KR20150108871A - 항-종양제 6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-n-메틸-1-나프타미드 및 그의 결정형을 제조하는 공정 - Google Patents

항-종양제 6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-n-메틸-1-나프타미드 및 그의 결정형을 제조하는 공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 희석된 또는 약산성 조건 하에서 치환된 벤질 1-(((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로필카바메이트(화학식 I)의 탈보호화에 의해 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프탈아미드 (AL3810)를 합성하는 신규한 공정에 관한 것이다. 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드의 안정한 결정형도 제조되었다.

Description

항-종양제 6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드 및 그의 결정형을 제조하는 공정{PROCESS FOR PREPARING THE ANTI-TUMOR AGENT 6-(7-((1-AMINOCYCLOPROPYL) METHOXY)-6-METHOXYQUINOLIN-4-YLOXY)-N-METHYL-1-NAPHTHAMIDE AND ITS CRYSTALLINE}
본원은 2013년 1월 18일에 출원된 미국 가출원번호 61/754,516에 대한 우선권을 향유한다.
본 발명은 희석된 또는 약산성 조건 하에서 치환된 벤질 1-(((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로필카바메이트(화학식 I)의 탈보호화에 의해 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프탈아미드 (AL3810)를 합성하는 신규한 공정에 관한 것이다. 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드의 안정한 결정형도 제조되었다.
6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드 (AL3810), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(예, 염산염)은 E3810 및 루시타니브(lucitanib)로도 명명된 항-종양제로서 개발되었다. "Journal of Cellular and Molecular Medicine vol . 16 issue 10 October 2012. p. 2321-2330", "Cancer Res February 15, 2011 vol . 71 no .3 1396-1405" 참조.
이 화합물은 소수의 제조 방법과 함께 혈관형성 억제제로서 WO2008112408에서 구조적으로 개시되었다. 신규한 공정은 소듐 아자이드(sodium azide)의 사용의 제거와 함께 WO2010105761에 개시되어 있다. 상기 전술한 공정들은 강한 발연 및 고 부식성 산성 조건인 HBr/아세트산에 의해 벤질 카바메이트 보호 전구체의 제거를 수반했다.
약어
하기 약어들이 사용되고 각각 하기의 의미를 갖는다. EtOH: 에탄올, MeOH: 메탄올, IPA: 이소프로판올, EtOAc: 에틸아세테이트, RT: 실온, DIPEA: 디이소프로필에틸아민, DCM: 디클로로메탄, DMF: NN-디메틸포름아미드, NMP: 1-메틸-2-피롤리디논, ACN: 아세토니트릴, DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트, DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트, CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸, MeNH2.HCl: 메틸아민 히드로클로라이드, TSA.H20: 4-톨루엔설폰산 모노하이드레이트, DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘, MsCl: 메탄설포닐 클로라이드, THF: 테트라히드로퓨란, TFA: 트리플루오로아세트산, TEA: 트리에틸아민, DPPA: 디페닐 포스포릴 아지드, eq: 당량, g: 그램, mg: 밀리그램, ml: 밀리리터, min: 분
정의
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 특별히 지시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 포함한다. 예, 플루오로 및 클로로.
본원에서 사용된 용어 "할로게노-C1-C6알킬"은 특별히 지시되지 않는 한 트리플루오로메틸과 같은 1 내지 6의 할로겐 치환된 알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 특별히 지시되지 않는 한 선형 또는 분지형 모이어티를 갖는 1 내지 6의 포화된 1가의 탄화수소 라디칼을 포함하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필. n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 제한없이 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6알콕시"는 특별히 지시되지 않는 한 메톡시 및 에톡시와 같은 -OC1-C6알킬기를 포함하되, 상기 C1-C6알킬은 앞서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 특별히 지시되지 않는 한 -C≡N을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 특별히 지시되지 않는 한 -NO2를 포함한다.
제조 방법
