方法涉及使用带有旋转轮式雾化器的喷雾干燥器从艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)制备无定形艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)。

具体而言，该方法涉及使用具有旋转轮式雾化器的喷雾干燥器从艾他舍替溶剂化物制备无定形艾他舍替单盐酸盐(艾他舍替·HCl)。

在特定的实施方案中，步骤a)的溶出在5℃至50℃的温度下进行，更特别地在20℃至25℃的温度下进行。

在特定的实施方案中，步骤a)的溶剂包含水，特别是水，最特别是纯化水。

在特定的实施方案中，步骤a)中获得的进料溶液是水性溶液。

在特定的实施方案中，步骤a)中获得的进料溶液包含5％至35％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc，或更特别地10％至30％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc，且最特别是18％-22％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc。

在特定的实施方案中，步骤b)中的进料溶液以7至20kg/h，特别是10至12kg/h的进料速率进料。

在特定的实施方案中，步骤b)中的喷雾干燥器单元是旋转轮式或双流体喷嘴雾化器。

在特定的实施方案中，步骤b)中的喷雾干燥器单元是旋转轮式压力旋流单流体喷嘴。

在特定的实施方案中，步骤b)中的喷雾干燥器单元是旋转轮式雾化器。

在特定的实施方案中，步骤b)中的喷雾干燥器单元是旋转轮式雾化器，其在10000至30000RPM，或10000至28000RPM，特别是在15000至25000RPM或20000RPM，特别是在18000至20000RPM下操作。

在特定的实施方案中，旋转轮式雾化器的直径为100mm，有24个孔。

在特定的实施方案中，步骤b)中的喷雾干燥器单元是双流体喷嘴雾化器，更具体地是内部混合双流体喷嘴雾化器，最特别是并流模式的内部混合双流体喷嘴雾化器。

在特定的实施方案中，步骤b)中的喷雾干燥器单元允许水蒸发量为5至30kg/h。

在特定的实施方案中，步骤b)中的喷雾干燥器单元是来自GEA ProcessEngineering(DK-2860Soeborg)的GEA Niro Production Minor^TM喷雾干燥器。

在特定的实施方案中，双流体喷嘴喷雾干燥器在步骤c)中使用氮气作为雾化气体操作。

在特定的实施方案中，双流体喷嘴喷雾干燥器在步骤c)中在0.5至3巴或1.5至3巴的雾化气压下操作，特别是1.5至2.6巴或2.2至2.6巴，最特别是2.3到2.5巴。

在特定的实施方案中，步骤d)中的干燥气体是氮气。

在特定的实施方案中，步骤d)中的干燥气体是干燥氮气，水含量低于100ppm，特别是低于67ppm。

在特定的实施方案中，步骤d)中的干燥气体是气体流的形式。

在特定的实施方案中，步骤d)中的标称干燥气体流速为100至1000kg/h，特别是300至600kg/h，最特别是350至450kg/h，或400至450kg/h，最特别是闭式循环模式。

