CN109516976A - 取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及取代嘧啶类PI3K抑制剂的甲磺酸盐的晶型及其制备方法，具体涉及式I的(S)‑4‑氨基‑6‑((1‑(8‑氯‑4‑氧代‑2‑苯基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑基)乙基)氨基)嘧啶‑5‑氰基的甲磺酸盐的晶型及其制备方法，所述的甲磺酸盐晶型可用于制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病的药物，

Description

取代嘧啶类PI3K抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的晶型及其制备方法与用途。
背景技术
PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇上的3’-OH基团。根据结构和磷酸化底物的不同，PI3K可分为I、II、III三种类型，其中I型PI3K是目前研究的热点，其在调节具有PI3K活性、有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)，具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。I型PI3K由p110单位和p85单位组成，目前已知的p110亚单位有四种，即p110α、p110β、p110γ和p110δ，其中p110δ主要在脾和造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。PI3Kδ完整地参与了哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、树突细胞功能、嗜中性粒细胞活性、肥大细胞活化、B细胞活化。因此，PI3Kδ也参与多种与异常免疫应答相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身性免疫性疾病如红斑性狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸道疾病。
WO2016141855公开了一种取代嘧啶类的PI3Kδ抑制剂，该抑制剂的化合物结构如式A所示，化合物名称为4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶(以下简称“式A化合物”)，
式A化合物对PI3Kδ具有好的抑制活性，同时对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ具有低的抑制作用，选择性高，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂、组织增生类疾病治疗剂或者炎性疾病治疗剂。文献WO2016141855的全部内容引入本文作为参考。
本领域技术人员知道，药用活性化合物的晶型结构往往影响该药物的化合物稳定性、溶解度等性质，因此需要深入研究寻找适合药用的晶型。
发明内容
(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基(以下简称“式I化合物”)为以上式A化合物的立体异构体，具有如下式I所示的结构(以下简称“式I化合物”)：
本发明的发明人进一步研究发现，式I化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对PI3Kδ具有明显优于式A化合物的抑制活性(式I化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为0.47nM，而式A化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为3.8nM)，且式I化合物更适于成药。
本发明的目的是提供一种水溶性好、生物利用度高、稳定性高的PI3K抑制剂的甲磺酸盐的晶型。具体地说，本发明提供一种如式I所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型。
本发明一方面提供式I化合物的甲磺酸盐晶型1(Form 1)，本发明人对式I化合物的甲磺酸盐晶型进行了核磁共振(NMR)氢谱、X-射线粉末衍射、差示扫描热分析(DSC)、红外(IR)光谱以及热重分析(TGA)检测。
1H-NMR谱显示本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1结构中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸的摩尔比为约1:1。
在一些实施方案中，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1的X-射线粉末衍射图谱，参见图1，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其中在约6.15、7.78、15.40、16.59、20.08、22.43处有特征峰。
进一步地，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1的X-射线粉末衍射图谱在约6.15、7.78、14.65、15.40、16.59、17.41、17.88、18.15、20.08、20.56、22.43、27.48、27.87处有特征峰。
再进一步地，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1的X-射线粉末衍射图谱在约6.15、7.78、11.28、14.65、15.40、16.59、17.41、17.88、18.15、19.36、20.08、20.56、21.48、21.90、22.43、26.79、27.48、27.87、29.36处有特征峰。
更进一步地，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1的X-射线粉末衍射图谱在约6.15、7.78、11.28、14.65、15.40、16.59、17.41、17.88、18.15、19.36、20.08、20.56、21.48、21.90、22.43、22.86、23.47、24.81、25.51、26.35、26.79、26.99、27.48、27.87、28.58、29.36、30.34、31.15、31.58、32.30、33.20、34.36、37.67、38.13处有特征峰。
