KR20150065887A - 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 - Google Patents

칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제의 제조 방법으로서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 또는 개별적으로 조립하는 조립 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 제제의 제조 방법을 제공한다. 이 방법에 의해 제조된 의약 제제는, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있다.

Description

칼슘 길항약／안지오텐신 ＩＩ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING CALCIUM ANTAGONIST/ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
고혈압이란, 혈압이 정상 범위보다도 지속적으로 높아져 있는 상태를 말한다. 고혈압은 생활 습관병의 하나이며, 고혈압 상태가 지속되면, 동맥 경화증이나, 허혈성 심질환, 뇌졸중 등을 발증하는 경우가 있다.
현재, 고혈압 환자의 치료에는, 고혈압 치료약(강압제)을 사용한 혈압 컨트롤이 널리 일반적으로 실시되고 있다. 고혈압 치료약으로서는, 칼슘 길항약(CCB), 안지오텐신 교환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약(ARB) 등이 일반적으로 사용되고 있다.
칼슘 길항약(CCB)은, 이온 채널을 개재한 세포 내로의 Ca2 +의 혼입을 억제하고, 평활근의 수축을 감약화시킴으로써, 강압 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 칼슘 길항약은, 현재, 일본에서 가장 범용되고 있는 강압약이며, 중독한 부작용이 적은 점, 이뇨약에 이어서 염가인 점에서 제1 선택약으로서 추천되고 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항약(ARB)은, 안지오텐신 II 수용체에 대해 특이적으로 길항함으로써, 레닌·안지오텐신계에서 산생되어 강한 승압 작용을 갖는 안지오텐신 II의 생리 작용을 억제하고, 강압 작용을 나타내는 것이 알려져 있다.
이와 같이, 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약은, 상이한 기서(機序)에 의해 강압 작용을 초래한다. 따라서, 단제(單劑) 투여로 증상의 개선이 그다지 나타나지 않는 고혈압 환자에 대해서는, 치료 효과를 높일 목적으로, 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약을 병용하는 것도 시도되고 있다(특허문헌 1).
일본 공개특허공보 특개2008-44871호
발명의 개요
그러나, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약의 원약은, 모두 물에 대한 용해도가 낮아, 원약을 투여해도 효과가 나타나기까지 시간이 걸린다는 문제가 있다. 예를 들면, 칼슘 길항약의 하나인 실니디핀은, 20℃에서의 물에 대한 용해도가 수 ng/mL이고, 안지오텐신 II 수용체 길항약의 하나인 발살탄은, 20℃에서의 물에 대한 용해도가 0.17mg/mL 정도이다. 이 때문에, 현재 시판되고 있는 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제는, 용출 속도가 커지도록 각각 연구되고 있다.
그러나, 시판 칼슘 길항약 제제와, 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제는, 각각 별개의 방법으로 용출 속도를 향상시키고 있기 때문에, 하나의 의약 제제(배합제)로 양자의 용출 프로파일을 실현하는 것은 어렵다.
본 발명은, 상기 문제점을 감안하여 이루어진 것이며, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있는 의약 제제(배합제)의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 이하의 구성을 채용하였다.
(1) 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제의 제조 방법으로서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 또는 개별적으로 조립(造粒)하는 조립 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 제제의 제조 방법.
(2) 상기 조립 공정에 있어서, 유기 용매를 사용하는, 상기 (1)에 기재된 제조 방법.
(3) 상기 조립 공정에 있어서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약을 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 조립하고, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 과립을 수득하는, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 제조 방법.
(4) 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약을 조립하여 칼슘 길항약 함유 과립을 수득한 후, 안지오텐신 II 수용체 길항약을 당해 과립과 물을 사용하지 않고 혼합하여 조립함으로써, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약을 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 조립하고, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 과립을 수득하는, 상기 (3)에 기재된 제조 방법.
(5) 상기 조립 공정에 있어서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 개별적으로 조립하고, 칼슘 길항약 함유 과립과 안지오텐신 II 수용체 길항약 함유 과립을 수득하는, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 제조 방법.