在特定的实施方案中，步骤d)中的干燥气体的初始温度为150℃至200℃，特别是160℃至190℃或160℃至180℃，最特别是170℃至180℃。

在特定的实施方案中，步骤d)中的细水雾与干燥气体的混合物的出口温度为70℃至150℃，特别是90℃至120℃，最特别是100℃至110℃。

在特定的实施方案中，步骤b)中干燥气体的初始温度与步骤d)中的水雾和干燥气体的混合物的出口温度之间的温差在50℃至90℃之间，特别是在60℃至80℃之间。

在特定的实施方案中，步骤e)中的分离在旋风器中进行。

在特定的实施方案中，步骤e)中的分离在锥形旋风器中进行，流速为350至450kg/h。

在特定的实施方案中，步骤e)中的分离在切割点为5μm至10μm的旋风器中进行。

在特定的实施方案中，在步骤e)中使用干燥气体流将无定形艾他舍替单盐酸盐粉末从干燥室输送到旋风器中。

在特定的实施方案中，在步骤f)中通过重力将无定形艾他舍替单盐酸盐粉末收集到筒(drum)中。

在特定的实施方案中，步骤h)中的加湿干燥气体冷却至-10℃至20℃，特别是0℃至10℃，最特别是5℃至9℃。

在特定的实施方案中，制备无定形艾他舍替单盐酸盐的方法使用如下方法参数进行：

进料溶液： 20％至25％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc

75％至80％(w/w)的水

雾化器： 旋转轮式雾化器或双流体喷嘴

雾化器速度： 在旋转轮雾化器的情况下为10000至28000RPM

雾化气压： 在双流体喷嘴的情况下为2.2至2.6巴

干燥气体入口温度： 160℃至180℃

干燥气体出口温度： 90℃至120℃

干燥气体(氮气)： 450kg/h，特别是在闭式循环模式下

冷凝温度(步骤h)： 5℃至9℃

在特定的实施方案中，制备无定形艾他舍替单盐酸盐的方法使用如下方法参数进行：

进料溶液组成： 20％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc

80％(w/w)的纯化水

雾化模式： 旋转轮式雾化器或双流体喷嘴

雾化器速度： 在旋转轮雾化器的情况下为19000RPM

雾化压力： 在双流体喷嘴的情况下为2.4巴

干燥气体入口温度： 175℃

干燥气体出口温度： 105℃

干燥气体(氮气)： 400kg/h，闭式循环模式

冷凝温度： 5℃至9℃

这些优化的条件使得能够实现90％至94％原值和96％至100％“校正值”的优异产率。

用途

本发明的特定实施方案涉及如上定义的药物组合物，该药物组合物用于治疗过度增殖性疾病，特别是用于治疗癌症。

本发明的特定实施方案涉及用于治疗过度增殖性疾病、特别是用于治疗癌症的方法，该方法包括向受试者给予如上定义的药物组合物。

本发明的特定实施方案涉及如上定义的药物组合物用于治疗过度增殖性疾病、特别是用于治疗癌症的用途。

附图说明

图1.本发明的药物组合物的生产方法的流程图。

图2.填料对片剂硬度的影响，取决于压缩力。

图3.扫描电子显微照片(SEM)，获自包含胶体二氧化硅的组合物11的颗粒。

图4.扫描电子显微照片(SEM)，获自不含胶体二氧化硅的组合物12的颗粒。

图5.粘合剂等级对药物溶出时间的影响。

图6.通过激光衍射得到的、用双进料喷嘴喷雾干燥的实施例6C(批号HQ00003)的材料的粒度分布是双峰粒度分布是显而易见的。

图7.用双进料喷嘴喷雾干燥的实施例6C(批号HQ00003)的材料的SEM显微照片。纳米颗粒和直径1-10μm的颗粒的双峰粒度分布明显。样品用金喷镀。

图8.根据实施例7的一般程序的喷雾干燥方法的流程图。

图9.使用配备有Hydro 2000S湿式分散体单元(Malvern Instruments Ltd，Malvern/UK)的Malvern Mastersizer 2000获得的、用旋转轮喷嘴喷雾干燥的材料的粒度分布，即实施例13的批号BS1506SA03的材料(表20)。单峰粒度分布是明显的。

图10.使用Zeiss Sigma VP(Carl Zeiss Microscopy GmbH，Oberkochen/DE)获得的、用旋转轮喷嘴喷雾干燥的材料的SEM显微照片，即实施例13的批料BS1506SA07的材料(表20)。可见几乎均一尺寸的球形颗粒。

实施例

提供以下实施例1-14用于说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其代表。

实施例1

艾他舍替·HCl药物组合物

按图1的流程图所描述的，并按照下文详细程序和下表1至7的成分浓度，制备以下15种药物组合物。

一般程序：

1)通过穿过研磨机(筛孔尺寸为1.5mm)筛分填料、(在存在的情况下)吸湿剂和(在存在的情况下颗粒内崩解剂)。

2)通过将一种或多种填料和(在存在的情况下)吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中(处于干燥模式的顶喷造粒机，Diosna流化床干燥机CCSP150，Diosna Fluid Bed Dryer CCSP150,Diosna Dierks&

GmbH,Osnabrück/DE)。

3)造粒溶液的制备：在25℃下用水溶解粘合剂，并通过搅拌直至获得澄清溶液。

4)将造粒溶液喷雾到流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒(喷雾压力3巴，造粒溶液的喷雾速率为100至125g/min，喷嘴直径为1.2mm)。

