CN101851217A - 一种(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法，它采用4-邻苯二甲酰亚氨环己酮为原料，通过“一步法”噻唑成环生成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐，经硼氢化钾被还原为(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。本发明简化了合成工艺条件，进而大大缩短了反应时间；避免了剧毒试剂Jones试剂和溴素、溴化氢等腐蚀性试剂的使用，使整个合成过程操作易行、对环境无污染，属绿色合成工艺。

Description

一种(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法
所属技术领域
本发明涉及一种(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法。
背景技术
目前该产品的合成方法主要有以下几种：
一种是以4-乙酰氨基环己酮为原料，通过4-乙酰氨基环己酮在冰醋酸中发生溴代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，用碱游离出2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯丙噻唑，用碱游离出2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯丙噻唑。该方法的不足是溴化成环时所用的硫脲过量1倍，造成原料成本高，反应温度110℃能耗较高，反应后用碱游离出产物收率较低仅为46％。
另一种是以邻苯二甲酸酐或其它苯环类衍生物为氨基保护剂与原料4-氨基环己醇反应，生成氨基保护基，再用重铬酸钾将分子中的羟基氧化为酮基；上述中间体在冰乙酸中发生溴代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，经溴化氢水解，用碱游离出2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯丙噻唑。该方法的不足之处在于选用苯环类衍生物为氨基保护剂，分子大，成本高，而且溴化成环反应时所用的硫脲过量1倍，造成原料成本高，反应温度110℃能耗较高；溴化成环一步的收率低仅为37％，溴化氢水解收率为82％。原料用量大，较浪费，操作复杂。
还有一种是以4-氨基环己醇为原料，经N-乙酰化反应实施氨基保护，Jones试剂氧化制得4-乙酰氨基环己酮，然后应用“一步法”噻唑成环，溴化氢水解，酒石酸手性物拆分得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。本发明与上述两方法比较采用了常用的化工原料4-氨基环己醇，反应条件温和，易于控制，简化了生产工艺条件，降低了生产成本，提高了反应收率，但其不足之处是反应步骤较复杂，反应时间较长。
发明内容
本发明的目的在于采用国内常用的化工原料，避免使用有毒试剂的使用。提供一种步骤简单、操作易行的(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的：
在(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法中，采用4-邻苯二甲酰亚氨环己酮为原料，通过“一步法”噻唑成环生成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐，经硼氢化钾被还原为(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其化学反应方程式如下：
(1)2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐
Figure B2009101164953D0000021
(2)(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
Figure B2009101164953D0000022
(3)S-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
Figure B2009101164953D0000023
在上述合成过程中，2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐被还原为(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑所选用的还原脱氧保护基可为硼氢化钾、硼氢化钠、三氟化硼乙醚溶液、红铝中的任意一种，本发明优选硼氢化钾。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：本发明以4-邻苯二甲酰亚氨环己酮为原料，反应步骤由五步缩短为三步来制备(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，采用常用的化工原料，简化了合成工艺条件，进而大大缩短了反应时间；避免了剧毒试剂Jones试剂和溴素、溴化氢等腐蚀性试剂的使用，使整个合成过程操作易行、对环境无污染，属绿色合成工艺；还原脱氧保护基选用硼氢化钾，因已在工业上大量应用、易采购、价格便宜、节省成本.。
附图说明
图1为(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑化合物的化学结构式：
图2为(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成的第一步反应流程图；
图3为(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成的第二步反应流程图；
图4为(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑合成的第三步反应流程图。
具体实施方式
本发明可以通过以下具体步骤来实现：
第一步反应：合成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐1mol 4-邻苯二甲酰亚氨环己酮，0.20mol溴化钾，2.24mol硫脲室温下投入到1000ml异丙醇中，搅拌均匀，然后慢慢升温至回流。反应24小时后，自然降温至室温，过滤，滤饼用1000ml水打浆两次，抽滤至干。用15倍异丙醇加热溶解，回流15分钟，冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤。60℃真空干燥，得0.68mol
2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐。
第二步反应：合成(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
0.20mol上步产物加入到450ml异丙醇中，10℃以下缓慢加入饱和KOH溶液至PH＝6～7，然后降温至0℃以下，缓慢加入硼氢化钾3.72mol，控制温度在0-5℃，加完后自然升温至室温，搅拌12小时。减压蒸馏回收异丙醇，剩余物加入100ml水，然后用35ml浓盐酸调节PH＝2，用二氯甲烷100ml提取两次，分出水层，用30％NaOH溶液调节PH＞12，有固体析出，搅拌3小时后过滤，60℃真空干燥得0.15mol 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。含量98％，熔点223～225℃。
第三步反应：合成(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
0.20mol 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑投入到10～12倍水中，加热至70～80℃，加入31.2g L-(+)-酒石酸，溶液立刻变澄清。70～80℃下搅拌12小时，然后冷却到0～5℃搅拌2小时，过滤出固体，水洗，重结晶三次，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，加入活性炭脱色，过滤。滤液用30％液碱调节PH＞12，保持在0-5℃下搅拌2～3小时，过滤，水洗。真空干燥得灰白色粉末状固体0.08mol。含量99％，[a]d＝-95°～-104°(C＝2，CH3OH)

Claims (2)

1.一种(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于采用4-邻苯二甲酰亚氨环己酮为原料，通过“一步法”噻唑成环生成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐，经硼氢化钾被还原为(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其化学反应方程式如下：
Figure F2009101164953C0000011
2.根据权利要求1所述的(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐被还原为(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑所选用的还原脱氧保护基可为硼氢化钾、硼氢化钠、三氟化硼乙醚溶液、红铝中的任意一种，本发明优选硼氢化钾。
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CN111362884A (zh) * 2018-12-26 2020-07-03 江苏神龙药业股份有限公司 一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法

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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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