본 발명은 공정 A에 따른 희석된 또는 약산성 조건 하에서 치환된 벤질 1-(((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로필카바메이트(화학식 I)의 탈보호화에 의해 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드 (AL3810)를 제조하는 공정에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 다양한 중간체들에 관한 것이고, 나아가 본 발명은 이러한 중간체들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드의 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드의 결정형의 1H 핵자기공명(NMR) 그래프를 제공한다
도 2는 6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드의 결졍형의 열시차열량분석(DSC) 그래프를 제공한다.
도 3은 6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드의 열중량측정분석(TGA) 그래프를 제공한다.
도 4는 6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드의 X-레이 분말회절(XRPD) 그래프를 제공한다.
본 발명은 상기 공정 A에 따른 희석된 또는 약산성 조건 하에서, 치환된 벤질 1-(((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)퀴놀린-7-일옥시)-메틸)시클로프로필카바메이트(화학식 I)의 탈보호화에 의해 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드 (AL3810)를 제조하는 공정에 관한 것이다.
여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; 바람직하게는 H, C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되며;
R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되며; 바람직하게 R2는 메톡시이다.
희석된 또는 약산성 조건은 CH2Cl2 또는 CH3CN 중의 5-50% TFA, 에탄올 중의 10% HCl, 디옥산 중의 4N HCl, CH3CN 중의 HCOOH, 또는 CH3CN 중의 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트로부터 선택되며; 바람직하게는 CH2Cl2 중의 10% TFA이다.
반응물에 대한 용매의 총 부피 비는 중량으로 2 내지 20배이다. 반응 온도는 0 내지 80℃에서 선택되고, 반응 시간은 0.5 내지 24시간에서 선택된다. 바람직한 과정은 반응식 1에서 보여진다.
본 발명은 공정 B에 따른, 4-메톡시벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)-메틸)-시클로프로필카바메이트(화학식 II)의 탈보호에 의해 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드 (AL3810)를 제조하는 공정에 관한 것이다.
Figure pct00002
본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 다양한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 공정 B는 AL3810을 제조하는 단계를 포함하며, 바람직한 과정은 하기 (a) 또는 (b)를 거치는 것으로 반응식 2에서 보여진다:
(a) CH2Cl2 중의 10% TFA 조건하에서, 바람직하게는 용매로서 5-20배 부피의 CH2Cl2 중의 10% TFA와 함께 3-10시간 동안 0℃ 내지 50℃의 조건하에서, 또는
(b) 2-4 eq. TSA.H2O의 조건하에서; 바람직하게는 용매로서 CH3CN과 함께 10-24시간 동안 실온 내지 80℃의 조건.
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및 공정 C에 따른 화학식 I 또는 화학식 II를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00003
여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로루터 선택된다.
본 발명의 공정 C는 화학식 I을 제조하는 것을 포함하며, 바람직한 과정은 Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은 염기를 사용하는 화학식 14와 화학식 VI의 반응, 또는 Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은 염기, 및 KI 또는 NaI를 사용하는 화학식 14와 화학식 V의 반응을 거쳐서 화학식 I을 얻는 것이 반응식 III에서 보여지며, 바람직하게는 반응은 아세톤, DMG 또는 NMP 중의 60℃-120℃와 같은 가열 조건에서 진행된다.
화학식 14는 하기 단계에 의해 제조될 수 있다:
(a) 메틸아민 히드로클로라이드에 의해 보호되지 않은 화학식 10을 CDI의 존재하에서 열 기-활성화(heat pre-activation)로 직접 아실화하여 화학식 11을 얻었으며, 바람직하게 반응은 50-120℃와 같은 가열 조건에서 1.5-4 eq. CDI와 함께 2-8시간 동안 DMF 또는 디옥산 중에서 수행되며,
(b) (i) 1,6-루티딘과 같은 루티딘 또는 1.5-3 eq DMAP와 함께 피리딘 중에서 2-24시간 동안 100-160℃에서 화학식 12(WO2008112408)와 화학식 11을 커플링하여 화학식 13을 수득하거나, 또는
(ii) 염기, CuI 및 2-피콜린산과 같은 유사한 울만(Ullmann) 반응 조건 하에서 화학식 12와 화학식 11을 커플링하여 화학식 13을 수득하거나, 여기서 바람직하게는 염기는 Na2CO3, Cs2CO3, 및 K2CO3 중 하나이고, CuI 양은 1-50% eq에서 촉매량이고, 2-피클린산은 1-50% eq이다. 반응은 DMF 또는 NMP 중의 100-160℃에서 10-36시간 동안 진행되며, 또는
(iii) 염기, CuI 및 펜탄디온과 같은 유사한 울만(Ullmann) 반응 조건 하에서 화학식 12와 화학식 11을 커플링하여 화학식 13을 수득하고, 여기서 바람직하게는 염기는 Na2CO3, Cs2CO3, 및 K2CO3 중 하나이고, CuI 양은 1-50% eq에서 촉매량이고, 펜탄디온은 1,4-펜탄디온이다. 반응은 DMF 또는 NMP 중에 100-160℃에서 10-36시간 동안 진행되며,
(c) 바람직하게는 60-100℃에서 0.5-8시간 동안, TFA를 이용하여 화학식 13을 탈보호하여 TFA 염으로서 화학식 14를 수득했다.