5)在流化床造粒机中将获得的湿颗粒在65℃用空气在360-560m³/h的空气流速下干燥0-45(大多为15-30)分钟。

6)通过穿过研磨机(筛孔尺寸为1.5mm)筛分所得颗粒。

7)通过穿过研磨机(筛孔尺寸为1.5mm)筛分颗粒外崩解剂和(在存在的情况下)助流剂。

8)通过在混合器中将颗粒外崩解剂和(如果存在的话)助流剂连同干颗粒一起混合制备第一混合物；

9)通过穿过研磨机(筛孔尺寸为1.5mm)筛分润滑剂。

10)通过在混合器中将该润滑剂与该第一混合物混合来制备第二混合物；

11)使用压片机和冲头(API含量100mg：主压缩力10kN；API含量200mg：主压缩力14kN)，将第二混合物压制成片剂。

12)如果适用，在锅式包衣机中包衣片剂，其中使用直径为1.2mm的喷嘴在2至2.5巴的喷雾压力下将包含Opadry II 85F240172PVA基薄膜包衣(粉红色)的水性包衣悬浮液喷涂在片剂上。

13)如果适用，使用空气以60℃的入口温度和450m³/h的入口流速干燥薄膜包衣片剂(fct)。

表1：组合物1至5(未包衣片剂)的成分。

表2：组合物6(薄膜包衣片剂)的成分。

表3：组合物7(薄膜包衣片剂)的成分。

表4：组合物8(薄膜包衣片剂)的成分。

表5：组合物9和10(未包衣片剂)的成分及其裂片特性。

表6：组合物11至13(未包衣片剂)的成分及其分析特性。

表7：组合物14和15(未包衣片剂)的成分。组合物8(GPV0028/04)的颗粒内基质构成相同，但是根据一般程序，颗粒在方法步骤6)中穿过1.5mm的筛孔尺寸的研磨机。

实施例2

填料对包含艾他舍替·HCl的药物组合物的影响

通过在不同的压缩力(8-24kN，每隔2kN)下压制片剂来测量片剂硬度。在每个压缩力下，在片剂硬度测试仪(Sotax AG，Aesch/CH)中测试10片，并记录所得的断裂力并取平均值。图2中的每个点代表在相应压缩力下n＝10个片剂的平均硬度。

图2提供了本发明的五种片芯的压缩力/硬度曲线：

●GPV0006/03对应于组合物1，其包含36.27％wt的微晶纤维素、12.00％wt的预胶化淀粉和6.00％wt的乳糖作为填料(重量比6:2:1)。

●GPV0004/09对应于组合物3，其包含38.50％wt的微晶纤维素和18.00％wt的甘露糖醇作为填料(重量比约2:1)。

●GPV0004/10对应于组合物4，其包含38.50％wt的微晶纤维素和18.00％wt的玉米淀粉作为填料(重量比约2:1)。

●GPV0004/07对应于组合物5，其包含56.50％wt的微晶纤维素作为单一填料。

●GMP0147/03对应于组合物7，其包含43.65％wt的微晶纤维素和12.00％wt的预胶化淀粉作为填料(重量比约78:22)。

理想地，在12至20kN的压缩力下(取决于粒度和冲头类型)，实现200N至350N之间的片剂硬度。因此，平缓的压缩力/硬度曲线是优选的。已经发现本发明的组合物1、3、4和7理想地满足该要求。微晶纤维素(Avicel PH101)作为填料有利地补偿了艾他舍替·HCl的脆性。单独作为填料的微晶纤维素(例如在组合物5中)不能产生适当的压缩行为，因为压缩力/硬度曲线非常陡。

进一步发现，微晶纤维素和预胶化淀粉(Starxx 1500)的组合(如组合物7，作为填料)连同艾他舍替·HCl一起提供了组合物，由于预胶化淀粉的吸水性能并且还由于与仅包含微晶纤维素作为单独填料的组合物相比具有改善的压缩性能，所提供的组合物具有改进的流化床造粒方法性能。

已经进一步发现甘露糖醇作为填料(例如在组合物3中)不太合适，因为发现用甘露糖醇作为填料获得的片剂需要来自压片机的非常高的推片力，指明潜在的片剂稳健性问题(例如片剂压制期间粘着)。

进一步发现玉米淀粉作为填料(例如在组合物4中)是不太有利的，因为玉米淀粉具有固有的弹性机械性能，这增加了片剂裂片的风险。

进一步发现，作为填料(例如组合物12)的乳糖不太有利，因为已经发现用乳糖作为填料获得的片剂表现出增加的溶出时间。此外乳糖具有固有的脆性机械性能，这增加了片剂裂片的风险。已经发现微晶纤维素和乳糖作为填料的组合增加了片剂裂片的风险，如表5底部提供的数据所证明的。

为了检查片剂裂片，在标准片剂硬度测试仪中测试片剂。对于每个压缩力，测试10片，目视观察片剂断裂方向。没有裂片倾向的片剂表现出垂直断裂方向。记录表现出水平断裂方向(指示裂片)的片剂数。