非限制性的，在一个具体的实施方案中，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
非限制性的，在一个具体的实施方案中，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1的DSC图谱(参见图2)显示在269℃左右(269±5℃)有熔融吸收峰。
非限制性的，在一个具体的实施方案中，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1具有如图3所示的红外(IR)图谱。
非限制性的，在一个具体的实施方案中，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型1具有如图4所示的热重分析(TGA)图谱。
本发明提供一种所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1的制备方法，包括将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸溶于有机溶剂中反应，析出结晶的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供一种所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸溶于有机溶剂中反应，析出结晶；和
(2)过滤、洗涤、干燥。
上述反应步骤(1)中对原料(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型固体。
在一些优选的实施方案中，上述反应步骤(1)中原料(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸的摩尔比为约1:0.5至约1:5，进一步优选为约1:1至约1:3，更进一步优选为约1:1至约1:2。
在一个具体的实施方案中，上述反应步骤(1)中原料(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸的摩尔比为约1:1.5。
上述反应步骤(1)中的有机溶剂为有机溶剂或它们的混合溶液，所述有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类、烃类溶剂和四氢呋喃等，所述有机溶剂优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、环己烷和四氢呋喃等，更优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、环己烷、丙酮和四氢呋喃等。
在一些实施方案中，根据本发明的式I化合物的甲磺酸盐晶型1的制备方法，其中反应温度为约10℃-约70℃，滴加甲磺酸时内温为约0℃至约40℃，反应时间为约0.5h至约8h。在另一些实施方案中，反应温度为约20℃至约60℃，滴加甲磺酸时内温为约5℃至约30℃，反应时间为约3h至约6h。
本发明提供另一种所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1的制备方法，为单一溶剂晶浆结晶法。在一些具体的实施方案中，所述方法包括例如将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐溶于有机溶剂中得到悬浊液的步骤。在一些优选的实施方案中，所述方法进一步包括搅拌的步骤。优选地，所述有机溶剂为异丙醇、正丁醇、水、丙酮、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯水饱和的乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯或正庚烷。
本发明提供另一种所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1的制备方法，为单一溶剂挥发结晶法。在一些具体的实施方案中，所述方法包括例如将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐溶于有机溶剂中溶液澄清后，过滤，滤液放置在一定温度下挥发干的步骤。优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、三氟乙醇、硝基甲烷、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、正丙醇、氯仿或二甲亚砜。
本发明提供另一种所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1的制备方法，为混合溶剂晶浆结晶法。在一些具体的实施方案中，所述方法包括例如将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐溶于有机溶剂中，搅拌，过滤的步骤。优选地，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、正庚烷和四氢呋喃中的两种或多种溶剂。
本发明提供另一种所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1的制备方法，为高分子模板结晶法。在一些具体的实施方案中，所述方法包括例如将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐溶于有机溶剂中(优选至澄清后)，过滤，滤液中加入高分子材料，挥发的步骤。优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、硝基甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和正丙醇中的一种或多种，所述的高分子材料选自聚烯丙基胺盐酸盐、聚乙烯醇124、羟丙基纤维素、聚氯乙烯、聚乙二醇4000、聚甲基丙烯酸甲酯、羟甲基纤维素钠、聚维酮K30、聚环氧乙烷和乙基纤维素。
本发明提供另一种所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1的制备方法，为研磨结晶法。在一些具体的实施方案中，所述方法包括例如将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐放入研磨容器中，加入有机溶剂研磨至干的步骤。在一个具体的实施方案中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