(6) 조립 공정 후에 수득된 과립을 압축 성형하는 공정을 추가로 포함하는, 상기 (3) 내지 (5) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(7) 칼슘 길항약이, 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 함유하는, 상기 (1) 내지 (6) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(8) 1,4-디하이드로피리딘 유도체가, 실니디핀, 암로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 아젤니디핀, 니솔디핀, 니칼디핀, 니모디핀, 니트렌디핀 및 마니디핀으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 (7)에 기재된 제조 방법.
(9) 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 발살탄, 칸데살탄, 이르베살탄, 로살탄, 텔미살탄, 올메살탄, 이르베살탄, 및 에프로살탄으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 (1) 내지 (8) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(10) 상기 유기 용매가, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 및 디에틸에테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 (2) 내지 (9) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(11) 의약 제제 중에 함유되는 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 질량비로 1:1 내지 1:32인, 상기 (1) 내지 (10) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(12) 조립 공정에 있어서, 붕괴제를 사용하는, 상기 (1) 내지 (11) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(13) 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이 시험 개시 7분 후에 이의 25 내지 55질량%가 물에 용해되고, 안지오텐신 II 수용체 길항약이 시험 개시 15분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되는 용출 프로파일을 갖는, 상기 (1) 내지 (12) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(14) 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이 시험 개시 90분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되고, 안지오텐신 II 수용체 길항약이 시험 개시 30분 후에 이의 85질량% 이상이 물에 용해되는 용출 프로파일을 갖는, 상기 (1) 내지 (13) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(15) 의약 제제가 강압제인, 상기 (1) 내지 (14) 중의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
본 발명의 방법에 의해 제조된 의약 제제는, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태를 설명한다.
본 발명의 의약 제제의 제조 방법은, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제의 제조 방법으로서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 또는 개별적으로 조립하는 조립 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 의약 제제는, 적어도 칼슘 길항약이 고체 분산체의 형태로 있는 것이 바람직하다. 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약이 고체 분산체의 형태로 있어도 좋다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에 있어서, 「고체 분산체」란, 불활성 담체 중에 약물이 단분자상으로 분산된 고체를 의미한다. 고체 분산체 내에서는, 약물이 비정질 상태로 담체 중에 존재한다. 불활성 담체로서는, 고분자 화합물이면 특별히 제한없이 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결합제, 현탁화제, 계면활성제 등의 고분자 화합물이 열거된다. 현탁화제로서는, 아라비아 고무, 크산탄검, 아르긴산나트륨 등이 열거된다. 계면활성제로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜 등이 열거된다.
고체 분산체는, 예를 들면, 약물 및 담체 성분을 유기 용매에 용해시킨 용액을 사용하여 조립한 후, 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
[조립 공정]
본 발명의 제조 방법은, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 또는 개별적으로 조립하는 공정(조립 공정)을 포함한다. 따라서, 본 발명에서는, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약이 물에 용해되지 않고 조립된다.
또한, 조립 공정에서는, 물을 사용하지 않고 유기 용매를 사용하여 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 또는 개별적으로 조립하는 것이 바람직하다. 또한, 칼슘 길항약 및/또는 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께, 붕괴제를 사용하여 상기 조립을 실시하는 것이 바람직하다.
물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 조립하는 방법으로서는, 유동층 조립기를 사용하여, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약을 안지오텐신 II 수용체 길항약에 분무함으로써 조립하는 방법을 들 수 있다. 상기 분무는, 칼슘 길항약을 유기 용매에 용해시켜 수득되는 용액을, 안지오텐신 II 수용체 길항약에 분무하는 것이 바람직하다. 조립 후, 예를 들면, 정립기에 의해 정립하고, 유동층 건조기를 사용하여 건조시켜도 좋다. 상기 방법에 의해, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 과립을 수득할 수 있다.