微晶纤维素和预胶化淀粉作为填料的组合显示出良好的造粒方法稳定性，产生可接受的压缩力/硬度曲线，在较低硬度下具有适当的低片剂磨损，并且在较高硬度下产生可接受的崩解时间。

实施例3

吸湿剂对包含艾他舍替·HCl的药物组合物的影响

制备组合物11和12以评估吸湿剂的影响。颗粒可以在有和没有颗粒内胶体二氧化硅作为吸湿剂的情况下获得。但是，观察到没有胶体二氧化硅作为吸湿剂的造粒过程不太稳健，即颗粒似乎对较高的喷雾速率更敏感。从表6中可以看出，没有颗粒内胶体二氧化硅的颗粒(例如组合物12：d’＝285μm，16.9％细粒)与包含5％wt胶体二氧化硅的颗粒(例如组合物11：d’＝197μm，25.5％细粒)相比，表现出显著增加的PSD d’(+45％)和降低的细粒含量(-51％)。进一步发现，消除颗粒内胶体二氧化硅导致较低的片剂硬度和较高的片剂磨损。进一步发现，尽管片剂的硬度较低，但没有胶体二氧化硅的颗粒表现出高15％的崩解时间(组合物12：14分43秒；组合物11：12分42秒)。进一步观察到胶体二氧化硅对堆积密度仅具有边际效应(组合物12：0.21gcm^-3；组合物11：0.25gcm^-3)。

图3提供了从组合物11获得的扫描电子显微照片。可见圆形颗粒(无定形API)，其与胶体二氧化硅(圆形颗粒上的小点)分层。

图4提供了从组合物12获得的扫描电子显微照片。圆形API颗粒与其他赋形剂基质融合。由于API具有高水溶性，因此假定API在造粒过程中溶解并与其他赋形剂一起沉淀。

胶体二氧化硅(Aerosil 200Pharma)作为颗粒内吸湿剂支持稳健的流化床造粒方法性能。

实施例4

粘合剂对包含艾他舍替·HCl的药物组合物的影响

如表8所示，研究了三种片剂(组合物11、13和5)的粒度、堆积密度和崩解时间。图5提供了这三种组合物的药物溶出曲线。

表8.组合物11、13和5的分析性质。

在组合物11和13中，与组合物5(PVP K90)相比，使用具有较低结合能力的另一种粘合剂等级(PVP K30)。对于所有三种组合物观察到类似的方法稳健性，但是对于包含PVPK 30作为粘合剂的组合物，粒度分布转变为更小的尺寸和更高量的细颗粒。

与2.5％和5％PVP K30相比，2.5％PVP K90产生更大的颗粒粒度。此外，与PVP K30相比，通过使用PVP K90可以显著减少颗粒中细小部分(细粒)的量，这被认为有利于降低片剂裂片的风险。

粘合剂等级对片剂崩解时间和药物溶出的影响不显著。在用于压片的类似压缩力(约16kN)下，数据显示PVP K90(组合物5)导致与PVP K30(组合物11和13)相似的溶出性能，如图5中可见。

总之，PVP K90导致更大的颗粒和降低的细粒含量，同时在相当的硬度下保持同样有益的溶出性能。作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮K90(科利当K90)有助于形成适当的颗粒粒度分布，从而获得稳健的下游加工性能。

实施例5

润滑剂对包含艾他舍替·HCl的药物组合物的影响

润滑剂的目的是润滑片剂压制工具以支持稳健的片剂压制过程。根据实施例1的方法制备另外两种片剂以研究润滑剂对片剂压制性能的稳健性的影响：

●与实施例1相反，组合物14的颗粒内基质在一般程序的步骤6中穿过2.0mm的筛进行筛分以获得粗颗粒。

●与实施例1相反，组合物15的颗粒内基质在一般程序的步骤6中穿过2.0mm的筛且穿过0.8mm的筛进行筛分以获得细颗粒。

随后在与表9中提供的颗粒外基质混合之前研究这样获得的颗粒的粒度分布。

表9.在方法步骤6)中研磨后，组合物14和15的颗粒的分析性质。

组合物14可以被认为是过度润滑的最终混合物的极端例子，因为由此具有较小表面积的粗颗粒与高于靶标的硬脂酸镁浓度组合。

组合物15可以被认为是未润滑的最终混合物的极端例子，因为由此具有较大表面积的细颗粒与低于靶标的硬脂酸镁浓度组合。

随后评估组合物14和15的片剂压制性能，即粘着和裂片行为。在所有压缩运行中，发现对于100mg(100-130N)和200mg(约200N)片剂大小，推片力都在正常范围内，未观察到增加。有趣的是，两种极端情况都显示出强大的片剂压制性能，指示粘着和裂片的风险较低。稳健的片剂压制和不存在微裂纹(通过μCT成像证实)证实，对于100mg和200mg片剂剂量强度，1％wt的硬脂酸镁对应于颗粒外基质中的最佳润滑剂浓度。