화학식 VI 또는 화학식 V는 하기 단계에 의해 제조될 수 있다:
(d) 바람직하게는 가열 조건에서 10-28시간 동안 톨루엔 또는 디옥산 중의 2-4 eq DPPA 및 2-4 eq TEA를 사용하여, DPPA 및 트리에틸아민으로 R1, R2이 치환된 벤질알콜과 화학식 15를 반응시켜 커티스 전위반응(Curtis rearrangement)을 거쳐서 화학식 III이 수득되고,
(e) 바람직하게는 메탄올 첨가한 THF 중의 환류 조건에서, 화학식 III을 NaBH4로 환원하여 화학식 IV가 수득되고,
(f) 바람직하게는 -10℃-25℃ 염기 조건하에서, 화학식 IV를 CH3SO2Cl와 반응시켜 화학식 V를 수득했고,
(g) 바람직하게는 아세톤 또는 아세토니트릴 중의 환류 조건에서, 화학식 V를 KI 또는 NaI와 반응시켜 화학식 VI를 수득했다. 이 단계는 반응식 III에서 설명한 바와 같이 분리됨 없이 한 포트 반응으로서 개질될 수 있다.
본 발명의 공정 C는 화학식 II를 제조하는 것을 포함하며, 바람직한 과정은 DMF 또는 NMP 중의 한 포트 반응의 60-120℃와 같은 가열 조건에서, Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은 염기를 사용하는 화학식 14와 화학식 15f 사이의 반응, 또는 Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은 염기, 및 KI 또는 NaI를 사용하는 화학식 14와 화학식 15d 사이의 반응을 거쳐 화학식 II를 얻는 반응식 IV에서 보여진다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 공정 D에 따라 화학식 I을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00004
본 발명의 공정 D는 화학식 I를 제조하는 것을 포함하며, 바람직한 과정은 바람직하게 톨루엔 또는 디옥산 환류 조건의 가열 조건에서 R1, R2 치환된 벤질 알콜과 반응하는 아실아지드 화학식 17를 거치는 것으로 반응식 V에서 보여진다.
화학식 17은 TEA 또는 DIPEA의 존재하에서 DMF 또는 THF 중에 0℃의 에틸클로로포르메이트와 화학식 16을 반응시켜, 유사한 온도에서 NaN3/DMF 용액과 반응될 수 있는 혼합 무수물을 형성시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 화학식 16은 WO2008112408에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 공정 E에 따라 화학식 I을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00005
여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로루터 선택된다.
본 발명의 공정 E는 화학식 I을 제조하는 것을 포함하는데, 바람직한 과정은 CDI의 존재하에서 화학식 VIII의 열 기-활성화와 함께 메틸아민 히드로클로라이드로 화학식 VIII를 아실화하여 화학식 I를 수득하는 것으로 반응식 VI에서 보여지며, 여기서 바람직하게 반응은 50-120℃에서 2-8시간 동안 1.5-4 eq CDI와 함께 DMF 또는 디옥산 중에서 수행된다. 화학식 VII는 반응식 3에서 설명한 바와 같이 Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은 염기와 화학식 VI와 화학식 19를 반응시키거나, Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은 염기와 한 포트 KI 또는 NaI 중에 화학식 V와 화학식 19를 반응시키는 것에 의해 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 VIII는 수성 NaOH 용액 및 EtOH의 혼합물과 같은 강염기 조건하에서 화학식 VII의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 화학식 19는 WO2008112408에 따라 화학식 18로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및 공정 F에 따라 화학식 I 또는 화학식 II를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00006
여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로루터 선택된다.
본 발명의 공정 F는 화학식 I를 제조하는 것을 포함하며, 바람직한 과정은 하기를 거치는 것으로 반응식 VII에서 보여진다:
(a) 1.5-3 eq DMAP와 함께 1,6-루티딘과 같은 루틴 또는 피리딘 중에 100-160℃에서 2-24시간 동안 화학식 IX와 화학식 11을 커플링하여 화학식 I을 수득하거나,
(b) DMF 또는 NMP 중에 촉매량의 CuI(1-50% eq) 및 2-피콜린산(1-50% eq)와 함께 Na2CO3, Cs2CO3, 및 K2CO3의 염기와 같은 울만(Ullmann) 반응 조건 하의 100-160℃에서 10-36시간 동안 화학식 IX와 화학식 11을 커플링하여 화학식 I을 수득하거나, 또는
(c) DMF 또는 NMP 중에 촉매량의 CuI(1-50% eq) 및 1,4-펜탄디온과 같은 펜탄디온(1-50% eq)와 함께 Na2CO3, Cs2CO3, 및 K2CO3의 염기와 같은 유사한 울만(Ullmann) 반응 조건 하의 100-160℃에서 10-36시간 동안 화학식 IX와 화학식 11을 커플링하여 화학식 I을 수득한다.
화학식 IX는 DEAD 또는 DIAD와 같은 미츠노부 시약(Mitusnobu reagents)을 사용하고 트리페닐포스파인과 같은 미츠노부 리간드의 존재하에 0-40℃의 THF 중에미츠노부 반응 조건 하에서 2-24시간 동안 화학식 21과 화학식 IV를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 화학식 21은 60-100℃에서 0.5-8시간 동안 TFA로 화학식 20을 탈보호화하여 수성 NaHCO3 용액에 의해 중화될 수 있는 TFA 염을 얻은 후 이를 여과하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 공정 F는 화학식 II를 제조하는 것을 포함하며, 바람직한 과정은 하기를 거치는 것으로 반응식 VIII에서 보여진다:
(a) 1.5-3 eq DMAP와 함께 1,6-루티딘과 같은 루티딘, 또는 피리딘 중의 100-160℃에서 2-24시간 동안 화학식 21b와 화학식 11을 커플링하여 화학식 II를 수득하거나,
(b) DMF 또는 NMP 중에 촉매량의 CuI(1-50% eq) 및 2-피콜린산(1-50% eq)와 함께 Na2CO3, Cs2CO3, 및 K2CO3의 염기와 같은 유사한 울만(Ullmann) 반응 조건 하에 100-160℃에서 10-36시간 동안 화학식 21b와 화학식 11을 커플링하여 화학식 II을 수득하거나, 또는
(c) DMF 또는 NMP 중에 촉매량의 CuI(1-50% eq) 및 1,4-펜탄디온과 같은 펜탄디온(1-50% eq)와 함께 Na2CO3, Cs2CO3, 및 K2CO3의 염기와 같은 유사한 울만(Ullmann) 반응 조건 하에 100-160℃에서 10-36시간 동안 화학식 21b와 화학식 11을 커플링하여 화학식 II을 수득한다.
화학식 21b는 DEAD 또는 DIAD와 같은 미츠노부 시약(Mitusnobu reagents)을 사용하고 트리페닐포스파인과 같은 미츠노부 리간드의 존재하에 0-40℃의 THF 중에미츠노부 반응 조건 하에서 2-24시간 동안 화학식 21과 화학식 15c를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 안정한 결정형을 얻기 위하여 이소프로판올로부터 조질 생성물을 재결정화하는 것에 의해 6-(7-((1-아미노시클로-프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드 (AL3810)의 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 조질 생성물을 일정량의 활성 탄소와 함께 이소프로판올 중에서 15분 내지 3시간 동안 환류 조건에서 용해시켰다. 반응물을 온 조건에서 여과한 뒤, 4 내지 48시간 동안 실온으로 냉각했다(임의적으로 4℃로 냉각). 석출물을 여과하고 25℃-80℃ 고진공 하에서 건조하여, 185℃-205℃의 융점을 갖는 안정한 결정형을 수득했다. 결정형은 DSC에 의해 확인된 바와 같이 약 40℃ 내지 약 185℃에서 측정가능한 흡열성을 갖지 않았다. 이것은 DSC에 의해 확인된 바와 같이 약 180℃ 내지 약 210℃에서 측정가능한 흡열성을 가진다. 결정형은 210℃ 내지 250℃에 도달할 때까지 현저한 중량 손실을 보이지 않는 TGA 열중량을 가졌고, 이는 이것이 비용매화 물질이라는 것을 지시한다. 결정형은 XRPD 그래프에서 20-40개 특징 피크를 가졌다.
하기 실시예는 본 발명은 더 보여주지만, 그의 범위를 제한하는 어떤 방식으로도 의도되면 안된다.
실시예 1
공정 A 및 공정 B의 대표예
6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드(AL3810)의 제조 공정
실온에서 약 30분 동안 DCM(1.5L) 중에 4-메톡시벤질 1-(((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)-나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (화학식 II)(150g)의 교반 혼합물을 추가적인 깔때기를 통해 TFA(150ml)에 첨가했다. 반응물은 30℃에서 4시간 동안 교반한 뒤 물(3L)에 첨가했다. 수성층을 DCM으로 2회 추출했고(1.5L x 2) 3N NaOH(620ml)로 염기성화하여 고운 백색 고체 석출물과 함께 pH 11-12로 조정했다. 고체를 여과한 뒤 물로 세척하고, 흡입건조 하였다. 고체를 클로로포름/메탄올(5L, 3.5L/1.5L)의 혼합물에 용해시켰고, 나아가 브라인(brine)(2L)으로 세척했다. 이것을 MgSO4로 건조시킨 뒤 여과했다. 용액을 EtOAc(2L)로 3회 증발시켜서 슬러리 용액을 얻었고, 이를 실온으로 냉각시켰다. 이것을 여과한 뒤, 필터 케이크를 에테르로 세척하고, 공기 중에 건조하여 조질의 목적 화합물 (105g)을 얻었다. 수율: 95.9%. MS: (M+l) 444.
실시예 2
공정 A 및 공정 B의 대표예
6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드(AL3810)의 제조 공정
ACN(15ml) 중에 4-메톡시벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)-나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (화학식 II)(1g)의 교반 혼합물을 TSA.H2O(3eq)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반했고, 이것은 3N NaOH로 염기성화했다. 용액을 DCM으로 3회 추출했고, 브라인으로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켰다. 이후에, 용액을 여과하고 증발시켰고, 나아가 IPA로 재결정화하여, 순수한 목적 화합물(550g)을 얻었다. 수율: 75%. MS: (M+l) 444.
실시예 3
공정 C의 대표예
4-메톡시벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)-나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (화학식II)의 제조 공정
Figure pct00007
DMF(150ml) 중에 6-히드록시-1-나프트산(19g, 화학식 10)의 교반 혼합물을 CDI(22g)에 첨가했다. 반응물을 30분간 80℃에서 가열했고, CH3NH2.HCl(40g)을 반응물에 첨가했다. 반응물을 3시간 동안 80℃에서 가열했고 실온으로 냉각한 뒤, 물(300ml)로 추가 희석했다. 이것을 1N HCl로 산성화하여 pH2-3으로 만들었고, EtOAc(150ml)로 3회 추출했다. 혼합된 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 뒤 물 및 브라인으로 세척했다. 용액을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜서 4-히드록시-N-메틸-나프타미드 화합물 (화학식 11) (12g)을 얻었다.