按照本发明的方法制备得到的甲磺酸盐晶型1不含有或者含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，可以较好的作为医药活性成分使用。
本发明另一方面提供式I化合物的甲磺酸盐晶型A(Form A)。
非限制性的，本发明式I化合物的甲磺酸盐晶型A的一个典型实例具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明提供所述的式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型A的制备方法，包括将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1在三氟乙醇/乙醚体系中进行扩散，在1,4-二氧六环/聚乙烯醇、甲醇/乙酸乙酯等体系中冷却结晶，在三氟乙醇/乙腈体系中抗溶剂，或在85％RH条件下进行水汽应激等。
本发明另一方面提供式I化合物的甲磺酸盐无定型物。
非限制性的，本发明式I化合物的甲磺酸盐无定型物的一个典型实例具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
非限制性的，本发明式I化合物的甲磺酸盐无定型物的典型实例具有如图6所示的DSC图谱。
本发明提供一种式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐无定型物的制备方法，包括将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1干法研磨的步骤。
本发明提供另一种式(I)所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐无定型物的制备方法，为热方法结晶，例如包括将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1用DSC以10℃/min升温至240℃，再以5℃/min或10℃/min降温至25℃的步骤。
本发明的另一个方面提供一种药物组合物，其含有(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐晶型及药学上可接受的载体，优选为含有(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐晶型1及药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面提供(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐晶型或包含上述甲磺酸盐晶型的药物组合物，尤其是(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐晶型1或包含上述甲磺酸盐晶型1的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防PI3Kδ相关的癌症、组织增生或炎性疾病的药物中的应用，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病，所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病(COPD)、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等，优选为复发或难治性的慢性淋巴细胞白血病、复发或难治性的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
在这里需要特别说明的是，X-射线粉末衍射图谱对于特定的晶型具有特征性。判断是否与已知晶型相同时，应该注意的是峰的相对位置(即2θ)而不是它们的相对强度。这是由于谱图(尤其在低角度)的相对强度会因为晶体条件、粒径或其它测定条件的差异产生的优势取向效果而变化，衍射峰的相对强度对于晶型的确定并非是特征性的。另外，同一个晶型的2θ值可能存在轻微误差，约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d值表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d值代表晶面间距，λ代表X射线的波长，θ为衍射角。还应特别指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内。当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
附图说明
图1为式I化合物甲磺酸盐晶型1的X-射线衍射谱图；
图2为式I化合物甲磺酸盐晶型1的DSC图谱；
图3为式I化合物甲磺酸盐晶型1的TGA图谱；
图4为式I化合物甲磺酸盐晶型A的X-射线衍射谱图；
图5为式I化合物甲磺酸盐无定型物的X-射线衍射谱图；
图6为式I化合物甲磺酸盐无定型物的DSC图谱；
图7为式I化合物甲磺酸盐晶型1在光照和40℃条件下的X-射线衍射谱图；
图8为式I化合物甲磺酸盐晶型1在160℃、75％RH、92.5％RH条件下的X-射线衍射谱图；
图9为式I化合物甲磺酸盐无定型物室温干燥放置的X-射线衍射谱图；
图10为式I化合物甲磺酸盐晶型A在室温65％RH条件下放置的X-射线衍射谱图；
图11为式I化合物及其甲磺酸盐的药代动力学结果。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的制备
步骤1：3-氯靛红酸酐的制备
在500mL三颈瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸(34.2g，0.2mol)和175mL乙腈，降温至0℃,然后滴加三光气的二氯甲烷溶液(三光气(29.6g，0.1mol)溶于150mL二氯甲烷中)，同时滴加吡啶(50mL，0.6mol)，30min左右滴加完毕，TLC跟踪反应至反应完全。后处理，直接旋干，加水打浆，过滤得标题化合物。
步骤2：3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的制备