实施例6

使用双流体喷嘴喷雾干燥器制备的无定形艾他舍替单盐酸盐

WO 2013/173811 A1于第33-35页(实施例12A-12C)中描述了多种喷雾干燥方法，以生成无定形艾他舍替单盐酸盐。通过使用双流体喷嘴喷雾干燥器喷雾干燥艾他舍替单盐酸盐的不同离析物形式的溶液来制备无定形艾他舍替单盐酸盐。条件和结果如下表10中所示。

表10：无定形艾他舍替单盐酸盐的方法参数和质量属性。

用另外的分析方法进一步研究根据表10获得的材料。对于WO 2013/173811 A1描述的材料在实施例12A-C中获得的结果描述于下表11和表12中。

表11：无定形艾他舍替单盐酸盐的质量属性(ND＝未测定)。

表12：实施例6C’的无定形艾他舍替单盐酸盐(批号HQ00010)的剪切池测试，使用自动环剪切测试仪RST-XS(Dr.Dietmar Schulze Schüttgutmesstechnik,Wolfenbüttel,DE)测量。

根据实施例6A、6A’、6B、6B’、6C和6C’的材料的分析研究获得以下结论，该实施例是如WO 2013/173811 A1的33-35页中所述获得的：

●实施例6C'的粉末的堆积密度为0.262gcm^-3；振实密度为0.423gcm^-3，使得卡尔指数为38％，表明材料流动性很差。

●剪切池测试(在所有预剪切应力下ffc约为1.1，见表12)表明该粉末具有非常差的流动性。剪切测试表明，尽管颗粒为圆形形态，不良流动主要是由于颗粒的小粒度和大粘着性(高粘结性)。

●实施例6C的粉末的粒度分析显示双峰粒度分布，其中d₉₀低于8.1μm(参见图6)。

●根据光学显微镜和扫描电子显微镜(参见图7)，实施例6C的粉末获得的材料由两种尺寸范围的圆形颗粒组成：亚微米尺寸的纳米颗粒纳米颗粒和1-10μm直径的颗粒。

实施例7

使用旋转轮式喷雾干燥器将艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物转化为无定形艾他舍替单盐酸盐的一般程序

将干燥的艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(通常包含2％wt-8％wt的EtOAc)在15℃至30℃下在纯化水中溶解。所得溶液含有按重量计10％-30％的固体，然后将固体进料到喷雾干燥器单元(来自GEA Process Engineering,Soeborg,DK的Niro ProductionMinor^TM喷雾干燥器)并使用适当的旋转轮式雾化条件或可替代地适当的双流体喷嘴雾化条件在干燥室中雾化。由雾化器产生的细雾与热氮气流混合作为干燥气体，引发水从液滴中蒸发。调节溶液的进料速率以达到所需的气体出口温度。干燥气体将细粒末通过干燥室输送到旋风器。旋风器将粉末与干燥气体分离，并通过重力将粉末收集到筒中。基本上无粉末的气体流入过滤器袋外壳，其中非常细的颗粒保留在袋式过滤器中。在冷凝器中冷却无粉末气体，其中发生水冷凝，并且再加热后的干燥气体再循环到干燥室(图8的流程图)。

实施例8

制备无定形艾他舍替单盐酸盐

根据实施例7的一般程序制备五个批次的无定形艾他舍替·HCl(130710450、130710451、130710452、130810453、130810454)，除了批次130810454用双流体喷嘴喷雾干燥器而不是旋转轮式喷雾干燥器。所用反应物的量、方法参数和分析结果如表13中所示。所有五个批次均在1至2小时内获得。使用旋转轮雾化模式的四个批次(批号130710450、130710451、130710452、和130810454)在随后的药物产品生产中显示改善的可加工性。