Figure pct00008
(i) 화학식 11(6.5g), 화학식 12(6.5g) 및 DMAP(5.5g)의 혼합물을 1,6-루티딘(20ml)에 첨가했다. 반응물을 교반하고 5시간 동안 135℃에서 가열하여 비균질에서 균질로 만들었다. 반응물을 냉각하고, 2시간 동안 실온에서 반응물을 천천히 교반하면서 IPA(35ml)를 첨가했다. 고체를 여과했고, IPA로 추가 세척했고, 건조하여, 화학식 13의 화합물(5.8g)을 회색 고체로 얻었다. 수율: 57%, 또는
(ii) 화학식 11(500mg), 화학식 12(500mg), CUI(80mg), Ca2CO3(1g) 및 1-피콜린산(150mg)의 혼합물을 DMF(0.5ml)에 첨가했다. 반응물을 24시간 동안 120℃에서 교반 가열했다. 이것을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고 정제하여 화학식 13의 화합물(370g)을 얻었다. 수율: 48%, 또는
(iii) 화학식 11(500mg), 화학식 12(500mg), CuI(80mg), CS2CO3(1g) 및 2,4-펜탄디온(10mg)의 혼합에 DMF(0.5ml)를 첨가했다. 반응물을 24시간 동안 120℃에서 교반 가열했다. 이것을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고 정제하여 화학식 13을 얻었다.
Figure pct00009
화학식 13(5.8g) 및 TFA(12ml)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 가열했다. 반응물을 감압하에서 증발시켰고 EtOAc와 함께 분쇄했다. 고체를 여과했고 EtOAc로 2회 세척하여 화학식 14(5.5g)를 TFA 염으로서 얻었다. 수율 95%
Figure pct00010
톨루엔(50ml) 중에 산-에스테르(8.2 g, 화학식 15) 및 4-메톡시벤질알콜(9.5g)의 혼합물에 DPPA를 첨가했고, 반응물을 교반했고, 실온에서 추가적인 깔때기를 통해 TEA를 반응물에 첨가했다. 이후에, 반응물은 20시간 동안 환류시켰고, 실온까지 냉각했다. 반응물에 2N NaOH(30ml)를 첨가한 후, EtOAcfh 3회 추출했다. 혼합 유기층을 물로 세척하여 중화했고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 증발시킨 뒤에 이어서 EtOAc/PE(석유 에테르)를 첨가하고, 냉장고에서 밤새도록 저장했다. 결정을 여과했고, 냉 EtOAc/PE로 세척하여 오프-화이트색의 분말을 얻었다. 생성물 화학식 15b를 진공 오븐 30℃에서 건조시켜서 에틸 1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로판카복실레이트(화학식 15b)를 8.0g 얻었다. 수율: 53%, MS: (M+1)294.
Figure pct00011
화학식 15b(8.0g) 및 THF(50ml)의 혼합물에 NaBH4(8g)을 첨가했다. 반응물으 12시간 동안 환류시켰다. 메탄올(15ml)을 반응물에 천천히 첨가했고, 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 냉각시켰다. NH4Cl(6.3g) 및 물(60ml)를 첨가하고 교반했다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출했고, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 증발시킨 뒤, 이어서 에탄올을 첨가하여 밤새도록 재결정화하였다. 결정을 여과하여 오프-화이트 색의 분말을 얻었고, 이를 오븐에서 추가 건조하여 생성물로서 4-메톡시벤질 1-(히드록시메틸)시클로프로필카바메이트(화학식 15c) 4.0g을 얻었다. 수율: 58%, MS: (M+1) 252
Figure pct00012
화학식 15c(100g) 및 DCM(400ml)의 교반 혼합물에 DIPEA(78g)을 첨가했다. 결과로 얻은 용액을 얼음물을 이용하여 0-5℃로 냉각했고, 이 온도에서 15분간 추가 교반했다. 온도를 5℃으로 유지하면서 약 1.5시간 동안 추가적인 깔때기를 이용하여 MsCl(60g)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 0-5℃에서 30분간 반응 혼합물이 교반되도록 두었고, 포화 NaHCO3(300ml)로 담금질하였다. 용액을 200ml DCM으로 2회 추출했다. 혼합 DCM 층을 0.1N HCl(400ml)로 세척했고, 이어서 브라인으로 세척했다. 이것을 Na2SO4위에서 건조시켰고, 농축시켜서 오프-화이트 색 화학식 15d의 고체 123g을 얻었다. MS: (M+1) 330.
Figure pct00013
화학식 15d(3.3g) 및 KI(3.3g)의 교반 혼합물에 아세톤(30ml)를 첨가했고, 반응물을 2시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 반응물을 증발시켰고, EtOAc(30ml)로 2회 추출한 뒤, 브라인으로 세척했으며, 나아가 감압하에서 증발시켜서 화학식 15e의 조질 생성물 2.3g을 얻었다. MS: (M+1) 362.
Figure pct00014
방법 A:
화학식 14(500mg), 화학식 15d(450mg), K2CO3(400mg) 및 NaI(180mg)의 교반 혼합물에 아세톤(10ml)를 첨가했고, 반응 현탁액을 가열하여 20시간 동안 한 포트 반응으로 환류시켰다. 반응물을 증발시켰고, 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 화학식 II의 생성물 510g을 얻었다. MS: (M+1) 608. lH NMR (DMSO-d6): δ: 8.53-8.54 (m, 2H), 8.37-8.39 (d, 1H), 8.00-8.02 (d, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, 2H), 6.83-6.85 (d, 2H), 6.61-6.62 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.86-2.87 (d, 3H), 0.83-0.93 (d, 4H).
방법 B:
화학식 14(500mg), 화학식 15e(500mg) 및 K2CO3(400mg)의 교반 혼합물에 아세톤(10ml)를 첨가했고, 반응 현탁액을 가열하여 20시간 환류시켰다. 반응물을 증발시켰고, 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 화학식 II의 생성물 560mg을 얻었다. MS: (M+1) 608. 1H NMR은 상기 방법 A로부터의 화학식 II과 일치한다.
방법 C:
화학식 14(33g), 화학식 15d(43g), K2CO3(41g) 및 KI(16.6g)의 교반 혼합물에 아세톤(400ml)을 첨가했다. 반응 현탁액을 가열하여 약 30시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축했고, 잔류물에 물(700ml)을 첨가했다. 결과로 얻은 현탁액을 1시간 동안 천천히 교반하여 갈색 고체를 얻었다. 고체를 여과했고, 물로 2회 세척한 후, 에탄올로 추가 세척했다. 조질 생성물을 40℃ 오븐에서 2-3시간 건조시켰다. 생성물을 재결정화에 의해 IPA로 정제하여 화학식 II 29g을 얻었다. MS: (M+1) 608. lH NMR은 상기 방법 A로부터의 화학식 II와 일치한다.
실시예 4
공정 D의 대표예
4-메톡시벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필-카바메이트 (화학식 II)의 제조 공정
톨루엔(10ml) 중에 2-(1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필)아세틸 아자이드 (화학식 17)(WO2008112408, 150g) 및 4-메톡시-벤질 알콜(0,15ml)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 증발시켰고, 실리카겔 컬럼에서 정제하여 목표 생성물을 얻었다. MS: (M + 1), 608
실시예 5
공정 E의 대표예
4-메톡시벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (화학식 II)의 제조 공정
Figure pct00015
EtOH(25ml) 중에 6-히드록시-1-나프트산(1g) 및 H2SO4(0.2ml)의 혼합물을 밤새도록 환류시키고 증발시킨 후에, EtOAc안에 용해시켰다. 용액을 물, 1N NaHCO3 용액 및 브라인으로 세척했고, 나아가 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 증발시켜서 조질의 에틸 6-히드록시-1-나프토에이트 0.9g을 얻었고, 이는 실시예 3의 화학식 13에 대한 제조 조건과 유사한 환경에서 화학식 12와 반응하여 화학식 18의 상기 생성물을 가져온다. 화학식 19는 실시예 3의 화학식 14와 유사하게 제조되었다.
방법 A의 화학식 II의 제조와 유사한 화학식 19 및 화학식 15d 사이의 반응은 에틸 6-(6-메톡시-7-((1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로필)메톡시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토에이트를 가져오고, 이것은 EtOH 중 10% NaOH로 실온에서 가수분해되어 에틸 6-(6-메톡시-7-((1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로필)메톡시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 가져온다. 결과로 얻은 산을 CDI의 존재와 열 기-활성화 하에서 실시예 3의 화학식 11의 제조와 유사하게 CH3NH2.HCl로 아실화시켜서, 목표 생성물을 얻었다.
실시예 6
공정 F의 대표예
4-메톡시벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)-나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (화학식 II)의 제조 공정
Figure pct00016
실온에서 THF(250ml) 중에 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-올(화학식ㅅ 21, 5.2g), 1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로판카복실레이트(화학식 15b, 8.3g) 및 트리페닐포스파인(9.8g)의 혼합물에 DEAD(6.5g)을 1.5시간 동안 적가하여 첨가했고, 반응물을 실온에서 20시간 더 교반한 뒤, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 정제하여, 4-메톡시벤질 1-((4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트 (화학식 21b) 생성물 6.5g을 얻었다.
화학식 21b를 실시예 3의 화학식 13에 따른 4-히드록시-N-메틸-나프타미드(화학식 11)와 반응시켜서 유사하게 화학식 II의 목표 화합물을 제조했다.
실시예 7
6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드(AL3810)의 결정형의 제조
실시예 1로부터의 조질 생성물(105g)을 이소프로판올(2,5L) 및 활성 탄소(5g)와 혼합했고, 혼합물을 환류시키기 위해 0.5시간 동안 가열하여 모든 조즐 생성물을 용해시킨 후, 이것이 뜨거울 때 여과하였고, 그 후 여과물을 다시 10분간 환류시킨 뒤, 이것을 느린 교반 조건 하에서 밤새도록 실온으로 냉각시켰다. 석출물을 여과하였고, 에틸에테르(500ml x 2)로 세척하고, 나아가 80℃ 고진공 하에서 건조하여, 192℃-196℃의 융점을 갖는 순수한 생성물(85g)을 얻었다.
1H NMR을 도 1에 보여진다.
도 2에 보여진 DSC는 약 193℃-202℃의 관찰가능한 내열성을 가진다.
도 3에 보여진 TGA는 약 230℃에서 중량 손실을 갖는 비용매화된 물질로서 보여진다.
도 4에서 보여진 XRPD는 하기 d 값 및 각도들에서 표시된 모든 강도 및 강도%를 갖는 33개의 특징 피크들을 보이는 패턴을 갖는다.
Figure pct00017
및
1H NMR을 도 1에 보여진다.
도 2에 보여진 DSC는 약 193℃-202℃의 관찰가능한 내열성을 가진다.
도 3에 보여진 TGA는 약 230℃에서 중량 손실을 갖는 비용매화된 물질로서 보여진다.
도 4에서 보여진 XRPD는 하기 d 값 및 각도들에서 표시된 10% 초과의 강도%를 갖는 특징 피크 및 각도들을 보이는 패턴을 갖는다.
Figure pct00018