또한, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 조립하는 방법으로서, 물을 사용하지 않고(바람직하게는 유기 용매를 사용하여) 칼슘 길항약을 조립하여 칼슘 길항약 함유 과립을 수득한 후, 안지오텐신 II 수용체 길항약을 당해 과립과 물을 사용하지 않고 혼합하여 조립하는 방법을 들 수도 있다. 조립 후, 예를 들면, 정립기에 의해 정립하고, 유동층 건조기를 사용하여 건조시켜도 좋다. 상기 방법에 의해, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 과립을 수득할 수 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항약과 칼슘 길항약 함유 과립의 혼합물을 조립하는 방법으로서는, 예를 들면, 건식 조립기를 사용한 조립법이 열거된다. 당해 방법에서는, 칼슘 길항약을 함유하는 과립의 일부 또는 전부를 피복하도록 하여, 안지오텐신 II 수용체 길항약이 존재하여 이루어지는 형태로, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 과립을 수득할 수 있다. 수득된 과립에 있어서, 칼슘 길항약을 함유하는 과립 중 및 당해 과립의 외측의 양자에 붕괴제가 존재하는 것이 바람직하다.
물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 개별적으로 조립하는 방법으로서는, 칼슘 길항약을 물을 사용하지 않고 조립하고, 이것과는 별도로 안지오텐신 II 수용체 길항약을 물을 사용하지 않고 조립하는 방법을 들 수 있다. 조립 후, 예를 들면, 정립기에 의해 정립하고, 유동층 건조기를 사용하여 건조시켜도 좋다. 상기 방법에 의해, 칼슘 길항약 함유 과립과 안지오텐신 II 수용체 길항약 함유 과립을 함유하는 혼합물을 수득할 수 있다.
<칼슘 길항약>
칼슘 길항약이란, 이온 채널을 개재한 세포 내로의 Ca2 +의 혼입을 억제하고, 평활근의 수축을 감약화시킴으로써, 혈압의 강하 작용을 나타내는 약물이다.
본 발명에서 사용되는 칼슘 길항약은, 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 함유하는 것이 바람직하다. 1,4-디하이드로피리딘 유도체로서는, 실니디핀, 암로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 아젤니디핀, 니솔디핀, 니칼디핀, 니모디핀, 니트렌디핀 및 마니디핀으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. 이들 중에서도, 실니디핀(화학명: (±)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2(E)-propenyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate)이 특히 바람직하다.
실니디핀은, L형 칼슘 채널 및 N형 칼슘 채널을 함께 저해하는 L/N형 칼슘 길항약으로서 공지된 화합물이며, 공지의 제조 방법에 의해 제조하는 것이 가능하다. 또한, 시판되는 이의 제제를 입수하는 것도 가능하다. 또한, 실니디핀은 당해 제제로부터 추출 등에 의해 취득할 수도 있다.
칼슘 길항약은 필요에 따라, 약리적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물로 해도 좋다. 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 무기산과의 염(염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등), 유기산과의 염(아세트산염, 석신산염, 말레산염, 푸말산염, 말산염, 타르타르산염 등) 등이 열거된다. 또한, 본 발명에 있어서 사용되는 칼슘 길항약은 필요에 따라, 적당한 이의 광학 활성체를 사용해도 좋다.
칼슘 길항약은, 의약 제제 100질량%에 대해, 0.1 내지 10질량% 함유되는 것이 바람직하며, 0.5 내지 5질량% 함유되는 것이 보다 바람직하다.
<안지오텐신 II 수용체 길항약>
안지오텐신 II 수용체 길항약이란, 승압 물질인 안지오텐신 II와 길항하고, 안지오텐신 II가 안지오텐신 II 수용체에 결합하는 것을 방해함으로써 혈압의 강하 작용을 나타내는 약물이다. 안지오텐신 II 수용체 길항약으로서는, 예를 들면, 발살탄, 칸데살탄, 이르베살탄, 로살탄, 텔미살탄, 올메살탄, 이르베살탄, 및 에프로살탄 등이 열거된다. 이 중에서도, 발살탄(화학명: (-)-N-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}-N-valeryl-L-valine)이 특히 바람직하다.
안지오텐신 II 수용체 길항약은 필요에 따라, 약리적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물로 해도 좋다. 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 무기산과의 염(염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등), 유기산과의 염(아세트산염, 석신산염, 말레산염, 푸말산염, 말산염, 타르타르산염 등) 등이 열거된다. 또한, 본 발명에 있어서 사용되는 안지오텐신 II 수용체 길항약은 필요에 따라, 적당한 이의 광학 활성체를 사용해도 좋다.