表13：无定形艾他舍替单盐酸盐的方法参数和质量属性。*表示不存在结晶API。

实施例9

无定形艾他舍替单盐酸盐的制备

根据实施例7的一般程序制备另外五个批次的无定形艾他舍替单盐酸盐(140110401、140110402、140110403、140110404、140110405)。所用反应物的量、方法参数和分析结果如表14中所示。

表14：无定形艾他舍替单盐酸盐的方法参数和质量属性。*表示不存在结晶API。

实施例10

无定形艾他舍替单盐酸盐的制备

根据实施例7的一般程序制备另外五个批次的无定形艾他舍替单盐酸盐(140110406、140110407、140110408、140110409、140110410)。所用反应物的量、方法参数和分析结果如表15中所示。

表15：无定形艾他舍替单盐酸盐的方法参数和质量属性。*表示不存在结晶API。

实施例11

无定形艾他舍替单盐酸盐的制备

根据实施例7的一般程序制备另外一个批次的无定形艾他舍替单盐酸盐(140110411)。所用反应物的量、方法参数和分析结果如表16中所示。

表16：无定形艾他舍替单盐酸盐的方法参数和质量属性。*表示不存在结晶API。

实施例12

无定形艾他舍替单盐酸盐的制备

根据实施例7的一般程序制备另外三个批次的无定形艾他舍替单盐酸盐(140210412、140210413、140210414)。所用反应物的量、方法参数和分析结果如表17中所示。

表17：无定形艾他舍替单盐酸盐的方法参数和质量属性。*表示不存在结晶API。

实施例13

无定形艾他舍替单盐酸盐的制备

根据实施例7的一般程序制备另外二十个批次的无定形艾他舍替单盐酸盐(140910415–141210426和BS1506SA01-BS1506SA08)。所用反应物的量、方法参数和分析结果如表18、19和20中所示。

采用的方法条件，例如在表20中，使得能够实现90％至94％“原值”和96％至100％“校正值”的优异产率。

实施例14

无定形艾他舍替单盐酸盐的表征将实施例13的表18和表20中获得的，使用旋转轮式喷雾干燥器制备的各种无定形艾他舍替单盐酸盐批次进一步通过剪切池测试进行表征，该表征类似于实施例6(表12)中使用双流体喷嘴喷雾干燥器制备的无定形艾他舍替单盐酸盐的表征。

与Jenike(Dietmar Schulze,Pulver und Schüttgüter,2009Springer VerlagBerlin/DE)使用的分类类似，可以基于如下所示的流函数常数(ffc)定义流动行为：

流函数常数ffc越大，即无侧限屈服强度(σc)与固结应力(σ1)的比率越小，散装固体的流动越好。

从表21的数据显而易见地是，与实施例6C'的使用双流体喷嘴喷雾干燥器制备的无定形艾他舍替单盐酸盐(表12，ffc 1.08)相比，使用旋转轮式喷雾干燥器制备的无定形艾他舍替单盐酸盐显示出显著改善的流动行为(ffc高达4.0)。

表21：实施例13的表18和表20的无定形艾他舍替单盐酸盐的剪切池测试，使用自动环剪切测试仪RST-XS，使用30mL剪切池(Dr.Dietmar Schulze Schüttgutmesstechnik,Wolfenbüttel,DE)测量。

本发明还包括如下项：

1.一种药物组合物，其包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

2.项1的药物组合物，其包含Akt抑制剂、一种或多种填料、粘合剂和崩解剂。

3.项1或2中任一项的药物组合物，其中颗粒内基质包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

4.项1至3中任一项的药物组合物，其中Akt抑制剂是(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)或其药学上可接受的盐。

5.项1至4中任一项的药物组合物，其包含50mg至1000mg的Akt抑制剂。

6.项1至5中任一项的药物组合物，其中使用(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(艾他舍替)的无定形单盐酸盐。

7.项1至6中任一项的药物组合物，其包含一种或多种填料，该填料选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露糖醇、磷酸钙、羟丙基纤维素、聚乙二醇、山梨糖醇、麦芽糖糊精和右旋糖。

8.项1至7中任一项的药物组合物，其包含一种或两种选自微晶纤维素和预胶化淀粉的填料。

9.项1至8中任一项的药物组合物，其包含一种或多种粘合剂，该粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、明胶和阿拉伯树胶。

10.项1至9中任一项的药物组合物，其中该粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。

11.项1至10中任一项的药物组合物，其包含一种或多种崩解剂，该崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸钠、淀粉、果胶、纤维素衍生物和交联羧甲基纤维素钙。