Claims (18)

  1. 하기 화학 반응식에 따라, 희석된 산 또는 약산 조건 하에서 치환된 벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)퀴놀린-7-일-옥시)메틸)시클로프로필카바메이트(화학식 I)의 탈보호화에 의해 6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드(AL3810), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정:
    Figure pct00019

    여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; 바람직하게는 H, C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되며;
    R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되며; 바람직하게 R2는 메톡시이며,
    희석된 산 또는 약산 조건은 CH2Cl2 또는 CH3CN 중에 5-50% TFA, 에탄올 중에 10% HCl, 디옥산 중에 4N HCl, CH3CN 중에 HCOOH, 또는 CH3CN 중에 p-톨루엔설폰산 모노히드레이트로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 반응식에 따라, CH2Cl2 중에 10% TFA의 조건 또는 CH3CN 중에 2-4 eq TSA.H2O의 조건 하에서, 4-메톡시벤질 1-((6-메톡시-4-(5-(메틸카바모일)나프탈렌-2-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로-프로필카바메이트(화학식 II)의 탈보호화에 의한 것을 특징으로 하는 6-(7-((1-아미노시클로프로필)-메톡시)6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드(AL3810), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정:
    Figure pct00020
    .
  3. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00021

    여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며;
    R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택된다.
  4. 제 3 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 화학식 10을 CDI로 50-120℃에서 처리한 뒤, CH3NH2.HCl과 반응시켜서 화학식 11을 얻는 단계;
    Figure pct00022
    Figure pct00023

    (b) 하기 i), ii), 또는 iii) 조건하에서, 화학식 11을 화학식 12로 처리하여 화학식 13을 얻는 단계;
    Figure pct00024

    i) 100-160℃에서, DMAP의 존재하에 루티딘 중에 ;
    ii) 100-160℃에서, 염기 존재하에 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 2-피콜린산과 함께; 또는
    iii) 100-160℃에서, 염기 존재하에 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 펜탄디온과 함께,
    Figure pct00025

    (c) 가열 조건에서 TFA로 벤질기를 탈보호화하여 화학식 14를 얻는 단계;

    (d) 가열 조건 및 트리에틸아민 존재하에서 화학식 15
    Figure pct00027
    를
    Figure pct00028
    및 DPPA로 처리하여 화학식 III를 얻는 단계;
    Figure pct00029

    (e) 화학식 III을 NaBH4로 환원시켜서 화학식 IV를 얻는 단계;
    Figure pct00030

    (f) 화학식 IV를 CH3SO2Cl로 처리하여 화학식 V를 얻는 단계;
    Figure pct00031

    (g) 화학식 V를 KI 또는 NaI로 처리하여 화학식 VI를 얻는 단계;
    Figure pct00032

    (h) 하기 i), 또는 ii)의 조건에서 화학식 14를 화학식 VI로 처리하여 화학식 I를 얻는 단계를 포함하며;
    i) 가열 조건하에서, 아세톤, DMF 또는 NMP 중에 Na2CO3, CS2CO3 또는 K2CO3와 함께; 또는
    ii) 가열 조건과 KI 또는 NaI 존재하에서, DMF 또는 NMP 중에 Na2CO3, CS2CO3 또는 K2CO3와 함께,
    여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며;
    R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되는 것
    을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00033
    .
  6. 제 5 항의 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 화학식 10을 CDI와 50-120℃에서 처리한 뒤, CH3NH2.HCl과 반응시켜서 화학식 11을 얻는 단계;
    Figure pct00034
    Figure pct00035

    (b) 하기 i), ii) 또는 iii) 조건하에서 화학식 11를 화학식 12로 처리하여 화학식 13을 얻는 단계;
    Figure pct00036

    i) 100-160℃에서, DMAP의 존재하에 루티딘 중에 ;
    ii) 100-160℃에서, 염기 존재하에 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 2-피콜린산과 함께; 또는
    iii) 100-160℃에서, 염기 존재하에 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 2,4-펜탄디온과 함께,
    Figure pct00037

    (c) 가열 조건하에서 TFA로 벤질기를 탈보호화하여 화학식 14를 얻는 단계;
    Figure pct00038

    (d) 가열 조건 및 트리에틸아민 존재하에서, 화학식 15
    Figure pct00039
    를 4-메톡시벤질알콜 및 DPPA로 처리하여 화학식 15b를 얻는 단계;
    Figure pct00040

    (e) 화학식 15b를 NaBH4로 환원하여 화학식 15c를 얻는 단계;
    Figure pct00041

    (f) 화학식 15c를 CH3SO2Cl로 처리하여 화학식 15d를 얻는 단계;
    Figure pct00042

    (g) 화학식 15d를 KI 또는 NaI로 처리하여 화학식 15e를 얻는 단계;
    Figure pct00043

    (h) i) 가열 조건하에서, Na2CO3, CS2CO3 또는 K2CO3와 함께 아세톤, DMF 또는 NMP 중에 화학식 15e로 화학식 14를 처리하여 화학식 II를 얻는 단계, ; 또는
    ii) 가열 조건과 KI 또는 NaI 존재하에서, Na2CO3, CS2CO3 또는 K2CO3와 함께 DMF 또는 NMP 중에 화학식 15d로 화학식 14를 처리하여 화학식 II를 얻는 단계,
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 3 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    가열 조건하에서, 화학식 17
    Figure pct00044

    을
    Figure pct00045
    와 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제 5 항의 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    환류 톨루엔 조건에서 화학식 17을 4-메톡시벤질알콜과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제 3 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 화학식 19를 화학식 VI와 염기와 함께 가열 조건에서 처리하여 화학식 VII를 얻는 단계, 또는
    Figure pct00046
    Figure pct00047