안지오텐신 II 수용체 길항약은 1종을 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
안지오텐신 II 수용체 길항약은, 의약 제제 100질량%에 대해, 5 내지 50질량% 함유되는 것이 바람직하며, 10 내지 40질량% 함유되는 것이 보다 바람직하다.
또한, 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약의 질량비는, 1:1 내지 1:32의 범위 내인 것이 바람직하며, 1:4 내지 1:16의 범위 내인 것이 보다 바람직하다.
<유기 용매>
조립 공정에서 사용할 수 있는 유기 용매로서는, 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 또는 디에틸에테르를 들 수 있다. 이들 중에서도, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 유기 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 유기 용매는, 1종을 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
유기 용매의 양은, 칼슘 길항약 또는 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약을 조립할 수 있는 한 특별히 제한은 없으며, 조립 방법에 따라 적당히 조절하면 좋다.
<붕괴제>
본 발명의 제조 방법에서는, 조립 공정에 있어서, 붕괴제를 사용하는 것이 바람직하며, 붕괴제와 칼슘 길항약 및/또는 안지오텐신 II 수용체 길항약과 혼합시켜 수득된 혼합물을 사용하여 조립을 실시하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 붕괴제를 칼슘 길항약 및/또는 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 유기 용매에 용해시켜 조립을 실시하는 것이 바람직하다.
붕괴제로서는, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 카르복시메틸스타치나트륨 및 알파화 전분이 바람직하며, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 크로스포비돈 및 저치환도 카르복시메틸스타치나트륨이 보다 바람직하며, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스가 더욱 보다 바람직하며, 크로스카르멜로스나트륨이 특히 바람직하다.
붕괴제는 1종을 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
붕괴제는, 의약 제제 100질량%에 대해 5질량% 이상 함유되는 것이 바람직하며, 5 내지 35질량%의 범위 내에서 함유되는 것이 보다 바람직하며, 6 내지 30질량%의 범위 내인 것이 더욱 보다 바람직하다. 또한, 칼슘 길항약을 조립하는 경우에는, 붕괴제는 1 내지 15질량%의 범위 내에서 함유되는 것이 바람직하며, 1 내지 10질량%의 범위 내인 것이 보다 바람직하다. 칼슘 길항약 함유 과립과 안지오텐신 II 수용체 길항약의 혼합물을 조립하는 경우에는, 1 내지 30질량%의 붕괴제를 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하며, 2 내지 25질량%의 붕괴제를 혼합물에 첨가하는 것이 보다 바람직하다.
<결합제>
본 발명의 의약 제제는, 결합제를 함유하고 있어도 좋다. 결합제로서는, 다양한 것을 사용할 수 있으며, 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면, 수용성 고분자가 열거된다. 이 중에서도, 하이드록시프로필셀룰로스, 히프로멜로스프탈산에스테르, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트석시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 아세트산프탈산셀룰로스가 바람직하며, 하이드록시프로필셀룰로스, 히프로멜로스프탈산에스테르가 보다 바람직하다.
결합제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 90질량% 함유되는 것이 바람직하며, 3 내지 40질량%가 보다 바람직하며, 5 내지 20질량%가 더욱 보다 바람직하다.
결합제를 사용하는 경우에는, 당해 결합제는, 칼슘 길항약을 함유하는 과립 내에 함유되는 것이 바람직하다.
또한, 붕괴제, 결합제 이외에, 활택제, 부형제, 유동화제 등을 칼슘 길항약 및/또는 안지오텐신 II 수용체 길항약에 가해도 좋다.
여기서, 부형제로서는, 다양한 것을 사용할 수 있고, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 유당 수화물, 백당, 포도당, 환원 맥아당, 만니톨, 소르비톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 덱스트린, 플루란 등의 전분류 및 이의 유도체, 결정 셀룰로스, 미결정 셀룰로스 등의 셀룰로스류, 마크로골, 메타규산알루민산마그네슘의 1종 또는 2종 이상의 혼합물이 열거된다. 이 중에서도, 유당 수화물, 만니톨, 부분 알파화 전분, 결정 셀룰로스가 바람직하며, 유당 수화물, 결정 셀룰로스가 보다 바람직하다.