12.项1至11中任一项的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。

13.项1至12中任一项的药物组合物，其进一步包含一种或多种润滑剂。

14.项13的药物组合物，其包含一种或多种润滑剂，该润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸钙和硬脂醇。

15.项12至14中任一项的药物组合物，其包含硬脂酸镁作为润滑剂。

16.项1至15中任一项的药物组合物，其进一步包含一种或多种吸湿剂。

17.项16的药物组合物，其中该吸湿剂是颗粒内的。

18.项17的药物组合物，其包含一种或多种吸湿剂，该吸湿剂选自胶体二氧化硅、气相二氧化硅、非气相二氧化硅、预胶化淀粉、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素。

19.项17至18中任一项的药物组合物，其中该吸湿剂是胶体二氧化硅。

20.项1至19中任一项的药物组合物，其进一步包含一种或多种助流剂。

21.项20的药物组合物，其包含一种或多种助流剂，该助流剂选自胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸钙和十六醇。

22.项20至21中任一项的药物组合物，其包含胶体二氧化硅作为助流剂。

23.项1至22中任一项的药物组合物，其进一步包含薄膜包衣。

24.项23的药物组合物，其包含薄膜包衣，该薄膜包衣选自PVA基薄膜包衣或HPMC基薄膜包衣。

25.项1至24中任一项的药物组合物，其包含：

20％wt-40％wt的艾他舍替或其药学上可接受的盐，

20％wt-65％wt的微晶纤维素作为填料，

0-50％wt的预胶化淀粉作为填料，

0-10％wt的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

1％wt-10％wt的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

0-5％wt的胶体二氧化硅作为助流剂，

3％wt-10％wt的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，和

0-5％wt的硬脂酸镁作为润滑剂。

26.项1至25中任一项的药物组合物，其包含：

20％wt-40％wt的艾他舍替游离碱或艾他舍替单盐酸盐，

40％wt-45％wt的微晶纤维素作为填料，

10％wt-15％wt的预胶化淀粉作为填料，

2％wt-4％wt的胶体二氧化硅作为吸湿剂，

1.5％wt-3.5％wt的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，

0.5％wt-1.5％wt的胶体二氧化硅作为助流剂，

5％wt-7％wt的交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，和

0.5％wt-1.5％wt的硬脂酸镁作为润滑剂。

27.项1至26中任一项的药物组合物，其中该药物组合物是片剂、胶囊或小袋。

28.项1至26中任一项的药物组合物，其中该药物组合物是速释薄膜包衣片剂。

29.一种用于生产适于进一步用于项1至28中任一项的药物组合物的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料，任选地筛分该崩解剂和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒。

30.一种用于生产项1至28中任一项的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒；

f)通过穿过研磨机可任选地筛分所得颗粒；

g)通过穿过研磨机可任选地筛分该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂；

h)通过在混合器中将该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂连同干颗粒一起混合制备第一混合物；可替代地或另外地，可在步骤b)的预混制备期间添加崩解剂；

i)通过穿过研磨机可任选地筛分该润滑剂；

j)通过在混合器中将该润滑剂与该第一混合物混合来制备第二混合物；

l)在锅式包衣机中任选包衣该片剂。

31.一种用于制备适用于项1至28中任一项的药物组合物的无定形艾他舍替单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：

a)将艾他舍替的溶剂化物溶出在溶剂中；

b)将得到的进料溶液进料到喷雾干燥器单元中；

c)将该溶液在干燥室中雾化以产生雾；

d)将产生的雾与干燥气体混合，从而蒸发该溶剂；

e)将所得无定形艾他舍替单盐酸盐粉末与该干燥气体分离；并且

f)收集得到的无定形艾他舍替单盐酸盐粉末。

32.项31的方法，其进一步包括如下步骤：

g)将来自旋风器的干燥气体引入过滤器袋外壳中，其中非常细的颗粒保留在袋式过滤器中；

h)在冷凝器中冷却该干燥气体以产生溶剂冷凝；

i)将再干燥的干燥气体再加热并再循环到干燥室中。

33.项31至32中任一项的方法，其中步骤a)中的艾他舍替的溶剂化物在晶格中包含选自以下列表的溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二异丙基酮、二异丁基酮和甲基叔丁基醚。

34.项31至33中任一项的方法，其中步骤a)中的艾他舍替的溶剂化物是艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)。