    화학식 19를 화학식 V와 염기 및 KI 또는 NaI와 함께 가열 조건에서 처리하여 화학식 VII를 얻는 단계;
    Figure pct00048
    Figure pct00049

    (b) 강염기 조건하에서 화학식 VII를 가수분해하여 화학식 VIII를 얻는 단계;
    Figure pct00050

    (c) CDI와의 열 기-활성화(heat pre-activation) 반응 하에서 화학식 VIII를 CH3NH2.HCl로 아실화하여 화학식 I을 얻는 단계
    를 포함하며,
    여기서 R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제 5 항의 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 화학식 19를 화학식 15e와 K2CO3와 가열 조건하에서 아세톤 중에 처리하거나, 화학식 19를 화학식 15d와 K2CO3 및 KI와 가열 조건하에서 아세톤 중에 처리하여 에틸 6-(6-메톡시-7-((1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)-시클로프로필)메톡시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토네이트를 얻는 단계;
    Figure pct00051
    Figure pct00052
    Figure pct00053

    (b) 상기 에스테르를 EtOH 중에 10% NaOH로 가수분해하여 6-(6-메톡시-7-((1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로필)메톡시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 얻는 단계;
    (c) CDI와의 열 기-활성화 반응 하에서 상기 나프트산을 아실화한 후 CH3NH2.HCl을 첨가하여 화학식 II를 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  11. 제 3 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 미츠노 리간드의 존재하에서 DEAD 또는 DIAD와 함께 미츠노 반응에 의해 화학식 21을 화학식 IV로 처리하여 화학식 IX를 얻는 단계;
    Figure pct00054
    Figure pct00055

    (b) 하기 i), ii), 또는 iii) 조건하에서, 화학식 IX를 화학식 11로 처리하여 화학식 I을 얻는 단계를 포함하며;
    Figure pct00056
    Figure pct00057

    i) 100-160℃에서, DMAP의 존재하에서 루티딘 중에서,
    ii) 100-160℃에서, 염기 존재하에서 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 2-피콜린산과 함께, 또는
    iii) 100-160℃에서, 염기 존재하에서 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 펜탄디온과 함께,
    여기서 R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제 5 항의 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 트리페닐포스파인의 존재하에서 DEAD와 함께 미츠노 반응에 의해 화학식 21을 화학식 15c로 처리하여 화학식 21b를 얻는 단계;
    Figure pct00058
    Figure pct00059

    Figure pct00060

    (b) 하기 i), ii), 또는 iii) 조건하에서, 화학식 21b를 화학식 11로 처리하여 화학식 II를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00061

    i) 120℃에서, DMAP의 존재하에서 루티딘 중에서,
    ii) 120℃에서, 염기 존재하에서 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 2-피콜린산과 함께, 또는
    iii) 120℃에서, 염기 존재하에서 DMF 또는 NMP 중에 CuI 및 2,4-펜탄디온과 함께.
  13. 하기 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물:
    Figure pct00062

    여기서, R1은 H, 할로겐, 할로게노-C1-C6알킬, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며; R2는 C1-C6알콕시, 또는 니트로로부터 선택된다.
  14. 하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 중간체 화합물:
    Figure pct00063

    에틸 6-(6-메톡시-7-((1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로필)메톡시)-퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토에이트
    6-(6-메톡시-7-((1-((4-메톡시벤질옥시)카보닐아미노)시클로프로필)메톡시)-퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산
    4-메톡시벤질 1-((4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)메틸)시클로프로필카바메이트.
  15. 하기 중 적어도 하나의 특징을 보이는 것을 특징으로 하는 6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시-N-메틸-1-나프타미드의 결정형:
    185℃-205℃의 융점;
    약 40℃ 내지 약 185℃에서 식별가능한 내열성 DSC가 없음;
    약 185℃ 내지 약 210℃에서 식별가능한 내열성 DSC가 있음;
    210℃ 내지 250℃까지 현저한 중량 손실을 보이지 않는 TGA 테모그램(themogram);
    20-40개의 특징 피크를 갖는 XRPD 그래프.
  16. 제 15 항에 있어서,
    하기 중 적어도 하나의 특징을 보이는 것을 특징으로 하는 6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시-N-메틸-1-나프타미드의 결정형:
    192℃-196℃의 융점;
    약 193℃ 내지 약 202℃에서 식별가능한 내열성을 갖는 DSC;
    230℃에서 중량 손실을 갖는 비용매화된 물질을 증명하는 TGA;
    모두 하기 d 값 및 각도로 나타내지는 강도%를 갖는 특징 피크의 패턴을 갖는 XRPD:
    Figure pct00064
    .
  17. 제 15 항에 있어서,
    하기 중 적어도 하나의 특징을 보이는 것을 특징으로 하는 6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시-N-메틸-1-나프타미드의 결정형:
    192℃-196℃의 융점;
    약 193℃ 내지 약 202℃에서 식별가능한 내열성을 갖는 DSC;
    230℃에서 중량 손실을 갖는 비용매화된 물질을 증명하는 TGA;
    모두 하기 d 값 및 각도로 나타내지는 강도%보다 10% 큰 강도%를 갖는 특징 피크의 패턴을 갖는 XRPD:
    Figure pct00065
    .
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 결정형은 이소프로판올로부터 재결정화되는 것을 특징으로 하는 6-(7-((1-아미노시클로프로필)메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시-N-메틸-1-나프타미드의 결정형.
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