부형제는, 1종류를 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다.
부형제는, 의약 제제 100질량%에 대해, 1 내지 40질량% 함유되는 것이 바람직하며, 1 내지 30질량%가 보다 바람직하다.
[압축 성형 공정]
본 발명의 의약 제제의 제조 방법은, 조립 공정에서 수득된 과립을 압축 성형하는 공정을 포함하고 있어도 좋다.
압축 성형은, 공지의 방법을 사용하여 실시하면 좋으며, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산, 스테아르산칼슘 또는 탄산마그네슘을 첨가·혼합하고, 타정기로 압축 성형하면 좋다.
압축 성형하여 수득되는 정제의 형상은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 환형, 타원형(정원(正圓)을 제외한 모든 장원형: 오벌형, 계란형, 타원동형(楕圓胴形), 소판형(小判形) 등), 마름모형, 삼각형 등이 열거된다. 할선(割線)을 마련하는 경우에는, 할선의 형상은 평홈형, U자 홈형, V자 홈형 중 어느 것이라도 좋고, 정제가 타원 형상인 경우에는, 단축을 따라 형성하는 것이 바람직하다.
[그 이외의 공정]
본 발명의 의약 제제의 제조 방법은, 압축 성형 공정 후에, 또한 코팅 처리를 실시하는 공정을 마련해도 좋다. 코팅 처리에 사용되는 코팅제로서는, 히프로멜로스, 마크로골 6000 등이 열거된다. 코팅 처리는, 종래 알려져 있는 방법을 사용하면 좋으며, 예를 들면, 코팅제를 물 등의 용매에 용해시킨 코팅액을, 팬코팅 장치, 드럼 타입 코팅 장치, 유동 코팅 장치 등을 사용하여, 의약 제제 표면에 코팅하면 좋다. 코팅액에는, 코팅제 이외에, 황색 32산화철, 32산화철, 흑산화철, 산화티탄, 식용 청색 1호, 식용 황색 4호, 식용 적색 2호 등의 착색제를 첨가해도 좋다. 이들 착색제를 첨가함으로써, 칼슘 길항약의 광 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득되는 의약 제제는, 고체 제제인 것이 바람직하며, 정제, 캡슐제, 세립제 또는 과립의 형태로 있는 것이 보다 바람직하며, 정제의 형태로 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해 수득되는 의약 제제는, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이, 시험 개시로부터 7분 후에 이의 25 내지 55질량%가 물에 용해되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이, 시험 개시로부터 90분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되는 것이 바람직하다.
또한, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 안지오텐신 II 수용체 길항약은, 시험 개시로부터 15분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 시험 개시로부터 30분 후에 이의 85질량% 이상이 물에 용해되는 것이 바람직하다.
용출율이 상기 범위 내이면, 시판 칼슘 길항약 제제, 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 달성할 수 있다. 따라서, 2종의 제제를 병용 투여한 경우와 같은 효과를 나타내는 의약 제제(배합제)를 수득할 수 있다.
<용도>
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 의약 제제는, 감압 작용을 갖기 때문에, 고혈압 환자 치료용의 강압제로서 유용하다.
<투여 대상>
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 의약 제제의 투여 대상으로서는, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등의 포유 동물이 열거된다. 특히, 인간이 투여 대상으로서 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
메타규산알루민산마그네슘(22.4kg), 결정 셀룰로스(6.41kg), 유당 수화물(4.86kg), 크로스카르멜로스나트륨(5.10kg)을 교반 조립기에 넣어 혼합하였다. 그 후, 메탄올(28.3kg) 및 디클로로메탄(8.5kg)에 실니디핀(2.04kg), 마크로골400(1.43kg) 및 하이드록시프로필셀룰로스(8.16kg)를 용해시킨 결합액을 투입하여 조립하였다. 조립 후, 정립기(코밀)에 의해 정립(스크린: 1.6mm)하고, 유동층 건조기를 사용하여 배기 온도 60℃ 이하에서 90분간 건조시켜 A 과립을 수득하였다.