35.项31至34中任一项的方法，其中步骤b)中的喷雾干燥器单元是旋转轮式或双流体喷嘴雾化器。

36.项31至35中任一项的方法，其中使用以下方法参数执行该方法：

进料溶液： 20％至25％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc

75％至80％(w/w)的水；

雾化器： 旋转轮式雾化器或双流体喷嘴；

雾化器速度： 在旋转轮雾化器的情况下为10000至28000RPM；

雾化气压： 在双流体喷嘴的情况下为2.2至2.6巴；

干燥气体入口温度： 160℃至180℃；

干燥气体出口温度： 90℃至120℃；

干燥气体(氮气)： 450kg/h，特别是在闭式循环模式下；

冷凝温度(步骤h)： 5℃至9℃。

37.项1至28中任一项的药物组合物，其用于治疗过度增殖性疾病。

38.一种治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向受试者给予项1至28中任一项的药物组合物。

39.项1至28中任一项的药物组合物在治疗过度增殖性疾病中的用途。

40.本发明，如前所述。

Claims (8)

1.一种用于生产适于进一步用于药物组合物的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料，任选地筛分该崩解剂和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；和

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒，并且

其中所述药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

2.一种用于生产药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)通过穿过研磨机任选地筛分该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂；

b)通过将该一种或多种填料和(在存在的情况下)该吸湿剂连同API一起预混合来制备预混物，然后将该预混物引入流化床造粒机中；

c)通过将该粘合剂溶解在溶剂中然后搅拌直至获得澄清溶液来制备造粒溶液；可替代地，可以在步骤b)的预混制备期间添加该粘合剂，在这种情况下，造粒溶液包含溶剂；

d)将该造粒溶液喷雾到该流化床造粒机中的流化预混物上，得到湿颗粒；

e)在该流化床造粒机中任选干燥所得湿颗粒；

f)通过穿过研磨机可任选地筛分所得颗粒；

g)通过穿过研磨机可任选地筛分该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂；

h)通过在混合器中将该崩解剂和(如果存在的话)该助流剂连同干颗粒一起混合制备第一混合物；可替代地或另外地，可在步骤b)的预混制备期间添加崩解剂；

i)通过穿过研磨机可任选地筛分该润滑剂；

j)通过在混合器中将该润滑剂与该第一混合物混合来制备第二混合物；和

l)在锅式包衣机中任选包衣该片剂，并且

其中所述药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

3.一种用于制备适用于药物组合物的无定形艾他舍替单盐酸盐的方法，该方法包括以下步骤：

a)将艾他舍替的溶剂化物溶出在溶剂中；

b)将得到的进料溶液进料到喷雾干燥器单元中；

c)将该溶液在干燥室中雾化以产生雾；

d)将产生的雾与干燥气体混合，从而蒸发该溶剂；

e)将所得无定形艾他舍替单盐酸盐粉末与该干燥气体分离；和

f)收集得到的无定形艾他舍替单盐酸盐粉末，并且

其中所述药物组合物包含Akt抑制剂和一种或多种选自填料、粘合剂和崩解剂的药学上可接受的赋形剂。

4.权利要求3的方法，其进一步包括如下步骤：

g)将来自旋风器的干燥气体引入过滤器袋外壳中，其中非常细的颗粒保留在袋式过滤器中；

h)在冷凝器中冷却该干燥气体以产生溶剂冷凝；和

i)将再干燥的干燥气体再加热并再循环到干燥室中。

5.权利要求3至4中任一项的方法，其中步骤a)中的艾他舍替的溶剂化物在晶格中包含选自以下列表的溶剂：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二异丙基酮、二异丁基酮和甲基叔丁基醚。

6.权利要求3至5中任一项的方法，其中步骤a)中的艾他舍替的溶剂化物是艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯溶剂化物(艾他舍替·HCl·EtOAc)。

7.权利要求3至6中任一项的方法，其中步骤b)中的喷雾干燥器单元是旋转轮式或双流体喷嘴雾化器。

8.权利要求3至7中任一项的方法，其中使用以下方法参数执行该方法：

进料溶液： 20％至25％(w/w)的艾他舍替·HCl·EtOAc 75％至80％(w/w)的水；

雾化器： 旋转轮式雾化器或双流体喷嘴；

雾化器速度： 在旋转轮雾化器的情况下为10000至28000RPM；

雾化气压： 在双流体喷嘴的情况下为2.2至2.6巴；

干燥气体入口温度： 160℃至180℃；

干燥气体出口温度： 90℃至120℃；

干燥气体(氮气)： 450kg/h，特别是在闭式循环模式下；

冷凝温度(步骤h)： 5℃至9℃。

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