将1-苯基-1,3-丁二酮加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺，将甲醇钠加入反应体系，敞口搅拌4h，之后将8-氯-3-(1-羟乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮加入反应瓶，置换氮气，升温120℃反应12h，反应完毕，首先过滤，将滤液旋蒸除去溶剂，加入适量的乙酸乙酯和正己烷，有固体析出，过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，加入适量的水和乙酸乙酯，在低温搅拌，有固体析出，抽滤，将滤液升至室温，搅拌过夜，固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物。
步骤3：(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将39kg甲苯加入100L的反应釜，开动搅拌，开启冷凝水，依次加入7.00kg 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮、5.71kg(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、16.13kg钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)和13kg甲苯；反应液澄清，加热至回流，蒸出部分溶剂，控制回流温度110±5℃，过程中补加8.62kg甲苯。反应液逐渐变混浊，TLC监控反应直至反应完全，降温，离心，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8.91kg，收率94.6％。
步骤4：(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将37.3kg四氢呋喃与4.45kg的(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L反应釜，降温至-15±5℃，缓慢滴加1M的硼烷四氢呋喃络合物，保持内温在-15±5℃，滴加完毕，升温至0±5℃，HPLC监控反应完全后，降温至-5±5℃，缓慢滴加甲醇，淬灭完毕后，反应液加热升至室温搅拌10～30min，除去溶剂，残余物加入二氯甲烷、纯化水，搅拌，经硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，以二氯甲烷萃取滤液，合并有机相，除去溶剂，合并固体，真空干燥，得1.97kg标题化合物，收率44.1％。
步骤5：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的合成
将14.08kg四氢呋喃与3.96kg的中间体(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L的反应釜中搅拌，降温至10±10℃，缓慢滴加4N盐酸8.47kg，控制反应温度在10±10℃，TLC监控反应至终点。除去四氢呋喃，加入5.00kg纯化水和5.30kg二氯甲烷，过滤，滤饼以2.65kg二氯甲烷洗涤；滤液分层，水相以2.65kg二氯甲烷萃取，水相与滤饼合并加入100L的反应釜中搅拌，滴加浓氨水至pH为8，反应液加热至45±5℃，保温0.5小时，降温至15±5℃，过滤，滤饼以3.5kg纯化水洗涤2次，得到白色固体，60±5℃下鼓风干燥24小时以上，得标题化合物2.85kg，收率96.8％。
步骤6：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的合成
将24.89kg四氢呋喃加入100L反应釜中，开启搅拌，依次加入2.84kg(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮和1.34kg 4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，加热至65±5℃，再加入4.22kg碳酸铯，继续回流反应1～1.5小时，HPLC监控反应至终点；趁热过滤，滤饼以7.10kg丙酮洗涤，滤液除去溶剂，加入20kg纯化水搅拌1～2小时，离心，纯化水洗涤2次，所得固体70±5℃下鼓风干燥10小时以上，得标题化合物粗品3.55kg。
将上述粗品3.55kg于室温下加入43.34kg丙酮中，搅拌接近溶清状态，过滤，滤液加入100L反应釜中，加热至回流，蒸馏出部分丙酮，直至釜内残余物稍许混浊，缓慢滴加25.34kg甲醇，滴加完毕后先自然降至室温，再降温至5±5℃，保温析晶1小时以上，过滤，滤饼以0.78kg重量比丙酮/甲醇＝1/2的混合液洗涤，所得固体在60±5℃下真空干燥12小时以上，得2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基，收率62.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),8.23-8.21(d,1H,J＝10.0Hz),8.01-7.99(d,1H,J＝10.0Hz),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J＝7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J＝10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H]+。
实施例2：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
室温下，将1348.24mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于50mL丙酮中。将363.82mg甲磺酸溶于5mL丙酮中。室温下将4.75mL甲磺酸的丙酮溶液滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，加完即析出大量固体，室温搅拌20h后，然后控温至15℃继续搅拌约2小时后真空抽滤，滤饼置于室温真空干燥5小时，得到1510.60mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.44(3H,J＝7.0Hz,d),2.52(3H,s),5.23(1H,J1＝7.0Hz,J2＝8.0Hz,td),7.44(1H,J1＝J2＝7.5Hz,dd),7.58-7.56(2H,m),7.65-7.59(3H,m),7.90(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.24(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.28(1H,s),8.46(2H,s),9.20(1H,J＝8.0Hz,d),11.23(1H,s),12.29(1H,s).ESI-Ms m/z:417.1[M-CH3SO3H+H]+。