다음에, 메타규산알루민산마그네슘(52.4kg), 결정 셀룰로스(14.95kg), 크로스카르멜로스나트륨(11.90kg)을 교반 조립기에 넣고 혼합하였다. 그 후, 메탄올(57.8kg) 및 디클로로메탄(57.8kg)에 실니디핀(4.76kg), 마크로골 400(3.33kg) 및 히프로멜로스프탈산에스테르(19.04kg)를 용해시킨 결합액을 투입하여 조립하였다. 조립 후, 정립기(코밀)에 의해 정립(스크린: 1.6mm)하고, 유동층 건조기를 사용하여 배기 온도 60℃ 이하에서 90분간 건조시켜 B 과립을 수득하였다.
상기에서 수득된 A 과립과 B 과립을 혼합하고, 표 1에 나타내는 처방의 실니디핀 과립을 수득하였다.
Figure pct00001
상기의 실니디핀 과립(2966.4g), 발살탄(969.6kg), 결정 셀룰로스(936g), 크로스카르멜로스나트륨(960g), 함수이산화규소(96g) 및 스테아르산마그네슘(24g)을 혼합기를 사용하여 20분간 혼합하고, 혼합 분말을 수득하였다. 수득된 혼합 분말을 건식 조립(롤 압력: 6Mpa)으로 플레이크로 하고, 정립기(코밀)에 의해 정립(스크린: 1.6mm)하여, 표 2에 나타내는 처방의 실디니핀·발살탄 배합 과립을 수득하였다.
Figure pct00002
상기에서 수득한 실니디핀·발살탄 배합 과립에, 표 3에 나타내는 처방이 되도록 스테아르산마그네슘을 첨가·혼합하고, 타정기로 압축 성형함으로써 표 3에 나타내는 처방의 정제를 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 2.0%, 발살탄의 비율: 16.0%, 제1 붕괴제의 비율: 5.0%, 제2 붕괴제의 비율: 16.0%(붕괴제 합계: 21.0%)
Figure pct00003
[실시예 2]
발살탄(400g), 결정 셀룰로스(340g) 및 크로스카르멜로스나트륨(400g)을 유동층 조립기에 넣고, 메탄올(280g) 및 디클로로메탄(1120g)에 하이드록시프로필셀룰로스(100g)를 용해시킨 결합액을 분무(스프레이 속도 70g/mL, 배기 온도 30℃)하여 표 4에 나타내는 처방의 발살탄 과립을 수득하였다.
Figure pct00004
상기에서 수득한 발살탄 과립, 실시예 1에서 수득한 실니디핀 과립 및 스테아르산마그네슘을 표 5에 나타내는 처방이 되도록 첨가·혼합하고, 타정기로 압축 성형함으로써 표 5에 나타내는 처방의 정제를 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 2.0%, 발살탄의 비율: 16.0%, 제1 붕괴제의 비율: 5.0%, 제2 붕괴제의 비율: 16.0%(붕괴제 합계: 21.0%)
Figure pct00005
[실시예 3]
발살탄(200g), 결정 셀룰로스(550g), 크로스카르멜로스나트륨(275g), 유당 수화물(90g)을 유동층 조립기에 넣고, 메탄올(1120g) 및 디클로로메탄(280g)에 실니디핀(25g), 하이드록시프로필셀룰로스(100g)를 용해한 결합액을 분무(스프레이 속도 70g/mL, 배기 온도 30℃)하여 표 6에 나타내는 처방의 실니디핀·발살탄 배합 과립을 수득하였다.
Figure pct00006
상기에서 수득한 실니디핀·발살탄 배합 과립에 표 7에 나타내는 처방이 되도록 스테아르산마그네슘을 첨가·혼합하고, 타정기로 압축 성형함으로써 표 7에 나타내는 처방의 정제를 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 2.0%, 발살탄의 비율: 16.0%, 붕괴제 합계: 22.0%
Figure pct00007
[비교예 1]
발살탄(40g), 실니디핀(5g), 결정 셀룰로스(123g), 크로스카르멜로스나트륨(80g) 및 스테아르산마그네슘(2g)을 첨가·혼합하고, 타정기로 압축 성형함으로써 표 8에 나타내는 처방의 정제를 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 2.0%, 발살탄의 비율: 16.0%, 붕괴제 합계: 32.0%)
또한, 발살탄에 관해서는, 입자 직경(D90)이 20㎛ 이하인 원약을 사용하였다.
Figure pct00008
[비교예 2]
발살탄(200g), 실니디핀(25g), 결정 셀룰로스(550g), 크로스카르멜로스나트륨(275g) 및 유당 수화물(90g)을 유동층 조립기에 넣고, 물(1400g)에 하이드록시프로필셀룰로스(100g)를 용해한 결합액을 분무(스프레이 속도 70g/mL, 배기 온도 30℃)하여 표 6의 실니디핀·발살탄 배합 과립을 수득하였다.
그 후, 실시예 3의 방법에 의해 표 7에 나타내는 처방의 정제를 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 2.0%, 발살탄의 비율: 16.0%, 붕괴제 합계: 22.0%
[비교예 3]
발살탄(484.8g), 결정 셀룰로스(378g), 크로스카르멜로스나트륨(480g) 및 하이드록시프로필셀룰로스(150g)를 교반 조립기에 넣고, 물(2100g)을 투입하여 조립하였다. 조립 후, 정립기(코밀)에 의해 정립(스크린: 1.6mm)하고, 유동층 건조기를 사용하여 배기 온도 60℃ 이하에서 45분간 건조시켜 표 9에 나타내는 처방의 발살탄 과립을 수득하였다.
Figure pct00009
상기에서 수득한 발살탄 과립, 실시예 1에서 수득한 실니디핀 과립 및 스테아르산마그네슘을 표 9에 나타내는 처방이 되도록 첨가·혼합하고, 타정기로 압축 성형함으로써 표 10에 나타내는 처방의 정제를 수득하였다. 정제 중에 함유되는 실니디핀의 비율: 2.0%, 발살탄의 비율: 16.0%, 제1 붕괴제의 비율: 5.0%, 제2 붕괴제의 비율: 16.0%(붕괴제 합계: 21.0%)
Figure pct00010
[시험예 1]
실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3의 정제 중의 발살탄의 입도를 측정하였다. 발살탄의 입도 분포 측정에 관해서는, 50mg의 발살탄을 분산 용액(실리콘 오일: 0.2% 스팬 85 함유 n-헵탄/60: 40v/v)에 분산시킨 후, Malvern Particle size analyzer를 사용하여 입도를 측정하고, D90을 산출하였다.
[시험예 2]
과립의 입도 분포 측정에 관해서는, 자동 건식 음파 체 분류 측정기 로봇 시프터 RPS-95C로, 눈 크기 850㎛, 500㎛, 355㎛, 250㎛, 180㎛, 150㎛, 106㎛ 및 75㎛의 체를 사용하여 입도 분포를 측정하고, D10, D50, D90을 산출하였다.
[시험예 3]
발살탄의 용출 시험에 관해서는, 제16개정 일본약국방의 항에 기재되어 있는 용출 시험법(패들법)에 따라, 매분 50회전, 시험액으로서 물 900mL을 사용하여, 시험을 실시하였다. 시험 개시로부터 15분, 30분 후의 시험액을 채취하고, 액체 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하여, 실니디핀의 용출율을 산출하였다.
한편, 실시예 1, 2 및 비교예 1에 관해서는, 1정을 사용하고, 실시예 3 및 비교예 2에 관해서는 2정을 사용하여 실시하였다.
[시험예 4]
실니디핀의 용출 시험에 관해서는, 제16개정 일본약국방의 항에 기재되어 있는 용출 시험법(패들법)에 따라, 매분 50회전, 시험액으로서 0.1w/v% 폴리솔베이트 80을 첨가한 용출 시험 제2액 900mL를 사용하여, 시험을 실시하였다. 시험 개시로부터 7분, 90분 후의 시험액을 채취하고, 액체 크로마토그래피에 의해 시험을 실시하여, 실니디핀의 용출율을 산출하였다.