实施例3：式I化合物甲磺酸盐晶型1的制备
1：各取约10mg实施例2制备的式I化合物甲磺酸盐，在室温下加入1.0mL相应溶剂(异丙醇、丁醇、水、丙酮、异丙醚、乙酸乙酯、水饱和的乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、甲苯、正庚烷)得到悬浊液，在室温下搅拌3天，过滤固体进行XRD表征，表征结果显示本次13种溶剂的实验晶型均为晶型1。
2：各取约10mg实施例2制备的式I化合物甲磺酸盐，在室温下加入1.0mL相应溶剂(异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯)得到悬浊液，在50℃下搅拌3天，过滤固体进行XRD表征，表征结果显示本次5种溶剂的实验晶型均为晶型1。
式I化合物甲磺酸盐晶型1的X-射线衍射谱图(参见图1)，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，在约6.15、7.78、11.28、14.65、15.40、16.59、17.41、17.88、18.15、19.36、20.08、20.56、21.48、21.90、22.43、22.86、23.47、24.81、25.51、26.35、26.79、26.99、27.48、27.87、28.58、29.36、30.34、31.15、31.58、32.30、33.20、34.36、37.67、38.13处有特征峰。将图1中的2θ、晶面间距d值以及峰的相对强度列于表1。
式I化合物甲磺酸盐晶型1的DSC图谱(参见图2)显示样品无熔点，在235.0℃处开始分解。
式I化合物甲磺酸盐晶型1的TGA图谱(参见图3)显示样品在升温过程中样品无损失，表明本样品不含结晶水或溶剂合物。
表1：式I化合物甲磺酸盐晶型1的XRD图谱详情
实施例4式I化合物甲磺酸盐晶型A的制备
取15mg实施例2制备的式I化合物甲磺酸盐于离心管中，加入100μL三氟乙醇形成清液，将清液放入装有乙醚的玻璃瓶中室温静置扩散约10min得到白色沉淀，再将白色沉淀置于85％RH条件下约5小时，得到式I化合物甲磺酸盐晶型A。
式I化合物的甲磺酸盐晶型A的X-射线衍射谱图参见图4。
实施例5：式I化合物甲磺酸盐无定型物的制备
取5mg实施例2制备的式I化合物甲磺酸盐，置于研钵中直接研磨45分钟，得到式I化合物甲磺酸盐无定型物。
式I化合物甲磺酸盐无定型物的X-射线衍射谱图(参见图5)，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，未见特征衍射峰，为无定型物。
式I化合物甲磺酸盐无定型物的DSC图谱(参见图6)显示样品在150-170℃有一放热转晶峰，转晶后的熔点为221℃。
实验例1：式I化合物甲磺酸盐各晶型的稳定性研究
1、式I化合物甲磺酸盐晶型1的稳定性研究
1.1含量破坏试验
取式I化合物甲磺酸盐晶型1适量，分别进行氧化、高温和光照破坏：
(1)未破坏：取式I化合物甲磺酸盐晶型1约12.5mg，精密称定，置50mL量瓶中，加乙腈-水(50︰50)(以下简称稀释液)溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.25mg式I化合物甲磺酸盐的溶液，作为未破坏供试品溶液；
(2)氧化破坏：取式I化合物甲磺酸盐晶型1约12.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加30％H2O2溶液2.5mL，80℃水浴放置2小时后，加稀释液溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.25mg式I化合物甲磺酸盐的溶液进样；
(3)高温破坏：取在高温(105℃)下放置48小时后的式I化合物甲磺酸盐晶型1约12.5mg，精密称定，置50mL量瓶中，加稀释液溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.25mg式I化合物甲磺酸盐的溶液进样；
(4)光照破坏：取光照(照度4500Lux，近紫外能量90μw/cm2)破坏3天的式I化合物甲磺酸盐晶型1约12.5mg，精密称定，置50mL量瓶中，加稀释液溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.25mg式I化合物甲磺酸盐的溶液进样；
分别精密量取上述溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表3。
表3
结果显示：式I化合物甲磺酸盐晶型1的稳定性良好，在光照条件下基本不降解，无明显降解杂质产生；在氧化、高温条件下发生较小程度的降解。
1.2、固态影响因素实验
取式I化合物甲磺酸盐晶型1适量，分别在光照、高湿(75％RH、92.5％RH)、高温(40℃、60℃)条件下放置，在第0、5、10天检测其XRD(参见图7、8)，结果显示式I化合物甲磺酸盐晶型1在所有放置条件下晶型均不变。
2、式I化合物甲磺酸盐无定型物的稳定性实验
将式I化合物甲磺酸盐无定型物在室温下干燥放置3天，测其X-射线衍射谱图(参见图9)，结果显示无定型物不稳定，在室温放置后会转晶成晶型A。
3、式I化合物甲磺酸盐晶型A的稳定性实验
将式I化合物甲磺酸盐晶型A在室温65％RH条件下放置，于5分钟、10分钟时测其X-射线衍射谱图(参见图10)，结果显示式I化合物甲磺酸盐晶型A极不稳定，在室温65％RH条件下放置10分钟后基本转晶为晶型1。
实验例2：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基及其甲磺酸盐晶型1的药代动力学研究
1实验材料
1.1化合物
口服药物配方：将实施例1、实施例3制备的化合物溶于25mM的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH2.75)，制成2.7mg/ml澄清溶液。
1.2动物
Sprague-Dawley大鼠，雄性229-290g，雌性170-203g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
受试大鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食>12小时，给药4h后给食。