한편, 실시예 1, 2 및 비교예 1에 관해서는, 1정을 사용하고, 실시예 3 및 비교예 2에 관해서는 2정을 사용하여 실시하였다.
<결과>
발살탄의 입도를 측정한 결과, 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3에 사용한 발살탄의 입도는, 모두 D90이 20㎛ 이하였다.
실시예 1의 실니디핀 과립 및 실니디핀·발살탄 배합 과립에 관해서, 시험예 2에 따라 입도 분포를 측정하였다. 그 결과를 표 11에 기재한다.
Figure pct00011
실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3에서 작성하고 정제를 시험예 3 및 4에 따라 용출율을 확인하였다. 그 결과를 표 12에 기재한다.
또한, 실니디핀의 시판 제제인 아테렉(등록상표)정 및 발살탄의 시판 제제인 디오반(등록상표)정의 용출 속도를 고려하여 기준값을 설정하고, 실니디핀, 발살탄 각각의 용출율이 기준값을 충족시키는 것을 ○, 충족시키지 않는 것을 ×라고 평가하였다.
그 결과, 실시예 1 내지 3에 관해서는, 모두 기준값 내의 용출율이 되었지만, 비교예 1 내지 3에 관해서는, 기준값 내의 용출율이 수득되지 않았다.
Figure pct00012
본 발명의 방법에 의해 제조된 의약 제제는, 칼슘 길항약의 용출 속도를 높여, 시판 칼슘 길항약 제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항약 제제 각각의 용출 프로파일에 가까운 용출 프로파일을 실현할 수 있다. 따라서, 산업상 매우 유용하다.

Claims (15)

  1. 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제의 제조 방법으로서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함께 또는 개별적으로 조립(造粒)하는 조립 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조립 공정에 있어서, 유기 용매를 사용하는, 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조립 공정에 있어서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약을 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 조립하고, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 과립을 수득하는, 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약을 조립하여 칼슘 길항약 함유 과립을 수득한 후, 안지오텐신 II 수용체 길항약을 당해 과립과 물을 사용하지 않고 혼합하여 조립함으로써, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약을 안지오텐신 II 수용체 길항약과 함께 조립하고, 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 함유하는 과립을 수득하는, 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조립 공정에 있어서, 물을 사용하지 않고 칼슘 길항약 및 안지오텐신 II 수용체 길항약을 개별적으로 조립하고, 칼슘 길항약 함유 과립과 안지오텐신 II 수용체 길항약 함유 과립을 수득하는, 제조 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 조립 공정 후에 수득된 과립을 압축 성형하는 공정을 추가로 포함하는, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 칼슘 길항약이, 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 함유하는, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 1,4-디하이드로피리딘 유도체가, 실니디핀, 암로디핀, 닐바디핀, 니페디핀, 아젤니디핀, 니솔디핀, 니칼디핀, 니모디핀, 니트렌디핀 및 마니디핀으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 발살탄, 칸데살탄, 이르베살탄, 로살탄, 텔미살탄, 올메살탄, 이르베살탄, 및 에프로살탄으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 제조 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 및 디에틸에테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약 제제 중에 함유되는 칼슘 길항약과 안지오텐신 II 수용체 길항약이, 질량비로 1:1 내지 1:32인, 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 조립 공정에 있어서, 붕괴제를 사용하는, 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이 시험 개시 7분 후에 이의 25 내지 55질량%가 물에 용해되고, 안지오텐신 II 수용체 길항약이 시험 개시 15분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되는 용출 프로파일을 갖는, 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 패들법에 기초하는 용출 시험에서, 칼슘 길항약이 시험 개시 90분 후에 이의 75질량% 이상이 물에 용해되고, 안지오텐신 II 수용체 길항약이 시험 개시 30분 후에 이의 85질량% 이상이 물에 용해되는 용출 프로파일을 갖는, 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약 제제가 강압제인, 제조 방법.
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