1.3试剂
甲醇(色谱纯)：Spectrum公司生产；
乙腈(色谱纯)：Spectrum公司生产；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4仪器
API 4500型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-30AD双泵,购于美国AB公司；
SIL-30AC自动进样器；
CTO-30AC柱温箱；
DGU-20A3R脱气机；
Analyst QS A01.01色谱工作站；
Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；
Qilinbeier Vortex-5振荡器；
HITACHI CF16RⅩⅡ台式高速冷冻离心机。
2实验方法
1)SD大鼠8只，分成2组，每组大鼠4只(雌雄各半)，禁食但可自由饮水12小时后，采取0时刻空白血浆；
2)取步骤1)中的2组大鼠，分别灌胃(intragastric administration,I.G.)给予式I化合物、其甲磺酸盐晶型1 13.5mg/kg(按游离碱量折算)；
3)于灌胃后15min、30min、1h、2h、4h、7h、10h、24h、48h，从动物颈静脉采集全血约0.2mL。取出的全血立即转移至加有肝素钠(1000U/mL，5μL/管)的Ep管(使用前于2-8℃冰箱或碎冰中保存)中，上下颠倒至少5次混匀，置于碎冰中保存。均于2h内在1500g、4℃条件下离心10min分离血浆。血浆于-20℃冰箱保存，待LC-MS/MS分析；
4)根据步骤3)所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin(V6.4)软件非房室模型方法(NCA)对动物个体进行暴露量计算，实验结果见图11，其中每组左侧竖条代表雄性大鼠中的暴露量，右侧竖条代表雌性大鼠中的暴露量。
试验结果表明，式I化合物成甲磺酸盐晶型1后，其暴露量高于游离碱；雌性大鼠中的暴露量在化合物的两种形态中均高于雄性大鼠。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在6.15±0.2、7.78±0.2、15.40±0.2、16.59±0.2、20.08±0.2、22.43±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型1，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在6.15±0.2、7.78±0.2、14.65±0.2、15.40±0.2、16.59±0.2、17.41±0.2、17.88±0.2、18.15±0.2、20.08±0.2、20.56±0.2、22.43±0.2、27.48±0.2、27.87±0.2处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型1，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在6.15±0.2、7.78±0.2、11.28±0.2、14.65±0.2、15.40±0.2、16.59±0.2、17.41±0.2、17.88±0.2、18.15±0.2、19.36±0.2、20.08±0.2、20.56±0.2、21.48±0.2、21.90±0.2、22.43±0.2、26.79±0.2、27.48±0.2、27.87±0.2、29.36±0.2处有特征峰。
4.根据权利要求2所述的晶型1，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在6.15±0.2、7.78±0.2、11.28±0.2、14.65±0.2、15.40±0.2、16.59±0.2、17.41±0.2、17.88±0.2、18.15±0.2、19.36±0.2、20.08±0.2、20.56±0.2、21.48±0.2、21.90±0.2、22.43±0.2、22.86±0.2、23.47±0.2、24.81±0.2、25.51±0.2、26.35±0.2、26.79±0.2、26.99±0.2、27.48±0.2、27.87±0.2、28.58±0.2、29.36±0.2、30.34±0.2、31.15±0.2、31.58±0.2、32.30±0.2、33.20±0.2、34.36±0.2、37.67±0.2、38.13±0.2处有特征峰。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的晶型1，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸的化学配比为1:1。
6.一种制备如权利要求1-5任意一项所述晶型1的方法，所述方法包括将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸溶于有机溶剂中反应，析出结晶的步骤。
7.一种(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型A，其具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射光谱。
8.一种(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐无定型物，其具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射光谱。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-5之任一项所述的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1、权利要求7所述的甲磺酸盐晶型A或权利要求8所述的甲磺酸盐无定型物和可药用载体。
10.如权利要求1-5之任一项所述的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的甲磺酸盐晶型1、权利要求7所述的甲磺酸盐晶型A或权利要求8所述的甲磺酸盐无定型物或如权利要求9所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病药物中的应用。
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